Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, law firm sa Nigeria, may ipinakilala sa F&D Helpdesk para tulungan ang mga indibiduwal at mga kompanya na kasangkot sa pagmamanupaktura ng, pamamahagi, pagluluwas at pag-angkat ng mga regulated na mga pagkain at gamot sa pagtugon sa mga kahilingan na itinakda ng Nigeria ng National Agency para sa pagkain at Drug Administration at kontrol ("NAFDAC"). Lathalaing ito ay nagbibigay sa mga tuntunin ng kalidad para sa pagpaparehistro ng mga pharmaceutical mga produkto sa Nigeria. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (SINO), West Africa Health Organization (WAHO) at sa internasyunal kumperensya sa Harmonization (ICH) sa pagbuo ng gabay na ito. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) ng mgaICHgulasyon na kinakailangan para sa pagpaparehistro ng nakapagpapagaling na mga produkto para sa mga tao na paggamit. Sa mga partikular na, ang dokumento na ito ay naghahangad na ihanay ang Agency na kinakailangan para sa mga regulasyon na isinumite para sa registration ng mga gamot para sa mga gamit ng mga tao may harmonization drive sa pang-ekonomiyang WAHOnidad ng West African States nakaangkla ng West African Health Organization (WAHO). Therefore, ang pagpapakilala ng mga dokumentong ito ay tutulong sa huli sa mga sumusunod; Paghahanda ng mga regulasyon na isinumite para sa mga pharmaceutical mga produkto sa pamamagitan ng pagbibigay ng patnubay sa mga organisasyon at pagformat ng produkto dossier. Ang pag-aampon ng dokumento ng karaniwang teknikal (CTD) na binuo sa pamamagitan ng ang ICH nagpoproseso at pinagtibay sa pamamagitan ng World Health Organization sa WHO prequalification programa at West African Health Organization ang pagsusulong ng harmonization ng regulasyon na kinakailangan para sa pagpaparehistro sa panggamot mga produkto para sa mga tao na paggamit· Promosyon ng regulatory harmonization sa ECOWAS miyembro Unidos; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) at ang mga natapos na produkto ng Pharmaceutical; Nagpapadali sa kadalian ng pagsumite at pagsusuri; Pinahusay na access sa kalidad mahalagang gamot; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, ang katumpakan ng mga salin ay ang responsibilidad ng aplikante at ang mga pagsasalin ay mapagtibay ng isang certified na dalubhasa sa bansang pinagmulan.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. Nakahiwalay na mga folder ay dapat na nilikha para sa iba 't ibang Modyul at sub-folder para sa iba't-ibang bahagi ng CTD sa loob ng bawat seksyon. Ang mga dokumentong dapat na isumite sa masasaliksik PDF format maliban lang sa mga QIS na dapat ay sa MS Word.  Mga sanggunian at teksto ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Ang pinakabagong edisyon ng anumang pinagmumulan ng sanggunian, pagtukoy ng mga taon ng paglalathala dapat gamitin. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Internasyonal na komite ng mga patnugot ng Medical journal (ICMJE). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, lalo na para sa mga mapanuring pamamaraan, mga pagtutukoy at pamamaraan, ang mga kopya ng mga nauugnay na mga bahagi ng ang pinagmulan ng sanggunian(s) dapat kasama ang. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  Upang mapadali ang paghahanda ng mga PD, mga gabay na ito ay inorganisa ayon sa mga istraktura ng ICH karaniwang teknikal dokumento – kalidad (M4Q) guideline. Ang teksto ng mga M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, sa menor de edad pagbabago upang mapaunlakan ang mga terminolohiya ng NAFDAC at isama ang ilang mga teksto na angkop para sa mga pharmaceutical mga produkto, kapansin-pansin: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. Karagdagang patnubay ng NAFDAC na kung saan ay nagmula sa mga taong Gabay sa pagsumite ng mga dokumento para sa isang multisource (generic) finished product, following the bold tGabayduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2), nakalimbag sa normal na teksto upang gawin itong madaling distinguishable mula sa ICH teksto at isinama na magbigay ng karagdagang linaw sa mga inaasahan ng ng NAFDAC para sa mga nilalaman ng PDs. Ang paraang ito ay nilayon upang mapadali ang pagkilala at pinagmulan ng mga teksto sa mga gabay na (i.e. mula sa ICH o mula sa WHO). Dapat basahin ang mga nilalaman ng mga gabay na kaugnay sa may-katuturang impormasyon na inilarawan sa iba pang umiiral na o ICH reference dokumento at patnubay. Ang kalidad ng mga umiiral na api at kaukulang multisource na mga produkto ay hindi dapat mas mababa sa bagong api at innovator (comparator) FPPs. Therefore, ang mga alituntunin sa mga tuntunin ng ICH na ay tinutukoy sa buong dokumentong ito at sa iba pang mga alituntunin ng WHO ay maaaring pantay angkop sa umiiral na api at multisource na mga produkto. Siyentipikong literatura ay maaaring maging angkop upang tuparin ang mga kinakailangan para sa ilan sa mga impormasyon o mga parameter na nakabalangkas sa mga gabay na (e.g. kwalipikasyon ng tinukoy na kinilalang impurities). Furthermore, ang mga kinakailangan na nakasaad sa ilang mga bahagi ay hindi maaaring maging angkop ang mungkahing API o FPP. Sa mga sitwasyong, Buod o kaya 'y ang buong sanggunian na pang-agham literatura dapat magbigay, o ang mga di-kaangkupan ng ang hiniling na impormasyon dapat malinaw na nakasaad sa isang kasamang paliwanag tandaan. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO tapos na produktouideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: format ng pangkalahatang: paghahanda ng produkto sitasyon sa karaniwang mga pormat ng teknikal na dokumento na dapat sundin para sa mga format at pagtatanghal ng mga PD. Maaaring may mga ilang pagkakataon kung saan ang pag-uulit ng mga bahagi ay itinuturing angkoCTD-Qwing ang isang bahagi ay paulit-ulit, ito dapat linawin kung ano ang bahaging ay tumutukoy sa pamamagitan ng paglikha ng isang natatanging titulo sa panaklong na kasunod ng mga M4Q (CTD-Q) ulo ng gabay, e.g. 3.2.S ng mga bawal na gamot sangkap (o API) (name, Tagagawa A). Ang mga sumusunod ay ang mga rekomendasyon para sa presentasyon ng mga impormasyon sa mga modyul na kalidad para sa mga iba 't ibang mga sitwasyon na maaaring maranasan:  The Open part (non-proprietary information) ng bawat APIMF ay dapat isama palagi sa kabuuan nito sa mga PD, bilang isang annex sa 3.2.S. Para sa isang FPP na naglalaman ng mahigit sa isang API, magbigay ng isang kumpletong bahagi ng "3.2.S" para sa isang API, sinundan ng isa pang ganap na bahagi ng "3.2.S" para sa bawat isa ang iba pang mga api.  For an API from multiple manufacturers, isang kumpletong bahagi ng "3.2.S" ay dapat magbigay para sa mga ng API mula sa isang tagagawa, sinundan ng isa pang ganap na bahagi ng "3.2.S" para sa mga ng API mula sa bawat isa ang iba pang mga tagagawa ng API. Para sa isang FPP sa maramihang mga kalakasan (e.g. 10, 50, 100 mg) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon ng impormasyon para sa mga iba 't ibang kalakasan na ibinigay sa loob ng mga subsection. Magbigay ng isang kumpletong kopya ng mga PD para sa lakas ng bawat FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. Bote at unit dosis paltos) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon ng impormasyon para sa mga iba 't ibang pagtatanghal na nakalaan sa loob ng mga subsection. Para sa maramihang FPPs (e.g. tablet at ng parenteral na produkto) isang hiwalay na dossier ay kinakailangan para sa bawat FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon para sa mga FPP, sinundan ng mga impormasyon sa mga diluent(s) sa isang hiwalay na bahagi na "3.2.P", as appropriate. Para sa isang natulungang magpaltos FPP dapat magbigay ng mga bahagi ng isang kumpletong "3.2.P" para sa bawat produkto.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. M4 patnubay organisasyon ng karaniwang teknikal na dokumento at ICH pangkalahatang tanong at sagot ay nagbibigay ng kahulugan ng isang dokumento at patnubay sa talahanayan ng mga nilalaman (ToC) pagformat, pag-cross-reference sa loob ang CTD at para sa mga dokumentong pagination, segregasyon at numero ng seksyon.  TABLE 1: BUOD NG MGA PANGUNAHING BAHAGI SA KARANIWANG TEKNIKAL DOKUMENTO (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (Kung magagamit sa panahon ng pagsumite) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (ADMINISTRATIBO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, kabilang ang mga sanggunian na ang mga liham ng kahilingan (if applicable) at maikling paglalarawan ng pakete. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, at ang sumusunod na impormasyon ay dapat isama: •          Application type, tukuyin kung bagong, pag-renew o pagkakaiba-iba; •          NMRA application number (inilabas ng mga NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, dosis, pagtatanghal, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: MGA FORM 1.1    Table of contents of the application including MToCle 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    Impormasyon sa aplikasyon 1.2.1   Liham ng aplikasyon 1.2.2   Registration Form 1.2.3   Sertipiko ng pagsasama 1.2.4   Kapangyarihan ng abogado 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (Ipahayag ang mga aplikante na ang mga impormasyong isinumite ay totoo at tama. Impormasyon sa pangalan, posisyon at lagda ng applicant, mga detalye ng produkto ay dapat magbigay sa notarized deklarasyon at dapat na may petsa, nilagdaan at nakatimbre sa pamamagitan ng isang notaryo publiko) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   Certificate of Pharmaceutical mga produkto 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    Impormasyon ng produkto 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Kopya ng buod ng mga produkto katangian (SmPC) is to be placed in this section. Kapag humiling ng pagbabago sa panahon ng kurso ng isang pagsusuri, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, may kinalaman ang huling inaprubahang SmPC o bilang tugon sa isang kahilingan na ginawa sa pamamagitan ng mga awtoridad sa pangangasiwa. 1.3.2.      Tatak (panlabas & panloob na mga label) ·         All container labels, kabilang sa mga panloob at panlabas na mga label, dapat ibigay sa bahaging ito. ·         This should include the labels for all strengths, ang mga form dosis at reconstitution diluents. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, isang annotated na bersyon ng ang binagong label na siguro hiniling, at dapat na ilagay sa bahaging ito. 1.3.3.      Paningit na pakete (kilala rin bilang pasyente impormasay ilagay sa bahaging itohe Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4.    Buod ng rehiyon 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). Ang elektronikong dokumento ay dapat na-save sa isang CD-ROM. Lahat ng electronic media isinumite upang suportahan ang regulatory dokumento ng bawal na gamot ay dapat na ilagay sa bahaging ito 1.6.    Sample ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submittedKaraniwang teknikal na dokumentongon. Mangyaring tandaan na ang mock-up packaging ay maaaring gamitin kapag ang packaging ng pangwakas na produkto ay hindi magagamit. Module 2: Common Technical Document (CTDMga modyulries Module 2 kinabibilangan ng mga sumusunod 7 sections.   For multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 hindi karaniwang kailangan. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD pambungad 2.3  Kalidad ng kabuuang buod 2.4  Buod ng nonclinical 2.5  Pangkalahatang-ideya ng clinical 2.6  Nonclinical nakasulat at pahanay buod 2.7  Klinikal na buod 2.1    CTD talaan ng mga nilalamanntents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, di--paghohost pangalan o karaniwang pangalan ng mga sangkap ng droga, pangalan ng kumpanya, dosage form(s), strength(s), ruta ng administrasyon, at iminumungkahing indikasyon(s). Dapat ilarawan nang maikli ang nilalaman ng modyul na ang 2 to 5 may angkop na mga cross-reference sa kanila. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. Ang QOS ay binubuo ng isang seksyon ng API (2.3.S), isang bahagi ng FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) at mga panrehiyong impormasyon (2.3.R). Ang QOS ay hindi dapat isama sa impormasyon, datos o pagbibigay-katwiran na hindi na kasama sa modyul 3 o sa iba pang mga bahagi ng mga CTD. Ang Template ng QOS-PD dapat matapos pagsunod sa mga patnubay sa bahaging ito. Sumangguni sa ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, ang impormasyon sa modyul na 2.3.S.1 na 2.3.S.7 ay dapat isumite sa bawat kabuhayan ng bawal na gamot, malinaw na pagtukoy sa ang pangalan ng kabuhayan at tagagawa sa pamagat ng bawat modyul.  2.3. S.1 pangkalahatang impormasyon (name, manufacturer) Isama ang impormasyon mula sa modyul na 3.2.S.1  2.3. S.2 paggawa (name, pisikal na adres, i.e., site)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, address at responsibilidad ng bawat tagagawa, including contractors, at bawat site na iminumungkahing produksyon o pasilidad na kasangkot sa pagmamanupaktura at pagsusuri. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, reference sa pagsisimula ng mga materyales, kritikal na hakbang, at reprocessing) at ang mga kontrol na nilayon upang magresulta sa regular at palagiang produksyon ng materyal(s) ng angkop na kalidad; ito ay inilahad bilang isang diagram sa daloy. •              A flow diagram, gaya ng itinatadhana sa 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Buod ng ang kahulugan ng katibayan ng istraktura at isomerism, as described in 3.2.S.3.1, should be included. Pahanay ang buod ng ang data na ibinigay sa 3.2.S.3.2, may Grapikal na representasyon, kung saan naaangkop dapat isama. 2.3. S.4 Control ang mga kabuhayan ng bawal na gamot (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), ang mapanuring pamamaraan, at dapat isama ang Balidasyon. Magbigay ng detalye mula sa 3.2.S.4.1. Pahanay ang buod ng ang batch pagsusuri mula sa 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. Pamantayan ng sanggunian ng S.5 o materyales (name, manufacturer) Impormasyon mula sa 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. Sistema ng pagsasara ng lalagyan ng S.6 (name, manufacturer) Isang maikling paglalarawan at talakayan ng mga impormasyon, mula sa 3.2.S.6 ay dapat na kasama.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Ang bahaging ito ay dapat kabilangan ng isang buod ng mga pag-aaral na isinagawa (conditions, batches, analytical procedures) at isang maikling talakayan ng mga resulta at konklusyon, ang mga kundisyon sa imbakan ng ipinanukalang, petsa ng retest o istante-buhay, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.7.2, should be included. Pahanay ang buod ng ang mga resulta ng katatagan mula sa 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P tapos Pharmaceutical mga produkto 2.3. P.1 Description at komposisyon ng produkto ng droga (name, dosage form) Magbigay ng impormasyon mula sa 3.2.P.1. Magbigay ng komposisyon mula sa 3.2.P.1. 2.3. P.2. Pharmaceutical Development (name, dosage form) Dapat ilahad ang mga talakayan ng mga impormasyon at datos mula sa 3.2.P.2. Magbigay ng isang pahanay buod ng komposisyon ng mga formulations na ginagamit sa mga klinikal na pagsubok at sa presentasyon ng mga profile ng paglusaw, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Dapat isama ang mga impormasyon mula sa 3.2.P.3: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, gaya ng itinatadhana sa ilalim ng 3.2. P.3.3. •              A brief description of tulad ng inilarawan saidation and/or evaluation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. P.4 kontrol ng Excipients (name, dosage form)  Isang maikling buod sa ang kalidad ng eMaikling buod ng mga katwiran ng mga detalyeuded.  2.3. P.5 kontrol ng produkto ng droga (name, dosage form)  A brief summary of the justification of the specification(s), Buod ng ang mapanuring pamamaraan at pagpapatibay, at dapat magbigay ng characterisation ng impurities. Pagtutukoy(s) mula sa 3.2.P.5.1 dapat magbigay ng. Pahanay ang buod ng pagsusuri sa mga batch na ibinigay sa ilalim ng 3.2.P.5.4, may Grapikal na representasypagtatanghal ng pahanaypat isama. 2.3. P.6 Reference Standards or Materials (name, dosage form)  Impormasyon mula sa 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. Sistema ng pagsasara ng lalagyan ng P.7 (name, dosage form)  Isang maikling paglalarawan at talakayan ng mga impormasyon sa 3.2.P.7 ay daBatchmamapanuri ang mga pamamaraan (name, dosage form)  Buod ng ang mga pag-aaral na isinagawa (conditions, batches, analytical procedures) at isang maikling talakayan ng mga resulta at konklusyon ng ang katatagan ng mga pag-aaral at pagsusuri ng mga datos ay dapat isama. Konklusyon patungkol sa mga kunmay Grapikal na representasyon kung nararapatcable, ang mga kundisyon sa imbaMga kalakipgamit at istante-buhay dapat bigyan. Pahanay ang buod ng ang mgAng katatagan ng pagsang-ayon sa katatapos lamang na protokol.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, tulad ng inilarawan sa 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  Panrehiyong impormasyon  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, ang buod ng Nonclinical dapat hindi lumampas sa tungkol sa 30 mga pahina. Ang Nonclinical na buod ay dapat iniharap sa sumusunod na pagkakasunod: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, mahusay na nagtalo konklusyon na pagsuporta sa kaligtasan ng mga produkto para sa mga pinaglaanan na klinikal. Pagkuha ng parmakolohiya, pharmacokinetics, at ang resulta ng toxicology sa account, ang mga implikasyon ng mga nonclinical natuklasan para sa ligtas na paggamit ng tao ng mga pharmaceutical dapat talakayin (i.e., kung angkop na tatak). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 at modyul 4 ang hindi karaniwang hihingin para sa mga multisource (generic) mga produkto ng bawal na gamot. Subalit sa ilang mga kaso tulad ng mga pagbabago sa profile ng karumihan ng kaligtasan, dapat magsagawa ng mga pag-aaral sa assessment ng kaligtasan.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. Ang klinikal na buod ay kinakailangang tumukoy sa aplikasyon datos na ibinigay sa komprehensibong Clinical buod, ang mga ulat ng indibidwal clinical pag-aaral (ICH E3), at iba pang kaugnay na mga ulat; ngunit lalo itong dapat ilahad ang mga kongklusyon at implikasyon ng mga datos, at dapat recapitulate sa kanila. Lalo na, ang klinikal na buod ay dapat magbigay ng isang detalyadong makatotohanang summarization sa klinikal na impormasyon sa mga CTD, at ang mga klinikal na buod ay dapat magbigay ng isang malinaw na talakayan at pagpapaliwanag ng mga natuklasang ito kasama ng iba pang mga kaugnay na impormasyon (e.g., mahalagang datos ng hayop o produkto kalidad isyu na maaaring magkaroon ng mga klinikal na mga implikasyon). Ang klinikal na buod ay dapat iniharap sa sumusunod na pagkakasunud-sunod: Table of Contents 2.5.1 Makatwirang paliwanag sa Development ng produkto 2.5.2 Buod ng Biopharmaceutics 2.5.3 Pangkalahatang-ideya ng Clinical parmakolohiya 2.5.4 Buod ng bisa 2.5.5 Buod ng kaligtasan 2.5.6 Benepisyo at mga pagpapalagay ng panganib 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 nagbibigay ng patnubay para sa mga nilalaman ng mga klinikal na buod.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) Mga nilalaman ay dapat ibigay ang lokasyon ng bawat ulat sa pag-aaral sa modyul na 3 3.2. S katawan ng Data - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Aktibong Pharmaceutical sahog Master File (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, isumite ang impormasyon sa bawat gamot kabuhayan. Kung saan ang reference ay ginawa sa isang CEP, ang aplikante ay dapat magbigay ng isang liham ng access mula sa mayhawak ng CEP. Magbigay ng liham ng access sa modyul 1.2.16. Katibayan ng Prequalification na ay dapat din magbigay sa ilalim ng seksiyong ito nang angkop. Ang mga aplikante dapat malinaw na isaad sa simula ng bahaging API (ang PD at ang QOS-PD) Paano isinusumite ang impormasyon sa mga API para sa mga tagagawa ng bawat API. Ang API impormasyon na sinumite ng aplikante o ng mga tagagawa ng FPP ay dapat kasama ang sumusunod alinsunod sa mga opsyon na ginagamit. Option 1: Kumpirmasyon ng API prequalification dokumento. Magbigay ng isang kumpletong kopya ng kumpirmasyon ng API prequalification dokumento sa Modulo 1, kasama ang mga nararapat na puno ang kahon ng pahintulot pangalan ang FPP tagagawa o aplikante. Ang aplikante ay dapat supply ang sumusunod na impormasyon sa mga dossier, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral – ang mga talakayan sa anumang karagdagang angkop physicochemical at iba pang kaugnay API katangian na hindi kontrolado ng mga pagtutukoy ng mga API na tagagawa, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 – kung sa katigangan ng ang FPP ay batay sa matsura na paggawa ng mga API at pagkatapos ay dapat magbigay ng data sa proseso ng isterilisasyon kasama buong Balidasyon ng data. -       3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang katangian – ang mga pag-aaral na tukuyin ang mga polymorphs at pamamahagi ng laki ng tinga, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2/3.2.S.4.3 ng mga mapanuring pamamaraan at pagpapatibay – anumang pamamaraan na ginamit ng mga tagagawa ng FPP bukod sa mga sa mga pagtutukoy ng mga API na tagagawa. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ Option 2: Sertipiko ng kaangkupaCEPg mga European Pharmacopoeia (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Ang deklarasyon ng access para sa mga ang CEP dapat nararapat pupunan ng mayhawak ng CEP ngalan ang FPP tagagawa o aplikante sa mga taong Prequalification ng gamot na Programmed na ay tumutukoy sa ang CEP. In addition, dapat isama na ang aplikante ay ipaalam sa NAFDAC sa pangyayari na ang CEP ay lumayo ang isang nakasulat na pangako. Ito dapat din kilalanin ng mga aplikante na ang withdrawal ng ang CEP ay nangangailangan ng karagdagang konsiderasyon ng mga API na data kinakailangan upang suportahan ang PD. Ang nakasulat na mga pangako, kasama ang kopya ng ang CEP sa modyul 1. Kasama ang CEP, ang aplikante ay dapat supply anmay data na ibinuod sa QOS-PDdossier, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral – ang mga talakayan sa anumang karagdagang angkop physicochemical at iba pang kaugnay ng ari-arian ng mga API na hindi kosolubilities at polymorphs ayon sa mga patnubay sa bahaging itoorphs according to the guidance in this section.   3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang katangian – ang mga pag-aaral na tukuyin ang mga polymorphs (maliban na lamang kung saan ang CEP ay tumutukoy sa isangayon sa mga patnubay sa bahaging itoki ng tinga, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. Detalye ng S.4.1 – ang mga pagtutukoy ng mga tagagawa ng FPP kabilang ang lahat ng mga pagsusulit at mga limitasyon ng CEP at Ph.Eur. Monograph at anumang karagdagang mga pagsusuri at pamantayan sa pagtanggap na hindi kontrolado ang CEP at Ph.Eur. Monograph, tulad ng polymorphs at/o pamamahagi ng laki ng tinga. 3.2. S.4.2/3.2. S.4.3 ng mga mapanuring pamamaraan at pagpapatibay – para sa anumS.4.4 Batch pagsusuri – ang mga resulta mula sa dalawang batch ng hindi bababa sa pilot ng iskalag nagpapakita ng pagsunod sa mga pagdi-paghohost impormasyonAPIbatchesPamantayan ng sanggunian ng S.5 o materyales – impormasyon tungkol sa mga pamantayan ng FPP tagagawa ng sanggunian 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.  3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 katatagan – maliban kung saan ang CEP ay tumutukoy sa isang panahon ng retest na kapareho ng bilang o mas matagal pa kaysa sa na iminungkahi ng mga aplikante, at imbakan kondisyon ay pareho o sa isang mataas na temperatura at halumigmig kaysa mga iminungkahi ng aplikantAPIMF kaso ng mga baog na api, data sa proseso para sa isterilisasyon ng API na kabilang ang mga data na Balidasyon ay dapat isama sa mga PD.   Option 3: Aktibong sahog ng pharmaceutical master file (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, ang bukas na bahagi (non-proprietary information) kailangang isama sa kabuuan nito sa mga PD bilang isang annex sa 3.2.S. In addition, ang mga aplikante o FPP tagagawa ay dapat kumpletuhin ang sumusunod na mga bahagi sa PD at QOS-PD sa ganap na alinsunod sa mga patnubay na ibinigay maliban kung iba ang nakasaad sa kani-kanilang mga bahagi: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. kapwa sa bukas na bahagi ng aplikante at ang API tagagawa lamang bahagi) ay ibinigay sa NAFDAC nang direkta sa pamamagitan ng mga API tagagawa at na ang mga aplikante ay may access sa mga kaugnay na impormasyon sa mga APIMF hinggil sa kasalukuyang paggawa ng mga API. Magbigay ng isang kopya ng liham ng access sa mga modyul na ang puso 1. Magagamit ng mga maytaglay ng APIMF ang mga patnubayOpsyoninigay para sa "Buong detalye sa mga PD" na opsyon para sa paghahanda ng nauugnay na mga bahagi ng mga Open at Nahihigpitan na bahagi ng kanilang APIMFs. Sanggunian ay dapat din itong ginawa na ang mga tuntunin sa APIMF sa taong teknikal Report Series, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, pati ang buong detalye ng chemistry, manufacturing process, mga kontrol ng kalidad sa panahon ng pagmamanupaktura at Balidasyon ng proseso para sa mga ng API, dapat na isumite sa mga PD ayon sa nakabalangkas sa mga kasunod na bahagi ng mga gabay na. Ang QOS-PD ay dapat kumpletuhin ayon sa mga bahaging 3.1 ng mga gabay. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) Magbigay ng impormasyon tungkol sa mga katawagan ng mga sangkap ng droga. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (BAHAY-TULUYAN); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., pangalan ng pambansang, Pinagtibay ng Estados Unidos ang pangalan (USAN), Tinanggap ng mga Hapones ang pangalan (JAN); Inaprubahan ng British ang pangalan (BAN), at kemikal na Abstracts paglilingkod (CAS) numero ng rehistro.  Ang kemikal na mga pangalan na nakalista ay dapat na naaayon sa mga nasa pang-agham literatura at mga lumalabas sa mga produkto na tatak ng impormasyon (e.g. sa buod ng mga katangian ng produkto (SmPC) at leaflet ng pakete, kilala rin bilang ang leaflet ng impormasyon sa pasyente (PIL)). Kung saan ang ilang mga pangalan na umiiral ang gagamiting pangalan dapat ipinahiwatig. 3.2. Istraktura ng S.1.2 (name, manufacturer) Ang pormula ng istruktural, kabilang ang mga kamag-anak at lubos na stereochemistry, ang molecular formula, at dapat magbigay ng relatibong molekular masa.  Ang impormasyong ito ay dapat na kaayon na inilaan sa bahaging 3.2. S.1.1. para sa mga api umiiral nang salts molekular masa ng libreng base o acid din magbigay ng. 3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral (name, manufacturer) Ang istraktura, molecular formula, molekular timbang at istruktural formula ay tinukoy. Tinukoy ang mga chiral na mga sentro kung anumang. Ang impormasyong ito ay magagamit sa pagbuo ng mga pagtutukoy, pagbuo ng mga FPPs at sa mga pagsubok para sa mga release at katatagan ng layunin. Dapat talakayin ang mga katangian ng pisikal at kimikal ng mga API, kasama na ang pisikal na paglalarawan, solubilities sa karaniwang solvents (e.g. tubig, alcohols, dichloromethane and acetone), dami aqueous pH solubility profile (e.g. pH 1.2–6.8, dami ng dosis/solubility), polymorphism, pinahahalagahan ng pH at pKa, ultraviolet (UV) pagsipsip maxima at molar absorptivity, melting point, repraktibo index (para sa isang likido), hygroscopicity at pagkahati koepisyent (Tingnan ang talahanayan sa QOS-PD). Ang listahang ito ay hindi nilayong maging exhaustive ngunit nagbibigay ng indikasyon kung ang uri ng impormasyon na maaaring isinama. Ang ilan sa mga pinaka-mahalaga na ari-arian upang maisaalang-alang para sa mga api ay tinalakay sa ibaba nangmgas detalyado.  Physical description The physical description should include appearance, kulay at pisikal na kalagayan. Solid form ay dapat tinukoy bilang mala-kristal o amorposong (Tingnan ang 3.2.S.3.1 para sa karagdagang impormasyon tungkol sa API solid form).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API data. Magbigayalcoholssodichloromethane at acetoneng mga karaniwang solvents (e.g. sa tubig, alcohols, dichloromethane and acetone). Ang solubilities sa hanay ng physiological pH (pH 1.2–6.8) sa ilang buffered media dapat magbigay sa mg/ml. Kung ang impormasyon ay hindi madaling makuha (e.g. mula sa mga sanggunian ng panitikan), dapat itong nabuo in-house. For solid oral dosage forms, ang dami ng dosis/solubility ay dapat magbigay ayon sa pasiya alinsunod sa formula:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg/ml) * * npH 1.2 – 6.8g pinakamababang solubility na tinutukoy sa hanay ng physiological pH (pH 1.2–6.8) at temperatura (37 ± 0.5 ° C). Ayon sa Biopharmaceutics Classification System (BCS), mataas na natutunaw (o lubhang water-soluble) Api ay ang mga may isang dosis/solubility dami ng ≤ 250 ml. For example, tambalan na A ay may bilang nito pinakamababang solubility sa 37 ± 0.5° C, 1.0 mg/ml sa pH 6.8 at makukuha sa 100 mg, 200 mg at 400 ang mga kalakasan ng mg. Ang API ay hindi ituturing na isang BCS mataas natutunaw API tulad nito dami ng dosis/solubility ay mas mataasmlaysa sa 250 ml (400 mg/1.0 mg/ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) paliwanag ang sumusunod na listahan kung saan ang partikular na data ay dapat na nakalagay sa mga PD: ■ Ang polymorphic form(s) kasalukuyan sa ang iminungkahing API ay dapat nakalista sa bahagi 3.2. S.1.3. ■ Ang paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura at mga kontrol ng proseso (3.2.S.2.2) Dapat isaad sa polymorphic form na kung saan ay manufactured, where relevant. ■ Ang panitikan mga reperensya o pag-aaral ay ginanap upang matukoy ang potensyal na polymorphic na anyo ng mga API, kabilang na ang mga resulta ng pag-aaral, magbigay ng sa seksyon 3.2. S.3.1. ■ Kung isang polymorphic form na ito ay tinukoy o limitado (e.g. para sa mga api na ay hindi BCS mataas natutunaw at/o kung saan polymorphism ay kinilala bilang isang isyu), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. Karagdagang impormasyon ay kasama sa mga binanggit na bahagi ng mga gabay.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), ang mga pag-aaral na isinagawa para malaman ang mga bahagyang laki pamamahagi ng mga API ay dapat magbigay sa Seksiyon 3.2.S.3.1 (tumukoy sa bahaging ito ng mga gabay na ito para sa mga karagdagang impormasyon).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. Sumangguni sa mga patnubay ng ICH: Q6A at Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 tagagawa(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, tatak, sa pagsubok at imbakan ng mga API ay dapat nakalista. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. paggiling ng mga API) this should be clearly indicated. Ang listahan ng mga tagagawa o mga kumpanya ay dapat tukuyin ang mga aktwal na address ng produksyon o manufacturing site(s) involved (including block(s) at yunit(s)), rather than the administrative offices. Numero ng telepono(s), numero ng Fax(s) at e-mail address (es) should be provided. Magbigay ng isang balidong pagmamanupaktura awtorisasyon para sa produksyon ng mga api. If available, magbigay ng isang sertipiko ng pagsunod sa GMP sa PD sa modyul 1. 3.2. S.2.2 na paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura at mga kontrol ng proseso (name,                  Manufacturer) Ang paglalarawan ng mga API na proseso ng pagmamanupaktuHalimbawaatawan sa katapatan ng aplikante para sa paggawa ng mga API. Magbigay ng impormasyon sa sapat na ilarawan ang mga proseso ng pagmamanupaktura at kontrol sa proseso. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) dapat na basta kasama na riyan ang molecular formula, timbang, mga saklaw ng ani, kemikal na mga istraktura ng pagsisimula ng mga materyales, intermediates, reagents at API na sumasalamin ng stereochemistry, at tinutukoy ang pagpapatakbo ng mga kondisyon at mga solvents.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Ang salaysay na ito ay dapat kabilangan, for example, dami ng hilaw na materyales, solvents, Catalysts at reagents sumasalamin ang representative ng batch iskala para sa mga komersyal na riles, pagtukoy sa mga mahahalagang hakbang, mga kontrol ng proseso, kagamitan at pagpapatakbo ng mga kondisyon (e.g. temperature, presyon ng dugo, pH, at panahon).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. Reprocessing hakbang ay natukoy at inaring ganap. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng mga APIMF ay maaaring ipahiwatig sa kumpidensyal na impormasyon. Sa kasong ito, kung ang detalyadong impormasyon ay iniharap sa mga pinaghihigpitan na bahagi, ang impormasyon na ibinigay para sa mga bahaging ito ng mga PD ay kinabibilangan ng isang flow chart (kabilang ang mga molekular na mga istraktura, at lahat ng reagents at solvents) at isang maikling outline ng proseso ng pagmamanupaktura, may tanging diin sa mga panghuling hakbang, kabilang sa mga pamamaraan ng paglilinis. However, para sa mga baog api, buong validation na data sa proseso ng isterilisasyon ay dapat magbigay sa mga bukas na bahagi (sa mga kaso kung saan ay walang karagdagang isterilisasyon ng panghuling produkto). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Gaya ng tinalakay sa ICH Q7 at na teknikal Report Series, No. 957, Annex 2, ang punto na kung saan ang API nagsisimula ang materyal ay ipinakilala sa proseso ng pagmamanupaktura ay ang panimulang punto para sa application ng GMP kinakailangan. Ang API nagsisimula ang mga materyales mismo ay kailangang maging iminungkahi at inaring ganap sa pamamagitan ng tagagawa sa pagpili nito at tinanggap bilang tulad ng assessors. Ang panimulang materyal ng API dapat ipinanukalang pagkuha sa account ang kasalimuotan ng mga Molekyul, ang lapit ng mga API nagsisimula ang materyal upang sa huling API, ang pagkakaroon ng mga API na nagsisimula ng materyal bilang isang komersyal na kemikal at ang kontrol ng kalidad na iniatang ang API nagsisimula ang materyal. Ang pagbibigay-katarungan dapat dokumentado sa mga dossier at magagamit para sa pagsusuri ng mga inspektor ng GMP sa NAFDAC. Sa mga sitwasyon na kung saan ang panimulang materyal ng API ay isang masalimuot na Molekyul at lamang ng isang minimal bilang synthetic na hakbang mula sa ang huling API, dapat iminungkahi ng isang karagdagang Molekyul na tinatawag na ang mga panimulang materyal para sa pagbubuo at binigyang-katwiran nito pagpili ng aplikante. Ang panimulang materyal para sa pagbubuo ay tumutukoy sa panimulang punto sa proseso ng pagmamanupaktura para sa isang API na ilalarawan sa isang aplikasyon. Ang aplikante ay dapat nagmumungkahi at pangatwiranan kung aling sangkap ay dapat ituring na nagsisimula ang mga materyal para sa pagbubuo (Tingnan sa Seksiyon 3.2.S.2.3 para sa karagdagang patnubay). Sa mga kaso kung saan ang pauna sa mga API ay nakuha sa pamamagitan ng pagbuburo, o ang pinagmulan ng halaman o hayop, gayong isang Molekyul ay maaring tawaging sa API nagsisimula ang materyal anuman ang pagiging kumplikado. Isang one-step synthesis ay maaaring tinanggap sa ilang kaso, for example, kung saan ang mga API nagsisimula ang materyal ay sakop ng isang CEP, o kung saan ang API nagsisimula ang materyal ay isang API na tinanggap sa pamamagitan ng APIMF o API prequalification na pamamaraan sa loob ng mga taong Prequalification ng gamot na Programmed, o kapag ang istraktura ng mga API ay napakasimple na ang isang one-step synthesis ay maaaring ariing-ganap, e.g. ethambutol o ethionamide. Bukod sa mga detalyadong paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura bilang bawat ICH M4Q, ang pagbawi ng mga materyales, if any, dapat ilarawan nang detalyado sa mga hakbang na ito sa kung saan sila ipinakilala sa proseso ng. Recovery operations dapat ay sapat na tulad na mga antas ng karumihan na nadaragdagan sa paglipas ng panahon. Para sa pagbawi ng solvents, anumang pagproseso upang mapabuti ang kalidad ng mga nakuhang solvent ay dapat ilarawan. Tungkol sa recycling ng filtrates (ina alak) upang makuha ang ikalawang pananim, impormasyon ay dapat na makukuha sa maximum holding ulit ng alak sa ina at maximum na bilang ng beses na ang materyal na ito ay maaaring recycled. Magbigay ng datos sa mga antas ng karumihan na pangatwiranan ang recycling ng filtrates. Kung saan may mga lugar ng maramihang pagmamanupaktura na ginagamit ng isang tagagawa ng API, magbigay ng isang komprehensibong listahan sa tabular na anyo ang paghahambing sa mga proseso sa bawat isa sa mga site at pag-highlight ng anumang mga pagkakaiba. Lahat ng solvents na ginamit sa paggawa (kabilang ang mga hakbang sa paglilinis at/o crystallization(s)) dapat maging malinaw na tinutukoy. Solvents na ginamit sa ang huling hakbang ay dapat na ng mataas na kadalisayan. Hindi inirerekomenda ang paggamit ng mga nakuhang solvents sa ang huling hakbang ng paglilinis at/o crystallization; however, kanilang paggamit ay maaaring ariing-ganap sa pagtatanghal ng sapat na datos na nagpapakita na ang nakuhang solvents matugunan angkop na pamantayan na nakasaad sa ICH Q7. Kung saan polymorphic o walang hugis na anyo ang nakilala, dapat nakasaad sa form na nagreresulta mula sa pagbubuo. Kung saan tinga size ay itinuturing na isang mahalagang katangian (Tingnan ang 3.2.S.3.1 para sa mga detalye) ang tinga paraan ng pagbabawas ng laki(s) (e.g. paggiling o micronization) dapat ilarawan. Magbigay ng katwiran para sa paggamit ng mga proseso ng pagmamanupaktura ng alternatibong. Alternatibong proseso ay dapat na ipinaliwanag sa parehong antas ng detalye para sa mga pangunahing proseso. Ito ay ipinamalas na may Batch na nakuha sa pamamagitan ng mga alternatibong proseso ang parehong profile ng karumihan kapag natamo sa pamamagitdn ng proseso ng prinsipal. Kung ang mga profile ng karumihan na nakuha ay naiiba ito dapat ay nagpakita na maging katanggap-tanggap alinsunod sa mga iniaatas na inilarawan sa ilalim ng S.3.2. Ito ang e-mail ng impormasyon sa paggawa ng piloto-saklaw, basta 't ito ay kinatawan ng scale produksyon at iskala-up ay iniulat agad sa NAFDAC ayon sa mga hinihingi sa mga tuntunin ng pagkakaiba-iba ng NAFDAC. 3Ang sumusunod na mga pangangailangan ay tumutukoy sa ang ikaapat na opsiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng APIpakung saan ang buong detalye ay nasa mga dossierarting materials, solvents, reagents, Catalysts) dapat ay nakalista sa pagtukoy kung saan ang bawat materyal na ito ay ginagamit sa proseso ng. Magbigay ng impormasyon tungkol sa kalidad at kontrol ng mga materyales. Magbigay ng impormasyon na ipinapakita na matugunan ng materyales ang angkop para sa kanilang inaasahang paggamit sa mga pamantayan, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa bahaging ito. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Ang API nagsisimula ang materyal ay dapat na ganap na binubuo at angkop na pagtutukoy iminungkahi at inaring ganap, including, at a minimum, kontrol para sa pagkakakilanlan, assay, nilalaman ng karumihan at anumang iba pang mga katangian ng kritikal ng materyal. Para sa bawat API nagsisimula ang materyal, ang pangalan at address ng site ng pagmamanupaktura(s) ng tagagawa(s) dapat nakasaad. Magbigay ng maikling paliwanag tungkol sa paghahanda ng API panimulang materyal para sa mga tagagawa ng bawat, kabilang na ang mga solvents, Catalysts at reagents na ginamit. Isang solong hanay ng mga pagtutukoy ay dapat iminungkahi para sa mga panimulang materyal na angkop sa materyal mula sa lahat ng pinagmumulan ng. Pagbabago sa anumang hinaharap na mga API nagsisimula sa materyal na mga tagagawa, paraan ng paghahanda o pagtutukoy dapat maabisuhan. Bilang nakasaad sa bahaging 3.2.S.2 na may mga pagkakataon na kung saan ang isang panimulang materyal para sa pagbubuo maaari rin kailangan upang maiayos. In general, dapat ang panimulang materyal para synthesis na inilarawan sa mga PD: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. Acids, mga base, asin, esters at katulad na kagaya ng mga API, pati na rin ang lahi mate ng isang solong enantiomer API, hindi itinuturing huling intermediates; b)            be a well characterized, elucidated lubos liblib at purified na sangkap sa nito istruktura kabilang nito stereochemistry (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, hindi tinukoy at kabuuang dumi; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. Areagentsopya ng mga pagtutukoy para sa mga materyal na ginagamit sa pagbubuo ng, bunutan, magbigay ng hakbang ng paghihiwalay at pagdadalisay sa mga PD, pati na ang simula ng mga materyales, reagents, solvents, Catalysts at nakuhang materyales. Kumpirmasyon ay dapat na ibinigay na ng mga pagtutukoy ay tumutukoy sa mga materyales na ginamit sa bawat site na pagmamanupaktura. Magbigay ng isang sertipiko ng pagtatasa ng panimulang materyal para sa pagbubuo. Magbigay ng buod ng impormasyon sa simula ng mga materyales sa QOS-PD. Ang carry-over ng dumi sa mga panimulang materyal para sa pagbubuo sa ang huling API dapat itinuturing at tinalakay. Isang liham ng patotoo dapat magbigay na nagpapatunay na ang mga API at ang panimulang materyales at reagents na ginamit sa paggawa ng mga API ay walang peligrong makahawa ng mga ahente ng hayop spongiform encephalopathies. Kapag makukuha ng CEP na nagpapakita ng pagsunod sa mga rekomendasyon sa parang spongiform encephalopathy (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 ng mga kontrol ng kritikal na hakbang at intermediates (name, manufacturer) Critical steps: Pagsusuri at pamantayan sa pagtanggap (may katwiran na kabilang ang mga eksperimental na data) ginanap sa kritikal na hakbang na tinukoy sa 3.2.S.2.2 ng mga manufacturing proseso upang matiyak na ang proseso ay kinokontrol dapat magbigay ng. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, maliban sa mga impormasyon na mahalaga rin para sa mga aplikante. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Ang kritikal na mga hakbang ay dapat natukoy. Maaaring kabilang dito ang: ang mga hakbang na kung saan ay inalis ang makabuluhang impurities o ipinakilala; pagpapakilala sa isang mahalagang molekular estruktural elemento tulad ng chiral center o nagreresulta sa isang pangunahing kemikal na transpormasyon ang mga hakbang; ang mga hakbang na ang pagkakaroon ng isang epekto sa mga katangian ng solid-estado at homogeneity ng mga API na maaaring angkop para sa paggamit sa mga form ng solidong dosis. Ang mga pagtutukoy para sa mga liblib na intermediates ay dapat magbigay at dapat isama ang mga pagsubok at pagtanggap ng mga pamantayan para sa pagkakakilanlan, kadalisayan at baso, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 proseso ng Balidasyon at/o pagsusuri (name, manufacturer) Dapat isama ang proseso ng Balidasyon at/o pagsusuri studies para sa pagproseso ng asepticAng sumusunod na mga pangangailangan aSaan ginagamit ang pamamaraan ng APIMFiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng API na kung saan ang buong detalye ay nasa dossier angfor this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Ito ay inaasahan na ang mga proseso ng pagmamanupaktura para sa lahat ng mga api ay maayos kontrolado. Kung ang mga API ay inihanda bilang matsura magbigay ng isang kumpletong paglalarawan ng mga aseptic na pagproseso at/o mga pamamaraan ng isterilisasyon. Isang paglalarawan ng mga kontrol na ginamit upang mapanatili ang katigangan ng mga API sa panahon ng imbakan at transportasyon ay dapat din magbigay. Alternatibong proseso dapat mapawalang-sala at inilarawan (Tingnan sa Gabay sa 3.2.S.2.Ultrabiyoletantas ng detalye na inaasahang). 3.2. Pagpapaunlad ng proseso ng pagmamanupaktura ng S.2.6 (name, manufacturer) Isang paglalarawan at talakayan ay dapat magbigay ng mahahalagang pagbabagong ginawa sa mga proseso ng pagang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa mga bahaging ito ng mga PDy o biowaiver, saklaw ng, pilot, and, if available, mga batch ng antas ng produksyon.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. Paglalarawan ng S.3 (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang mga katangian (name, manufacturer) Pagpapatibay ng mga istruktura na batay sa, e.g. sintetiko ruta at parang multo pagsusuri dapat magbigay. Impormasyon tulad ng mga potensyal na para sa isomerism, ang pagkakakilanlan ng mga stereochemistry, o ang potensyal para sa pagbubuo ng mga polymorphs din dapat isama. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) sertipikadong kopya ng ang spectra, Peak assignment at isang detalyadong interpretasyon ng mga datos mula sa mga pag-aaral na isinasagawa na magpaliwanag at/o pagtibayin ang istraktura ng mga API. Ang QOS-PD ay dapat isama sa listahan ng mga pag-aaral na isinasagawa at konklusyon mula sa pag-aaral (e.g. kung ang resulta ay suportahan ang iminumungkahing istruktura). Para sa mga api ay hindi na inilarawan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia, ang mga pag-aaral na isinasagawa na magpaliwanag at/o pagtibayin ang kemikal na istraktura karaniwang isama simple analysis, infrared (IR), ultraviolet (UV), nuclear magnetic lagong (NMR) at masa spectra (MS) studies. Iba pang mga pagsusuri ay maaaring kabilangan ng X-ray pulbos diffraction (XRPD) at kaugalian pag-scan ng mga calorimetry (DSC). Para sa mga api ay inilarawan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia ito ay karaniwang sapat upang magbigay ng mga kopya ng IR spectrum ng mga API mula sa bawat isa sa mga iminumungkahing tagagawa(s) Kaalinsabay na tumakbo sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia na pamantayan ng sanggunian. Tingnan sa Seksiyon 3.2.S.5 para sa mga detalye tungkol sa mga sanggunian sa katanggap-tanggap na pamantayan o materyales.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, ay dapat tinukoy kung partikular na stereoisomers o isang timpla ng stereoisomers ay ginagamit sa mga comparative biostudies, at dapat ibigay ang impormasyon tungkol sa stereoisomer ng mga API na gagamitin sa mga FPP. Kung saan umiiral ang mga potensyal na para sa stereoisomerism, ang talakayan ay dapat na kasama ng mga posibleng nakikita na maaaring resulta mula sa proseso ng pagmamanupaktura at mga hakbang na kung saan ipinakilala ang chirality. Ang identically ng isomeric na komposisyon ng mga API ng mga API sa mga comparator produkto ay maitatag. Magbigay ng impormasyon tungkol sa ang pisikal at kemikal na mga katangian ng mga isomeric timpla o single enantiomer, as appropriate. Ang mga detalye ng API ay dapat kabilangan ng isang pagsubok upang masiguro ang isomeric pagkatao at kadalisayan. Ang mga potensyal na para sa interconversion ng mga nakikita sa mga isomeric timpla, o racemization ng mga single enantiomer dapat talakayin. Kapag ang isang solong na enantiomer ng mga API ay inaangkin para sa mga di-pharmacopoeia api, magbigay ng maliwanag na patunay sa ganap na pagsasaayos ng walang simetrya center, tulad ng tinutukoy ng X-ray ng isang solong na kristal. Kung, batay sa mga istruktura ng mga API, may ay hindi isang potensyal na para sa stereoisomerism, ito ay sapat na upang isama ang isang pahayag sa epekto na ito. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. Polymorphism ay characterized bilang mga kakayahan ng isang API na umiral bilang dalawang o higit pang mga mala-kristal yugto na may iba 't ibang kaayusan at/o conformations ng mga molecule sa crystal sala-sala. Amorposong solid binubuo ng sosolusyunan na kaayusan ng mga molecule at hindi nagtataglay ng isang distinguishable crystal sala-sala. Solvates ang crystal form na naglalaman ng alinman sa stoichiometric o nonstoichiometric na halaga ng isang solvent. Kung ang inkorporada solvent ay tubig na ang solvates ay din karaniwang kilala bilang hydrates. Polymorphic ng mga paraan ng ang parehong mga chemical compound ay magkaiba sa panloob na istraktura ng solid-estado at, therefore, maaaring magtaglay ng iba 't ibang kemikal at pisikal na katangian, kabilang ang packing, thermodynamic, spectroscopic, kinetiko, ang mga katangian ng interfacial at makina. Mga katangian na ito ay maaaring magkaroon ng isang direktang epekto sa API processability, manufacturability ng pharmaceutical mga produkto at kalidad ng produkto at pagganap, kabilang na ang katatagan, paglusaw at bioavailability. Ang hindi inaasahang anyo o sa paglaho ng isang polymorphic na form ay maaaring humantong sa malubhang kahihinatnan ng pharmaceutical. Kung ibig na magparehistro ang mga produkto sa mga NAFDAC at API tagagawa ang mga aplikante ay inaasahang magkaroon ng sapat na kaalaman tungkol sa mga polymorphism ng mga api na ginagamit at/o ginawa. Impormasyon tungkol sa mga polymorphism maaaring dulot ng mga siyentipikong literatura, patent, compendia o iba pang mga reperensya upang matukoy kung ang polymorphism ay isang pag-aalala, e.g. para sa mga api na hindi BCS mataas na natutunaw. Sa kawalan ng na-publish ng data para sa mga api na hindi BSC mataas na natutunaw, ay kinakailangan upang malaman kung ang mga API makaiiral sa mahigit sa isang mala-kristal na anyo ang polymorphic screening. Polymorphic screening ay karaniwanDSCaisasagawa via crystallization pag-aaral gamit ang iba 't ibang mga solvents at kondisyon. Ang isang bilang ng mga pamamaraan ay maaaring gamitin na nagtataglay ng polymoS.2.2 na mga form ng isang API. Pagpapakita ng isang di-katumbas na istraktura ng nag-iisang crystal X-ray diffraction ay kasalukuyang itinuturing ang depinitibo na katibayan ng polymorphism. XRPD ay magagamit din upang magbigay ng mga malinaw na patunay ng polymorphism. Iba pang mga pamamaraan, kabilang ang mga mikroskopya, thermal pagsusuri (e.g. DSC, thermal gravimetric pagtatasa at mikroskopya ng mainit na yugto) at spectroscopy (e.g. IR, Raman, at solid-estado nuclear magnetic lagong (ssNMR)) ay helpful para sa mga karagdagang paglalarawan ng polymorphic form. Kung saan ang mga polymorphism ay isang pag-aalala, ang mga aplikante o ang mga tagagawa ng api ay nagpapakita na isang angkop na paraan, may kakayahan sa pagkilala sa iba 't ibang polymorphs, ay nariyan para sa kanila. Puno ng mga desisyon 4 ng ICH Q6A ay maaaring gamitin kung saan ang pagsusuri ay kinakailangan at 4(2) ay maaaring gamitin upang siyasatin kung ang mga iba 't ibang anyo ng polymorphic ay may iba 't ibang mga katangian na maaaring makaapekto sa pagganap, bioavailability at katatagan ng mga FPP at magpasiya kung isang ginustong na polymorph dapat bantayan sa pagpapalabas at sa imbakan ng mga API. Kung saan may isang ginustong na polymorph, batayan ng pagtanggap ay dapat ipinaloob sa pagtutukoy ng API upang masiguro ang polymorphic equivalence sa komersyal na materyal at ng mga API Batch na ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaiver. Magbigay ng polymorphic na hangal ang mga batch ng API na ginamit sa comparative bioavailability o biowaiver na mga pag-aaral ng mga nabanggit na pamamaraan. Ang paraan na ginagamit upang makontrol ang polymorphic na anyo dapat ay nagpakita na maging partikular na para sa mga preferred anyo. Polymorphism ay maaari ring isama ang mga produkto ng solvation o hydration (kilala rin bilang Palsipikado polymorphs). Kung ang mga API ay ginagamit sa isang anyo ng solvated, ang sumusunod na impormasyon ay dapat nagbigay: Mga pagtutukoy ng ■ para sa mga libreng ng solvent API sa 3.2.S.2.4, kung ang compound na iyon ay gawa ng tao sa malawakang; Mga pagtutukoy ng ■ para sa mga solvated API na kabilang ang mga angkop na limitasyon sa ratio ng timbang ng mga API na mahusay sa panunaw (may datos para suportahan ang iminumungkahing hangganan); ■ paliwanag tungkol sa mga paraan na ginagamit upang ihanda ang solvate sa 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, o likidong FPPs na naglalaman ng undissolved API, ang bahagyang laki pamamahagi ng materyal ay maaaring magkaroon ng epekto sa ng sa vitro at/o sa vivo na ugali ng mga FPP. Bahagyang laki pamamahagi ay maaari ding maging mahalaga sa pagganap ng form ng dosis (e.g. paghahatid ng mga produkto ng paglanghap), pagkamit ng pagkakapare-pareho ng nilalaman sa mababang dosis ng mga tapyas na bato (e.g. 2 mg o mas mababa), ninanais na patuloy sa optalmiko paghahanda at katatagan ng suspensions. Kung tinga laki pamamahagi ay isang mahalagang parameter (e.g. tulad ng sa itaas kaso), magbigay ng resulta mula sa mga pagsisiyasat ng ilang batch ng mga API, kabilang ang mga hangal sa batch (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Mga pagtutukoy ng API ay dapat kabilangan ng mga kontrol sa tinga laki distribution upang matiyak ang consistency sa nakasaad sa mga batch (es) ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability at biowaiver (e.g. mga limitasyon para sa mga d10, d50 at d90). Ang mga pamantayan ay dapat itinatag batay sa estadistika, batay sa mga standard na paglihis ng mga resulta ng pagsubok mula sa mga naunang nabanggit na mga pag-aaral. Ang sumusunod na halimbawa ay inilaan para sa layuning paglalarawan bilang batayan ng posibleng pagtanggap para sa pamamahagi ng tinga limit: ▪        d10 not more than (NMT) 10% ng kabuuang dami ng mas mababa sa X µm; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% ng kabuuang dami ng mas mababa kaysa sa XXXX μm. Iba pang kontrol sa tinga laki pamamahagi ay maaring tawaging katanggap-tanggap, kung scientifically pantay. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Dumi S.3.2 (name, manufacturer) Magbigay ng impormasyon tungkol sa mga impurities. Ang mga detalye tungkol sa mga alituntunin para sa kontrol ng impurities (e.g. reporting, identification and qualification) Nakasaad sa ang ICH Q3A, Q3B at Q3C mga patnubay sa karumihan (10–12). Karagdagang impormasyon elaborating sa ilan sa mga elemento na tinalakay sa mga ICH gabay ay nakabalangkas sa ibaba. Maaari kayong man ng pharmacopoeia na karaniwang ay inaangkin, ang talakayan ay dapat magbigay ng ng potensyal at aktwal na impurities na nagmumula sa pagbubuo, paggawa o marawal na kalagayan ng mga API. Dapat masakop ito ang panimulang materyales, by-products, intermediates, chiral ng dumi at mga produkto ng marawal na kalagayan at dapat isama ang mga kemikal na pangalan, istruktura at mga pinagmulan ng mga impurities. Ang talakayan ng pharmacopoeia api ay hindi dapat limitado sa mga impurities na tinukoy sa mga API monograph. Ang mga talahanayan sa template ng QOS-PD dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon tungkol sa APIrelated at proseso na may kinalaman ang mga impurities. Sa mga QOSPD, ang katagang "pinagmulan" ay tumutukoy sa kung paano at kung saan ipinakilala ang mga karumihan (e.g. "Synthetic intermediate mula sa hakbang 4 ng synthesis"o"Potential gumalaw dahil sa mga rearrangement mula sa hakbang 6 ng synthesis"). Dapat ding nakasaad kung ang karumihan ay isang metabolite ng mga API. Ang ICH threshold para sa pag-uulat, identification (ginagamit upang magtakda ng mga limitasyon para sa mga indibidwal ng mga di-kilalang impurities) at kwalipikasyon ay tinutukoy sa batayan ng potensyal na exposure sa mga karumihan, e.g. sa ang pinakamataas na dosis ng pang-araw-araw (MDD) ng mga API. Para sa mga api makukuha sa maramihang mga form dosis at kalakasan na ang pagkakaroon ng iba 't ibang MDD pinahahalagahan, nagkakamali na na itinuturing na ang tinitirhang at kaukulang kontrol para sa bawat isa sa mga pagtatanghal upang matiyak na ang mga panganib posed sa pamamagitan ng dumi ay patungkol. Ito ay karaniwang nakakamit sa pamamagitan ng gamit ang pinakamataas na potensyal MDD araw-araw, sa halip na ang maintenance dose. Para sa mga produkto ng parenteral ang maximum orasang dosis ng mga API ay dapat ding isama. pag-uulat ngnipagkakakilanlan at mga kwalipikasyonpinanggalingan hindi mahulog sakop ng ICH karumihan gabay. However, depende sa uri ng mga API at ang lawak ng ang mga hakbang sa pagbabago sa kemikal, mga alituntunin hinggil sa pagkontrol ng dumi (e.g. reporting, identification and qualification) ay maaaring ibigay sa mga api ng bayang sintetiko na pinagmulan. As an illustrative example, isang API na pauna Molekyul ay nagmula mula sa isang proseso ng pagbuburo o isang natural na produkto ng hayop o halaman na pinagmulan, sa dakong huli na sumailalim ng ilang reaksyon ng kemikal na pagbabago, sa pangkalahatan ay sakop na ang saklaw ng mga ICH karumihan gabay, samantalang hindi naman ito isang API na taintermediates na hakbang ay ang pagbuo ng isang asin mula sa isang produkto ng pagbuburo sa pangkalahatan. Ito ay nauunawaan na mayroong ilang latitude para sa ganitong uri ng mga api. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, pNMTabagomga pag-aaralduksyon o pinagmulan maaaring pagmulan ng karagdagang mga impurities na hindi sapat na ng mga opisyal na compendia monograph. Bilang isang resulta, bawat PD ay tasahin nakapag-iisa na isipin ang posibleng mga impurities na maaaring bumangon mula sa mga mungkahing ruta(s) ng pagbubuo. Para sa mga kadahilanang ang ICH limitasyon para sa mga sanhi ng di-matukoy na isimula materyalesT 0.10% or 1.0 mg kada araw ng paggamit (alinman ang mas mababa) para sa mga api ang pagkakaroon ng isang MDD ≤ 2 g/araw) sa pangkalahatan ay inirerekomenda, sa halip na ang pangkalahatang mga limitasyon para sa mga hindi tinukoy na mga impurities na maaaring lumitaw sa mga opisyal na compendia monograph, na puwedeng maging potensiyal na mas mataas kaysa limitasyon ng angkop ICH. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. Sa limitasyong tinukoy sa isang natukoy na karumihan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia ay maituturing na kwalipikadong. Ang sumusunod ay isang karagdagang opsyon para sa mga kwalipikasyon ng mga impurities sa umiiral na api: Ang limitasyon para sa isang karumihan sa kasalukuyan sa isang umiiral na API maaaring tanggapin sa pamamagitan ng pagkukumpara ng mga resulta ng mga pagsusulit para sa mga ang mga impurities na matatagpuan sa mga umiiral na API sa mga naobserbahan sa isang innovator na produkto gamit ang parehong napatunayan, nagsasaad ng katatagan ng mapanuring pamamaraan (e.g. kaparis (liquid chromatography mataas na pagganap (HPLC) studies). Kung ang sampol ng innovator produkto ay hindi magagamit, ang profile ng karumihan ay din ay maikukumpara sa isang iba 't ibang prequalified FPP sa parehong ruta ng administrasyon at mga katulad na katangian (e.g. tablet vs. capsule). Ito ay inirerekomenda na isagawa ang mga pag-aaral sa maihahambing na sample (e.g. sample ng isang katulad na edad) para makakuha ng mga makahulugang paghahambing ng ang mga profile ng karumihan. Ang mga antas ng karumihan na nabuo mula saiba pang mga produktoral sa ilalim ng accelerated o stressed ang mga kundisyon sa imbakan ng mga innovator o prequalified FPP ay hindi itinuturing na katanggap-tanggap/karapat-dapat. Isang tinukoy na karumihan na naroroon sa mga umiiral na API ay itinuturing na kwalipikado kung ang halaga ng karumihan sa mga umiiral na API ay nagpapakita ng antas ng naobserbahan sa mga innovator o prequalified FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. Ito ay itinatag sa pamamagitan ng isinasaalang-alang ang pagkakakilanlan at kwalipikasyon na tinitirhang para kaugnay ng API ng mga impurities (e.g. starting materials, by-products, intermediates, chiral ng mga impurities o mga produkto ng marawal na kalagayan) at ang mga limitasyon ng konsentrasyon para sa mga proseso na may kinalaman ang mga impurities (e.g. tira solvents) alinsunod sa mga naaangkop na mga alituntunin sa ICH (e.g. Q3A, Q3C). Ang mga kwalipikadong antas ay dapat ituring na ang maximum na limitasyon ng min. However, ang mga limitasyon na ay malaki mas malawak kaysa sa aktwal pagmamanupaktura ng mga kakayahan ng proseso ay karaniwang panghinaan ng loob. Para sa mga kadahilanang ito, ang batayan ng pagtanggap ay din nakatakda na isinasaalang-alang ang aktwal na antas ng karumihan na matatagpuan sa ilang batch ng mga API sa bawat tagagawa, kabilang sa antas na matatagpuan sa mga Batch ginamit para sa comparative bioavailability o biowaiver pag-aaral. Pag-uulat ng mga resulta ng pagsusuri ng dami, ang aktwal na resulta ng numerical ay dapat magbigay sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon". Sa mga kaso kung saan sinubok ang isang malaking bilang ng mga Batch ito ay katanggap-tanggap na Ibuod ang mga resulta ng lahat ng mga Batch na sinubok sa pamamagitan ng isang hanay ng mga resulta ng mapanuring. Kung may mga kinilalang impurities na tinukoy sa isang opisyal na compendia monograph na hindi kontrolado ng ipinanukalang regular in-house mapanuring pamamaraan, magbigay ng isang dahilan para sa kanilang mga pagbubukod mula sa regular na pagsusuri (e.g. "Impurities D, E at k na nakalista sa The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monograph ay hindi potensyal ng mga impurities mula sa mungkahing ruta ng synthesis na ginagamit ng mga tagagawa X"). Kung katanggap-tanggap na katwiran hindi ibinigay ay dapat nagpakita na ang karaniwang paraan ng in-house ay kaya ng paghihiwalay at tiktik ang mga impurities na tinukoy sa mga opisyal na compendia monograph sa isang katanggap-tanggap na antas (e.g. 0.10%). Kung hindi isinasagawa ang gayong pagpapamalas, isang isang-beses na pag-aaral dapat magsagawa ng mga gumagamit ng mga pharmacopoeia na pamamaraan sa ilang huling Batch na nagpapakita ng kawalan ng mga impurities na nakalista sa mga pharmacopoeia. ICH klase II ng solvent(s) ginamit bago ang huling hakbang ng proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring palibrihin mula sa regular na kontrol sa mga pagtutukoy ng API kung angkop na katwiran ay ibinigay. Pagsusumite ng mga resulta na nagpapakita ng mas mababa sa 10% ng limitasyon ng ICH Q3C (option ko) ng mga solvent(s) sa tatlong magkakasunod produksyon-scale Batch o anim na magkakasunod na batch ng piloto-saklaw ng mga API o isang angkop na intermediate ay ituturing na katanggap-tanggap na katwiran. Ang huling hakbang na solvents na ginagamit sa proseso ng dapat laging routinely kontrolado sa ang huling API. Para sa mga patnubay sa limit ng nangungutang na katanggap-tanggap ang tira ay tumutukoy sa ICH Q3C. Mga limitasyon para sa mga latak ng trimethylamine (TSAA) alinman 320 option ko ng ppm batay sa mga ICH Q3C o 3.2 mg/araw batay sa mga pinahihintulutang araw-araw na pagkalantad (PDE). Ang kawalan ng kilala, itinatag ang lubhang nakakalason na dumi (genotoxic) ginamit sa proseso o nabuo tulad ng isang by-produkto dapat talakayin at dapat iminungkahi ng angkop na limitasyon. Ang limitasyon ay kailangang nabigyang-katarungan sa pamamagitan ng angkop na mga sanggunian na magagamit na gabay (e.g. EMEA/CHMP/QWP / 251344/2006 (13) o USFDA patnubay para sa mga industriya. Genotoxic at carcinogenic impurities sa mga sangkap ng droga at mga produkto, pinapayong mga pamamaraan) o sa pamamagitan ng pagbibigay ng mga eksperimental na safety data o data na inilathala sa peer nasuri journal. Latak ng metal katalista na ginagamit sa proseso ng pagmamanupaktura at determinadong ay naroon sa Batch ng API ay dapat na kontrolado sa mga pagtutukoy. Ang kahilingang ito ay hindi akma sa mga metal na sadyang mga bahagi ng mga pharmaceutical na substansiya (tulad ng isang counter ion ng isang asin) o ang mga metal na ginagamit bilang isang pharmaceutical na excipient sa mga FPP (e.g. isang bakal de sink sa mga sangkap na pangulay). Ang Gabay sa mga pagtutukoy limitasyon para sa mga latak ng metal katalista o metal reagents (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000) o anumang katumbas na pamamaraan ay maaaring gamitin upang tugunan ang mga isyung ito. Ang hinihinging normal ay hindi akma sa walang metal contaminants na ay mas angkop na tinalakay ng GMP, pamamahagi ng mabuting gawi (GDP) o anumang iba pang kaugnay na kalidad probisyon tulad ng heavy metal test sa mga monographs sa kinikilalang pharmacopoeias na masakop ang metal kontaminasyon mula sa mga kagamitang sa manufacturing at sa kapaligiran. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Control ng mga API (name, manufacturer) 3.2. Detalye ng S.4.1 (name, manufacturer) Magbigay ng mga detalye para sa mga ng API. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ' Sa listahan ng mga pagsusulit, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. Ay nangangahulugan na ng 'Conformance sa pagtutukoy' ang API at/o FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, kabilang ang mga detalye mula sa bawat API tagagawa pati ang mga ng FPP tagagawa. Ang FPP tagagawa API pagtutukoy dapat maaaring Ibuod ayon sa mesa sa template ng QOS-PD sa ilalim ng heading na ito: mga pagsusuri, acceptance criteria and analytical procedures (kabilang sa mga uri, sources and versions for the methods). ▪ Ang mga pamantayang ipinahayag ng mga aplikante ay maaaring maging isang opisyal na kinikilalang compendia standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ ▪ Para sa mapanuring pamamaraan, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC o laser diffraction), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP o in-house) and the version (e.g. Code number/version/petsa) should be provided for version control purposes. Sa mga kaso kung saan may higit sa isang tagagawa ng API, ang FPP tagagawa API pagtutukoy ay dapat maging isang solong tinipong set ng pagtutukoy na ay magkapareho sa bawat tagagawa. Katanggap-tanggap na nahiga sa pagtutukoy ng higit sa isang criterion ng pagtanggap at/o mapanuri na pamamaraan para sa isang solong na mga parameter kasama ang pahayag na ito "para sa mga API mula sa tagagawa A" (e.g. sa kaso ng mga tira ng solvents). Anumang di-regular na pagsusuri dapat maging malinaw tinukoy bilang tulad at binigyang-katwiran kasama ang panukala ng dalas ng di-regular na pagsubok. Ang tuntunin na ICH Q6A (6) binabalangkas ang mga rekomendasyon para sa isang bilang ng mga unibersal at partikular na pagsusulit at ang mga pamantayan para sa mga api. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C at mga opisyal na kinikilalang pharmacopoeias. 3.2. Mapanuring pamamaraan ng S.4.2 (name, manufacturer) Magbigay ng mga mapanuring pamamaraan na ginamit para sa pagsusuri ng mga API. Ang mga kopya ng mga in-house mapanuring pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga pagsusuri ng resulta na ibinigay sa mga PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Maliban na lang kung baguhin ang mga ito ay hindi kinakailangan upang magbigay ng mga kopya ng opisyal na kinikilalang compendia mapanuring pamamaraan. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. Mga pamamaraan ng HPLC baso/karumihan, gas chromatography (GC) mga pamamaraan) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Ang mga talahanayan ay dapat gamitin upang Ibuod ang in-house mapanuring pamamaraan ng FPP tagagawa para sa pagpapasiya ng mga tira solvents, assay and purity of the API, sa bahaging 2.3.S.4.2 ng ang QOS-PD. Iba pang mga pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga baso at kadalisayan ng data sa ang PD ay maibubuod sa 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Opisyal kinikilalang compendia pamamaraan kailangan hindi maaaring Ibuod maliban kung pagbabago ang isinagawa. Bagama 't HPLC ay karaniwang itinuturing na ang paraan ng pagpili para sa mga pagpapasiya na may kinalaman sa API impurities, other chromatographic methods such as GC and thin-layer chromatography (TLC) can also be used if appropriately validated. For determination of related substances, reference standards should normally be available for each of the identified impurities, particularly those known to be toxic and the concentration of the impurities should be quantified against their own reference standards. Impurity standards may be obtained from pharmacopoeias (individual impurities or resolution mixtures), mula sa komersyal na mga pinagkukunan o in-house na inihahanda. Ito ay itinuturing katanggap-tanggap na gumamit ng API bilang isang panlabas na pamantayan tantiyahin ang antas ng karumihan, Naglaan ang mga kadahilanan ng tugon ng mga dumi ay sapat nang malapit sa na ng mga API, i.e. sa pagitan ng 80 and 120%. Sa kaso na kung saan ay ang mga kadahilanan ng pagtugon sa labas ng hanay na ito maaari pa rin itong katanggap-tanggap na gumamit ng mga API, naglaan ng isang salik ng pagwawasto ay inilapat. Datos para suportahan ang pagkalkula ng ang mga kadahilanan ng pagtutuwid dapat paglalaanan ng in-house na paraan. Hindi tinukoy na mga impurities maaaring masukat gamit ang isang solusyon ng mga API bilang pamantayan ng sanggunian sa isang konsentrasyon na naaayon sa mga limitasyon na itinatag para sa mga indibidwal na sanhi ng di-matukoy na impurities (e.g. 0.10%). Ang mga pagsubok para sa mga kaugnay na mga sangkap sa ang Ph.Int. Monograph para lamivudine ay nagsisilbi bilang isang tipikal na halimbawa. Ang mga pagsusulit sa kabagayan ng sistema (SSTs) kumakatawan sa mahalagang bahagi ng mga pamamaraan at upang matiyak ang nakasisiyang pagtatanghal ng piling chromatographic system. As a minimum, HPLC and GC purity methods should include SSTs for resolution and repeatability. For HPLC methods to control API-related impurities, this is typically done using a solution of the API with a concentration corresponding to the limit for unspecified impurities. Resolution of the two closest eluting peaks is generally recommended. However, the choice of alternative peaks can be used if justified (e.g. choice of a toxic impurity). In accordance with the Ph.Int. Dapat isama sa mga bahagi tungkol sa mga pamamaraan ng pagsusuri sa repeatability test ang isang katanggap-tanggap na numero ng replicate injections. Pamamaraan ng HPLC baso dapat isama ang SSTs para sa repeatability at sa karagdagan alinman tuktok sa pakinisin, teoretikal na plato o resolusyon. Para sa mga pamamaraan ng TLC, ang SSTs ay dapat mapatunayan ang kakayahan ng sistemang hiwalay na at tuklasin ang analyte(s) (e.g. sa pamumuhay sa isang lugar na naaayon sa mga API sa isang konsentrasyon na naaayon sa mga limitasyon ng hindi tinukoy na gayon din ang mga ipinanukalang para sa regular na pagsusuri ng mga API ng mga tagagawa ng FPP43, Annex 3. 3.2. S.4.3 Validation ng mapanuring pamamaraan (name, manufacturer) Analytical validation information, kabilang ang mga eksperimental na data para sa mapanuring pamamaraan na ginagamit para sa pagsusuri ng mga API, should be provided. Kopya ay dapat magbigay ng mga ulat ng Balidasyon para sa mapanuring pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga pagsusuri ng resulta na ibinigay sa ang PD, as well as those proposed for routine testing of tbaso at kadalisayan ng mga APIrer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, Mga pamamaraan ng GC) can be found in the o 2.3.S.7.3al inng ang QOS-PDtion of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Ang mga talahanayan ay dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon ng Balidasyon ng mga mapanuring pamamaraan ng FPP tagagawa para sa pagpapasiya ng tira solvents, assay and purity of the API, sa bahaging 2.3.S.4.3 ng mga QOSPD. Ang Balidasyon ng data para sa iba pang mga pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga baso at kadalisayan ng data sa ang PD ay maibubuod sa 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Iba 't ibang mapagkukunan ng API o FPP ay maaaring maglaman ng mga dumi at/o mga produkto ng marawal na kalagayan na ay hindi itinuturing na panahon ng pag-unlad ng mga monograph. Therefore, ang paraan ng monograph at compendia dapat ipinamalas nang angkop upang kontrolin ang mga profile sa karumihan ng mga API mula sa mismong pinagmumulan(s). Sa UVngkalahatan, ang pagpapatunay ay hindi kinakailangan para sa mga pamamaraan ng compendia API na baso. However, specificity ng isang partikular na compendia baso pamamaraan ay dapat ipinakita kung mayroong anumang potensyal na impurities na hindi tinukoy sa mga compendia monograph. Kung isang opisyal na kinikilalang compendia pamamaraan ay ginagamit upang makontrol ang kinalaman ng API impurities na hindi tinukoy sa mga monograph, buong Balidasyon ng ang paraan na ito ay inaasahang may paggalang sa mga impurities. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. for assay or for specified impurities), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. For impurity methods the sample analyzed should be the API spiked with impurities at concentrations equivalent to their specification limits. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Batch analyses (name, manufacturer) Description of batches and results of batch analyses should be provided. The information provided should include batch number, batch size, date and production site of relevant API batches used in comparative bioavailability or biowaiver studies, preclinical and clinical data (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. These data are used to establish the specifications and evaluate consistency in API quality. Resulta ng mapanuri dapat magbigay ng mula sa hindi bababa sa dalawang batch ng hindi bababa sa pilot iskala mula sa bawat site na iminumungkahing pagmamanupaktura ng mga APMSat dapat isama ang batch(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Isang piloto-scale batch dapat manufactured sa pamamagitan ng pamamaraang ganap na kinatawan ng at pakunwaring panggagaya na na inilapat sa isang batch ng buong produksyon-saklaw. Ang mga kopya ng mga sertipiko ng pagtatasa, kapwa mula sa mga tagagawa ng API(s) at ang mga tagagawa ng FPP, dapat ay nakalaan para sa mga profiled Batch at anumang kumpanya na responsable para sa pagbuo ng mga pagsubok dapat matukoy ang resulta. Ang FPPQ3Agagawa ng mga resulta ng pagsusuri ay dapat ay maibubuod sa QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured thatS.7 katataganical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. ang mga resulta na hindi susuriin ayon sa iminungkahing pagtutukoy). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. Dahilan ng S.4.5 ng detalye (name, manufacturer) Magbigay ng katwiran para sa mga pagtutukoy ng API. Magbigay ng isang talakayan tungkol sa pagsasama ng ilang mga pagsusuri, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). If the officially recognized compendia methods have been modified or replaced a discussion of the modifications or replacement method(s) should be included. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria may have been discussed in other sections of the PD (e.g. for impurities or particle size distribution) and does not need to be repeated here, although a cross-reference should be provided. Remga kondisyoncuments: ICH Q6A, Q3A, Q3C, and officially recognized pharmacopoeias. 3.2. S.5 Reference standards or materials (name, manufacturer) Information on the reference standards or reference materials used for testing of the API should be provided. Information should be provided on the reference standard(s) used to generate data in the PD, as well as those to be used by the FPP manufacturer in routine API and FPP testing. The source(s) of the reference standards or materials used in the testing of the API should be provided (e.g. those used for the identification, purity and assay tests). Ang mga ito ay nauuri bilang pamantayan ng Primarya o sekondaryang sanggunian. Ng angkop na Primarya sanggunian pamantayan dapat nakuha mula sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia na pinagmulan (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) kung saan umiiral ang isa, at dapat magbigay ng maraming bilang. Kung saan ay inaangkin ang isang pharmacopoeia standard para sa mga API at/o mga FPP, ang pamantayan ng Primarya ng sanggunian ay dapat nakuha mula sa na pharmacopoeia nang makukuha. Opisyal na kinilala ng Primarya sanggunian mga pamantayan mula sa mga pinagkukunan ng pharmacopoeia hindi kailangan ng karagdagang istruktura elucidation. Otherwise a primary standard may be a batch of the API that has been fully characterized (e.g. by IR, UV, NMR and mass spectrometry (MS) analyses). Further purification techniques may be needed to render the material acceptable for use as a chemical reference standard. The purity requirements for a chemical reference substance depend upon its intended use. A chemical reference substance proposed for an identification test does not require meticulous purification since the presence of a small percentage of impurities in the substance often has no noticeable effect on the test. On the other hand, chemical reference substances that are to be used in assays should possess a high degree of purity (such as 99.5% on the dried or water/solvent free basis). Absolute content of the primary reference standard must be declared and should follow the scheme: 100% minus organic impurities (quantified by an assay procedure, e.g. HPLC or DSC) minus inorganic impurities minus volatile impurities by loss on drying (or water content minus residual solvents). A secondary (or in-house) reference standard can be used by establishing it against a suitable primary reference standard, e.g. by providing legible copies of the IR of the primary and secondary reference standards run concomitantly and by providing its certificate of analysis, including assay determined against the primary reference standard. A secondary reference standard is often characterized and evaluated for its intended purpose with additional procedures other than those used in routine testing (e.g. if additional solvents are used during the additional purification process that are not used for routine purposes). Reference standards should normally be established for specified impurities. Refer to 3.2.S.4.2 for additional guidance. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-closure system (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, including the identity of materials of construction of each primary packaging component, and their specifications. The specifications should include description and identification (and critical dimensions with drawings, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. those that do not provide additional protection), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, pagkakatugma ng mga materyales ng konstruksiyon ng mga API, including sorption to container and leaching, at/o kaligtasan ng mga materyales ng konstruksiyon. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. The specifications for the primary packaging components should be provided and should include a specific test for identification (e.g. IR). Copies of the labels applied on the secondary packaging of the API should be provided and should include the conditions of storage. In addition, the name and address of the manufacturer of the API should be stated on the container, regardless of whether relabeling is conducted at any stage during the API distribution process. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Stability summary and conclusions (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. The summary should include results, for example, from forced degradation studies and stress conditions, as well as conclusions with respect to storage conditions and retest date or shelf-life, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, the purpose of stability testing is to: “provide evidence of how the quality of an API or FPP varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, testing parameters, conclusions and commitments). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, stress testing of the API can help identify the likely degradation products which, in turn, can help to establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability-indicating power of the analytical procedures used. The nature of the stress testing will depend on the individual API and the type of FPP involved. Stress testing may be carried out on a single batch of the API. For examples of typical stress conditions refer to section 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, as well as, “A typical set of studies of the degradation paths of an active pharmaceutical ingredient”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Table A1. The objective of stress testing is not to completely degrade the API but to cause degradation to occur to a small extent, typically 10–30% loss of API by assay when compared with non-degraded API. This target is chosen so that some degradation occurs, but not enough to generate secondary products. For this reason the conditions and duration may need to be varied when the API is especially susceptible to a particular stress factor. In the total absence of degradation products after 10 days the API is considered stable under the particular stress condition. The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results of the stress testing and should include the treatment conditions (e.g. temperatures, relative humidity, concentrations of solutions and durations) and the observations for the various test parameters (e.g. assay, degradation products). The discussion of results should highlight whether mass balance was observed. Photo stability testing should be an integral part of stress testing. The standard conditions are described in ICH Q1B (22). If “protect from light” is stated in one of the officially recognized pharmacopoeias for the API, it is sufficient to state “protect from light” on labelling, in lieu of photo stability studies when the container-closure system is shown to be light protective. When available it is acceptable to provide the relevant data published in the scientific literature (including, but not limited to, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPARs)) to support the identified degradation products and pathways. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, incTagagawamation in the public domain or obtained from scientific literature. The source of the information should be identified. The required long-term storage conditions for APIs is 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Studies covering the proposed retest period under the above-mentioned long-term storage conditions will provide better assurance of the stability of APIs at the conditions of the supply chain corresponding to the Nigerian environmental conditions (i.e. Zone IVB). Alternative conditions should be supported with appropriate evidence, which may include literature references or in-house studies, demonstrating that storage at 30 ºC is inappropriate for the API. For APIs intended for storage in a refrigerator and those intended for storage in a freezer, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. APIs intended for storage below −20 °C should be treated on a case-by-case basis. To establish the retest period, data should be provided on not less than three batches of at least pilot scale. The batches should be manufactured by the same synthesis route as production batches and using a method of manufacture and a procedure that simulates the final process to be used for production batches. The stability testing programme should be summarized and the results of stability testing should be summarized in the dossier and in the tables in the QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batchtagagawach size, container-closure system and completed (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Ranges of analytical results where relevant and any trends that were observed should be included. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Where methods are different from those described in S.4.2, descriptions and validation of the methodology used in stability studies should be provided. The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) are shown in Table 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) temperature Relative humidity (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/65% ± 5% RH or 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, test specifications and testing frequency. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, based on the stability evaluation of the API. The WHO stability guidelines include a number of recommended storage statements that should be used when supported by the stability studies. A retest period should be derived from the stability information and should be displayed on the container label. After this retest period a batch of API destined for use in the manufacture of an FPP could be retested and then, if in compliance with the specification, could be used immediately (e.g. sa loob ng 30 days). If retested and found compliant, the batch does not receive an additional period corresponding to the time established for the retest period. However, an API batch can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification. For APIs known to be labile (e.g. certain antibiotics) it is more appropriate to establish a shelf-life than a retest period. Limited extrapolation of the real-time data from the long-term storage condition beyond the observed range to extend the retest period can be done at the time of assessment of the PD, if justified. Applicants should consult the ICH Q1E guideline (23) for further details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, the proposed retest period could be up to twice the period covered by the long-term data, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Post-approval stability protocol and stability commitment (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primkung ang anumangtches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, a commitment should be made to continue the stability studies in order to firmly establish the retest period. A written commitment (signed and dated) to continue long-term testing over the retest period should be included in the dossier when relevant. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Where stability data were not provided for three production batches, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. The stability protocol for the commitment batches should be provided and should include, but not be limited to, the following parameters: Number of batch(es) and different batch sizes, if applicable; Relevant physical, kemikal, microbiological and biological test methods; Acceptance criteria; Reference to test methods; Description of the container-closure system(s); Testing frequency; Description of the conditions of storage (standardized conditions for long-term testing as described in these guidelines and consistent with the API labelling, should be used);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. changes in levels of degradation products). The purpose of the ongoing stability programme is to monitor the API and to determine that the API remains stable and can be expected to remain stable within the retest period in all future batches. At least one production batch per year of API (unless none is produced during that year) should be added to the stability monitoring programme and tested at least annually to confirm the stability. In certain situations, additional batches should be included. A written commitment (signed and dated) to ongoing stability studies should be included in the dossier. Refer to section 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, for further information on ongoing stability studies. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justimga proseso ng pagmamanupakturaents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 Stability data (name, manufacturer) Results of the stability studies (e.g. forced degradation studies and stress conditions) should be presented in an appropriate format such as tabular, graphical, or narrative. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. The actual stability results used to support the proposed retest period should be included in the dossier. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Drug product (or finished pharmaceutical product (FPP))  3.2. P.1 Description and composition of the FPP (name, dosage form) A description of the FPP and its composition should be provided. The information provided should include, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, available strengths, release mechanism (e.g. immediate or modified (delayed or extended)), as well as any other distinguishable characteristics, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, oval, film-coated tablets, debossed with ‘50’ on one side and a break-line on the other side. The proposed XYZ 100-mg tablets are available as yellow, round, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. list of all components of the dosage form, and their amount on a per unit basis (including overages, if any), the function of the components, and a reference to their quality standards (e.g. compendia monographs or manufacturer’s specifications).  The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the composition of the FPP and express the quantity of each component on a per unit basis (e.g. mg per tablet, mg per ml, mg per vial) and a percentage basis, including a statement of the total weight or measure of the dosage unit. The individual components for mixtures prepared in-house (e.g. coatings) should be included in the tables where applicable. All components used in the manufacturing process should be listed, including those that may not be added to every batch (e.gSa pangkalahatang alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 mg of active ingredient base = 1.075 mg active ingredient hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. “contains 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). The function of each component (e.g. diluent or filler, binder, disintegrate, lubricant, glidant, granulating solvent, coating agent or antimicrobial preservative) should be stated. If an excipient performs multiple functions the predominant function should be indicated. The qualitative composition, including solvents, should be provided for all proprietary components or blends (e.g. capsule shells, colouring, blends or imprinting inks). This information (excluding the solvents) is to be listed in the product information (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). Description of accompanying reconstitution diluent(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) that are commercially available or that have been assessed and considered acceptable in connection with another product dossier with NAFDAC, a brief description of the reconstitution diluents(s) should be provided. For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) that are not commercially available or have not been assessed and considered acceptable in connection with another product dossier with NAFDAC, information on the diluent(s) should be provided in a separate FPP portion (“3.2.P”), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (and accompanying reconstitution diluent, if applicable) should be briefly described, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. “The product is available in HDPE bottles with polypropylene caps (in sizes of 100s, 500s and 1000s) and in PVC/aluminum foil unit dose blisters (in packages of 100s) (cards of 5 × 2, 10 cards per package).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Pharmaceutical development (name, dosage form) The Pharmaceutical development section should contain information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container-closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the purpose specified in the product dossier. The studies described here are distinguished from routine control tests conducted according to specifications. Additionally, this section should identify and describe the formulation and process attributes (critical parameters) that can influence batch reproducibility, product performance and FPP quality. Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to the Pharmaceutical development section. Additional supportive data can be referenced to the relevant nonclinical or clinical sections of the product dossier. Pharmaceutical development information should include, at a minimum: the definition of the quality target product profile (QTPP) as it relates to quality, safety and efficacy, considering, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, strength and stability; identification of the potential critical quality attributes (CQAs) of the FPP so as to adequately control the product characteristics that could have an impact on quality; discussion of the potential CQAs of the API(s), excipients and container-closure system(s) including the selection of the type, grade and amount to deliver drug product of the desired quality; discussion of the selection criteria for the manufacturing process and the control strategy required to manufacture commercial lots meeting the QTPP in a consistent manner. These features should be discussed as part of the product development using the principles of risk management over the entire life-cycle of the product (ICH Q8). For a discussion of additional pharmaceutical development issues specific to the development of FDCs reference should be made to section 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Components of the FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 Active pharmaceutical ingredient (name, dosage form) The compatibility of the API with excipients listed in 3.2.P.1 should be discussed. Additionally, key physicochemical characteristics (e.g. water content, solubility, particle size distribution, polymorphic or solid state form) of the API that can influence the performance of the FPP should be discussed. For FDCs, the compatibility of APIs with each other should be discussed. Physicochemical characteristics of the API may influence both the manufacturing capability and the performance of the FPP. Guidance on compatibility studies is provided in Appendix 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). In addition to visual examination, chromatographic results (assay, purity) are required to demonstrate API–API and API–excipient compatibility. In general, API–excipient compatibility is not required to be established for specific excipients when evidence is provided (e.g. in the SmPC or product leaflet) that the excipients are present in the comparator product. 3.2. P.2.1.2 Excipients (name, dosage form) The choice of excipients listed in 3.2.P.1, their concentration and their characteristics that can influence the FPP performance should be discussed relative to their respective functions. When choosing excipients those with a compendia monograph are generally preferred and may be required in certain jurisdictions. Other resources are available for information on acceptable excipients and their concentrations, such as the US Food and Drug Administration (FDA) inactive ingredient guide (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. Use of excipients in concentrations outside established ranges is discouraged and generally requires justification. In addition, available guidelines should be referenced which discuss particular excipients to be avoided, for example azocolourants as listed in the EMA Guideline CPMP/463/00. Other guidance such as the WHO Guidelines on development of paediatric medicines: points to consider in formulation (32) may provide useful general guidance in this regard. Ranges in concentrations or alternatives for excipients are normally not accepted unless supported by appropriate process validation data. Where relevant, compatibility study results (e.g. on compatibility of a primary or secondary amine API with lactose) should be included to justify the choice of excipients. Specific details should be provided where necessary (e.g. on use of potato or corn starch). Where antioxidants are included in the formulation, the effectiveness of the proposed concentration of the antioxidant should be justified and verified by appropriate studies. Antimicrobial preservatives are discussed in 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Finished pharmaceutical product (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 Formulation development (name, dosage form) A brief summary describing the development of the FPP should be provided, taking into consideration the proposed route of administration Bilang isang naglalarawan halimbawa between the comparative bioavailability or biowaiver formulations and the formulation (i.e. composition) described in 3.2.P.1 should be discussed. Results from comparative in vitro studies (e.g. dissolution) or comparative in vivo studies (e.g. bioequivalence) should be discussed, when appropriate. An established multisource product is one that has been marketed by the applicant or manufacturer associated with the dossier for at least five years and for which at least 10 production batches were produced over the previous year or, if less than 10 batches were produced in the previous year, not less than 25 batches were produced in the previous three years. For products that meet the criteria of an established multisource product, all sections of P.2.2.1 of the dossier and QOS-PD should be completed with the exception of P.2.2.1 (a). In addition, a product quality review should be provided as outlined in Appendix 2. The requirements for bioequivalence stupolymorphismbe taken into consideration, for example, when formulating multiple strengths and/or when the product(s) may be eligible for a biowaiver. WHO reference documents (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) should be consulted. Product scoring may be recommended or required, for example, when scoring is specified in the listing of recommended comparator products, or when division into fractional doses may be necessary according to approved posology. If the proposed FPP is a functionally scored tablet a study should be undertaken to ensure the uniformity of dose in the tablet fragments. The data provided in the PD should include a description of the test method, individual values, mean and relative standard deviation (RSD) of the results. Uniformity testing (i.e. content uniformity for split portions containing less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit portion, or mass uniformity for other situations) should be performed on each split portion from a minimum of 10 randomly selected whole tablets. As an illustrative example, the number of units (i.e. the splits) would be 10 halves for bisected tablets (one half of each tablet is retained for the test) or 10 quarters for quadrisect tablets (one quarter of each tablet is retained for the test). At least one batch of each strength should be tested. Ideally the study should cover a range of the hardness values. The splitting of the tablets should be performed in a manner that would be representative of that used by the consumer (e.g. manually split by hand). The uniformity test on split portions can be demonstrated on a one-time basis and does not need to be added to the FPP specification(s). The tablet description in the FPP specification and in the product information (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) should reflect the presence of a score. If splitting of a tablet is intended for preparation of a paediatric dose a demonstration of content uniformity of tablet fragments may be required. Where relevant, labelling should state that the score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide the tablet into equal doses. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) and the generation of the dissolution profile. The results of studies justifying the choice of in vitro dissolution or drug release conditions (e.g. apparatus, rotation speed and medium) should be provided. Data should also be submitted to demonstrate whether the method is sensitive to changes in manufacturing processes and/or changes in grades and/or amounts of critical excipients and particle size where relevant. The dissolution method should be sensitive to any changes in the product that would result in a change in one or more of the pharmacokinetic parameters. Use of a single point test or a dissolution range should be justified based on the solubility and/ or biopharmaceutical classification of the API. For slower dissolving immediate-release products (e.g. Q = 80% in 90 minutes), a second time point may be warranted (e.g. Q = 60% in 45 minutes). Modified-release FPPs should have a meaningful in vitro release rate (dissolution) test that is used for routine quality control. Preferably this test should possess in vitro–in vivo correlation. Results demonstrating the effect of pH on the dissolution profile should be submitted if appropriate for the type of dosage form. For extended-release FPPs, the testing conditions should be set to cover the entire time period of expected release (e.g. at least three test intervals chosen for a 12-hour release and additional test intervals for longer duration of release). One of the test points should be at the early stage of drug release (e.g. within the first hour) to demonstrate absence of dose dumping. At each test point, upper and lower limits should be set for individual units. Generally, the acceptance range at each intermediate test point should not exceed 25% or ± 12.5% of the targeted value. Dissolution results should be submitted for several lots, including those lots used for pharmacokinetic and bioavailability or biowaiver studies. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Overages (name, dosage form) Any overages in the formulation(s) described in 3.2.P.1 shkabilang ang mgaustified. Justification of an overage to compensate for loss during manufacture should be provided, including information on the step(s) where the loss occurs, the reasons for the loss and batch analysis release data (assay results). Overages for the sole purpose of extending the shelf-life of the FPP are generally not acceptable. 3.2. P.2.2.3 Physicochemical and biological properties (name, dosage form) Parameters relevant to the performance of the FPP, such as pH, ionic strength, dissolution, redispersion, reconstitution, particle size distribution, aggregation, polymorphism, rheological properties, biological activity or potency, and/or immunological activity, should be addressed. 3.2. P.2.3 Manufacturing process development (name, dosage form) The selection and optimization of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3, in particular its critical aspects, should be explained. Where relevant, the method of sterilization should be explained and justified. Where relevant, justification for the selection of aseptic processing or other sterilization methods over terminal sterilization should be provided. Differences between the manufacturing processes (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, in order to fulfil the requirements of section P.2.3, section P.2.3 (b) of the dossier and QOS-PD should be completed and a product quality review should be submitted as outlined in Appendix 2. The guidance that follows applies to all other products for which section P.2.3 should be completed in its entirety. The rationale for choosing the particular pharmaceutical product (e.g. Dosage form, delivery system) should be provided. The scientific rationale for the choice of the manufacturing, filling and packaging processes that can influence FPP quality and performance should be explained (e.g. wet granulation using high shear granulator). API stress study results may be included in the rationale. Any developmental work undertaken to protect the FPP from deterioration should also be included (e.g. protection from light or moisture). The scientific rationale for the selection, optimization and scale-up of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3 should be explained, in particular the critical aspects (e.g. rate of addition of granulating fluid, massing time and granulation end-point). A discussion of the critical process parameters (PKP), controls and robustness with respect to the QTPP and CQA of the product should be included (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container-closure system (name, dosage form) The suitability of the container-closure system (described in 3.2.P.7) used for the storage, transportation (shipping) and use of the FPP should be discussed. This discussion should consipagpili ng mga materyales mproteksyon mula sa kahalumigmigan at liwanag and light, compatibility of the materials of construction with the dokabilang sa sorption na lalagyan at leachingnd leaching) safety of materials of construction, and performance (such as reproducibility of the dose delivery from the device when presented as part of the FPP). Testing requirements to verify the suitability of the container-closure system contact material(s) depend on the dosage form and route of administration. The pharmacopoeias providkabilang ang mga kontratistarequired fP.3 paggawaterials, including, for example, the following: - glass containers: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 outlines the general recommendations for the various dosage forms for one-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (including ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (sterilization dehydrogenation components) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (migration/sorption) × × Moisture permeability      × (uptake) × (usually loss) × (usually loss) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. coating of tubes, siliconization of rubber stoppers, sulfur treatment of ampoules or vials.   bNot required if product has been shown to be photostable. For solid oral dosage formAng mga pangalanlitirahan cat responsibilidad ng bawat tagagawaaterials coming into contat iminungkahi bawat site na produksyon o pasilidad na kasangkot sa pagmamanupaktura at pagsubok dapat magbigay cAng mga kasangkot sa pagmamanupaktura ng mga pasilidad, packagingasyon (pagpapadala) and use of any intermedKung ang ilang mga kompanya ay responsable lamang para sa mga tiyak na hakbangld also be discussed. A device is required tito dapat maging malinaw ipinahiwatig-closure system for administration of oral liquids or solids (e.g. solutions, emulsions, suspensions and powders or granules), whenever the package provides for multiple doses. In accorkasangkotthkabilang ang mga blokeneral chapter Liqsa halip na tanggapan ngach dose from a multi-dose container is administered by means of a device suitable for measuring the prescribed volume. The device is usually a spoon or a cup for volumes of 5 ml or multiples thereof, or an oral syringe for other volumes or, for oral drops, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, the results of a study should be provided demonstrating the reproducibility of the device (e.g. consistent delivery of the intended volume), generally at the lowest intended dose. A sample of the device should be provided with Module 1. 3.2. P.2.5 Microbiological attributes (name, dosage form) Where appropriate, the microbiological attributes of the dosage form should be discussed, including, for example, the rationale for not performing microbial limits testing for non-sterile products and the selection and effectiveness of preservative systems in products containing antimicrobial preservatives. For sterile products, the integrity of the container-closure system to prevent microbial contamination should be addressed. Where an antimicrobial preservative is included in the formulation, the amount used should be justified by submission of results of studies on the product formulated with different concentrations of the preservative(s) to demonstrate the least necessary but still effective concentration. The effectiveness of the agent should be justified and verified by appropriate studies (e.g. USP or Ph.Eur. general chapters on antimicrobial preservatives) using a batch of the FPP. If the lower limit for the proposed acceptance criterion for the assay of the preservative is less than 90.0%, the effectiveness of the agent should be established with a batch of the FPP containing a concentration of the antimicrobial preservative corresponding to the lower proposed acceptance criteria. As outlined in the WHO stabilitKapag naaangkopHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), a single primakaya ngaity batch of the FPP should be tested for effectiveness of the antimicrobial preservative (in addition to preservative content) at the proposed shelf-life for verification purposes, regardless of whether there is a difference between the release and shelflife acceptance criteria for preservative content. 3.2. P.2.6 Compatibility (name, dosage form) The compatibility of the FPP with reconstitution diluent(s) or dosage devices (e.g. precipitation of API in solution, sorption on injection vessels, stability) should be addressed to provide appropriate and supportive information for the labelling. Where a device is required for oral liquids or solids (e.g. solutions, emulsions, suspensions and powders or granules for such reconstitution) that are intended to be administered immediately after being added to the device, the compatibility studies mentioned in the following paragraphs are not required. Where sterile, reconstituted products are to be further diluted, compatibility should be demonstrated with all diluents over the range of dilution proposed in the labelling. These studies should preferably be conducted on aged samples. Where the labelling does not specify the type of containers, compatibility (with respect to parameters such as appearance, pH, assay, levels of individual and total degradation products, sub visible particulate matter and extractables from the packaging components) should be demonstrated in glass, PVC and polyolefin containers. However, if one or more containers are identified in the labelling, compatibility of admixtures needs to be demonstrated only in the specified containers. Studies should cover the duration of storage reported in the labelling (e.g. 24 hours under controlled room temperature and 72 hours under refrigeration). Where the labelling specifies co-administration with other FPPs, compatibility should be demonstrated with respect to the principal FPP as well as the co-administered FPP (i.e. in addition to other aforementioned parameters for the mixture, the assay and degradation levels of each co-administered FPP should be reported). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Manufacturer(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractP.3.3and each proposed production site or faciliAy involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling and testing should be listed. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. manufacturing of an intermediate), this should be clearly indicated (WHO good ditemperaturapractices for pharmaceutical products). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) and unit(s)), rather than the administrative offices. For a mixture of an API with an excipient, the blending of the API with the excipient is considered to be the first step in the manufacture of the final product and, therefore, the mixture does not fall under the definition of an API. The only exceptions are in the cases where the API cannot exist on its own. Similarly, for a mixture of APIs, the blending of the APIs is considered to be the first step in the manufacture of the final product. Sites for such manufacturing steps should be listed in this section. A valid manufacturing authorization for pharmaceutical production, as well as a marketing authorization, should be submitted to demonstrate that the product is registered or licensed in accordance with national requirements (Module 1, 1.2.2). For each site where the major production step(s) are carried out, when applicable, attach a WHO-type certificate of GMP issued by the competent authority in terms of the WHO Certification Scheme on the quality of pharmaceutical products moving in international commerce (Module 1, 1.2.2). Justification for any differences to the product in the country or countries issuing the WHOtype certificate(s) When there are differences between the product for which this application is submitted and that marketed in the country or countries which provided the WHO-type certificate(s), it is necessary to provide data to support the applicability of the certificate(s) despite the differences. Depending on the case, it may be necessary to provide validation data for example for differences in site of manufacture, specifications and formulation. Note that only minor differences are likely to be acceptable. Differences in container labelling need not normally be justified.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, this product has been withdrawn from the market and/or this application for marketing has been rejected, deferred or withdrawn (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 and No. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Batch Kritikal na hakbang dosage form) A batch formula should be provided that includes a list of all components of the dosage form to be used in the manufacturing process, their amounts on a per batch basis, including overages, and a reference to their quality stat Ph.Eurhe Intermediates QMagbigay ng impormasyon tungkol sa kalidad at kontrol ng intermediates na nakahiwalay sa panahon ng proseso ngatch size and to express the quantity of each component on a per batch basis, including a statement of the total weight or measure of the batch. All components used in the manufacturing process should be included, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 kg of active ingredient base = 1.075 kg active ingredient hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. “Contains 5 kg (corresponding to 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Description of manufacturing process and process controls (name, dosage form) A flow diagram should be presented giving the steps of the process and showing where materials enter the process. The critical steps and points at which process controls, intermediate tests or final product controls are conducted should be identified. A narrative description of the manufacturing process, including packaging that represents the sequence of steps undertaken and the scale of production should also be provided. Novel processes or technologies and packaging operations that directly affect product quality should be described with a greater level of detail. Equipment should, at least, be identified by type (e.g. tumble blender, in-line homogenizer) and working capacity, where relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, such as time, temperature, or ph. associated numeric values can be presented as an expected range. Numeric ranges for critical steps should be justified in Section 3.2.P.3.4. In certain cases, environmental conditions (e.g. low humidity for an effervescent product) should be stated. The maximum holding time for bulk FPP prior to final packaging should be stated. The holding time should be supported by the submission of stability data if longer than 3arawys. For an aseptically processed FPP, sterile filtration of the bulk and filling into final containers should preferably be continuous; any holding time should be justified. Proposals for the reprocessing of materials should be justified. Any data to support this justification should be either referenced or filed in this section (3.2.P.3.3). The information above should be summarized in the QOS-PD template and should reflect the production of the proposed commercial batches. See Glossary (section 2) for definitions of pilot-scale and production-scale batches. For the manufacture of sterile products, the class (e.g. A, B or C) of the areas should be stated for each activity (e.g. compounding, filling and sealing), as well as the sterilization parameters, including for equipment, container-closure system and terminal sterilization. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Controls of critical steps and intermediates (name, dosage form) Critical steps: Tests and acceptance criteria should be provided (with justification, including experimental data) performed at the critical steps identified in 3.2.P.3.3 of the manufacturing process, to ensure that the process is controlled.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Examples of applicable in-process controls include: Granulations: moisture (limits expressed as a range), blend uniformity (e.g. low-dose tablets), bulk and tapped densities and particle size distribution; Solid oral products: average weight, weight variation, hardness, thickness, friability, and disintegration checked periodically throughout compression, weight gain during coating; Semi-solids: viscosity, homogeneity, pH; Transdermal dosage forms: assay of API–adhesive mixture, weight per area of coated patch without backing; Metered dose inhalers: fill weight or volume, leak testing, valve delivery; Dry powder inhalers: assay of API–excipient blend, moisture, weight variation of individually contained doses such as capsules or blisters; Liquids: pH, partikular na gravity, clarity of solutions; Parenterals: appearance, clarity, fill volume or weight, pH, filter integrity tests, particulate matter, leak testing of ampoules, prefiltration and/or pre-sterilization bioburden testing. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Process validation and/or evaluation (name, dosage form) Description, documentation, and results of the validation and/or evaluation studies should be provided for critical steps or critical assays used in the manufacturing process (e.g. validation of the sterilization process or aseptic processing or filling). Viral safety evaluation should be provided in 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, a product quality review as outlined in Appendix 2 may be submitted in lieu of the information below. The following information should be provided for all other products: 1.     a copy of the process validation protocol, specific to this FPP, described below; 2.     a commitment that three consecutive, production-scale batches of this FPP will be subjected to prospective validation in accordance with the above protocol. The applicant should submit a written commitment that information from these studies will be available for verification after prequalification by the NAFDAC inspection team; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. for sterile products), a copy of the process validation report should be provided in the PD in lieu of 1. and 2. sa itaas. One of the most practical forms of process validation, mainly for nonsterile products, is the final testing of the product to an extent greater than that required in routine quality control. It may involve extensive sampling, far beyond that called for in routine quality control and testing to normal quality control specifications and often for certain parameters only. Thus, for instance, several hundred tablets per batch may be weighed to determine unit dose uniformity. The results are then analyzed statistically to verify the “normality” of the distribution and to determine the standard deviation from the average weight. Confidence limits for individual results and for batch homogeneity are also estimated. Strong assurance is provided that samples taken at random will meet regulatory requirements if the confidence limits are well within compendia specificKatulad nitoimilsolventstensive sampling and testing may be performed with regard to any quality requirements. In addition, intermediate stages may be validated in the same way, e.g. dozens of samples may be assayed individually to validate mixing or granulation stages of low-dose tablet production by using the content uniformity test. Certain product characteristics may occasionally be skip-tested. Gayon, subvisual particulate matter in parenteral preparations may be determined by means of electronic devices, or tablets or capsules tested for their dissolution profile if such tests are not performed on every batch. Where ranges of batch sizes are proposed, it should be shown that variations in batch size would not adversely alter the characteristics of the finished product. It is envisaged that those parameters listed in the following validation scheme would need to be revalidated once further scale-up is proposed after prequalification. The process validation protocol should include, but not be limited to, the following: A reference to the current master production document; A discussion of the critical equipment; The process parameters that can affect the quality of the FPP (critical process parameters (CPPs)) including challenge experiments and failure mode operation; Details of the sampling: sampling points, stages of sampling, methods of sampling and the sampling plans (including schematics of blender or storage bins for uniformity testing of the final blend); The testing parameters and acceptance criteria including in process and release specifications and comparative dissolution profiles of validation batches against the batch(es) used in the bioavailability or biowaiver studies; The analytical procedures or a reference to appropriate section(s) of the dossier; The methods for recording and evaluating results; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. The manufacture of sterile FPPs needs to take place in a well-controlled manufacturing area (e.g. a strictly controlled environment using highly reliable procedures and with appropriate inprocess controls). A detailed description of these conditions, procedures and controls should be provided, together with actual copies of the standard operating procedures for the following: Washing, paggamot, sterilization and dehydrogenation of containers, closures and equipment; Filtration of solutions; Lyophilization process; Leaker test of filled and sealed ampoules; – final inspection of the product; – sterilization cycle. The sterilization process used to destroy or remove microorganisms is probably the single most important process in the manufacture of parenteral FPPs. The process can make use of moist heat (e.g. steam), dry heat, filtration, gaseous sterilization (e.g. ethylene oxide) or radiation. It should be noted that terminal steam sterilization, when practical, is considered to be the method of choice to ensure sterility of the final FPP. Therefore, scientific justification for selecting any other method of sterilization should be provided. The sterilization process should be described in detail and evidence should be provided to confirm that it will produce a sterile product with a high degree of reliability and that the physical and chemical properties as well as the safety of the FPP will not be affected. Details such asIsang kumpletong kopya ng ang CEPgekabilang ang anumang mga annexesfodapat binigyan sa Modulolosure system should be provided. Although standard autoclaving cycles of 121 °C for 15 minutes or more would not need a detailed rationale, such justifications should be provided for reduced temperature cycles or elevated temperature cycles with shortened exposure times. If ethylene oxide is used, studies and acceptance criteria should control the levels of residual ethylene oxide and related compounds. Any filters used should be validated with respect to pore size, compatibility with the product, absence of extractables and lack of adsorption of the API or any of the components. For the validation of aseptic processing of parenteral products that cannot be terminally sterilized, simulation process trials should be conducted. This involves filling containers with culture media under normal conditions, followed by incubation. Refer to current NAFDAC or WHO GMP guidelines for details. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. P.4.1 Specifications (name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. The specifications from the applicant or the FPP manufacturer should be provided for all excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that do not appear in the final FPP (e.g. solvents) and any others used in the manufacturing process (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the standard claimed for an excipient is an officially recognized compendia standard, it is sufficient to state that the excipient is tested according to the requirements of that standard, rather than reproducing the specifications found in the officially recognized compendia monograph. If the standard claimed for an excipient is a non-compendia standard (e.g. in-house standard) or includes tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph, a copy of the specification for the excipient should be provided. For products submitted to NAFDAC for registration, only excipients with an officially recognized pharmacopoeia monograph should be used. Exceptions may be justified. For excipients of natural origin, microbial limit testing should be included in the specifications. Skiptesting is acceptable if justified (submission of acceptable results of five production batches). For oils of plant origin (e.g. soy bean oil or peanut oil) the absence of aflatoxins or biocides should be demonstrated. The colours permitted for use are limited to those listed in the “Japanese pharmaceutical excipients”, the European Union (EU) “List of permitted food colours”, and the FDA “Inactive ingredient guide”. For proprietary mixtures, the supplier’s product sheet with the qualitative formulation should be submitted, in addition to the FPP manufacturer’s specifications for the product, including identification testing. For flavours, the qualitative composition should be submitted, as well as a declaration that the excipients comply with foodstuff regulations (e.g. USA or EU regulations). Information that is considered confidential may be submitted directly to the NAFDAC by the supplier who should make reference in the cover letter to the specific related product. Other certifications of at-risk components may be required on a case-by-case basis. If additional purification is undertaken on commercially available excipients, details of the process of purification and modified specifications should be submitted. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Analytical procedures (name, dosage form) The analytical procedures used for testing the excipients should be provided, where appropriate. Copies of analytical procedures from officially recognized compendia monographs do not need to be submitted. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Validation of analytical procedures (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, for the analytical procedures used for testing the excipients should be provided, where appropriate. Copies of analytical validation information are generally not submitted for the testing of excipients, with the exception of the validation of in-house methods where appropriate. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Justification of specifications (name, dosage form) Justification for the proposed excipient specifications should be provided, where appropriate. A discussion of the tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph should be provided. 3.2. P.4.Bukod pa ritos of human or animal origin (name, dosage form) For excipients of human or animal origin, information should be provided regarding adventitious agents (e.g. sources, mga pagtutukoy, description of the testing performed, and viral safety data) (details in 3.2.A.2). The following excipients should be addressed in this section: gelatin, phosphates, stearic acid, magnesium stearate and other stearates. If the excipients are of plant origin a declaration to this effect will suffice. For excipients of animal origin, a letter of attestatiopagkatunawrovided confirming that the excipients used to manufacture the FPP are without risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies. MaterTulad ng ipinaliwanag sa ni ICH Q6A gabayiday isang pagtutukoyle. When available a CEP demonstratmga sanggunian sa mapanuri ang mga pamamaraan at batayan ng pagtanggap ng angkopudyaong mga numerical limitasyon pmga saklaw ngd o iba pang mga pamantayan para sa mga pagsubok na inilarawan, Ito ay nagtatatag ng mga set ng criteria na isang API o FPP dapat sumunod sa upang maging itinuturing na katanggap-tanggap para sa nilalayong paggamit nito used for the first time in an FPP or by a new route of administration, fKapag sinuri ayon sa mga nakalistang pamamaraan sa mapanurings,ay matugunan ang mga pamantayan sa nakalistang pagtanggapety data (non-clinical and/or clinical) should be provided according to the API and/or FPP format (details in 3.2.A.3). Novel excipients are not accepted by NAFDAC. For the purpose of these guidelines, a novel excipient is one that has not been used (at a similar level and by the same route of administrnagdeyt pagkakakilanlanng awtorisadong tauhanr by WHang taong namamahala sa kalidad control o kalidad katiyakan department (dapat magbigay sa mga PDfication(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numericalpamantayan ng pagtanggap at mapanuri ang mga pamamaraansts described. It estpinagmulan at mga bersyon para sa mga pamamaraanh an API or FPP should conform to bPh.Int.dered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when teo isang in-house ttagagawa nglypamantayanocedures, will meet the listed acceptance criteria. SpenumerKaya ngasyon at/o petsaality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by reisaad ang uri ng uri ng mapanuring pamamaraan na ginamit from tbiswallicant (as well asang source ay tumutukoy sa pinagmulan ng mga mapanuring pamamaraanifBPifJPrePh.Eurm the appliUSPt), dated and sat ang mga bersyonized personnel (i.e. the persdapat magbigay para sa mga layunin ng pagkontrol ng bersiyonassurance department) should be provided in the PD. Two separate sets of specifications may be set out: after packaging of the FPP (release) and at the end of the shelf-life. The specifications should be summarized according to the tables in the QOS-PD template including the tests, acceptance criteria and analytical procedures (listing types, sources and versions for the methods). The standard declared by the applicant could be an officially recognized compendia standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. For the analytical procedures, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV or HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. ICH’s Q6A guideline outlines recommendations for a number of universal and specific tests and criteria for FPPs. Specifications should include, at a minimum, tests for appearance, identification, assay, purity, performance tests (e.g. dissolution), physical tests (e.g. loss on drying, hardness, friability and particle size), uniformity of dosage units, and, kung angkop, identification and assay of antimicrobial or chemical preservatives (e.g. antioxidants) and microbial limit tests. The following information provides guidance on specific tests that are not addressed by ICH’s Q6A guideline: ▪ fixed-dose combination FPPs (FDC-FPPs): Analytical methods that can distinguish each API in the presence of the other API(s) should be developed and validated, Acceptance criteria for degradation products should be established with reference to the API they are derived from. If an impurity results from a chemical reaction between two or more APIs, its acceptance limits should in general be calculated with reference to the worst case (the API with the smaller area under the curve). Alternatively the content of such impurities could be calculated in relation to their reference standards, A test and limit for content uniformity is required for each API present in the FPP at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, For the API(s) present at ≥ 5 mg and ≥ 5% of the weight of the dosage unit, a test and limit for weight variation may be established in lieu of content uniformity testing; Modified-release products: a meaningful API release method; Inhalation and nasal products: consistency of delivered dose (throughout the use of the product), particle or droplet size distribution profiles (comparable to the product used in in vivo studies where applicable) and if applicable for the dosage form, moisture content, leak rate, microbial limits, preservative assay, sterility and weight loss; Suppositories: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: peel or shear force, mean weight per unit area and dissolution. Unless there is appropriate justification, the acceptable limit for the API content of the FPP in the release specifications is ± 5% of the label claim (i.e. 95.0–105.0%). For products such as tablets, capsules and suppositorupangs where a test for uniformity of single-dose preparations is required, a test and limit for content uniformity is rekung saan mahalagae API is present in the FPP at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, the test for mass uniformity may be applied. Skip-testing is acceptable for parameters such as identification of colouring materials and microbial limits, when justified by the submission of acceptable supportive results for five production batches. When justification for skip-testing has been accepted the specifications should include a footnote, stating, at a minimum, the following skip-testing requirements: hindi bababa sa bawat ikasampu batch at hindi bababa sa isang batch taun-taon ay sinubukan. In addition, para sa katatagan na nagsesaad na ang mga parameter tulad ng microbial limit, pagsusuri ay ginanap sa pagpapalabas at sa dulo ng shelf na buhay sa panahon ng mga pag-aaral sa kmatatagpuan ang 2.3.R Regional information section ng ang QOS-PDubok at pagtanggap criteria dapat malinaw ipinahiwatig at makatwiran. Pansinin na ang gayong mga pagkakaiba para sa mga parametro tulad ng paglusaw ay karaniwang hindi tinatanggap. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3Ang mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang bilang ng mga sa iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at ang impormasyon ng pagpapatupilotoPP should bedapat magbigay ngof the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to generate testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Unless modified it is not necessary to provide copies of analytical procedures described in officially recognized compendia. TablesAng mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang numero ng iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at Balidasyon impormasyone.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). These tables should be uR.2 to summarize the analytical procedures used for determination of the assay, related substances and dissolution of the FPP. Refer to section 3.2.S.4.2 of these guidelines for additional guidance on analytical procedures. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Validation of analytical procedures (name, dosage form) Analytical validatiPamamaraan ng HPLC na baso at karumihanimental dPamantayan ng sanggunian sa P.6 o materyalessed for testing the FPP, should be provided. Copies of the validation reports for the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to support testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables Habang kinikilala ng regulatory Authority at pharmacopoeias kanilang mga sarilialmaaaring kailangan ang verification ng compendia pamamaraanmeAng mga pamamaraan sa compendia habang inilathala ay karaniwang napatunayan na batay sa isang API o isang FPP mula sa isang partikular na tagagawan ay dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon ng Balidasyon ng mga mapanuring pamamaraan na ginagamit para sa pagpapasiya ng mga baso, related substances and dissolution of the FPginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaivers themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Ang parehong API o FPP na nakuha mula sa iba 't ibang mga pinagkukunan ay maaaring maglaman ng dumi at/o mga produkto ng marawal na kalagayan o excipients ay hindi itinuturing na panahon ng pag-unlad ng mga monograph. Therefore, ang paraan ng monograph at compendia(s) dapat ipinamalas angkop para sa kontrol ng mga panukalang FPP. Para sa mga opisyal na kinikilalang compendia FPP baso pamamaraan, verification should include a demonstration of specificity, accuracy and repeatability (method precision). If an officially recognized compendia method is used to control related substances that are not specified in the monograph, full validation of the method is expected with respect to those related substances. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. for assay or for related compounds), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. For methods for the determination of related compounds, the sample analyzed should be the placebo spiked with related compounds at concentrations equivalent to their specification limits. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.5.4 Batch analyses (name, dosage form) A description of batches and results of batch analyses should be provided. Information on relevant FPP batches used to establish the specifications and evaluate consistency in manufacturing should be provided and should include strength and batch number, batch size, date and site of production and use (e.g. used in comparative bioavailabilityP.8 katatagan studies, preclinical and clinical studies (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if available, production-scale batches). Analytical results generated by the company responsible for the batch release of the FPP (generally the applicant or the FPP manufacturer, if different from the applicant) should be provided for not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fullyQ3Cpresentative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Ang mga resulta ay dapat isama sa mga ng pagsusulit sa mga batch (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Magbigay ng mga kopya ng mga sertipiko ng pagsusuri para sa mga Batch sa mga PD at ang kumpanya na responsable para sa pagbuo ng mga resulta ng pagsubok karumihan ng indibidwal at kabuuang pagsusuri at mga pagsusuri ng basofocmaging dapat tiniyak na ang mga aktwal na resulta ng numerical ay naglaan sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon"ay dapat kabilangan ng mga saklaw ng mga resulta ng mapanuring, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be e"red that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or Isang talakayan at katwiran ay dapat magbigay para sa anumang di-kumpletong pagsusurila sa 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. for any parameters not tesIRd according to the proposed specification). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Characterization of impurities (name, dosage form) Information on the characterization of impurities should be provided, if not previously provided in “3.2.S.3.2 Impurities”. A discussion should be provided of all impurities that are potential degradation products (including those among the impurities identified in 3.2.S.3.2 as well as potential degradation products resulting from interaction of the API with other APIs (FDCs), excipients or the container-closure system) and FPP process-related impurities (ebolusyon ng pagsusulitents in the manufacturing process for the FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Justification of specification(s) (name, dosage form) Justification for the proposed FPP specification(s) should be provided. A discussion should be provided on the omismapanuri ang mga pamamaraan at pamantayan sa pagtanggap of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Kung ang mga pamamaraan sa opisyal na kinikilalang compendia may binago o pinalitan, dapat isama ang isang talakayan. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. mga produkto ng marawal na kalagayan o paglusaw paraan ng pag-unlad) maaaring tinalakay sa iba pang mga bahagi ng ang PD at hindi kailangang paulit-ulit na dito, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A na dapat kumonsulta para sa pagpapaunlad ng mga pagtutukoy para sa FPPs. 3.2. P.6 Reference standards or materials (name, dosage form) Magbigay ng impormasyon tungkol sa mga pamantayan ng sanggunian o reference material na ginagamit para sa pagsusuri ng mga FPP, if not previously provided in “3.2.S.5 Reference standards or materials”. See section 3.2.S.5 for information that should be provided on reference standards or materia±. Information should be provided on reference materials of FPP degradation products, where not included in 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) A description of the container-closure systems should be provided, including the identity of materials of construction of each primary packaging component and its specifKung naaangkopspecifications should include description and idenhalimbawa(and critical dimensions, with drawings where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. those that neither provide additional protection nor serve to deliver the product), onllakasf deskung saan naaangkopbe provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products (18) and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for FPPs. Descriptions, materials of construction and specifications (of the company responsible for packaging the FPP, generally the FPP manufacturer) should be provided for the packaging components that are: In direct contact with the dosage form (e.g. container, closure, liner, desiccant and filler); Used for drug delivery (including the device(s) for multidose soluMga bahagi ng Primary packaging ay ang mga na ay madidikit ang API o FPPn, emulsion or suspension; Used as a protective barrier to help ensure stability or sterility; ▪          necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API okung naaangkopa pagtutukoy para sa mga primary packaging na bahagi ay dapat kabilangan ng isang partikular na pagsubok para sa pagkakakilanlan (e.g. IR). Dapat isama sa mga pagtutukoy para sa mga pelikula at palara materyales ang limitasyon para sa mga timbang ng kapal o lugar. Impormasyon upang itatag ang kaangkupan (e.g. kwalipikasyon) ng pagsasara ng mga lalagyan sistema dapat ay tinalakay sa bahagi ng 3.2.P.2. Kumparatibong pag-aaral maaaring maging sarado para sa ilang mga pagbabago sa mga bahagi ng packaging (e.g. isang pag-aaral ng comparative paghahatid (sukat ng patak ng langis) para sa mga pagbabago sa tagagawa ng pampatak na mga tip). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 Stability summary and conclusions (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. The summary should include, for example, conclusions with respect to storage conditions and shelf-life, and, if applicable, in-use storage conditions and shelf-life. The WHO stability guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products (19) should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, the purpose of stability testing is to provide evidence of how the quality of an API or FPP varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity and light. The stability programme also includes the study of product related factors that influence the quality of the API or FPP, for example, interaction of API with excipients, container-closure systems and packaging materials.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, photo stability testing should be conducted on at least one primary batch of the FPP if appropriate. If “protect from light” is stated in one of the officiallpangalancognized pharmacopoeias for the API or FPP it is sufficient to state “protect from light” on labelling, in lieu of photo stability studies, when the container-closure system is shown to be light protective. Additional stress testing of specific types of dosage forms may be appropriate (e.g. cyclic stuform na dosismi-solid products or freeze–thaw studies for liquid products). Accelerated, intermediate (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. Merely applying the same requirements applicable to other markets could potentially lead to substandard products if stability stiees are conducted at the storage conditions for countries in Climatic Zone I/II when the products are supplied in countries in Climatic Zones III and IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) for information on climatic zones. Effective as of September 2011, the required longterm storage conditions for the WHO Prequalification of Medicines Programmed are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, and after this date the long-term data submitted in the PD (see Table 3) should be at these conditions. The use of alternative long-term conditions will need to be justified and should be supported with appropriate evidence. Other storage conditions are outlined in the WHO stability guidelines for FPPs packaged in impermeable and semi-permeable containers and those intended for storage in a refrigerator and in a freezer. FPPs intended for storage below −20 °C should be treated on a case-by-case basis. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) Storage Temperature (ºC) Relative Humidity (%) Minimum Time Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate N/A N/A Long-term 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. To establish the shelf-life, data should be provided on not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPssa bawat mungkahing lakas ng sa FPPile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. The stability testing programme should be summarized and the results of stability testing should be reported in the dossier and summarized in the tables in the QOS-PD. Bracketing and matrixing of proportional strengths can be applied if scientifically justified. For sterile products, sterility should be reported at the beginning and end of shelf-life. For parenteral products, sub visible particulate matter should be reported frequently, but not necessarily at every test interval. Bacterial endotoxins need only be reported at the initial test point. Weight loss from plastic containers should be reported over the shelf-life. Any in-use period anPara sa mga solid na dosis ng oral formions should be justified with experimental data, for example, after numero ng Batchonstitution and/or dilution of any sAng talakayan ng mga resulta ay dapat nakatuon sa obserbasyon na nabanggit para sa pagsusuri ng iba 't ibangtisa halip na pag-uulat ng komentoAng mga dokumento ng sanggunianat ng pagsusulit ay matugunan ang pagtutukoy"nd storage conditions should be stated in the product information. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, including the API batch number(s) and manufacturer(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. erect, inverted, on-side) where applicable; completed (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. The discussion should include ranges of analytical results and any trends that were observed. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution resucts should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Applicants should consult ICH’s Q1E guideline (23) for details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, the proposed shelf-life could be up to twice the period covered by the long-term data, but should not exceed the long-term data by more than 12 months).  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shelf-life (and in-use storage conditions and in-use period, if applicable) for the FPP should be provided. The recommended labelling statements for use based on the stability studies, are provided in the WHO stability guidelines. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 Post-approval stability protocol and stability commitment (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, sa isang minimum should be made to continue the stability studies in order to firmly establish the shelf-life. A written commitment (signed and dated) to continue long-term testing over the shelf-life period should be included in the dossier.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throuna basothe proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure system. Where stability data were not provided for three production batches of each strength, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, an ongoing stability programme is established to monitor the product over its shelf-life and to determine that the product remains and can be expected to remain within specifications under the storage conditions on the label. Unless otherwise justified, at least one batch per year of product manufactured in every strength and every container-closure system, if relevant, should be included in the stability programme (unless none is produced during that year). Bracketing and matrixing may be applicable. A written commitment (signed and dated) to this effect should be included in the dossier. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoiPara sa dami ng mga pagsubokcientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 Stability data (name, dosage form) Results of the stability studies shouldCTD presented in an appropriate format (e.g. tabular, graphical, and narrative). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be bncluded.  Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5. The actual stability results and reports used to support the proposed shelf-life should be provided in the PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statementsS.4.4 as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not applicable (i.e. not a biotech product). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional information  3.2. R.1 Production documentation 3.2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale (the batch used iMga Batch dapat manufactured sMga nilalamanpamamaraang ganap na kinatawan ng at pakunwaring panggagaya na na inilapat sa isang batch ng buongKung magagamitsaklaw0 tablets or capsules), should be manufactured for each strength. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, pilot scale is generally, at a minimum, one-tenth that of full production scale or 100 000 tablets or capsules, whichever is the larger. Copies of the executed production documents should be provided for the batches used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Any notations made by operators Gayunmanexecuted production documents should be clearly legible. If not included in the executed batch records through sufficient in process testing, data should be provided for the batch used in comparative bioavailability or biowaiver studies that demonstrate the uniformity of this batch. The data to establish the uniformity of the bio batch should involve testing to an extent greater than that required in routine quality control. English translations of executed records should be provided where relevant. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, commercial batch size and manufacturing site. The details in the master production documents should include, but not be limited to, the following: ■ master formula; ■ dispensing, processing and packaging sections with relevant material and operational details; ■ relevant calculations (e.g. if the amount of API is adjusted based on the assay results or on the anhydrous basis); ■ identification of alagkitent by, at a minimum, type and working capacity (including make, model and equipment number, where possible); ■ process parameters (e.g. mixing time, mixing speed, milling screen size, processing temperature range, granulation end-point and tabhal.machine speed ( expressed as target and range)); ■ list of in-process modyul(e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, disintegration time, weight gain during coating, leaker test, minimum fill, clarity and filter integrity checks) and specifications; ■ sampling plan with regard to the: –   steps at which sampling should be done (e.g. pagpapatayo ng, lubrication and compression), –    number of samples that should be tested (e.g. for blend uniformity testing of low-dose FPPs, blend drawn using a sampling thief from x positions in the blender), –    frequency of testing (e.g. weight variation every x minutes during compression or capsule filling); ■ precautions necessary to ensure product quality (e.g. temperature and humidity control and maximum holding times); ■ for sterile products, reference to standard operating procedures ( SOPs) in appropriate sections and a list of all relevant SOPs at the end of the document; ■ theoretical and actual yield; ■ compliance with the GMP requirements. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 and 3.2.P.5.3 where relevant. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. It deals with the toxicity testing intended to justify the stability and safety of the product. The module is included for completeness to indicate the appropriate format and placement of the nonclinical data. Refer to ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 and for ICH references on study design and data content. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 Pharmacology 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (if separate reports are available) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 Metabolism 4 2.2.5 Excretion 4.2.2.6 PharmacokinetApendiksInteractions (nonclinical) 4.2.2.7 Other Pharmacokinetic Studies 4.2.3 Toxicology 4.2.3.1 Single-Dose Toxicity (in order by species, by route) 4.2.3.2 Repeat-Dose Toxicity (in order by species, by route, by duration; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 Genotoxicity 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4 Carcinogenicity (including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4.1 Long-term studies (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Short- or medidapat isamancluding range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 Other studies 4.2.3.5 Reproductive and Developmental Toxicity 4.2.3.5.1 Fertility and early embryonic development 4.2.3.5.2 Embryo-fetal development 4.2.3.5.3 Prenatal and postnatal development, including maternal function 4.2.3.5.4 Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated. 4.2.3.6 Local Tolerance 4.2.3.7 Other Toxicity Studies (if available) 4.2.3.7.1 Antigenicity 4.2.3.7.2 Immunotoxicity 4.2.3.7.3 Mechanistic studies (if not included elsewhere) 4.2.3.7.4 Dependence 4.2.3.7.5 Metabolites 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Iba pang 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, only Module 5.3.1 Reports of Biopharmaceutical Studies would normally be needed. However, all parts of the module are included for completeness to indicate the appropriate foCOMPARATORlacement of the nonclinical data. ICH E3 provides guidance on the organisation of clinical study reports, other clinical data, and references within a Common Technical Document (CTD). Module 5 provides the recommended organization for the placement of clinical study reports and related information to simplify preparation and review of dossiers and to ensure completeness. The placement of a report should be determined by the primary objective of the study. Each study report should appear in only one section. Where there are multiple objectives, the study should be cross-referenced in the varioue.gections. An explanation such as “not applicable” or “no study conducted” should be provided when no report or information is available for a section or subsection. Refer to ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 and for additional ICH references on study design and data content.  5.1 Table of Contents (Module 5) A Table of Contents for study reports should be provided. 5.2 Tabular Listing of Clinical Studies 5.3 Ang mga ulat ng klinikal na pag-aaral 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) studies evaluate the rate and extent of release of the active substance from the medicinal product. Comparative BA or bioequivalence (BE) studies may use Pharmacokinetic (PK), Pharmacodynamic (PD), clinical or in vitro dissolution endpoints, and may be either single dose or multiple doses. When the primary purpose of a study is to assess the PK of a drug, but also includes BA information, the study report should be submitted in Section 5.3.1, and referenced in Sections 5.3.1.1 and/or 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form •      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 Comparative Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., tablet to tablet, tablet to capsule). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study RpHorts In vitro dissolution studies that provide BA information, including studies useICH M4Seking to correlate in vitro data with in vivo correlations, should be placed in this section. Reports of in vitro dissolution testR1used for batch quality control and/or batch release should be placed in the Quality section (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinariatbe provided in individual study reports. Where a method is used in multiple studies, the method and its validation should be included once in Section 5.3.1.4 and referenced in the appropriate individual study reports. 5.3.2 Reports of StudiR2 Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials 5.3.2.1 Plasma Protein Binding Study Reports 5.3.2.2 Reports of Hepatic Metabolism and Drug Interaction Studies 5.3.2.3 Reports of Studies Using Other Human Biomaterials 5.3.3 Reports of Human Pharmacokinetic Studies 5.3.3.1 Healthy Subject PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.2 Patient PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.5 Population PK Study Reports 5.3.4 Reports of Human Pharmacodynamic Studies 5.3.4.1 Healthy Subject PD and PK/PD Study Reports 5.3.4.2 Patient PD and PK/PD Study Reports 5.3.5 Reports of Efficacy and Safety Studies 5.3.5.1 Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication 5.3.5.2 Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies References 5.3.5.3 Reports of Analyses of Data from more tgeneric study, including any formal integrated analyses, meta-analyses, and bridging analyses 5.3.5.4 Other Clinical Study Reports 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, reports pharmaceutical mga produktog experience (including all significant safety observations) should be included. 5.3.7 Case Report Forms and Individual Patient Listings (when submitted) Case report forms and individual patient data listings that are described as appendices in the ICH or WHO clinical study report guideline should be placed in this section when submitted in the same order as the clinical study reports and indexed by study. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, including important published articles, official meeting minutes, or other regulatory guidance or advice should be provided here. This includes copies of all references cited in the Clinical Overview, and copies of important references cited in the Clinical Summary or in the individual technical reports that were provided in Module 5, Only one copy of each reference should he provided. Copies of references that are not included here should be immediately available on request. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. test and reference (ICH Q6Ator) or two different strengths) should be made under the same test conditions. A minimum of three time-points (zero excluded) should be included, the time-points for both reference (comparator) and test product being the same. The sampling intervals should be short for a scientifically sound comparison of the profiles (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapiModyulssolving and to determine whether f2 must be calculated. For extended rBuod ng mga katangian ng produktod be set to cover the entire durationHindif expecAneks bilang-elease, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 hours for a 12-hour release and additional test intervals for longer duration of release. Studies should be performed in at least three media covering the physiological range, including pH 1.2 hydrochloric acminuto4.5 buffer and pH 6.8 buffer. International Pharmacopoeia buffers are recomKung hindi manther pharmacopoeia buffers with the same pH and buffer capacity are also accepted. Water may be considered as an additional medium, especially when the API is unstable in the buffered media to the extent that the data are unusable. If both the test and reference (comparator) products show more than 85% dissolution in 15 minutes, the profiles are considered similar (no calculations required). Otherwise: ▪ Similarity of the resulting comparative dissolution profiles should be calculated using the following equation that defines a similarity factor (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) and test product, ayon sa pagkakabanggit, at each time-point. An f2 value between 50 and 100 suggests that the two dissolution profiles are similar. ▪ A maximum of one time-point should be csnsidered after 85% dissolution of the reference (comparator) product has been reached. In the case where 85% dissolution cannot be reached due to poor solubility of the API, the dissolution should be conducted until an asymptote (plateau) has been reached. ▪ At least 12 units should be used for determination of each profile. Mean dissolution values can be used to estimate the similarity factor, f2. To use mean data, the percentage coefficient of variation at the first time-point should be not more than 20% and at other time-points should be not more than 10%. ▪ When delayed-release products (e.g. enteric coated) are being compared, the recommended conditions are acid medium (pH 1.2) para sa mga 2 hours and buffer pH 6.8 medium. ▪ When comparing extended-release beaded capsules, where different strengths have been achieved solely by means of adjusting the number of beads containing the API, one condition (normally the release condition) will suffice. ▪ Surfactants should be avoided in comparative dissolution testing. A statement that i.e.API is not soluble in any of the media is not sufficient and profiles in the absence of surfactant should be provided. The rationale for the choice and concentration of surfactant shICH Q2e provided. The concentration of the surfactant should be such that the discriminatory power of the test will not be compromised. REFERENCES: ICH Common Technical Document References (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2016) 2.    ICH M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Kalidad (2002) 4.    ICH M4S(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety (2002) ICH Quality Guidelines 1.    ICH Q1A(R2) - Stability Testing of New Drug Substances and Products (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: Photo stability Testing of New Drug Substances and Products (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing ICH Q3Brixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - Evaluation for Stability Data (2003) 5.    ICH Q2(R1) - Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (2005) [combines the previous Q2A and Q2B Guidelines] 6.    ICH Q3A(R2) - Impurities in New Drug Substances (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - Impurities in New Drug Products (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: Guideline For Residual Solvents Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] World Health Organization Guidelines 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaFPPtical ingredients and finished pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Together with 2015 update table Stability Conditions for WHO Member States by Region] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisourcWHO teknikal Report Seriescisangutical product (FPP): quality part, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: FoQIS-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, NoBTIF2), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical PreparPILons: FortySmPCth report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (revision), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fiftieth report. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 World Health Organization Templates [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Quality Templates 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) The format of the SmPC document is to be consistent with the NAFDAC SmPC Template. The information should be provided in English language. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 Container Labelling (Inner and Outer Labels) The primary and secondary packaging must include the following information in a legible, understandable and indelible manner. The information should be provided in English. The Container Labelling is to be consistent with the WHO template. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ANNEX C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, registration will be via the Collaborative Procedure for the Accelerated Registration of WHO Prequalified medicines and vaccines. As for other products, including those for specific or neglected tropical diseases, a complete application will be required. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. For purposes of clarification, one application could be submitted for products containing the same active ingredients and the same strength made by the same manufacturer at the same manufacturing site, to the same specifications and dosage form, but differing only in packing or pack sizes. On the other hand, separate applications shall be submitted for products that contain the same active ingredient(s) but of different salts, different strength, dosage form and proprietary or brand name. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., registration) •              Variation of Applications ( i.e., of a registered product ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. In addition to the dossier submitted, the applicant shall provide: ako.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (submitted in Module 3) II.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Submitted in Module 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. For products meant for marketing authorization in a specific country, the application shall be sent to the Head of the NMRA in that country. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -This shall be as per the approved NAFDAC tariff. Others may be charged by various country MRAs abuwanr legislation requires. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (Locally manufactured and Priority Medicines only), Post Approval Variation and Renewal of registration will be processed within 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 months of receipt of the application. The applicant will be required to provide any requested additional data within 6 months. In case additional time is required, a formal request must be submitted. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 months from the date of their issuance, it will be deemed that the applicant has withdrawn the application or if the queries have been reissued for a second time and the applicant provides unsatisfactory responses, the product will be disqualified and the application will be rejected. The applicant will be required to apply afresh. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) years unless otherwise suspended or revoked by NAFDAC, or withdrawn by applicant. 1.11 APPEALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) months from the date of notice of the decision, make representations in writing to NAFDAC and submit additional data to support the appeal. Documentation in support of the manufacturer’s request to appeal a regulatory decision is placed in Module 1.1.5 of the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.              Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC Additional Strength Biowaiver Template. Labelling Templates 1.              Patient information leaflet  (PIL)– Template 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              Letter of Access for CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] The term “complicated FPP” includes sterile products, metered dose inhaler products, dry powder inhaler products and transdermal delivery systems. Other specific products under “complicated FPP” include ritonavir/lopinavir FDC tablets and FDCs containing rifampicin or an artemisinin. ABOUT LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP is the window for manufacturers, mga exporters, at distributor ng kinokontrol na pagkain at gamot na produkto ay naghahanap ng Paglilisensya sa Nigeria at naghahanap ng access sa mga Nigerian merkado. We are a one-stop shop for legal compliance and due diligence services in Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, malugod ang email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; tumawag sa +234.803.979.5959.

Ang mga patnubay para sa pagpaparehistro ng mga pharmaceutical mga produkto sa Nigeria

MGA TUNTUNIN NG KALIDAD PARA SA PAGPAPAREHISTRO NG MGA PHARMACEUTICAL MGA PRODUKTO SA NIGERIA

Lex Artifex LLP, law firm sa Nigeria, may ipinakilala sa pagkain & Drud (F&D) Helpdesk para tulungan ang mga indibiduwal at mga kompanya na kasangkot sa pagmamanupaktura ng, pamamahagi, pagluluwas at pag-angkat ng mga regulated na mga pagkain at gamot sa pagtugon sa mga kahilingan na itinakda ng Nigeria ng National Agency para sa pagkain at Drug Administration at kontrol ("NAFDAC"). Lathalaing ito ay nagbibigay sa mga tuntunin ng kalidad para sa pagpaparehistro ng mga pharmaceutical mga produkto sa Nigeria.

Acknowledgment

Ang kalayaan ay kinikilala ng mga teknikal na suporta ng World Health Organization (SINO), West Africa Health Organization (WAHO) at sa internasyunal kumperensya sa Harmonization (ICH) sa pagbuo ng gabay na ito.

Layunin

Ang artikulong ito ay nagbibigay ng mga patnubay sa paghahanda ng mga regulatory isinumite para sa Registration ng mga gamot para sa mga tao na gamitin sa Nigeria naaayon ang format ng simbolismong tanggap at karaniwang kinakailangan na nakakamit sa pamamagitan ng mga proseso ng International Council para sa Harmonization (ICH) ng mga regulasyon na kinakailangan para sa pagpaparehistro ng nakapagpapagaling na mga produkto para sa mga tao na paggamit.
Sa mga partikular na, ang dokumento na ito ay naghahangad na ihanay ang Agency na kinakailangan para sa mga regulasyon na isinumite para sa registration ng mga gamot para sa mga gamit ng mga tao may harmonization drive sa pang-ekonomiyang komunidad ng West African States nakaangkla ng West African Health Organization (WAHO).
Kaya nga, ang pagpapakilala ng mga dokumentong ito ay tutulong sa huli sa mga sumusunod;
  • Paghahanda ng mga regulasyon na isinumite para sa mga pharmaceutical mga produkto sa pamamagitan ng pagbibigay ng patnubay sa mga organisasyon at pagformat ng produkto dossier.
  • Ang pag-aampon ng dokumento ng karaniwang teknikal (CTD) na binuo sa pamamagitan ng ang ICH nagpoproseso at pinagtibay sa pamamagitan ng World Health Organization sa WHO prequalification programa at West African Health Organization ang pagsusulong ng harmonization ng regulasyon na kinakailangan para sa pagpaparehistro sa panggamot mga produkto para sa mga tao na paggamit·
  • Promosyon ng regulatory harmonization sa ECOWAS miyembro Unidos;
  • Pakikipagtulungan at pagbabahagi sa mga regulatory ahensya ng gamot ng probisyon ng patnubay sa iba pang teknikal at pangkalahatang mga kinakailangan na impormasyon
  • Idetalye ang mga kinakailangan para sa mga aktibong Ingredients ng Pharmaceutical (API) at ang mga natapos na produkto ng Pharmaceutical;
  • Nagpapadali sa kadalian ng pagsumite at pagsusuri;
  • Pinahusay na access sa kalidad mahalagang gamot;
  • Pagpapalaganap ng isang mas malinaw na sistema ng regulasyon

LISTAHAN NG MGA DAGLAT

AIDS
Acquired Immune Deficiency Syndrome
API
Aktibong sahog ng Pharmaceutical
APIMF
Aktibong Pharmaceutical sahog Master File
.ATC
Anatomical pag-uuri ng Therapeutical at kemikal
CEP
Sertipiko ng kabagayan na ibinigay ng mga European pangangasiwaan sa kalidad ng
Mga gamot at Healthcare (EDQM)
PKP
Certificate of Pharmaceutical mga produkto
CTD
Karaniwang teknikal na dokumentong
DMF
Gamot Master File
ECOWAS
Ekonomiya ng komunidad para sa West African States
FPP
Natapos ang Pharmaceutical mga produkto
GMP
Pagmamanupaktura ng mabuting gawi
HIV
Human Immunodeficiency Virus
ICH
International Council para sa mga Harmonisation ng mga panteknikal na kinakailangan para sa
Pagpaparehistro ng mga gamot para sa mga tao na paggamit
BAHAY-TULUYAN
Internasyonal di--paghohost pangalan
MA
Awtorisasyon sa merkado
NCE
Bagong kemikal na entidad
NMRA
Mga awtoridad sa pangangasiwa ng pambansang mga gamot
OTC
Sa paglipas ng Counter gamot
PIL
Leaflet ng impormasyon sa pasyente
POM
Gamot na reseta lamang
SmPC
Buod ng mga katangian ng produkto
WAHO
West Africa Health Organization
SINO
World Health Organization

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

Wika

  • Ang mga aplikasyon para sa mga naghahanap ng awtorisasyon sa marketing ng mga produkto ay dapat na isinumite sa Ingles.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, ang katumpakan ng mga salin ay ang responsibilidad ng aplikante at ang mga pagsasalin ay mapagtibay ng isang certified na dalubhasa sa bansang pinagmulan.

Presentasyon ng datos

  • Sitasyon ay dapat isumite sa electronic form at dapat sundin ang mga format ng CTD. Nakahiwalay na mga folder ay dapat na nilikha para sa iba 't ibang Modyul at sub-folder para sa iba't-ibang bahagi ng CTD sa loob ng bawat seksyon. Ang mga dokumentong dapat na isumite sa masasaliksik PDF format maliban lang sa mga QIS na dapat ay sa MS Word.

Mga sanggunian at teksto

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Ang pinakabagong edisyon ng anumang pinagmumulan ng sanggunian, pagtukoy ng mga taon ng paglalathala dapat gamitin.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Internasyonal na komite ng mga patnugot ng Medical journal (ICMJE).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, lalo na para sa mga mapanuring pamamaraan, mga pagtutukoy at pamamaraan, ang mga kopya ng mga nauugnay na mga bahagi ng ang pinagmulan ng sanggunian(s) dapat kasama ang.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Upang mapadali ang paghahanda ng mga PD, mga gabay na ito ay inorganisa ayon sa mga istraktura ng ICH karaniwang teknikal dokumento – kalidad (M4Q) Gabay.
Ang teksto ng mga M4Q (CTD-Q) gabay ay binanggit muli verbatim sa mga gabay na ito sa naka-bold text, sa menor de edad pagbabago upang mapaunlakan ang mga terminolohiya ng NAFDAC at isama ang ilang mga teksto na angkop para sa mga pharmaceutical mga produkto, kapansin-pansin:
isang) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
b) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
c) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
d) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
Karagdagang patnubay ng NAFDAC na kung saan ay nagmula sa mga taong Gabay sa pagsumite ng mga dokumento para sa isang multisource (generic) tapos na produkto, pagsunod sa mga matapang teksto ng muling ginawa mula sa M4Q (CTD-Q) Gabay (2), nakalimbag sa normal na teksto upang gawin itong madaling distinguishable mula sa ICH teksto at isinama na magbigay ng karagdagang linaw sa mga inaasahan ng ng NAFDAC para sa mga nilalaman ng PDs. Ang paraang ito ay nilayon upang mapadali ang pagkilala at pinagmulan ng mga teksto sa mga gabay na (ie. mula sa ICH o mula sa WHO).
Dapat basahin ang mga nilalaman ng mga gabay na kaugnay sa may-katuturang impormasyon na inilarawan sa iba pang umiiral na o ICH reference dokumento at patnubay. Ang kalidad ng mga umiiral na api at kaukulang multisource na mga produkto ay hindi dapat mas mababa sa bagong api at innovator (COMPARATOR) FPPs. Kaya nga, ang mga alituntunin sa mga tuntunin ng ICH na ay tinutukoy sa buong dokumentong ito at sa iba pang mga alituntunin ng WHO ay maaaring pantay angkop sa umiiral na api at multisource na mga produkto.
Siyentipikong literatura ay maaaring maging angkop upang tuparin ang mga kinakailangan para sa ilan sa mga impormasyon o mga parameter na nakabalangkas sa mga gabay na (e.g. kwalipikasyon ng tinukoy na kinilalang impurities). Bukod pa rito, ang mga kinakailangan na nakasaad sa ilang mga bahagi ay hindi maaaring maging angkop ang mungkahing API o FPP. Sa mga sitwasyong, Buod o kaya 'y ang buong sanggunian na pang-agham literatura dapat magbigay, o ang mga di-kaangkupan ng ang hiniling na impormasyon dapat malinaw na nakasaad sa isang kasamang paliwanag tandaan.

Patnubay sa format

Ang mga rekomendasyon na nakabalangkas sa na pangkalahatang pag-file ng mga gabay Gabay sa pagsumite ng mga dokumento para sa isang multisource (generic) tapos na produkto: format ng pangkalahatang: paghahanda ng produkto sitasyon sa karaniwang mga pormat ng teknikal na dokumento na dapat sundin para sa mga format at pagtatanghal ng mga PD.
Maaaring may mga ilang pagkakataon kung saan ang pag-uulit ng mga bahagi ay itinuturing angkop. Tuwing ang isang bahagi ay paulit-ulit, ito dapat linawin kung ano ang bahaging ay tumutukoy sa pamamagitan ng paglikha ng isang natatanging titulo sa panaklong na kasunod ng mga M4Q (CTD-Q) ulo ng gabay, e.g. 3.2.S ng mga bawal na gamot sangkap (o API) (pangalan, Tagagawa A).
Ang mga sumusunod ay ang mga rekomendasyon para sa presentasyon ng mga impormasyon sa mga modyul na kalidad para sa mga iba 't ibang mga sitwasyon na maaaring maranasan:
  • The Open part (di-paghohost impormasyon) ng bawat APIMF ay dapat isama palagi sa kabuuan nito sa mga PD, bilang isang annex sa 3.2.S.
  • Para sa isang FPP na naglalaman ng mahigit sa isang API, magbigay ng isang kumpletong bahagi ng "3.2.S" para sa isang API, sinundan ng isa pang ganap na bahagi ng "3.2.S" para sa bawat isa ang iba pang mga api.
  • For an API from multiple manufacturers, isang kumpletong bahagi ng "3.2.S" ay dapat magbigay para sa mga ng API mula sa isang tagagawa, sinundan ng isa pang ganap na bahagi ng "3.2.S" para sa mga ng API mula sa bawat isa ang iba pang mga tagagawa ng API.
  • Para sa isang FPP sa maramihang mga kalakasan (e.g. 10, 50, 100 mg) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon ng impormasyon para sa mga iba 't ibang kalakasan na ibinigay sa loob ng mga subsection. Magbigay ng isang kumpletong kopya ng mga PD para sa lakas ng bawat FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. Bote at unit dosis paltos) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon ng impormasyon para sa mga iba 't ibang pagtatanghal na nakalaan sa loob ng mga subsection.
  • Para sa maramihang FPPs (e.g. tablet at ng parenteral na produkto) isang hiwalay na dossier ay kinakailangan para sa bawat FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) magbigay ng isang kumpletong "3.2.P" seksyon para sa mga FPP, sinundan ng mga impormasyon sa mga diluent(s) sa isang hiwalay na bahagi na "3.2.P", kung naaangkop.
  • Para sa isang natulungang magpaltos FPP dapat magbigay ng mga bahagi ng isang kumpletong "3.2.P" para sa bawat produkto.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Impormasyon sa loob ng CTD ay inorganisa sa isang serye ng nakabalangkas na mga dokumento na naman naitatag sa modyul. M4 patnubay organisasyon ng karaniwang teknikal na dokumento at ICH pangkalahatang tanong at sagot ay nagbibigay ng kahulugan ng isang dokumento at patnubay sa talahanayan ng mga nilalaman (ToC) pagformat, pag-cross-reference sa loob ang CTD at para sa mga dokumentong pagination, segregasyon at numero ng seksyon.

TABLE 1: BUOD NG MGA PANGUNAHING BAHAGI SA KARANIWANG TEKNIKAL DOKUMENTO (CTD) FORMAT

Numero ng

Titulo at Buod ng pangunahing mga bahagi

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
Modyul 1: Administratibo at impormasyon ng produkto
Pabalat liham
Mga nilalaman (Mga modyul 1 upang 5)
Impormasyon sa aplikasyon
Impormasyon ng produkto
Buod ng rehiyon
Electronic pagsusuri ng dokumento
Mga Sample ng produkto(s) (Kung magagamit sa panahon ng pagsumite)
Apendiks
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
Modyul 2: Karaniwang teknikal na dokumentong (CTD) Buod
CTD talaan ng mga nilalaman (Mga modyul 2 upang 5)
CTD pambungad
Kalidad ng kabuuang buod
Buod ng nonclinical
Pangkalahatang-ideya ng clinical
Nonclinical nakasulat at pahanay buod
Klinikal na buod
3.1
3.2
3.3
Modyul 3: Kalidad
Mga nilalaman ng modyul 3
Katawan ng Data
Mga sanggunian ng panitikan
4.1
4.2
4.3
Modyul 4: Ang mga ulat ng pag-aaral ng mga nonclinical
Hindi na kinakailangan para sa
Mga nilalaman ng modyul 4 generic products
Ang mga ulat ng pag-aaral
Mga sanggunian ng panitikan
5.1
5.2
5.3
5.4
Modyul 5: Ang mga ulat ng klinikal na pag-aaral
Bioequivalence o
Mga nilalaman ng modyul 5 Biowaiver required for
generics bilang angkop
Tabular na listahan ng lahat ng mga Clinical pag-aaral
Ang mga ulat ng klinikal na pag-aaral
Mga sanggunian ng panitikan

MODULE 1 (ADMINISTRATIBO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, kabilang ang mga sanggunian na ang mga liham ng kahilingan (kung naaangkop) at maikling paglalarawan ng pakete.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, at ang sumusunod na impormasyon ay dapat isama:
• Application type, tukuyin kung bagong, pag-renew o pagkakaiba-iba;
• NMRA application number (inilabas ng mga NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, dosis, pagtatanghal, form na dosis;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
Isang cover letter na sampol ay kasama sa Annex B: MGA FORM

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (modyul 1-5)

Mga nilalaman (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 Impormasyon sa aplikasyon
1.2.1 Liham ng aplikasyon
1.2.2 Registration Form
1.2.3 Sertipiko ng pagsasama
1.2.4 Kapangyarihan ng abogado
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (Ipahayag ang mga aplikante na ang mga impormasyong isinumite ay totoo at tama. Impormasyon sa pangalan, posisyon at lagda ng applicant, mga detalye ng produkto ay dapat magbigay sa notarized deklarasyon at dapat na may petsa, nilagdaan at nakatimbre sa pamamagitan ng isang notaryo publiko)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Certificate of Pharmaceutical mga produkto
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (Kung naaangkop)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (kung saan naaangkop)
1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (kung saan naaangkop)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. Impormasyon ng produkto

1.3.1. Buod ng mga katangian ng produkto (SmPC)
Kopya ng buod ng mga produkto katangian (SmPC) ay ilagay sa bahaging ito. Kapag humiling ng pagbabago sa panahon ng kurso ng isang pagsusuri, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, may kinalaman ang huling inaprubahang SmPC o bilang tugon sa isang kahilingan na ginawa sa pamamagitan ng mga awtoridad sa pangangasiwa.

1.3.2. Tatak (panlabas & panloob na mga label)

· All container labels, kabilang sa mga panloob at panlabas na mga label, dapat ibigay sa bahaging ito.
· This should include the labels for all strengths, ang mga form dosis at reconstitution diluents.
· When additional revisions are requested during the course of the review, isang annotated na bersyon ng ang binagong label na siguro hiniling, at dapat na ilagay sa bahaging ito.

1.3.3. Paningit na pakete (kilala rin bilang pasyente impormasyon PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) ay ilagay sa bahaging ito.
1.4. Buod ng rehiyon
1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. Electronic pagsusuri ng dokumento
  • Hinihikayat ang mga elektronikong bersyon ng application alinman sa masasaliksik Portable Document Format (PDF). Ang elektronikong dokumento ay dapat na-save sa isang CD-ROM. Lahat ng electronic media isinumite upang suportahan ang regulatory dokumento ng bawal na gamot ay dapat na ilagay sa bahaging ito
1.6. Sample
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Mangyaring tandaan na ang mock-up packaging ay maaaring gamitin kapag ang packaging ng pangwakas na produkto ay hindi magagamit.

Modyul 2: Karaniwang teknikal na dokumentong (CTD) Buod

Modyul 2 kinabibilangan ng mga sumusunod 7 sections. For multisource (generic) pharmaceutical mga produkto, Mga modyul 2.4-2.7 hindi karaniwang kailangan.
2.1 CTD talaan ng mga nilalaman (Mga modyul 2-5)
2.2 CTD pambungad
2.3 Kalidad ng kabuuang buod
2.4 Buod ng nonclinical
2.5 Pangkalahatang-ideya ng clinical
2.6 Nonclinical nakasulat at pahanay buod
2.7 Klinikal na buod

 

2.1 CTD talaan ng mga nilalaman (Modyul 2-5)

The table of contents for Module 2 upang 5 dapat magbigay ng.

2.2 CTD pambungad

Ang pambungad ay dapat kabilangan ng paghohost pangalan, di--paghohost pangalan o karaniwang pangalan ng mga sangkap ng droga, pangalan ng kumpanya, form na dosis(s), lakas(s), ruta ng administrasyon, at iminumungkahing indikasyon(s). Dapat ilarawan nang maikli ang nilalaman ng modyul na ang 2 upang 5 may angkop na mga cross-reference sa kanila.

2.3 Kalidad ng kabuuang buod

Ang kabuuang buod ng kalidad (QOS) ang buod na sumusunod ang saklaw at ang balangkas ng mga
Katawan ng Data sa modyul 3. Ang QOS ay binubuo ng isang seksyon ng API (2.3.S), isang bahagi ng FPP (2.3.P), Mga kalakip (2.3.A) at mga panrehiyong impormasyon (2.3.R). Ang QOS ay hindi dapat isama sa impormasyon, datos o pagbibigay-katwiran na hindi na kasama sa modyul 3 o sa iba pang mga bahagi ng mga CTD.
Ang Template ng QOS-PD dapat matapos pagsunod sa mga patnubay sa bahaging ito.
Sumangguni sa ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug Kabuhayan

Para sa isang produkto ng bawal na gamot na naglalaman ng mahigit sa isang sangkap ng droga, ang impormasyon sa modyul na 2.3.S.1 na 2.3.S.7 ay dapat isumite sa bawat kabuhayan ng bawal na gamot, malinaw na pagtukoy sa ang pangalan ng kabuhayan at tagagawa sa pamagat ng bawat modyul.
2.3. S.1 pangkalahatang impormasyon (pangalan, tagagawa)
Isama ang impormasyon mula sa modyul na 3.2.S.1
2.3. S.2 paggawa (pangalan, pisikal na adres, i.e., site)
Isama ang impormasyon mula sa modyul na 3.2.S.2
Impormasyon tungkol sa tagagawa,
• Provide the name, address at responsibilidad ng bawat tagagawa, kabilang ang mga kontratista, at bawat site na iminumungkahing produksyon o pasilidad na kasangkot sa pagmamanupaktura at pagsusuri.
• A brief description of the manufacturing process (kabilang ang mga, halimbawa, reference sa pagsisimula ng mga materyales, kritikal na hakbang, at reprocessing) at ang mga kontrol na nilayon upang magresulta sa regular at palagiang produksyon ng materyal(s) ng angkop na kalidad; ito ay inilahad bilang isang diagram sa daloy.
• A flow diagram, gaya ng itinatadhana sa 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Characterisation (pangalan, tagagawa)
Buod ng ang kahulugan ng katibayan ng istraktura at isomerism, tulad ng inilarawan sa
3.2.S.3.1, dapat isama.
Pahanay ang buod ng ang data na ibinigay sa 3.2.S.3.2, may Grapikal na representasyon, kung saan naaangkop dapat isama.
2.3. S.4 Control ang mga kabuhayan ng bawal na gamot (pangalan, tagagawa)
Maikling buod ng mga katwiran ng mga detalye(s), ang mapanuring pamamaraan, at dapat isama ang Balidasyon.
Magbigay ng detalye mula sa 3.2.S.4.1.
Pahanay ang buod ng ang batch pagsusuri mula sa 3.2.S.4.4, may Grapikal na representasyon kung nararapat, dapat magbigay ng.
2.3. Pamantayan ng sanggunian ng S.5 o materyales (pangalan, tagagawa)
Impormasyon mula sa 3.2.S.5 (pagtatanghal ng pahanay, kung saan naaangkop) dapat isama.
2.3. Sistema ng pagsasara ng lalagyan ng S.6 (pangalan, tagagawa)
Isang maikling paglalarawan at talakayan ng mga impormasyon, mula sa 3.2.S.6 ay dapat na kasama.
2.3. S.7 katatagan (pangalan, tagagawa)
Ang bahaging ito ay dapat kabilangan ng isang buod ng mga pag-aaral na isinagawa (mga kondisyon, Batch, mapanuri ang mga pamamaraan) at isang maikling talakayan ng mga resulta at konklusyon, ang mga kundisyon sa imbakan ng ipinanukalang, petsa ng retest o istante-buhay, kung saan mahalaga, tulad ng inilarawan sa 3.2. S.7.1.
Ang katatagan ng pagsang-ayon sa katatapos lamang na protokol, tulad ng inilarawan sa 3.2.S.7.2, dapat isama.
Pahanay ang buod ng ang mga resulta ng katatagan mula sa 3.2.S.7.3, may Grapikal na representasyon kung nararapat, dapat magbigay ng.

2.3. P tapos Pharmaceutical mga produkto

2.3. P.1 Description at komposisyon ng produkto ng droga (pangalan, form na dosis) Magbigay ng impormasyon mula sa 3.2.P.1.
Magbigay ng komposisyon mula sa 3.2.P.1.
2.3. P.2. Pharmaceutical Development (pangalan, form na dosis)
Dapat ilahad ang mga talakayan ng mga impormasyon at datos mula sa 3.2.P.2.
Magbigay ng isang pahanay buod ng komposisyon ng mga formulations na ginagamit sa mga klinikal na pagsubok at sa presentasyon ng mga profile ng paglusaw, kung saan mahalaga.
2.3. P.3 paggawa (pangalan, form na dosis) Dapat isama ang mga impormasyon mula sa 3.2.P.3:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, gaya ng itinatadhana sa ilalim ng 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, tulad ng inilarawan sa 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 kontrol ng Excipients (pangalan, form na dosis)
Isang maikling buod sa ang kalidad ng excipients, tulad ng inilarawan sa 3.2.P.4, dapat isama.
2.3. P.5 kontrol ng produkto ng droga (pangalan, form na dosis)
Maikling buod ng mga katwiran ng mga detalye(s), Buod ng ang mapanuring pamamaraan at pagpapatibay, at dapat magbigay ng characterisation ng impurities.
Pagtutukoy(s) mula sa 3.2.P.5.1 dapat magbigay ng.
Pahanay ang buod ng pagsusuri sa mga batch na ibinigay sa ilalim ng 3.2.P.5.4, may Grapikal na representasyon kung saan angkop dapat isama.
2.3. Pamantayan ng sanggunian sa P.6 o materyales (pangalan, form na dosis)
Impormasyon mula sa 3.2.P.6 (pagtatanghal ng pahanay, kung saan naaangkop) dapat isama.
2.3. Sistema ng pagsasara ng lalagyan ng P.7 (pangalan, form na dosis)
Isang maikling paglalarawan at talakayan ng mga impormasyon sa 3.2.P.7 ay dapat isama.
2.3. P.8 katatagan (pangalan, form na dosis)
Buod ng ang mga pag-aaral na isinagawa (mga kondisyon, Batch, mapanuri ang mga pamamaraan) at isang maikling talakayan ng mga resulta at konklusyon ng ang katatagan ng mga pag-aaral at pagsusuri ng mga datos ay dapat isama. Konklusyon patungkol sa mga kundisyon ng imbakan at istante-buhay at, kung naaangkop, ang mga kundisyon sa imbakan sa paggamit at istante-buhay dapat bigyan.
Pahanay ang buod ng ang mga resulta ng katatagan mula sa 3.2.P.8.3, may Grapikal na representasyon kung nararapat, dapat isama.
Ang katatagan ng pagsang-ayon sa katatapos lamang na protokol, tulad ng inilarawan sa 3.2.P.8.2, dapat magbigay ng.
2.3. Mga kalakip
2.3. Panrehiyong impormasyon

2.4. Di-klinikal na buod

Ang Nonclinical na buod ay dapat magbigay ng integrated kabuuang pagsusuri ng mga impormasyon sa mga modyul na ito 4. Sa pangkalahatang, ang buod ng Nonclinical dapat hindi lumampas sa tungkol sa 30 mga pahina.
Ang Nonclinical na buod ay dapat iniharap sa sumusunod na pagkakasunod:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
Ang Integrated buod at konklusyon dapat malinaw na tukuyin ang mga katangian ng mga tao na pharmaceutical tulad ng ipinakita ng mga nonclinical na mga pag-aaral at makarating sa lohikal, mahusay na nagtalo konklusyon na pagsuporta sa kaligtasan ng mga produkto para sa mga pinaglaanan na klinikal. Pagkuha ng parmakolohiya, pharmacokinetics, at ang resulta ng toxicology sa account, ang mga implikasyon ng mga nonclinical natuklasan para sa ligtas na paggamit ng tao ng mga pharmaceutical dapat talakayin (i.e., kung angkop na tatak).
ICH M4S (R2) Modyul 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 at modyul 4 ang hindi karaniwang hihingin para sa mga multisource (generic) mga produkto ng bawal na gamot. Subalit sa ilang mga kaso tulad ng mga pagbabago sa profile ng karumihan ng kaligtasan, dapat magsagawa ng mga pag-aaral sa assessment ng kaligtasan.

2.5 Pangkalahatang-ideya ng clinical

Ang klinikal na buod ay inilaan upang magbigay ng isang kritikal na pagtatasa ng mga klinikal na datos sa karaniwang teknikal dokumento. Ang klinikal na buod ay kinakailangang tumukoy sa aplikasyon datos na ibinigay sa komprehensibong Clinical buod, ang mga ulat ng indibidwal clinical pag-aaral (ICH E3), at iba pang kaugnay na mga ulat; ngunit lalo itong dapat ilahad ang mga kongklusyon at implikasyon ng mga datos, at dapat recapitulate sa kanila.
Lalo na, ang klinikal na buod ay dapat magbigay ng isang detalyadong makatotohanang summarization sa klinikal na impormasyon sa mga CTD, at ang mga klinikal na buod ay dapat magbigay ng isang malinaw na talakayan at pagpapaliwanag ng mga natuklasang ito kasama ng iba pang mga kaugnay na impormasyon (hal., mahalagang datos ng hayop o produkto kalidad isyu na maaaring magkaroon ng mga klinikal na mga implikasyon).
Ang klinikal na buod ay dapat iniharap sa sumusunod na pagkakasunud-sunod:
Mga nilalaman
2.5.1 Makatwirang paliwanag sa Development ng produkto
2.5.2 Buod ng Biopharmaceutics
2.5.3 Pangkalahatang-ideya ng Clinical parmakolohiya
2.5.4 Buod ng bisa
2.5.5 Buod ng kaligtasan
2.5.6 Benepisyo at mga pagpapalagay ng panganib
2.5.7 Mga sanggunian ng panitikan
ICH M4E (R1) Modyul 2.5 nagbibigay ng patnubay para sa mga nilalaman ng mga klinikal na buod.

Module 3: Kalidad

Ang kalidad ng modyul na ito ay sumusunod sa istraktura at maipapaliwanag sa mga paliwanag na nakasaad sa ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 Mga nilalaman (Modyul 3)

Mga nilalaman ay dapat ibigay ang lokasyon ng bawat ulat sa pag-aaral sa modyul na 3

3.2. S katawan ng Data – Mga kabuhayan ng bawal na gamot

Ang sumusunod na impormasyon ay maaaring isumite na impormasyon para sa mga ng API bilang angkop:
  • Opsyon 1 – Kumpirmasyon ng API prequalification dokumento
  • Opsyon 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP)
  • Opsyon 3 – Aktibong Pharmaceutical sahog Master File (APIMF) pamamaraan
  • Opsyon 4 – Puno ng mga detalye ng produkto Dossier
Para sa isang produkto ng bawal na gamot na naglalaman ng mahigit sa isang sangkap ng droga, isumite ang impormasyon sa bawat gamot kabuhayan.
Kung saan ang reference ay ginawa sa isang CEP, ang aplikante ay dapat magbigay ng isang liham ng access mula sa mayhawak ng CEP. Magbigay ng liham ng access sa modyul 1.2.16. Katibayan ng Prequalification na ay dapat din magbigay sa ilalim ng seksiyong ito nang angkop.
Ang mga aplikante dapat malinaw na isaad sa simula ng bahaging API (ang PD at ang QOS-PD) Paano isinusumite ang impormasyon sa mga API para sa mga tagagawa ng bawat API. Ang API impormasyon na sinumite ng aplikante o ng mga tagagawa ng FPP ay dapat kasama ang sumusunod alinsunod sa mga opsyon na ginagamit.

Opsyon 1: Kumpirmasyon ng API prequalification dokumento.

Magbigay ng isang kumpletong kopya ng kumpirmasyon ng API prequalification dokumento sa Modulo 1, kasama ang mga nararapat na puno ang kahon ng pahintulot pangalan ang FPP tagagawa o aplikante.
Ang aplikante ay dapat supply ang sumusunod na impormasyon sa mga dossier, may data na ibinuod sa QOS-PD.
– 3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral – ang mga talakayan sa anumang karagdagang angkop physicochemical at iba pang kaugnay API katangian na hindi kontrolado ng mga pagtutukoy ng mga API na tagagawa, e.g. solubilities at polymorphs ayon sa mga patnubay sa bahaging ito.
– 3.2. S.2 – kung sa katigangan ng ang FPP ay batay sa matsura na paggawa ng mga API at pagkatapos ay dapat magbigay ng data sa proseso ng isterilisasyon kasama buong Balidasyon ng data.
– 3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang katangian – ang mga pag-aaral na tukuyin ang mga polymorphs at pamamahagi ng laki ng tinga, kung saan naaangkop, ayon sa mga patnubay sa bahaging ito.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2/3.2.S.4.3 ng mga mapanuring pamamaraan at pagpapatibay – anumang pamamaraan na ginamit ng mga tagagawa ng FPP bukod sa mga sa mga pagtutukoy ng mga API na tagagawa.
– 3.2. S.4.4 Batch pagsusuri – ang mga resulta mula sa dalawang batch ng hindi bababa sa pilot ng iskala, nagpapakita ng pagsunod sa mga pagtutukoy ng FPP tagagawa ng API.
– 3.2. Pamantayan ng sanggunian ng S.5 o materyales – impormasyon tungkol sa mga pamantayan ng FPP tagagawa ng sanggunian.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ Option 2: Sertipiko ng kaangkupan ng mga European Pharmacopoeia (CEP)

Isang kumpletong kopya ng ang CEP (kabilang ang anumang mga annexes) dapat binigyan sa Modulo 1. Ang deklarasyon ng access para sa mga ang CEP dapat nararapat pupunan ng mayhawak ng CEP ngalan ang FPP tagagawa o aplikante sa mga taong Prequalification ng gamot na Programmed na ay tumutukoy sa ang CEP.
Bukod pa rito, dapat isama na ang aplikante ay ipaalam sa NAFDAC sa pangyayari na ang CEP ay lumayo ang isang nakasulat na pangako. Ito dapat din kilalanin ng mga aplikante na ang withdrawal ng ang CEP ay nangangailangan ng karagdagang konsiderasyon ng mga API na data kinakailangan upang suportahan ang PD. Ang nakasulat na mga pangako, kasama ang kopya ng ang CEP sa modyul 1.
Kasama ang CEP, ang aplikante ay dapat supply ang sumusunod na impormasyon sa mga dossier, may data na ibinuod sa QOS-PD.
  • 3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral – ang mga talakayan sa anumang karagdagang angkop physicochemical at iba pang kaugnay ng ari-arian ng mga API na hindi kontrolado ng ang CEP at Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities at polymorphs ayon sa mga patnubay sa bahaging ito.
  • 3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang katangian – ang mga pag-aaral na tukuyin ang mga polymorphs (maliban na lamang kung saan ang CEP ay tumutukoy sa isang form na polymorphic) at pamamahagi ng laki ng tinga, kung saan naaangkop, ayon sa mga patnubay sa bahaging ito.
  • 3.2. Detalye ng S.4.1 – ang mga pagtutukoy ng mga tagagawa ng FPP kabilang ang lahat ng mga pagsusulit at mga limitasyon ng CEP at Ph.Eur. Monograph at anumang karagdagang mga pagsusuri at pamantayan sa pagtanggap na hindi kontrolado ang CEP at Ph.Eur. Monograph, tulad ng polymorphs at/o pamamahagi ng laki ng tinga.
  • 3.2. S.4.2/3.2. S.4.3 ng mga mapanuring pamamaraan at pagpapatibay – para sa anumang mga pamamaraan na ginamit ng mga tagagawa ng FPP bukod sa mga nasa ang CEP at Ph.Eur. Monograph.
  • 3.2. S.4.4 Batch pagsusuri – ang mga resulta mula sa dalawang batch ng hindi bababa sa pilot ng iskala, nagpapakita ng pagsunod sa mga pagtutukoy ng FPP tagagawa ng API.
  • 3.2. Pamantayan ng sanggunian ng S.5 o materyales – impormasyon tungkol sa mga pamantayan ng FPP tagagawa ng sanggunian.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 katatagan – maliban kung saan ang CEP ay tumutukoy sa isang panahon ng retest na kapareho ng bilang o mas matagal pa kaysa sa na iminungkahi ng mga aplikante, at imbakan kondisyon ay pareho o sa isang mataas na temperatura at halumigmig kaysa mga iminungkahi ng aplikante.
Sa kaso ng mga baog na api, data sa proseso para sa isterilisasyon ng API na kabilang ang mga data na Balidasyon ay dapat isama sa mga PD.

Opsyon 3: Aktibong sahog ng pharmaceutical master file (APIMF) pamamaraan

Buong detalye ng ang chemistry, mga proseso ng pagmamanupaktura, mga kontrol ng kalidad sa panahon ng pagmamanupaktura at Balidasyon ng proseso para sa mga ng API ay maaaring isumite bilang isang APIMF ng mga tagagawa ng API
Sa gayong mga kaso, ang bukas na bahagi (di-paghohost impormasyon) kailangang isama sa kabuuan nito sa mga PD bilang isang annex sa 3.2.S. Bukod pa rito, ang mga aplikante o FPP tagagawa ay dapat kumpletuhin ang sumusunod na mga bahagi sa PD at QOS-PD sa ganap na alinsunod sa mga patnubay na ibinigay maliban kung iba ang nakasaad sa kani-kanilang mga bahagi:
Pangkalahatang impormasyon S.1.1–S.1.3
Pagyari ng mga S.2
Tagagawa(s) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
Dumi S.3.2
Kontrol ng mga API S.4.1–S.4.5
Ang mga pamantayan ng sanggunian o materyales S.5
Lalagyan-pagsasara sistema S.6
Katatagan S.7.1–S.7.3
Ito ay ang responsibilidad ng aplikante upang matiyak na ang kumpletong APIMF (ie. kapwa sa bukas na bahagi ng aplikante at ang API tagagawa lamang bahagi) ay ibinigay sa NAFDAC nang direkta sa pamamagitan ng mga API tagagawa at na ang mga aplikante ay may access sa mga kaugnay na impormasyon sa mga APIMF hinggil sa kasalukuyang paggawa ng mga API.
Magbigay ng isang kopya ng liham ng access sa mga modyul na ang puso 1. Magagamit ng mga maytaglay ng APIMF ang mga patnubay na ibinigay para sa "Buong detalye sa mga PD" na opsyon para sa paghahanda ng nauugnay na mga bahagi ng mga Open at Nahihigpitan na bahagi ng kanilang APIMFs.
Sanggunian ay dapat din itong ginawa na ang mga tuntunin sa APIMF sa taong teknikal Report Series, Hindi. 948, Aneks bilang- 4 (4).

Opsyon 4: Buong detalye sa mga PD

Impormasyon tungkol sa mga 3.2.S aktibong sangkap ng pharmaceutical bahagi, pati ang buong detalye ng chemistry, mga proseso ng pagmamanupaktura, mga kontrol ng kalidad sa panahon ng pagmamanupaktura at Balidasyon ng proseso para sa mga ng API, dapat na isumite sa mga PD ayon sa nakabalangkas sa mga kasunod na bahagi ng mga gabay na. Ang QOS-PD ay dapat kumpletuhin ayon sa mga bahaging 3.1 ng mga gabay.
3.2. S.1 General Information (pangalan, tagagawa)
3.2. S.1.1 Nomenclature (pangalan, tagagawa)
Magbigay ng impormasyon tungkol sa mga katawagan ng mga sangkap ng droga. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (BAHAY-TULUYAN);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(s);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(s), hal., pangalan ng pambansang, Pinagtibay ng Estados Unidos ang pangalan (USAN), Tinanggap ng mga Hapones ang pangalan (JAN); Inaprubahan ng British ang pangalan (BAN), at kemikal na Abstracts paglilingkod (CAS) numero ng rehistro.
Ang kemikal na mga pangalan na nakalista ay dapat na naaayon sa mga nasa pang-agham literatura at mga lumalabas sa mga produkto na tatak ng impormasyon (e.g. sa buod ng mga katangian ng produkto (SmPC) at leaflet ng pakete, kilala rin bilang ang leaflet ng impormasyon sa pasyente (PIL)).
Kung saan ang ilang mga pangalan na umiiral ang gagamiting pangalan dapat ipinahiwatig.
3.2. Istraktura ng S.1.2 (pangalan, tagagawa)
Ang pormula ng istruktural, kabilang ang mga kamag-anak at lubos na stereochemistry, ang molecular formula, at dapat magbigay ng relatibong molekular masa.
Ang impormasyong ito ay dapat na kaayon na inilaan sa bahaging 3.2. S.1.1. para sa mga api umiiral nang salts molekular masa ng libreng base o acid din magbigay ng.
3.2. Mga katangian ng S.1.3 Heneral (pangalan, tagagawa)
Ang istraktura, molecular formula, molekular timbang at istruktural formula ay tinukoy. Tinukoy ang mga chiral na mga sentro kung anumang.
Ang impormasyong ito ay magagamit sa pagbuo ng mga pagtutukoy, pagbuo ng mga FPPs at sa mga pagsubok para sa mga release at katatagan ng layunin.
Dapat talakayin ang mga katangian ng pisikal at kimikal ng mga API, kasama na ang pisikal na paglalarawan, solubilities sa karaniwang solvents (e.g. tubig, alcohols, dichloromethane at acetone), dami aqueous pH solubility profile (e.g. pH 1.2 – 6.8, dami ng dosis/solubility), polymorphism, pinahahalagahan ng pH at pKa, Ultrabiyoleta (UV) pagsipsip maxima at molar absorptivity, pagkatunaw, repraktibo index (para sa isang likido), hygroscopicity at pagkahati koepisyent (Tingnan ang talahanayan sa QOS-PD). Ang listahang ito ay hindi nilayong maging exhaustive ngunit nagbibigay ng indikasyon kung ang uri ng impormasyon na maaaring isinama.
Ang ilan sa mga pinaka-mahalaga na ari-arian upang maisaalang-alang para sa mga api ay tinalakay sa ibaba nang mas detalyado.

Pisikal na paglalarawan

Ang pisikal na paglalarawan ay dapat kabilangan ng itsura, kulay at pisikal na kalagayan. Solid form ay dapat tinukoy bilang mala-kristal o amorposong (Tingnan ang 3.2.S.3.1 para sa karagdagang impormasyon tungkol sa API solid form).
Solubilities at dami aqueous pH solubility profile
Ang sumusunod ay ilalaan para sa lahat ng mga pagpipilian para sa pagsusumite ng mga API data.
Magbigay ng mga solubilities sa isang bilang ng mga karaniwang solvents (e.g. sa tubig, alcohols, dichloromethane at acetone).
Ang solubilities sa hanay ng physiological pH (pH 1.2 – 6.8) sa ilang buffered media dapat magbigay sa mg/ml. Kung ang impormasyon ay hindi madaling makuha (e.g. mula sa mga sanggunian ng panitikan), dapat itong nabuo in-house.
Para sa mga solid na dosis ng oral form, ang dami ng dosis/solubility ay dapat magbigay ayon sa pasiya alinsunod sa formula:
Largest dosage strength (mg)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg/ml) *
* naaayon sa ang pinakamababang solubility na tinutukoy sa hanay ng physiological pH (pH 1.2 – 6.8) at temperatura (37 ± 0.5 ° C).
Ayon sa Biopharmaceutics Classification System (BCS), mataas na natutunaw (o lubhang water-soluble) Api ay ang mga may isang dosis/solubility dami ng ≤ 250 ml.
Halimbawa, tambalan na A ay may bilang nito pinakamababang solubility sa 37 ± 0.5° C, 1.0 mg/ml sa pH 6.8 at makukuha sa 100 mg, 200 mg at 400 ang mga kalakasan ng mg. Ang API ay hindi ituturing na isang BCS mataas natutunaw API tulad nito dami ng dosis/solubility ay mas mataas kaysa sa 250 ml (400 mg/1.0 mg/ml = 400 ml).
Polymorphism
Bilang inirerekomenda sa mga ICH CTD-Q na mga tanong at sagot/lokasyon isyu dokumento (5) paliwanag ang sumusunod na listahan kung saan ang partikular na data ay dapat na nakalagay sa mga PD:
■ Ang polymorphic form(s) kasalukuyan sa ang iminungkahing API ay dapat nakalista sa bahagi 3.2. S.1.3.
■ Ang paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura at mga kontrol ng proseso (3.2.S.2.2) Dapat isaad sa polymorphic form na kung saan ay manufactured, kung saan mahalaga.
■ Ang panitikan mga reperensya o pag-aaral ay ginanap upang matukoy ang potensyal na polymorphic na anyo ng mga API, kabilang na ang mga resulta ng pag-aaral, magbigay ng sa seksyon 3.2. S.3.1.
■ Kung isang polymorphic form na ito ay tinukoy o limitado (e.g. para sa mga api na ay hindi BCS mataas natutunaw at/o kung saan polymorphism ay kinilala bilang isang isyu), mga detalye ay dapat isama sa
3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5.
Karagdagang impormasyon ay kasama sa mga binanggit na bahagi ng mga gabay.
Pamamahagi ng laki ng tinga
Bilang inirerekomenda sa mga ICH CTD-Q na mga tanong at sagot/lokasyon isyu dokumento (5), ang mga pag-aaral na isinagawa para malaman ang mga bahagyang laki pamamahagi ng mga API ay dapat magbigay sa Seksiyon 3.2.S.3.1 (tumukoy sa bahaging ito ng mga gabay na ito para sa mga karagdagang impormasyon).
Impormasyon mula sa panitikan
Sinusuportahan ng mga datos at resulta mula sa mga partikular na pag-aaral o literatura ng nakalathalang ay kasama sa loob o nakakabit sa bahaging ito.
Sumangguni sa mga patnubay ng ICH: Q6A at Q6B
3.2. S.2 Manufacture (pangalan, tagagawa)
3.2. S.2.1 tagagawa(s) (pangalan, tagagawa)
Ang mga pangalan, tirahan, at responsibilidad ng bawat tagagawa, kabilang ang mga kontratista, at iminungkahi bawat site na produksyon o pasilidad na kasangkot sa pagmamanupaktura at pagsubok dapat magbigay.
Ang mga kasangkot sa pagmamanupaktura ng mga pasilidad, packaging, tatak, sa pagsubok at imbakan ng mga API ay dapat nakalista. Kung ang ilang mga kompanya ay responsable lamang para sa mga tiyak na hakbang (e.g. paggiling ng mga API) ito dapat maging malinaw ipinahiwatig.
Ang listahan ng mga tagagawa o mga kumpanya ay dapat tukuyin ang mga aktwal na address ng produksyon o manufacturing site(s) kasangkot (kabilang ang mga bloke(s) at yunit(s)), sa halip na tanggapan ng. Numero ng telepono(s), numero ng Fax(s) at e-mail address (es) dapat magbigay ng.
Magbigay ng isang balidong pagmamanupaktura awtorisasyon para sa produksyon ng mga api. Kung magagamit, magbigay ng isang sertipiko ng pagsunod sa GMP sa PD sa modyul 1.
3.2. S.2.2 na paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura at mga kontrol ng proseso (pangalan, Tagagawa)
Ang paglalarawan ng mga API na proseso ng pagmamanupaktura ay kumakatawan sa katapatan ng aplikante para sa paggawa ng mga API. Magbigay ng impormasyon sa sapat na ilarawan ang mga proseso ng pagmamanupaktura at kontrol sa proseso. Halimbawa:
A flow diagram of the synthetic process(es) dapat na basta kasama na riyan ang molecular formula, timbang, mga saklaw ng ani, kemikal na mga istraktura ng pagsisimula ng mga materyales, intermediates, reagents at API na sumasalamin ng stereochemistry, at tinutukoy ang pagpapatakbo ng mga kondisyon at mga solvents.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Ang salaysay na ito ay dapat kabilangan, halimbawa, dami ng hilaw na materyales, solvents, Catalysts at reagents sumasalamin ang representative ng batch iskala para sa mga komersyal na riles, pagtukoy sa mga mahahalagang hakbang, mga kontrol ng proseso, kagamitan at pagpapatakbo ng mga kondisyon (e.g. temperatura, presyon ng dugo, pH, at panahon).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. Reprocessing hakbang ay natukoy at inaring ganap. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
Saan ginagamit ang pamamaraan ng APIMF, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng mga APIMF ay maaaring ipahiwatig sa kumpidensyal na impormasyon. Sa kasong ito, kung ang detalyadong impormasyon ay iniharap sa mga pinaghihigpitan na bahagi, ang impormasyon na ibinigay para sa mga bahaging ito ng mga PD ay kinabibilangan ng isang flow chart (kabilang ang mga molekular na mga istraktura, at lahat ng reagents at solvents) at isang maikling outline ng proseso ng pagmamanupaktura, may tanging diin sa mga panghuling hakbang, kabilang sa mga pamamaraan ng paglilinis. Gayunman, para sa mga baog api, buong validation na data sa proseso ng isterilisasyon ay dapat magbigay sa mga bukas na bahagi (sa mga kaso kung saan ay walang karagdagang isterilisasyon ng panghuling produkto).
Ang sumusunod na mga pangangailangan ay tumutukoy sa ang ikaapat na opsiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng API, kung saan ang buong detalye ay nasa mga dossier.
Gaya ng tinalakay sa ICH Q7 at na teknikal Report Series, Hindi. 957, Aneks bilang- 2, ang punto na kung saan ang API nagsisimula ang materyal ay ipinakilala sa proseso ng pagmamanupaktura ay ang panimulang punto para sa application ng GMP kinakailangan. Ang API nagsisimula ang mga materyales mismo ay kailangang maging iminungkahi at inaring ganap sa pamamagitan ng tagagawa sa pagpili nito at tinanggap bilang tulad ng assessors. Ang panimulang materyal ng API dapat ipinanukalang pagkuha sa account ang kasalimuotan ng mga Molekyul, ang lapit ng mga API nagsisimula ang materyal upang sa huling API, ang pagkakaroon ng mga API na nagsisimula ng materyal bilang isang komersyal na kemikal at ang kontrol ng kalidad na iniatang ang API nagsisimula ang materyal. Ang pagbibigay-katarungan dapat dokumentado sa mga dossier at magagamit para sa pagsusuri ng mga inspektor ng GMP sa NAFDAC.
Sa mga sitwasyon na kung saan ang panimulang materyal ng API ay isang masalimuot na Molekyul at lamang ng isang minimal bilang synthetic na hakbang mula sa ang huling API, dapat iminungkahi ng isang karagdagang Molekyul na tinatawag na ang mga panimulang materyal para sa pagbubuo at binigyang-katwiran nito pagpili ng aplikante. Ang panimulang materyal para sa pagbubuo ay tumutukoy sa panimulang punto sa proseso ng pagmamanupaktura para sa isang API na ilalarawan sa isang aplikasyon. Ang aplikante ay dapat nagmumungkahi at pangatwiranan kung aling sangkap ay dapat ituring na nagsisimula ang mga materyal para sa pagbubuo (Tingnan sa Seksiyon 3.2.S.2.3 para sa karagdagang patnubay). Sa mga kaso kung saan ang pauna sa mga API ay nakuha sa pamamagitan ng pagbuburo, o ang pinagmulan ng halaman o hayop, gayong isang Molekyul ay maaring tawaging sa API nagsisimula ang materyal anuman ang pagiging kumplikado.
Isang one-step synthesis ay maaaring tinanggap sa ilang kaso, halimbawa, kung saan ang mga API nagsisimula ang materyal ay sakop ng isang CEP, o kung saan ang API nagsisimula ang materyal ay isang API na tinanggap sa pamamagitan ng APIMF o API prequalification na pamamaraan sa loob ng mga taong Prequalification ng gamot na Programmed, o kapag ang istraktura ng mga API ay napakasimple na ang isang one-step synthesis ay maaaring ariing-ganap, e.g. ethambutol o ethionamide.
Bukod sa mga detalyadong paglalarawan ng proseso ng pagmamanupaktura bilang bawat ICH M4Q, ang pagbawi ng mga materyales, kung ang anumang, dapat ilarawan nang detalyado sa mga hakbang na ito sa kung saan sila ipinakilala sa proseso ng. Recovery operations dapat ay sapat na tulad na mga antas ng karumihan na nadaragdagan sa paglipas ng panahon. Para sa pagbawi ng solvents, anumang pagproseso upang mapabuti ang kalidad ng mga nakuhang solvent ay dapat ilarawan. Tungkol sa recycling ng filtrates (ina alak) upang makuha ang ikalawang pananim, impormasyon ay dapat na makukuha sa maximum holding ulit ng alak sa ina at maximum na bilang ng beses na ang materyal na ito ay maaaring recycled. Magbigay ng datos sa mga antas ng karumihan na pangatwiranan ang recycling ng filtrates.
Kung saan may mga lugar ng maramihang pagmamanupaktura na ginagamit ng isang tagagawa ng API, magbigay ng isang komprehensibong listahan sa tabular na anyo ang paghahambing sa mga proseso sa bawat isa sa mga site at pag-highlight ng anumang mga pagkakaiba.
Lahat ng solvents na ginamit sa paggawa (kabilang ang mga hakbang sa paglilinis at/o crystallization(s)) dapat maging malinaw na tinutukoy. Solvents na ginamit sa ang huling hakbang ay dapat na ng mataas na kadalisayan. Hindi inirerekomenda ang paggamit ng mga nakuhang solvents sa ang huling hakbang ng paglilinis at/o crystallization; Gayunman, kanilang paggamit ay maaaring ariing-ganap sa pagtatanghal ng sapat na datos na nagpapakita na ang nakuhang solvents matugunan angkop na pamantayan na nakasaad sa ICH Q7.
Kung saan polymorphic o walang hugis na anyo ang nakilala, dapat nakasaad sa form na nagreresulta mula sa pagbubuo.
Kung saan tinga size ay itinuturing na isang mahalagang katangian (Tingnan ang 3.2.S.3.1 para sa mga detalye) ang tinga paraan ng pagbabawas ng laki(s) (e.g. paggiling o micronization) dapat ilarawan.
Magbigay ng katwiran para sa paggamit ng mga proseso ng pagmamanupaktura ng alternatibong. Alternatibong proseso ay dapat na ipinaliwanag sa parehong antas ng detalye para sa mga pangunahing proseso. Ito ay ipinamalas na may Batch na nakuha sa pamamagitan ng mga alternatibong proseso ang parehong profile ng karumihan kapag natamo sa pamamagitan ng proseso ng prinsipal. Kung ang mga profile ng karumihan na nakuha ay naiiba ito dapat ay nagpakita na maging katanggap-tanggap alinsunod sa mga iniaatas na inilarawan sa ilalim ng S.3.2.
Ito ang e-mail ng impormasyon sa paggawa ng piloto-saklaw, basta 't ito ay kinatawan ng scale produksyon at iskala-up ay iniulat agad sa NAFDAC ayon sa mga hinihingi sa mga tuntunin ng pagkakaiba-iba ng NAFDAC.

3.2. Pagkontrol ng S.2.3 ng mga materyales (pangalan, tagagawa)

Ang mga materyales na ginagamit sa paggawa ng mga API (e.g. hilaw na materyales, simula materyales, solvents, reagents, Catalysts) dapat ay nakalista sa pagtukoy kung saan ang bawat materyal na ito ay ginagamit sa proseso ng. Magbigay ng impormasyon tungkol sa kalidad at kontrol ng mga materyales. Magbigay ng impormasyon na ipinapakita na matugunan ng materyales ang angkop para sa kanilang inaasahang paggamit sa mga pamantayan, kung naaangkop (ang mga detalye sa
3.2.A.2). Saan ginagamit ang pamamaraan ng APIMF, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa bahaging ito.
Ang sumusunod na mga pangangailangan ay tumutukoy sa ang ikaapat na opsiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng API, kung saan ang buong detalye ay nasa mga dossier.
Ang API nagsisimula ang materyal ay dapat na ganap na binubuo at angkop na pagtutukoy iminungkahi at inaring ganap, kabilang ang mga, sa isang minimum, kontrol para sa pagkakakilanlan, na baso, nilalaman ng karumihan at anumang iba pang mga katangian ng kritikal ng materyal. Para sa bawat API nagsisimula ang materyal, ang pangalan at address ng site ng pagmamanupaktura(s) ng tagagawa(s) dapat nakasaad. Magbigay ng maikling paliwanag tungkol sa paghahanda ng API panimulang materyal para sa mga tagagawa ng bawat, kabilang na ang mga solvents, Catalysts at reagents na ginamit. Isang solong hanay ng mga pagtutukoy ay dapat iminungkahi para sa mga panimulang materyal na angkop sa materyal mula sa lahat ng pinagmumulan ng. Pagbabago sa anumang hinaharap na mga API nagsisimula sa materyal na mga tagagawa, paraan ng paghahanda o pagtutukoy dapat maabisuhan.
Bilang nakasaad sa bahaging 3.2.S.2 na may mga pagkakataon na kung saan ang isang panimulang materyal para sa pagbubuo maaari rin kailangan upang maiayos. Sa pangkalahatang, dapat ang panimulang materyal para synthesis na inilarawan sa mga PD:
isang) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. Acids, mga base, asin, esters at katulad na kagaya ng mga API, pati na rin ang lahi mate ng isang solong enantiomer API, hindi itinuturing huling intermediates;
b) be a well characterized, elucidated lubos liblib at purified na sangkap sa nito istruktura kabilang nito stereochemistry (Kapag naaangkop);
c) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, hindi tinukoy at kabuuang dumi;
d) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
Ang mga kopya ng mga pagtutukoy para sa mga materyal na ginagamit sa pagbubuo ng, bunutan, magbigay ng hakbang ng paghihiwalay at pagdadalisay sa mga PD, pati na ang simula ng mga materyales, reagents, solvents, Catalysts at nakuhang materyales. Kumpirmasyon ay dapat na ibinigay na ng mga pagtutukoy ay tumutukoy sa mga materyales na ginamit sa bawat site na pagmamanupaktura. Magbigay ng isang sertipiko ng pagtatasa ng panimulang materyal para sa pagbubuo. Magbigay ng buod ng impormasyon sa simula ng mga materyales sa QOS-PD.
Ang carry-over ng dumi sa mga panimulang materyal para sa pagbubuo sa ang huling API dapat itinuturing at tinalakay.
Isang liham ng patotoo dapat magbigay na nagpapatunay na ang mga API at ang panimulang materyales at reagents na ginamit sa paggawa ng mga API ay walang peligrong makahawa ng mga ahente ng hayop spongiform encephalopathies.
Kapag makukuha ng CEP na nagpapakita ng pagsunod sa mga rekomendasyon sa parang spongiform encephalopathy (TSE) dapat magbigay ng. Isang kumpletong kopya ng ang CEP (kabilang ang anumang mga annexes) dapat binigyan sa Modulo 1.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A.

3.2. S.2.4 ng mga kontrol ng kritikal na hakbang at intermediates (pangalan, tagagawa)

Kritikal na hakbang: Pagsusuri at pamantayan sa pagtanggap (may katwiran na kabilang ang mga eksperimental na data) ginanap sa kritikal na hakbang na tinukoy sa 3.2.S.2.2 ng mga manufacturing proseso upang matiyak na ang proseso ay kinokontrol dapat magbigay ng.
Intermediates: Magbigay ng impormasyon tungkol sa kalidad at kontrol ng intermediates na nakahiwalay sa panahon ng proseso ng.
Saan ginagamit ang pamamaraan ng APIMF, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa mga bahaging ito ng mga PD, maliban sa mga impormasyon na mahalaga rin para sa mga aplikante.
Ang sumusunod na mga pangangailangan ay tumutukoy sa ang ikaapat na opsiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng API na kung saan ang buong detalye ay nasa dossier ang.
Ang kritikal na mga hakbang ay dapat natukoy. Maaaring kabilang dito ang: ang mga hakbang na kung saan ay inalis ang makabuluhang impurities o ipinakilala; pagpapakilala sa isang mahalagang molekular estruktural elemento tulad ng chiral center o nagreresulta sa isang pangunahing kemikal na transpormasyon ang mga hakbang; ang mga hakbang na ang pagkakaroon ng isang epekto sa mga katangian ng solid-estado at homogeneity ng mga API na maaaring angkop para sa paggamit sa mga form ng solidong dosis.
Ang mga pagtutukoy para sa mga liblib na intermediates ay dapat magbigay at dapat isama ang mga pagsubok at pagtanggap ng mga pamantayan para sa pagkakakilanlan, kadalisayan at baso, kung saan naaangkop.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A.

3.2. S.2.5 proseso ng Balidasyon at/o pagsusuri (pangalan, tagagawa)

Dapat isama ang proseso ng Balidasyon at/o pagsusuri studies para sa pagproseso ng aseptic at isterilisasyon.
Saan ginagamit ang pamamaraan ng APIMF, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa mga bahaging ito ng mga PD.
Ang sumusunod na mga pangangailangan ay tumutukoy sa ang ikaapat na opsiyon para sa pagsusumite ng impormasyon ng API na kung saan ang buong detalye ay nasa dossier ang.
Ito ay inaasahan na ang mga proseso ng pagmamanupaktura para sa lahat ng mga api ay maayos kontrolado. Kung ang mga API ay inihanda bilang matsura magbigay ng isang kumpletong paglalarawan ng mga aseptic na pagproseso at/o mga pamamaraan ng isterilisasyon. Isang paglalarawan ng mga kontrol na ginamit upang mapanatili ang katigangan ng mga API sa panahon ng imbakan at transportasyon ay dapat din magbigay. Alternatibong proseso dapat mapawalang-sala at inilarawan (Tingnan sa Gabay sa 3.2.S.2.2 para sa antas ng detalye na inaasahang).

3.2. Pagpapaunlad ng proseso ng pagmamanupaktura ng S.2.6 (pangalan, tagagawa)

Isang paglalarawan at talakayan ay dapat magbigay ng mahahalagang pagbabagong ginawa sa mga proseso ng pagmamanupaktura at/o pagmamanupaktura site ng mga API na ginagamit sa paggawa ng comparative bioavailability o biowaiver, saklaw ng, piloto, at, Kung magagamit, mga batch ng antas ng produksyon.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
Saan ginagamit ang pamamaraan ng APIMF, ang cross-reference sa mahigpit na bahagi ng ang APIMF ay itinuturing na sapat para sa mga bahaging ito ng mga PD.

3.2. Paglalarawan ng S.3 (pangalan, tagagawa)

3.2. S.3.1 Elucidation ng istruktura at iba pang mga katangian (pangalan, tagagawa) Pagpapatibay ng mga istruktura na batay sa, e.g. sintetiko ruta at parang multo pagsusuri dapat magbigay. Impormasyon tulad ng mga potensyal na para sa isomerism, ang pagkakakilanlan ng mga stereochemistry, o ang potensyal para sa pagbubuo ng mga polymorphs din dapat isama.

Elucidation ng istraktura

Ang PD ay dapat kabilangan ng kalidad katiyakan (QA) sertipikadong kopya ng ang spectra, Peak assignment at isang detalyadong interpretasyon ng mga datos mula sa mga pag-aaral na isinasagawa na magpaliwanag at/o pagtibayin ang istraktura ng mga API. Ang QOS-PD ay dapat isama sa listahan ng mga pag-aaral na isinasagawa at konklusyon mula sa pag-aaral (e.g. kung ang resulta ay suportahan ang iminumungkahing istruktura).
Para sa mga api ay hindi na inilarawan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia, ang mga pag-aaral na isinasagawa na magpaliwanag at/o pagtibayin ang kemikal na istraktura karaniwang isama simple analysis, infrared (IR), Ultrabiyoleta (UV), nuclear magnetic lagong (NMR) at masa spectra (MS) mga pag-aaral. Iba pang mga pagsusuri ay maaaring kabilangan ng X-ray pulbos diffraction (XRPD) at kaugalian pag-scan ng mga calorimetry (DSC).
Para sa mga api ay inilarawan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia ito ay karaniwang sapat upang magbigay ng mga kopya ng IR spectrum ng mga API mula sa bawat isa sa mga iminumungkahing tagagawa(s) Kaalinsabay na tumakbo sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia na pamantayan ng sanggunian. Tingnan sa Seksiyon 3.2.S.5 para sa mga detalye tungkol sa mga sanggunian sa katanggap-tanggap na pamantayan o materyales.

Isomerism/stereochemistry

Kapag ang isang API ay chiral, ay dapat tinukoy kung partikular na stereoisomers o isang timpla ng stereoisomers ay ginagamit sa mga comparative biostudies, at dapat ibigay ang impormasyon tungkol sa stereoisomer ng mga API na gagamitin sa mga FPP.
Kung saan umiiral ang mga potensyal na para sa stereoisomerism, ang talakayan ay dapat na kasama ng mga posibleng nakikita na maaaring resulta mula sa proseso ng pagmamanupaktura at mga hakbang na kung saan ipinakilala ang chirality. Ang identically ng isomeric na komposisyon ng mga API ng mga API sa mga comparator produkto ay maitatag. Magbigay ng impormasyon tungkol sa ang pisikal at kemikal na mga katangian ng mga isomeric timpla o single enantiomer, kung naaangkop. Ang mga detalye ng API ay dapat kabilangan ng isang pagsubok upang masiguro ang isomeric pagkatao at kadalisayan.
Ang mga potensyal na para sa interconversion ng mga nakikita sa mga isomeric timpla, o racemization ng mga single enantiomer dapat talakayin.
Kapag ang isang solong na enantiomer ng mga API ay inaangkin para sa mga di-pharmacopoeia api, magbigay ng maliwanag na patunay sa ganap na pagsasaayos ng walang simetrya center, tulad ng tinutukoy ng X-ray ng isang solong na kristal.
Kung, batay sa mga istruktura ng mga API, may ay hindi isang potensyal na para sa stereoisomerism, ito ay sapat na upang isama ang isang pahayag sa epekto na ito.

Polymorphism

Maraming mga api ay umiiral sa iba 't ibang pisikal na anyo sa mga matatag na estado. Polymorphism ay characterized bilang mga kakayahan ng isang API na umiral bilang dalawang o higit pang mga mala-kristal yugto na may iba 't ibang kaayusan at/o conformations ng mga molecule sa crystal sala-sala. Amorposong solid binubuo ng sosolusyunan na kaayusan ng mga molecule at hindi nagtataglay ng isang distinguishable crystal sala-sala. Solvates ang crystal form na naglalaman ng alinman sa stoichiometric o nonstoichiometric na halaga ng isang solvent. Kung ang inkorporada solvent ay tubig na ang solvates ay din karaniwang kilala bilang hydrates.
Polymorphic ng mga paraan ng ang parehong mga chemical compound ay magkaiba sa panloob na istraktura ng solid-estado at, kaya nga, maaaring magtaglay ng iba 't ibang kemikal at pisikal na katangian, kabilang ang packing, thermodynamic, spectroscopic, kinetiko, ang mga katangian ng interfacial at makina. Mga katangian na ito ay maaaring magkaroon ng isang direktang epekto sa API processability, manufacturability ng pharmaceutical mga produkto at kalidad ng produkto at pagganap, kabilang na ang katatagan, paglusaw at bioavailability. Ang hindi inaasahang anyo o sa paglaho ng isang polymorphic na form ay maaaring humantong sa malubhang kahihinatnan ng pharmaceutical.
Kung ibig na magparehistro ang mga produkto sa mga NAFDAC at API tagagawa ang mga aplikante ay inaasahang magkaroon ng sapat na kaalaman tungkol sa mga polymorphism ng mga api na ginagamit at/o ginawa. Impormasyon tungkol sa mga polymorphism maaaring dulot ng mga siyentipikong literatura, patent, compendia o iba pang mga reperensya upang matukoy kung ang polymorphism ay isang pag-aalala, e.g. para sa mga api na hindi BCS mataas na natutunaw. Sa kawalan ng na-publish ng data para sa mga api na hindi BSC mataas na natutunaw, ay kinakailangan upang malaman kung ang mga API makaiiral sa mahigit sa isang mala-kristal na anyo ang polymorphic screening. Polymorphic screening ay karaniwang maisasagawa via crystallization pag-aaral gamit ang iba 't ibang mga solvents at kondisyon.
Ang isang bilang ng mga pamamaraan ay maaaring gamitin na nagtataglay ng polymorphic na mga form ng isang API. Pagpapakita ng isang di-katumbas na istraktura ng nag-iisang crystal X-ray diffraction ay kasalukuyang itinuturing ang depinitibo na katibayan ng polymorphism. XRPD ay magagamit din upang magbigay ng mga malinaw na patunay ng polymorphism. Iba pang mga pamamaraan, kabilang ang mga mikroskopya, thermal pagsusuri (e.g. DSC, thermal gravimetric pagtatasa at mikroskopya ng mainit na yugto) at spectroscopy (e.g. IR, Raman, at solid-estado nuclear magnetic lagong (ssNMR)) ay helpful para sa mga karagdagang paglalarawan ng polymorphic form. Kung saan ang mga polymorphism ay isang pag-aalala, ang mga aplikante o ang mga tagagawa ng api ay nagpapakita na isang angkop na paraan, may kakayahan sa pagkilala sa iba 't ibang polymorphs, ay nariyan para sa kanila.
Puno ng mga desisyon 4 ng ICH Q6A ay maaaring gamitin kung saan ang pagsusuri ay kinakailangan at 4(2) ay maaaring gamitin upang siyasatin kung ang mga iba 't ibang anyo ng polymorphic ay may iba 't ibang mga katangian na maaaring makaapekto sa pagganap, bioavailability at katatagan ng mga FPP at magpasiya kung isang ginustong na polymorph dapat bantayan sa pagpapalabas at sa imbakan ng mga API. Kung saan may isang ginustong na polymorph, batayan ng pagtanggap ay dapat ipinaloob sa pagtutukoy ng API upang masiguro ang polymorphic equivalence sa komersyal na materyal at ng mga API Batch na ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaiver. Magbigay ng polymorphic na hangal ang mga batch ng API na ginamit sa comparative bioavailability o biowaiver na mga pag-aaral ng mga nabanggit na pamamaraan. Ang paraan na ginagamit upang makontrol ang polymorphic na anyo dapat ay nagpakita na maging partikular na para sa mga preferred anyo.
Polymorphism ay maaari ring isama ang mga produkto ng solvation o hydration (kilala rin bilang Palsipikado polymorphs). Kung ang mga API ay ginagamit sa isang anyo ng solvated, ang sumusunod na impormasyon ay dapat nagbigay:
Mga pagtutukoy ng ■ para sa mga libreng ng solvent API sa 3.2.S.2.4, kung ang compound na iyon ay gawa ng tao sa malawakang; Mga pagtutukoy ng ■ para sa mga solvated API na kabilang ang mga angkop na limitasyon sa ratio ng timbang ng mga API na mahusay sa panunaw (may datos para suportahan ang iminumungkahing hangganan); ■ paliwanag tungkol sa mga paraan na ginagamit upang ihanda ang solvate sa 3.2. S.2.2.
Pamamahagi ng laki ng tinga
Para sa mga api na hindi BCS mataas natutunaw nakalagay sa solidong FPPs, o likidong FPPs na naglalaman ng undissolved API, ang bahagyang laki pamamahagi ng materyal ay maaaring magkaroon ng epekto sa ng sa vitro at/o sa vivo na ugali ng mga FPP. Bahagyang laki pamamahagi ay maaari ding maging mahalaga sa pagganap ng form ng dosis (e.g. paghahatid ng mga produkto ng paglanghap), pagkamit ng pagkakapare-pareho ng nilalaman sa mababang dosis ng mga tapyas na bato (e.g. 2 mg o mas mababa), ninanais na patuloy sa optalmiko paghahanda at katatagan ng suspensions.
Kung tinga laki pamamahagi ay isang mahalagang parameter (e.g. tulad ng sa itaas kaso), magbigay ng resulta mula sa mga pagsisiyasat ng ilang batch ng mga API, kabilang ang mga hangal sa batch (es) ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaiver. Mga pagtutukoy ng API ay dapat kabilangan ng mga kontrol sa tinga laki distribution upang matiyak ang consistency sa nakasaad sa mga batch (es) ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability at biowaiver (e.g. mga limitasyon para sa mga d10, d50 at d90). Ang mga pamantayan ay dapat itinatag batay sa estadistika, batay sa mga standard na paglihis ng mga resulta ng pagsubok mula sa mga naunang nabanggit na mga pag-aaral. Ang sumusunod na halimbawa ay inilaan para sa layuning paglalarawan bilang batayan ng posibleng pagtanggap para sa pamamahagi ng tinga limit:
▪ d10 not more than (NMT) 10% ng kabuuang dami ng mas mababa sa X µm;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% ng kabuuang dami ng mas mababa kaysa sa XXXX μm.
Iba pang kontrol sa tinga laki pamamahagi ay maaring tawaging katanggap-tanggap, kung scientifically pantay.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A.

3.2. Dumi S.3.2 (pangalan, tagagawa)

Magbigay ng impormasyon tungkol sa mga impurities.
Ang mga detalye tungkol sa mga alituntunin para sa kontrol ng impurities (e.g. pag-uulat ng, pagkakakilanlan at mga kwalipikasyon) Nakasaad sa ang ICH Q3A, Q3B at Q3C mga patnubay sa karumihan (10–12). Karagdagang impormasyon elaborating sa ilan sa mga elemento na tinalakay sa mga ICH gabay ay nakabalangkas sa ibaba.
Maaari kayong man ng pharmacopoeia na karaniwang ay inaangkin, ang talakayan ay dapat magbigay ng ng potensyal at aktwal na impurities na nagmumula sa pagbubuo, paggawa o marawal na kalagayan ng mga API. Dapat masakop ito ang panimulang materyales, iba pang mga produkto, intermediates, chiral ng dumi at mga produkto ng marawal na kalagayan at dapat isama ang mga kemikal na pangalan, istruktura at mga pinagmulan ng mga impurities. Ang talakayan ng pharmacopoeia api ay hindi dapat limitado sa mga impurities na tinukoy sa mga API monograph.
Ang mga talahanayan sa template ng QOS-PD dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon tungkol sa APIrelated at proseso na may kinalaman ang mga impurities. Sa mga QOSPD, ang katagang "pinagmulan" ay tumutukoy sa kung paano at kung saan ipinakilala ang mga karumihan (e.g. "Synthetic intermediate mula sa hakbang 4 ng synthesis"o"Potential gumalaw dahil sa mga rearrangement mula sa hakbang 6 ng synthesis"). Dapat ding nakasaad kung ang karumihan ay isang metabolite ng mga API.
Ang ICH threshold para sa pag-uulat, pagkakakilanlan (ginagamit upang magtakda ng mga limitasyon para sa mga indibidwal ng mga di-kilalang impurities) at kwalipikasyon ay tinutukoy sa batayan ng potensyal na exposure sa mga karumihan, e.g. sa ang pinakamataas na dosis ng pang-araw-araw (MDD) ng mga API. Para sa mga api makukuha sa maramihang mga form dosis at kalakasan na ang pagkakaroon ng iba 't ibang MDD pinahahalagahan, nagkakamali na na itinuturing na ang tinitirhang at kaukulang kontrol para sa bawat isa sa mga pagtatanghal upang matiyak na ang mga panganib posed sa pamamagitan ng dumi ay patungkol. Ito ay karaniwang nakakamit sa pamamagitan ng gamit ang pinakamataas na potensyal MDD araw-araw, sa halip na ang maintenance dose. Para sa mga produkto ng parenteral ang maximum orasang dosis ng mga API ay dapat ding isama.
Ito ay kinilala na api ng bayang sintetiko pinanggalingan hindi mahulog sakop ng ICH karumihan gabay. Gayunman, depende sa uri ng mga API at ang lawak ng ang mga hakbang sa pagbabago sa kemikal, mga alituntunin hinggil sa pagkontrol ng dumi (e.g. pag-uulat ng, pagkakakilanlan at mga kwalipikasyon) ay maaaring ibigay sa mga api ng bayang sintetiko na pinagmulan. Bilang isang naglalarawan halimbawa, isang API na pauna Molekyul ay nagmula mula sa isang proseso ng pagbuburo o isang natural na produkto ng hayop o halaman na pinagmulan, sa dakong huli na sumailalim ng ilang reaksyon ng kemikal na pagbabago, sa pangkalahatan ay sakop na ang saklaw ng mga ICH karumihan gabay, samantalang hindi naman ito isang API na tanging kemikal na hakbang ay ang pagbuo ng isang asin mula sa isang produkto ng pagbuburo sa pangkalahatan. Ito ay nauunawaan na mayroong ilang latitude para sa ganitong uri ng mga api.

Pagkakakilanlan ng mga impurities

Ito ay kinikilala ng mga pharmacopoeias na api ay maaaring makuha mula sa iba 't ibang pinagmulan at sa gayon ay maaaring maglaman ng mga impurities na hindi itinuturing na panahon ng pag-unlad ng mga monograph. Bukod pa rito, pagbabago sa produksyon o pinagmulan maaaring pagmulan ng karagdagang mga impurities na hindi sapat na ng mga opisyal na compendia monograph. Bilang isang resulta, bawat PD ay tasahin nakapag-iisa na isipin ang posibleng mga impurities na maaaring bumangon mula sa mga mungkahing ruta(s) ng pagbubuo. Para sa mga kadahilanang ang ICH limitasyon para sa mga sanhi ng di-matukoy na impurities (e.g. NMT 0.10% o 1.0 mg kada araw ng paggamit (alinman ang mas mababa) para sa mga api ang pagkakaroon ng isang MDD ≤ 2 g/araw) sa pangkalahatan ay inirerekomenda, sa halip na ang pangkalahatang mga limitasyon para sa mga hindi tinukoy na mga impurities na maaaring lumitaw sa mga opisyal na compendia monograph, na puwedeng maging potensiyal na mas mataas kaysa limitasyon ng angkop ICH.

Kwalipikasyon ng impurities

Ang mga patnubay sa karumihan ng ICH na dapat kumonsulta para sa mga pagpipilian sa mga kwalipikasyon ng impurities. Sa limitasyong tinukoy sa isang natukoy na karumihan sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia ay maituturing na kwalipikadong. Ang sumusunod ay isang karagdagang opsyon para sa mga kwalipikasyon ng mga impurities sa umiiral na api:
Ang limitasyon para sa isang karumihan sa kasalukuyan sa isang umiiral na API maaaring tanggapin sa pamamagitan ng pagkukumpara ng mga resulta ng mga pagsusulit para sa mga ang mga impurities na matatagpuan sa mga umiiral na API sa mga naobserbahan sa isang innovator na produkto gamit ang parehong napatunayan, nagsasaad ng katatagan ng mapanuring pamamaraan (e.g. kaparis (liquid chromatography mataas na pagganap (HPLC) mga pag-aaral). Kung ang sampol ng innovator produkto ay hindi magagamit, ang profile ng karumihan ay din ay maikukumpara sa isang iba 't ibang prequalified FPP sa parehong ruta ng administrasyon at mga katulad na katangian (e.g. tablet vs. capsule). Ito ay inirerekomenda na isagawa ang mga pag-aaral sa maihahambing na sample (e.g. sample ng isang katulad na edad) para makakuha ng mga makahulugang paghahambing ng ang mga profile ng karumihan.
Ang mga antas ng karumihan na nabuo mula sa mga pag-aaral sa ilalim ng accelerated o stressed ang mga kundisyon sa imbakan ng mga innovator o prequalified FPP ay hindi itinuturing na katanggap-tanggap/karapat-dapat.
Isang tinukoy na karumihan na naroroon sa mga umiiral na API ay itinuturing na kwalipikado kung ang halaga ng karumihan sa mga umiiral na API ay nagpapakita ng antas ng naobserbahan sa mga innovator o prequalified FPP.

Batayan sa pagtatakda ng mga pamantayan sa pagtanggap

Magbigay ng batayan sa pagtatakda ng ang batayan ng pagtanggap para sa mga ang mga impurities. Ito ay itinatag sa pamamagitan ng isinasaalang-alang ang pagkakakilanlan at kwalipikasyon na tinitirhang para kaugnay ng API ng mga impurities (e.g. simula materyales, iba pang mga produkto, intermediates, chiral ng mga impurities o mga produkto ng marawal na kalagayan) at ang mga limitasyon ng konsentrasyon para sa mga proseso na may kinalaman ang mga impurities (e.g. tira solvents) alinsunod sa mga naaangkop na mga alituntunin sa ICH (e.g. Q3A, Q3C).
Ang mga kwalipikadong antas ay dapat ituring na ang maximum na limitasyon ng min. Gayunman, ang mga limitasyon na ay malaki mas malawak kaysa sa aktwal pagmamanupaktura ng mga kakayahan ng proseso ay karaniwang panghinaan ng loob. Para sa mga kadahilanang ito, ang batayan ng pagtanggap ay din nakatakda na isinasaalang-alang ang aktwal na antas ng karumihan na matatagpuan sa ilang batch ng mga API sa bawat tagagawa, kabilang sa antas na matatagpuan sa mga Batch ginamit para sa comparative bioavailability o biowaiver pag-aaral. Pag-uulat ng mga resulta ng pagsusuri ng dami, ang aktwal na resulta ng numerical ay dapat magbigay sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon". Sa mga kaso kung saan sinubok ang isang malaking bilang ng mga Batch ito ay katanggap-tanggap na Ibuod ang mga resulta ng lahat ng mga Batch na sinubok sa pamamagitan ng isang hanay ng mga resulta ng mapanuring.
Kung may mga kinilalang impurities na tinukoy sa isang opisyal na compendia monograph na hindi kontrolado ng ipinanukalang regular in-house mapanuring pamamaraan, magbigay ng isang dahilan para sa kanilang mga pagbubukod mula sa regular na pagsusuri (e.g. "Impurities D, E at k na nakalista sa The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monograph ay hindi potensyal ng mga impurities mula sa mungkahing ruta ng synthesis na ginagamit ng mga tagagawa X"). Kung katanggap-tanggap na katwiran hindi ibinigay ay dapat nagpakita na ang karaniwang paraan ng in-house ay kaya ng paghihiwalay at tiktik ang mga impurities na tinukoy sa mga opisyal na compendia monograph sa isang katanggap-tanggap na antas (e.g. 0.10%). Kung hindi isinasagawa ang gayong pagpapamalas, isang isang-beses na pag-aaral dapat magsagawa ng mga gumagamit ng mga pharmacopoeia na pamamaraan sa ilang huling Batch na nagpapakita ng kawalan ng mga impurities na nakalista sa mga pharmacopoeia.
ICH klase II ng solvent(s) ginamit bago ang huling hakbang ng proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring palibrihin mula sa regular na kontrol sa mga pagtutukoy ng API kung angkop na katwiran ay ibinigay. Pagsusumite ng mga resulta na nagpapakita ng mas mababa sa 10% ng limitasyon ng ICH Q3C (option ko) ng mga solvent(s) sa tatlong magkakasunod produksyon-scale Batch o anim na magkakasunod na batch ng piloto-saklaw ng mga API o isang angkop na intermediate ay ituturing na katanggap-tanggap na katwiran. Ang huling hakbang na solvents na ginagamit sa proseso ng dapat laging routinely kontrolado sa ang huling API.
Para sa mga patnubay sa limit ng nangungutang na katanggap-tanggap ang tira ay tumutukoy sa ICH Q3C. Mga limitasyon para sa mga latak ng trimethylamine (TSAA) alinman 320 option ko ng ppm batay sa mga ICH Q3C o 3.2 mg/araw batay sa mga pinahihintulutang araw-araw na pagkalantad (PDE).
Ang kawalan ng kilala, itinatag ang lubhang nakakalason na dumi (genotoxic) ginamit sa proseso o nabuo tulad ng isang by-produkto dapat talakayin at dapat iminungkahi ng angkop na limitasyon. Ang limitasyon ay kailangang nabigyang-katarungan sa pamamagitan ng angkop na mga sanggunian na magagamit na gabay (e.g. EMEA/CHMP/QWP / 251344/2006 (13) o USFDA patnubay para sa mga industriya. Genotoxic at carcinogenic impurities sa mga sangkap ng droga at mga produkto, pinapayong mga pamamaraan) o sa pamamagitan ng pagbibigay ng mga eksperimental na safety data o data na inilathala sa peer nasuri journal.
Latak ng metal katalista na ginagamit sa proseso ng pagmamanupaktura at determinadong ay naroon sa Batch ng API ay dapat na kontrolado sa mga pagtutukoy. Ang kahilingang ito ay hindi akma sa mga metal na sadyang mga bahagi ng mga pharmaceutical na substansiya (tulad ng isang counter ion ng isang asin) o ang mga metal na ginagamit bilang isang pharmaceutical na excipient sa mga FPP (e.g. isang bakal de sink sa mga sangkap na pangulay). Ang Gabay sa mga pagtutukoy limitasyon para sa mga latak ng metal katalista o metal reagents (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000) o anumang katumbas na pamamaraan ay maaaring gamitin upang tugunan ang mga isyung ito. Ang hinihinging normal ay hindi akma sa walang metal contaminants na ay mas angkop na tinalakay ng GMP, pamamahagi ng mabuting gawi (GDP) o anumang iba pang kaugnay na kalidad probisyon tulad ng heavy metal test sa mga monographs sa kinikilalang pharmacopoeias na masakop ang metal kontaminasyon mula sa mga kagamitang sa manufacturing at sa kapaligiran.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Control ng mga API (pangalan, tagagawa)

3.2. Detalye ng S.4.1 (pangalan, tagagawa)
Magbigay ng mga detalye para sa mga ng API.
Tulad ng ipinaliwanag sa ni ICH Q6A gabay (6), ay isang pagtutukoy:
' Sa listahan ng mga pagsusulit, mga sanggunian sa mapanuri ang mga pamamaraan at batayan ng pagtanggap ng angkop, yaong mga numerical limitasyon, mga saklaw ng, o iba pang mga pamantayan para sa mga pagsubok na inilarawan. Ito ay nagtatatag ng mga set ng criteria na isang API o FPP dapat sumunod sa upang maging itinuturing na katanggap-tanggap para sa nilalayong paggamit nito. Ay nangangahulugan na ng 'Conformance sa pagtutukoy' ang API at/o FPP, Kapag sinuri ayon sa mga nakalistang pamamaraan sa mapanuring, ay matugunan ang mga pamantayan sa nakalistang pagtanggap. Pagtutukoy ay kritikal ng kalidad ng mga pamantayan na iminungkahi at inaring ganap sa pamamagitan ng tagagawa at inaprubahan ng mga regulatory Authority. '
Kopya ng ang mga pagtutukoy ng API, nagdeyt at pinirmahan ng awtorisadong tauhan (e.g. ang taong namamahala sa kalidad control o kalidad katiyakan department) dapat magbigay sa mga PD, kabilang ang mga detalye mula sa bawat API tagagawa pati ang mga ng FPP tagagawa.
Ang FPP tagagawa API pagtutukoy dapat maaaring Ibuod ayon sa mesa sa template ng QOS-PD sa ilalim ng heading na ito: mga pagsusuri, pamantayan ng pagtanggap at mapanuri ang mga pamamaraan (kabilang sa mga uri, pinagmulan at mga bersyon para sa mga pamamaraan).
▪ Ang mga pamantayang ipinahayag ng mga aplikante ay maaaring maging isang opisyal na kinikilalang compendia standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) o isang in-house (tagagawa ng) pamantayan.
▪ The specification reference number and version (e.g. numero ng rebisyon at/o petsa) dapat magbigay para sa mga layunin ng pagkontrol ng bersiyon.
▪ ▪ Para sa mapanuring pamamaraan, isaad ang uri ng uri ng mapanuring pamamaraan na ginamit (e.g. biswal, IR, UV, HPLC o laser diffraction), ang source ay tumutukoy sa pinagmulan ng mga mapanuring pamamaraan (e.g. BP, JP, at Ph.Eur. Ph.Int., USP o in-house) at ang mga bersyon (e.g. Code number/version/petsa) dapat magbigay para sa mga layunin ng pagkontrol ng bersiyon.
Sa mga kaso kung saan may higit sa isang tagagawa ng API, ang FPP tagagawa API pagtutukoy ay dapat maging isang solong tinipong set ng pagtutukoy na ay magkapareho sa bawat tagagawa. Katanggap-tanggap na nahiga sa pagtutukoy ng higit sa isang criterion ng pagtanggap at/o mapanuri na pamamaraan para sa isang solong na mga parameter kasama ang pahayag na ito "para sa mga API mula sa tagagawa A" (e.g. sa kaso ng mga tira ng solvents).
Anumang di-regular na pagsusuri dapat maging malinaw tinukoy bilang tulad at binigyang-katwiran kasama ang panukala ng dalas ng di-regular na pagsubok.
Ang tuntunin na ICH Q6A (6) binabalangkas ang mga rekomendasyon para sa isang bilang ng mga unibersal at partikular na pagsusulit at ang mga pamantayan para sa mga api.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, Q3A, Q3C at mga opisyal na kinikilalang pharmacopoeias.

3.2. Mapanuring pamamaraan ng S.4.2 (pangalan, tagagawa)

Magbigay ng mga mapanuring pamamaraan na ginamit para sa pagsusuri ng mga API.
Ang mga kopya ng mga in-house mapanuring pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga pagsusuri ng resulta na ibinigay sa mga PD, gayon din ang mga ipinanukalang para sa regular na pagsusuri ng mga API ng mga tagagawa ng FPP, dapat magbigay ng. Maliban na lang kung baguhin ang mga ito ay hindi kinakailangan upang magbigay ng mga kopya ng opisyal na kinikilalang compendia mapanuring pamamaraan.
Ang mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang numero ng iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at Balidasyon impormasyon (e.g. Mga pamamaraan ng HPLC baso/karumihan, gas chromatography (GC) mga pamamaraan) matatagpuan ang 2.3.R Regional information section ng ang QOS-PD (ie. 2.3.R.2). Ang mga talahanayan ay dapat gamitin upang Ibuod ang in-house mapanuring pamamaraan ng FPP tagagawa para sa pagpapasiya ng mga tira solvents, baso at kadalisayan ng mga API, sa bahaging 2.3.S.4.2 ng ang QOS-PD. Iba pang mga pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga baso at kadalisayan ng data sa ang PD ay maibubuod sa 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) ng ang QOS-PD. Opisyal kinikilalang compendia pamamaraan kailangan hindi maaaring Ibuod maliban kung pagbabago ang isinagawa.
Bagama 't HPLC ay karaniwang itinuturing na ang paraan ng pagpili para sa mga pagpapasiya na may kinalaman sa API impurities, other chromatographic methods such as GC and thin-layer chromatography (TLC) can also be used if appropriately validated. For determination of related substances, reference standards should normally be available for each of the identified impurities, particularly those known to be toxic and the concentration of the impurities should be quantified against their own reference standards. Impurity standards may be obtained from pharmacopoeias (individual impurities or resolution mixtures), mula sa komersyal na mga pinagkukunan o in-house na inihahanda. Ito ay itinuturing katanggap-tanggap na gumamit ng API bilang isang panlabas na pamantayan tantiyahin ang antas ng karumihan, Naglaan ang mga kadahilanan ng tugon ng mga dumi ay sapat nang malapit sa na ng mga API, ie. sa pagitan ng 80 at 120%. Sa kaso na kung saan ay ang mga kadahilanan ng pagtugon sa labas ng hanay na ito maaari pa rin itong katanggap-tanggap na gumamit ng mga API, naglaan ng isang salik ng pagwawasto ay inilapat. Datos para suportahan ang pagkalkula ng ang mga kadahilanan ng pagtutuwid dapat paglalaanan ng in-house na paraan. Hindi tinukoy na mga impurities maaaring masukat gamit ang isang solusyon ng mga API bilang pamantayan ng sanggunian sa isang konsentrasyon na naaayon sa mga limitasyon na itinatag para sa mga indibidwal na sanhi ng di-matukoy na impurities (e.g.
0.10%). Ang mga pagsubok para sa mga kaugnay na mga sangkap sa ang Ph.Int. Monograph para lamivudine ay nagsisilbi bilang isang tipikal na halimbawa.
Ang mga pagsusulit sa kabagayan ng sistema (SSTs) kumakatawan sa mahalagang bahagi ng mga pamamaraan at upang matiyak ang nakasisiyang pagtatanghal ng piling chromatographic system. As a minimum, HPLC and GC purity methods should include SSTs for resolution and repeatability. For HPLC methods to control API-related impurities, this is typically done using a solution of the API with a concentration corresponding to the limit for unspecified impurities. Resolution of the two closest eluting peaks is generally recommended. Gayunman, the choice of alternative peaks can be used if justified (e.g. choice of a toxic impurity). In accordance with the Ph.Int. Dapat isama sa mga bahagi tungkol sa mga pamamaraan ng pagsusuri sa repeatability test ang isang katanggap-tanggap na numero ng replicate injections. Pamamaraan ng HPLC baso dapat isama ang SSTs para sa repeatability at sa karagdagan alinman tuktok sa pakinisin, teoretikal na plato o resolusyon. Para sa mga pamamaraan ng TLC, ang SSTs ay dapat mapatunayan ang kakayahan ng sistemang hiwalay na at tuklasin ang analyte(s) (e.g. sa pamumuhay sa isang lugar na naaayon sa mga API sa isang konsentrasyon na naaayon sa mga limitasyon ng hindi tinukoy na mga impurities).
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q2, WHO teknikal Report Series, Hindi. 943, Aneks bilang- 3.

3.2. S.4.3 Validation ng mapanuring pamamaraan (pangalan, tagagawa)

Analytical validation impormasyon, kabilang ang mga eksperimental na data para sa mapanuring pamamaraan na ginagamit para sa pagsusuri ng mga API, dapat magbigay ng.
Kopya ay dapat magbigay ng mga ulat ng Balidasyon para sa mapanuring pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga pagsusuri ng resulta na ibinigay sa ang PD, gayon din ang mga ipinanukalang para sa regular na pagsusuri ng mga API ng mga tagagawa ng FPP.
Ang mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang bilang ng mga sa iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at ang impormasyon ng pagpapatunay (e.g. Pamamaraan ng HPLC na baso at karumihan, Mga pamamaraan ng GC) matatagpuan ang 2.3.R Regional information section ng ang QOS-PD (ie. 2.3.R.2). Ang mga talahanayan ay dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon ng Balidasyon ng mga mapanuring pamamaraan ng FPP tagagawa para sa pagpapasiya ng tira solvents, baso at kadalisayan ng mga API, sa bahaging 2.3.S.4.3 ng mga QOSPD. Ang Balidasyon ng data para sa iba pang mga pamamaraan na ginagamit upang makabuo ng mga baso at kadalisayan ng data sa ang PD ay maibubuod sa 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) ng ang QOS-PD.
Habang kinikilala ng regulatory Authority at pharmacopoeias kanilang mga sarili, maaaring kailangan ang verification ng compendia pamamaraan. Ang mga pamamaraan sa compendia habang inilathala ay karaniwang napatunayan na batay sa isang API o isang FPP mula sa isang partikular na tagagawa. Iba 't ibang mapagkukunan ng API o FPP ay maaaring maglaman ng mga dumi at/o mga produkto ng marawal na kalagayan na ay hindi itinuturing na panahon ng pag-unlad ng mga monograph. Kaya nga, ang paraan ng monograph at compendia dapat ipinamalas nang angkop upang kontrolin ang mga profile sa karumihan ng mga API mula sa mismong pinagmumulan(s).
Sa pangkalahatan, ang pagpapatunay ay hindi kinakailangan para sa mga pamamaraan ng compendia API na baso. Gayunman, specificity ng isang partikular na compendia baso pamamaraan ay dapat ipinakita kung mayroong anumang potensyal na impurities na hindi tinukoy sa mga compendia monograph. Kung isang opisyal na kinikilalang compendia pamamaraan ay ginagamit upang makontrol ang kinalaman ng API impurities na hindi tinukoy sa mga monograph, buong Balidasyon ng ang paraan na ito ay inaasahang may paggalang sa mga impurities.
If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. for assay or for specified impurities), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. For impurity methods the sample analyzed should be the API spiked with impurities at concentrations equivalent to their specification limits.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q2.

3.2. S.4.4 Batch analyses (pangalan, tagagawa)

Description of batches and results of batch analyses should be provided.
The information provided should include batch number, batch size, date and production site of relevant API batches used in comparative bioavailability or biowaiver studies, preclinical and clinical data (if relevant), stability, piloto, scale up and, Kung magagamit, production-scale batches.
These data are used to establish the specifications and evaluate consistency in API quality.
Resulta ng mapanuri dapat magbigay ng mula sa hindi bababa sa dalawang batch ng hindi bababa sa pilot iskala mula sa bawat site na iminumungkahing pagmamanupaktura ng mga API at dapat isama ang batch(es) ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaiver. Isang piloto-scale batch dapat manufactured sa pamamagitan ng pamamaraang ganap na kinatawan ng at pakunwaring panggagaya na na inilapat sa isang batch ng buong produksyon-saklaw.
Ang mga kopya ng mga sertipiko ng pagtatasa, kapwa mula sa mga tagagawa ng API(s) at ang mga tagagawa ng FPP, dapat ay nakalaan para sa mga profiled Batch at anumang kumpanya na responsable para sa pagbuo ng mga pagsubok dapat matukoy ang resulta. Ang FPP tagagawa ng mga resulta ng pagsusuri ay dapat ay maibubuod sa QOS-PD.
Ang talakayan ng mga resulta ay dapat nakatuon sa obserbasyon na nabanggit para sa pagsusuri ng iba 't ibang, sa halip na pag-uulat ng komento tulad ng "lahat ng pagsusulit ay matugunan ang pagtutukoy". Para sa dami ng mga pagsubok (e.g. karumihan ng indibidwal at kabuuang pagsusuri at mga pagsusuri ng baso), maging dapat tiniyak na ang mga aktwal na resulta ng numerical ay naglaan sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon". Isang talakayan at katwiran ay dapat magbigay para sa anumang di-kumpletong pagsusuri (e.g. ang mga resulta na hindi susuriin ayon sa iminungkahing pagtutukoy).
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. Dahilan ng S.4.5 ng detalye (pangalan, tagagawa)

Magbigay ng katwiran para sa mga pagtutukoy ng API.
Magbigay ng isang talakayan tungkol sa pagsasama ng ilang mga pagsusuri, ebolusyon ng pagsusulit, mapanuri ang mga pamamaraan at pamantayan sa pagtanggap, and differences from the officially recognized compendia standard(s). If the officially recognized compendia methods have been modified or replaced a discussion of the modifications or replacement method(s) dapat isama.
The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria may have been discussed in other sections of the PD (e.g. for impurities or particle size distribution) and does not need to be repeated here, although a cross-reference should be provided.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, Q3A, Q3C, and officially recognized pharmacopoeias.

3.2. S.5 Reference standards or materials (pangalan, tagagawa)

Information on the reference standards or reference materials used for testing of the API should be provided.
Information should be provided on the reference standard(s) used to generate data in the PD, as well as those to be used by the FPP manufacturer in routine API and FPP testing.
The source(s) of the reference standards or materials used in the testing of the API should be provided (e.g. those used for the identification, purity and assay tests). Ang mga ito ay nauuri bilang pamantayan ng Primarya o sekondaryang sanggunian.
Ng angkop na Primarya sanggunian pamantayan dapat nakuha mula sa isang opisyal na kinikilalang pharmacopoeia na pinagmulan (e.g. BP, JP, at Ph.Eur. Ph.Int., USP) kung saan umiiral ang isa, at dapat magbigay ng maraming bilang. Kung saan ay inaangkin ang isang pharmacopoeia standard para sa mga API at/o mga FPP, ang pamantayan ng Primarya ng sanggunian ay dapat nakuha mula sa na pharmacopoeia nang makukuha. Opisyal na kinilala ng Primarya sanggunian mga pamantayan mula sa mga pinagkukunan ng pharmacopoeia hindi kailangan ng karagdagang istruktura elucidation.
Otherwise a primary standard may be a batch of the API that has been fully characterized (e.g. by IR, UV, NMR and mass spectrometry (MS) analyses). Further purification techniques may be needed to render the material acceptable for use as a chemical reference standard. The purity requirements for a chemical reference substance depend upon its intended use. A chemical reference substance proposed for an identification test does not require meticulous purification since the presence of a small percentage of impurities in the substance often has no noticeable effect on the test. On the other hand, chemical reference substances that are to be used in assays should possess a high degree of purity (such as 99.5% on the dried or water/solvent free basis). Absolute content of the primary reference standard must be declared and should follow the scheme: 100% minus organic impurities (quantified by an assay procedure, e.g. HPLC or DSC) minus inorganic impurities minus volatile impurities by loss on drying (or water content minus residual solvents).
A secondary (or in-house) reference standard can be used by establishing it against a suitable primary reference standard, e.g. by providing legible copies of the IR of the primary and secondary reference standards run concomitantly and by providing its certificate of analysis, including assay determined against the primary reference standard. A secondary reference standard is often characterized and evaluated for its intended purpose with additional procedures other than those used in routine testing (e.g. if additional solvents are used during the additional purification process that are not used for routine purposes).
Reference standards should normally be established for specified impurities. Refer to 3.2.S.4.2 for additional guidance.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, WHO teknikal Report Series, Hindi. 943, Aneks bilang- 3.

3.2. S.6 Container-closure system (pangalan, tagagawa)

A description of the container-closure system(s) dapat magbigay ng, including the identity of materials of construction of each primary packaging component, and their specifications. The specifications should include description and identification (and critical dimensions with drawings, kung saan naaangkop). Non-compendia methods (with validation) dapat isama, kung saan naaangkop.
For non-functional secondary packaging components (e.g. those that do not provide additional protection), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.
The suitability should be discussed with respect to, halimbawa, pagpili ng mga materyales, proteksyon mula sa kahalumigmigan at liwanag, pagkakatugma ng mga materyales ng konstruksiyon ng mga API, kabilang sa sorption na lalagyan at leaching, at/o kaligtasan ng mga materyales ng konstruksiyon.
Ang Mga alituntunin ng WHO sa packaging para sa mga pharmaceutical mga produkto at mga opisyal na kinikilalang pharmacopoeias dapat na kumonsulta para sa rekomendasyon sa packaging impormasyon para sa mga api.
Mga bahagi ng Primary packaging ay ang mga na ay madidikit ang API o FPP. The specifications for the primary packaging components should be provided and should include a specific test for identification (e.g. IR).
Copies of the labels applied on the secondary packaging of the API should be provided and should include the conditions of storage. Bukod pa rito, the name and address of the manufacturer of the API should be stated on the container, regardless of whether relabeling is conducted at any stage during the API distribution process.

2. S.7 katatagan (pangalan, tagagawa)

3.2. S.7.1 Stability summary and conclusions (pangalan, tagagawa)
The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. The summary should include results, halimbawa, from forced degradation studies and stress conditions, as well as conclusions with respect to storage conditions and retest date or shelf-life, kung naaangkop.
The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical mga produkto should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs.
As outlined in the WHO stability guidelines, the purpose of stability testing is to: “provide evidence of how the quality of an API or FPP varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity and light.”
The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. mga kondisyon, testing parameters, conclusions and commitments).

Stress Testing

As outlined in the ICH Q1A guidance document, stress testing of the API can help identify the likely degradation products which, in turn, can help to establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability-indicating power of the analytical procedures used.
The nature of the stress testing will depend on the individual API and the type of FPP involved.
Stress testing may be carried out on a single batch of the API. For examples of typical stress conditions refer to section 2.1.2 of WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2, as well as, “A typical set of studies of the degradation paths of an active pharmaceutical ingredient”, in: WHO Technical Report Series, Hindi. 929, Aneks bilang- 5, Table A1.
The objective of stress testing is not to completely degrade the API but to cause degradation to occur to a small extent, typically 10–30% loss of API by assay when compared with non-degraded API. This target is chosen so that some degradation occurs, but not enough to generate secondary products. For this reason the conditions and duration may need to be varied when the API is especially susceptible to a particular stress factor. In the total absence of degradation products after 10 days the API is considered stable under the particular stress condition.
The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results of the stress testing and should include the treatment conditions (e.g. temperatures, relative humidity, concentrations of solutions and durations) and the observations for the various test parameters (e.g. na baso, degradation products). The discussion of results should highlight whether mass balance was observed.
Photo stability testing should be an integral part of stress testing. The standard conditions are described in ICH Q1B (22). If “protect from light” is stated in one of the officially recognized pharmacopoeias for the API, it is sufficient to state “protect from light” on labelling, in lieu of photo stability studies when the container-closure system is shown to be light protective.
When available it is acceptable to provide the relevant data published in the scientific literature (kabilang ang mga, but not limited to, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPARs)) to support the identified degradation products and pathways.

Accelerated and long-term testing

Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, including information in the public domain or obtained from scientific literature.
The source of the information should be identified.
The required long-term storage conditions for APIs is 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Studies covering the proposed retest period under the above-mentioned long-term storage conditions will provide better assurance of the stability of APIs at the conditions of the supply chain corresponding to the Nigerian environmental conditions (ie. Zone IVB). Alternative conditions should be supported with appropriate evidence, which may include literature references or in-house studies, demonstrating that storage at 30 ºC is inappropriate for the API. For APIs intended for storage in a refrigerator and those intended for storage in a freezer, refer to the WHO stability guidelines in the WHO teknikal Report Series, Hindi.
953, Aneks bilang- 2. APIs intended for storage below −20 °C should be treated on a case-by-case basis.
To establish the retest period, data should be provided on not less than three batches of at least pilot scale. The batches should be manufactured by the same synthesis route as production batches and using a method of manufacture and a procedure that simulates the final process to be used for production batches. The stability testing programme should be summarized and the results of stability testing should be summarized in the dossier and in the tables in the QOS-PD.
The information on the stability studies should include details such as storage conditions, numero ng Batch, batch size, container-closure system and completed (and proposed) test intervals. Ang talakayan ng mga resulta ay dapat nakatuon sa obserbasyon na nabanggit para sa pagsusuri ng iba 't ibang, sa halip na pag-uulat ng komento tulad ng "lahat ng pagsusulit ay matugunan ang pagtutukoy". Ranges of analytical results where relevant and any trends that were observed should be included. Para sa dami ng mga pagsubok (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), maging dapat tiniyak na ang mga aktwal na resulta ng numerical ay naglaan sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon". Where methods are different from those described in S.4.2, descriptions and validation of the methodology used in stability studies should be provided.

The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) are shown in Table 1.

Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
Pag-iimbak ng pagkain
(ºC)
temperature Relative humidity (%) Minimum time
period
(buwan)
Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
Long-term 30 ± 2 65 ± 5 o 75 ± 5 6
isangWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/65% ± 5% RH or 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition.
Refer to WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, test specifications and testing frequency.
Proposed storage statement and retest period
A storage statement should be established for display on the label, based on the stability evaluation of the API. The WHO stability guidelines include a number of recommended storage statements that should be used when supported by the stability studies.
A retest period should be derived from the stability information and should be displayed on the container label.
After this retest period a batch of API destined for use in the manufacture of an FPP could be retested and then, if in compliance with the specification, could be used immediately (e.g. sa loob ng 30 araw). If retested and found compliant, the batch does not receive an additional period corresponding to the time established for the retest period. Gayunman, an API batch can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification. For APIs known to be labile (e.g. certain antibiotics) it is more appropriate to establish a shelf-life than a retest period.
Limited extrapolation of the real-time data from the long-term storage condition beyond the observed range to extend the retest period can be done at the time of assessment of the PD, if justified. Applicants should consult the ICH Q1E guideline (23) for further details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, the proposed retest period could be up to twice the period covered by the long-term data, but should not exceed the long-term data by more than 12 buwan).
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2.

3.2. S.7.2 Post-approval stability protocol and stability commitment (pangalan, Tagagawa)

The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided.

Primary stability study commitment

When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, a commitment should be made to continue the stability studies in order to firmly establish the retest period. A written commitment (signed and dated) to continue long-term testing over the retest period should be included in the dossier when relevant.

Commitment stability studies

The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Where stability data were not provided for three production batches, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.
The stability protocol for the commitment batches should be provided and should include, but not be limited to, the following parameters:
  • Number of batch(es) and different batch sizes, kung naaangkop;
  • Relevant physical, kemikal, microbiological and biological test methods;
  • Acceptance criteria;
  • Reference to test methods;
  • Description of the container-closure system(s);
  • Testing frequency;
  • Description of the conditions of storage (standardized conditions for long-term testing as described in these guidelines and consistent with the API labelling, should be used);  Other applicable parameters specific to the API.

Ongoing stability studies

The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. changes in levels of degradation products). The purpose of the ongoing stability programme is to monitor the API and to determine that the API remains stable and can be expected to remain stable within the retest period in all future batches.
At least one production batch per year of API (unless none is produced during that year) should be added to the stability monitoring programme and tested at least annually to confirm the stability. In certain situations, additional batches should be included. A written commitment (signed and dated) to ongoing stability studies should be included in the dossier.
Refer to section 2.1.11 of WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2, for further information on ongoing stability studies.
Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2.

3.2. S.7.3 Stability data (pangalan, tagagawa)

Results of the stability studies (e.g. forced degradation studies and stress conditions) should be presented in an appropriate format such as tabular, graphical, or narrative. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included.
The actual stability results used to support the proposed retest period should be included in the dossier. Para sa dami ng mga pagsubok (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) maging dapat tiniyak na ang mga aktwal na resulta ng numerical ay naglaan sa halip na malabo na mga pahayag tulad ng "sa loob ng hangganan" o "naaayon".
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2.

3.2. P Drug product (or finished pharmaceutical product (FPP))

3.2. P.1 Description and composition of the FPP (pangalan, form na dosis)
A description of the FPP and its composition should be provided. The information provided should include, halimbawa:
Description of the dosage form
  • The description of the FPP should include the physical description, available strengths, release mechanism (e.g. immediate or modified (delayed or extended)), as well as any other distinguishable characteristics, e.g.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, oval, film-coated tablets, debossed with ‘50’ on one side and a break-line on the other side.
  • The proposed XYZ 100-mg tablets are available as yellow, round, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.”
  • Composition, ie. list of all components of the dosage form, and their amount on a per unit basis (including overages, kung ang anumang), the function of the components, and a reference to their quality standards (e.g. compendia monographs or manufacturer’s specifications).
  • The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the composition of the FPP and express the quantity of each component on a per unit basis (e.g. mg per tablet, mg per ml, mg per vial) and a percentage basis, including a statement of the total weight or measure of the dosage unit. The individual components for mixtures prepared in-house (e.g. coatings) should be included in the tables where applicable.
  • All components used in the manufacturing process should be listed, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 mg of active ingredient base = 1.075 mg active ingredient hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. “contains 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”).
  • The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, at Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) at, kung naaangkop, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)") and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified).
  • The function of each component (e.g. diluent or filler, binder, disintegrate, lubricant, glidant, granulating solvent, coating agent or antimicrobial preservative) should be stated. If an excipient performs multiple functions the predominant function should be indicated.
  • The qualitative composition, including solvents, should be provided for all proprietary components or blends (e.g. capsule shells, colouring, blends or imprinting inks). This information (excluding the solvents) is to be listed in the product information (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet).

Description of accompanying reconstitution diluent(s)

  • For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) that are commercially available or that have been assessed and considered acceptable in connection with another product dossier with NAFDAC, a brief description of the reconstitution diluents(s) dapat magbigay ng.
  • For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) that are not commercially available or have not been assessed and considered acceptable in connection with another product dossier with NAFDAC, information on the diluent(s) should be provided in a separate FPP portion (“3.2.P”), kung naaangkop.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, kung naaangkop
  • The container-closure used for the FPP (and accompanying reconstitution diluent, kung naaangkop) should be briefly described, with further details provided under 3.2.P.7
  • Container-closure system, e.g. “The product is available in HDPE bottles with polypropylene caps (in sizes of 100s, 500s and 1000s) and in PVC/aluminum foil unit dose blisters (in packages of 100s) (cards of 5 × 2, 10 cards per package).” Reference documents: ICH Q6A (6).

3.2. P.2 Pharmaceutical development (pangalan, form na dosis)

The Pharmaceutical development section should contain information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, mga proseso ng pagmamanupaktura, container-closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the purpose specified in the product dossier. The studies described here are distinguished from routine control tests conducted according to specifications. Additionally, this section should identify and describe the formulation and process attributes (critical parameters) that can influence batch reproducibility, product performance and FPP quality. Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to the Pharmaceutical development section. Additional supportive data can be referenced to the relevant nonclinical or clinical sections of the product dossier.
Pharmaceutical development information should include, sa isang minimum:
  • the definition of the quality target product profile (QTPP) as it relates to quality, safety and efficacy, considering, halimbawa, the route of administration, form na dosis, bioavailability, strength and stability;
  • identification of the potential critical quality attributes (CQAs) of the FPP so as to adequately control the product characteristics that could have an impact on quality;
  • discussion of the potential CQAs of the API(s), excipients and container-closure system(s) including the selection of the type, grade and amount to deliver drug product of the desired quality;
  • discussion of the selection criteria for the manufacturing process and the control strategy required to manufacture commercial lots meeting the QTPP in a consistent manner. These features should be discussed as part of the product development using the principles of risk management over the entire life-cycle of the product (ICH Q8).
For a discussion of additional pharmaceutical development issues specific to the development of FDCs reference should be made to section 6.3.2 of WHO Technical Report Series, Hindi. 929, Aneks bilang- 5 (21).
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Components of the FPP (pangalan, form na dosis)

3.2. P.2.1.1 Active pharmaceutical ingredient (pangalan, form na dosis)
The compatibility of the API with excipients listed in 3.2.P.1 should be discussed. Additionally, key physicochemical characteristics (e.g. water content, solubility, particle size distribution, polymorphic or solid state form) of the API that can influence the performance of the FPP should be discussed.
For FDCs, the compatibility of APIs with each other should be discussed.
Physicochemical characteristics of the API may influence both the manufacturing capability and the performance of the FPP.
Guidance on compatibility studies is provided in Appendix 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO teknikal Report Series, Hindi. 929, Aneks bilang- 5, 2005). In addition to visual examination, chromatographic results (na baso, purity) are required to demonstrate API–API and API–excipient compatibility. Sa pangkalahatang, API–excipient compatibility is not required to be established for specific excipients when evidence is provided (e.g. in the SmPC or product leaflet) that the excipients are present in the comparator product.
3.2. P.2.1.2 Excipients (pangalan, form na dosis)
The choice of excipients listed in 3.2.P.1, their concentration and their characteristics that can influence the FPP performance should be discussed relative to their respective functions.
When choosing excipients those with a compendia monograph are generally preferred and may be required in certain jurisdictions. Other resources are available for information on acceptable excipients and their concentrations, such as the US Food and Drug Administration (FDA) inactive ingredient guide (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. Use of excipients in concentrations outside established ranges is discouraged and generally requires justification. Bukod pa rito, available guidelines should be referenced which discuss particular excipients to be avoided, for example azocolourants as listed in the EMA Guideline CPMP/463/00. Other guidance such as the WHO Guidelines on development of paediatric medicines: points to consider in formulation (32) may provide useful general guidance in this regard.
Ranges in concentrations or alternatives for excipients are normally not accepted unless supported by appropriate process validation data. Where relevant, compatibility study results (e.g. on compatibility of a primary or secondary amine API with lactose) should be included to justify the choice of excipients. Specific details should be provided where necessary (e.g. on use of potato or corn starch).
Where antioxidants are included in the formulation, the effectiveness of the proposed concentration of the antioxidant should be justified and verified by appropriate studies.
Antimicrobial preservatives are discussed in 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Finished pharmaceutical product (pangalan, form na dosis)

3.2. P.2.2.1 Formulation development (pangalan, form na dosis)
A brief summary describing the development of the FPP should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. The differences between the comparative bioavailability or biowaiver formulations and the formulation (ie. composition) described in 3.2.P.1 should be discussed. Results from comparative in vitro studies (e.g. dissolution) or comparative in vivo studies (e.g. bioequivalence) should be discussed, when appropriate.
An established multisource product is one that has been marketed by the applicant or manufacturer associated with the dossier for at least five years and for which at least 10 production batches were produced over the previous year or, if less than 10 batches were produced in the previous year, not less than 25 batches were produced in the previous three years. For products that meet the criteria of an established multisource product, all sections of P.2.2.1 of the dossier and QOS-PD should be completed with the exception of P.2.2.1 (isang). Bukod pa rito, a product quality review should be provided as outlined in Appendix 2.
The requirements for bioequivalence studies should be taken into consideration, halimbawa, when formulating multiple strengths and/or when the product(s) may be eligible for a biowaiver. WHO reference documents (e.g. WHO teknikal Report Series, Hindi. 937, Aneks bilang- 7) should be consulted.
Product scoring may be recommended or required, halimbawa, when scoring is specified in the listing of recommended comparator products, or when division into fractional doses may be necessary according to approved posology.
If the proposed FPP is a functionally scored tablet a study should be undertaken to ensure the uniformity of dose in the tablet fragments. The data provided in the PD should include a description of the test method, individual values, mean and relative standard deviation (RSD) of the results. Uniformity testing (ie. content uniformity for split portions containing less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit portion, or mass uniformity for other situations) should be performed on each split portion from a minimum of 10 randomly selected whole tablets. Bilang isang naglalarawan halimbawa, the number of units (ie. the splits) would be 10 halves for bisected tablets (one half of each tablet is retained for the test) o 10 quarters for quadrisect tablets (one quarter of each tablet is retained for the test). At least one batch of each strength should be tested. Ideally the study should cover a range of the hardness values. The splitting of the tablets should be performed in a manner that would be representative of that used by the consumer (e.g. manually split by hand). The uniformity test on split portions can be demonstrated on a one-time basis and does not need to be added to the FPP specification(s). The tablet description in the FPP specification and in the product information (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) should reflect the presence of a score.
If splitting of a tablet is intended for preparation of a paediatric dose a demonstration of content uniformity of tablet fragments may be required.
Where relevant, labelling should state that the score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide the tablet into equal doses.
In vitro dissolution or drug release
A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) and the generation of the dissolution profile.
The results of studies justifying the choice of in vitro dissolution or drug release conditions (e.g. apparatus, rotation speed and medium) dapat magbigay ng. Data should also be submitted to demonstrate whether the method is sensitive to changes in manufacturing processes and/or changes in grades and/or amounts of critical excipients and particle size where relevant. The dissolution method should be sensitive to any changes in the product that would result in a change in one or more of the pharmacokinetic parameters. Use of a single point test or a dissolution range should be justified based on the solubility and/ or biopharmaceutical classification of the API.
For slower dissolving immediate-release products (e.g. Q = 80% in 90 minuto), a second time point may be warranted (e.g. Q = 60% in 45 minuto).
Modified-release FPPs should have a meaningful in vitro release rate (dissolution) test that is used for routine quality control. Preferably this test should possess in vitro–in vivo correlation. Results demonstrating the effect of pH on the dissolution profile should be submitted if appropriate for the type of dosage form.
For extended-release FPPs, the testing conditions should be set to cover the entire time period of expected release (e.g. at least three test intervals chosen for a 12-hour release and additional test intervals for longer duration of release). One of the test points should be at the early stage of drug release (e.g. within the first hour) to demonstrate absence of dose dumping. At each test point, upper and lower limits should be set for individual units. Generally, the acceptance range at each intermediate test point should not exceed 25% or ± 12.5% of the targeted value. Dissolution results should be submitted for several lots, including those lots used for pharmacokinetic and bioavailability or biowaiver studies. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1.
3.2. P.2.2.2 Overages (pangalan, form na dosis)
Any overages in the formulation(s) described in 3.2.P.1 should be justified.
Justification of an overage to compensate for loss during manufacture should be provided, including information on the step(s) where the loss occurs, the reasons for the loss and batch analysis release data (assay results).
Overages for the sole purpose of extending the shelf-life of the FPP are generally not acceptable.
3.2. P.2.2.3 Physicochemical and biological properties (pangalan, form na dosis)
Parameters relevant to the performance of the FPP, such as pH, ionic strength, dissolution, redispersion, reconstitution, particle size distribution, aggregation, polymorphism, rheological properties, biological activity or potency, and/or immunological activity, should be addressed.
3.2. P.2.3 Manufacturing process development (pangalan, form na dosis)
The selection and optimization of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3, in particular its critical aspects, should be explained. Where relevant, the method of sterilization should be explained and justified.
Where relevant, justification for the selection of aseptic processing or other sterilization methods over terminal sterilization should be provided.
Differences between the manufacturing processes (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in
3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed.
For products that meet the criteria of an established multisource product, in order to fulfil the requirements of section P.2.3, section P.2.3 (b) of the dossier and QOS-PD should be completed and a product quality review should be submitted as outlined in Appendix 2. The guidance that follows applies to all other products for which section P.2.3 should be completed in its entirety.
The rationale for choosing the particular pharmaceutical product (e.g.
Dosage form, delivery system) dapat magbigay ng. The scientific rationale for the choice of the manufacturing, filling and packaging processes that can influence FPP quality and performance should be explained (e.g. wet granulation using high shear granulator). API stress study results may be included in the rationale. Any developmental work undertaken to protect the FPP from deterioration should also be included (e.g. protection from light or moisture).
The scientific rationale for the selection, optimization and scale-up of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3 should be explained, in particular the critical aspects (e.g. rate of addition of granulating fluid, massing time and granulation end-point). A discussion of the critical process parameters (PKP), controls and robustness with respect to the QTPP and CQA of the product should be included (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-closure system (pangalan, form na dosis)

The suitability of the container-closure system (described in 3.2.P.7) used for the storage, transportasyon (pagpapadala) and use of the FPP should be discussed. This discussion should consider, e.g. pagpili ng mga materyales, proteksyon mula sa kahalumigmigan at liwanag, compatibility of the materials of construction with the dosage form (kabilang sa sorption na lalagyan at leaching) safety of materials of construction, and performance (such as reproducibility of the dose delivery from the device when presented as part of the FPP).
Testing requirements to verify the suitability of the container-closure system contact material(s) depend on the dosage form and route of administration. The pharmacopoeias provide standards that are required for packaging materials, kabilang ang mga, halimbawa, the following: – glass containers:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
Table 2 outlines the general recommendations for the various dosage forms for one-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials.

Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

Solid Products

Oral Liquid and Topical Products

Sterile Products

(including ophthalmics)

Description of any additional × treatmentsisang
×
× (sterilization dehydrogenation components)
at
of
ang
Extraction studies –
×
×
Interaction studies –
(migration/sorption)
×
×
Moisture permeability ×
(uptake)
× (usually loss)
×
(usually loss)
Light transmission ×b
×
×
× Information should be submitted. – Information does not need to be submitted. isangE.g. coating of tubes, siliconization of rubber stoppers, sulfur treatment of ampoules or vials. bNot required if product has been shown to be photostable.
For solid oral dosage forms and solid APIs, compliance with regulations on plastic materials coming into contact with food (halimbawa (EU) Hindi. 10/2011 (40)) can be considered acceptable.
The suitability of the container-closure system used for the storage, transportasyon (pagpapadala) and use of any intermediate or in-process products (e.g. premixes or bulk FPP) should also be discussed.
A device is required to be included with the container-closure system for administration of oral liquids or solids (e.g. solutions, emulsions, suspensions and powders or granules), whenever the package provides for multiple doses.
In accordance with the Ph.Int. General chapter Liquid preparations for oral use:
‘‘Each dose from a multi-dose container is administered by means of a device suitable for measuring the prescribed volume. The device is usually a spoon or a cup for volumes of 5 ml or multiples thereof, or an oral syringe for other volumes or, for oral drops, a suitable dropper.’’
For a device accompanying a multi-dose container, the results of a study should be provided demonstrating the reproducibility of the device (e.g. consistent delivery of the intended volume), generally at the lowest intended dose.
A sample of the device should be provided with Module 1.

3.2. P.2.5 Microbiological attributes (pangalan, form na dosis)

Where appropriate, the microbiological attributes of the dosage form should be discussed, kabilang ang mga, halimbawa, the rationale for not performing microbial limits testing for non-sterile products and the selection and effectiveness of preservative systems in products containing antimicrobial preservatives. For sterile products, the integrity of the container-closure system to prevent microbial contamination should be addressed.
Where an antimicrobial preservative is included in the formulation, the amount used should be justified by submission of results of studies on the product formulated with different concentrations of the preservative(s) to demonstrate the least necessary but still effective concentration. The effectiveness of the agent should be justified and verified by appropriate studies (e.g. USP or Ph.Eur. general chapters on antimicrobial preservatives) using a batch of the FPP. If the lower limit for the proposed acceptance criterion for the assay of the preservative is less than 90.0%, the effectiveness of the agent should be established with a batch of the FPP containing a concentration of the antimicrobial preservative corresponding to the lower proposed acceptance criteria.
As outlined in the WHO stability guidelines (WHO teknikal Report Series, Hindi. 953, Aneks bilang- 2, 2009), a single primary stability batch of the FPP should be tested for effectiveness of the antimicrobial preservative (in addition to preservative content) at the proposed shelf-life for verification purposes, regardless of whether there is a difference between the release and shelflife acceptance criteria for preservative content.

3.2. P.2.6 Compatibility (pangalan, form na dosis)

The compatibility of the FPP with reconstitution diluent(s) or dosage devices (e.g. precipitation of API in solution, sorption on injection vessels, stability) should be addressed to provide appropriate and supportive information for the labelling.
Where a device is required for oral liquids or solids (e.g. solutions, emulsions, suspensions and powders or granules for such reconstitution) that are intended to be administered immediately after being added to the device, the compatibility studies mentioned in the following paragraphs are not required.
Where sterile, reconstituted products are to be further diluted, compatibility should be demonstrated with all diluents over the range of dilution proposed in the labelling. These studies should preferably be conducted on aged samples. Where the labelling does not specify the type of containers, compatibility (with respect to parameters such as appearance, pH, na baso, levels of individual and total degradation products, sub visible particulate matter and extractables from the packaging components) should be demonstrated in glass, PVC and polyolefin containers. Gayunman, if one or more containers are identified in the labelling, compatibility of admixtures needs to be demonstrated only in the specified containers.
Studies should cover the duration of storage reported in the labelling (e.g. 24 hours under controlled room temperature and 72 hours under refrigeration). Where the labelling specifies co-administration with other FPPs, compatibility should be demonstrated with respect to the principal FPP as well as the co-administered FPP (ie. in addition to other aforementioned parameters for the mixture, the assay and degradation levels of each co-administered FPP should be reported).

3.2. P.3 paggawa (pangalan, form na dosis)

3.2. P.3.1 Manufacturer(s) (pangalan, form na dosis)
Ang mga pangalan, tirahan, at responsibilidad ng bawat tagagawa, kabilang ang mga kontratista, at iminungkahi bawat site na produksyon o pasilidad na kasangkot sa pagmamanupaktura at pagsubok dapat magbigay.
Ang mga kasangkot sa pagmamanupaktura ng mga pasilidad, packaging, labelling and testing should be listed. Kung ang ilang mga kompanya ay responsable lamang para sa mga tiyak na hakbang (e.g. manufacturing of an intermediate), ito dapat maging malinaw ipinahiwatig (WHO good distribution practices for pharmaceutical mga produkto).
The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) kasangkot (kabilang ang mga bloke(s) and unit(s)), sa halip na tanggapan ng.
For a mixture of an API with an excipient, the blending of the API with the excipient is considered to be the first step in the manufacture of the final product and, kaya nga, the mixture does not fall under the definition of an API. The only exceptions are in the cases where the API cannot exist on its own. Katulad nito, for a mixture of APIs, the blending of the APIs is considered to be the first step in the manufacture of the final product. Sites for such manufacturing steps should be listed in this section.
A valid manufacturing authorization for pharmaceutical production, as well as a marketing authorization, should be submitted to demonstrate that the product is registered or licensed in accordance with national requirements (Modyul 1, 1.2.2).
For each site where the major production step(s) are carried out, Kapag naaangkop, attach a WHO-type certificate of GMP issued by the competent authority in terms of the WHO Certification Scheme on the quality of pharmaceutical products moving in international commerce (Modyul 1, 1.2.2).
Justification for any differences to the product in the country or countries issuing the WHOtype certificate(s)
When there are differences between the product for which this application is submitted and that marketed in the country or countries which provided the WHO-type certificate(s), it is necessary to provide data to support the applicability of the certificate(s) despite the differences. Depending on the case, it may be necessary to provide validation data for example for differences in site of manufacture, specifications and formulation. Note that only minor differences are likely to be acceptable. Differences in container labelling need not normally be justified.

Regulatory situation in other countries

A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, this product has been withdrawn from the market and/or this application for marketing has been rejected, deferred or withdrawn (Modyul 1, 1.2.2).
Ang mga dokumento ng sanggunian: WHO teknikal Report Series, Hindi. 961, Aneks bilang- 3 and No. 957, Aneks bilang- 5

3.2. P.3.2 Batch formula (pangalan, form na dosis)

A batch formula should be provided that includes a list of all components of the dosage form to be used in the manufacturing process, their amounts on a per batch basis, including overages, and a reference to their quality standards.
The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the batch formula of the FPP for each proposed commercial batch size and to express the quantity of each component on a per batch basis, including a statement of the total weight or measure of the batch.
All components used in the manufacturing process should be included, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 kg of active ingredient base = 1.075 kg active ingredient hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. “Contains 5 kg (corresponding to 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”).
The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, at Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) at, kung naaangkop, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)") and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified).
3.2. P.3.3 Description of manufacturing process and process controls (pangalan, form na dosis) A flow diagram should be presented giving the steps of the process and showing where materials enter the process. The critical steps and points at which process controls, intermediate tests or final product controls are conducted should be identified.
A narrative description of the manufacturing process, including packaging that represents the sequence of steps undertaken and the scale of production should also be provided. Novel processes or technologies and packaging operations that directly affect product quality should be described with a greater level of detail. Equipment should, at least, be identified by type (e.g. tumble blender, in-line homogenizer) and working capacity, kung saan mahalaga.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, such as time, temperatura, or ph. associated numeric values can be presented as an expected range. Numeric ranges for critical steps should be justified in Section 3.2.P.3.4. In certain cases, environmental conditions (e.g. low humidity for an effervescent product) should be stated.
The maximum holding time for bulk FPP prior to final packaging should be stated. The holding time should be supported by the submission of stability data if longer than 30 araw. For an aseptically processed FPP, sterile filtration of the bulk and filling into final containers should preferably be continuous; any holding time should be justified.
Proposals for the reprocessing of materials should be justified. Any data to support this justification should be either referenced or filed in this section (3.2.P.3.3).
The information above should be summarized in the QOS-PD template and should reflect the production of the proposed commercial batches. See Glossary (section 2) for definitions of pilot-scale and production-scale batches.
For the manufacture of sterile products, the class (e.g. A, B or C) of the areas should be stated for each activity (e.g. compounding, filling and sealing), as well as the sterilization parameters, including for equipment, container-closure system and terminal sterilization.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Controls of critical steps and intermediates (pangalan, form na dosis)

Kritikal na hakbang: Tests and acceptance criteria should be provided (with justification, including experimental data) performed at the critical steps identified in 3.2.P.3.3 of the manufacturing process, to ensure that the process is controlled.
Intermediates: Magbigay ng impormasyon tungkol sa kalidad at kontrol ng intermediates na nakahiwalay sa panahon ng proseso ng.
Examples of applicable in-process controls include:
  • Granulations: moisture (limits expressed as a range), blend uniformity (e.g. low-dose tablets), bulk and tapped densities and particle size distribution;
  • Solid oral products: average weight, weight variation, hardness, thickness, friability, and disintegration checked periodically throughout compression, weight gain during coating;
  • Semi-solids: lagkit, homogeneity, pH;
  • Transdermal dosage forms: assay of API–adhesive mixture, weight per area of coated patch without backing;
  • Metered dose inhalers: fill weight or volume, leak testing, valve delivery;
  • Dry powder inhalers: assay of API–excipient blend, moisture, weight variation of individually contained doses such as capsules or blisters;
  • Liquids: pH, partikular na gravity, clarity of solutions;
  • Parenterals: appearance, clarity, fill volume or weight, pH, filter integrity tests, particulate matter, leak testing of ampoules, prefiltration and/or pre-sterilization bioburden testing.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO teknikal Report Series, Hindi. 929, Aneks bilang- 5.

3.2. P.3.5 Process validation and/or evaluation (pangalan, form na dosis)

Description, documentation, and results of the validation and/or evaluation studies should be provided for critical steps or critical assays used in the manufacturing process (e.g. validation of the sterilization process or aseptic processing or filling).
Viral safety evaluation should be provided in 3.2A.2, if necessary.
For products that meet the criteria of an established multisource product, a product quality review as outlined in Appendix 2 may be submitted in lieu of the information below.
The following information should be provided for all other products:
1. a copy of the process validation protocol, specific to this FPP, described below;
2. a commitment that three consecutive, production-scale batches of this FPP will be subjected to prospective validation in accordance with the above protocol. The applicant should submit a written commitment that information from these studies will be available for verification after prequalification by the NAFDAC inspection team;
3. if the process validation studies have already been conducted (e.g. for sterile products), a copy of the process validation report should be provided in the PD in lieu of 1. at 2. sa itaas.
One of the most practical forms of process validation, mainly for nonsterile products, is the final testing of the product to an extent greater than that required in routine quality control. It may involve extensive sampling, far beyond that called for in routine quality control and testing to normal quality control specifications and often for certain parameters only. Gayon, for instance, several hundred tablets per batch may be weighed to determine unit dose uniformity. The results are then analyzed statistically to verify the “normality” of the distribution and to determine the standard deviation from the average weight. Confidence limits for individual results and for batch homogeneity are also estimated. Strong assurance is provided that samples taken at random will meet regulatory requirements if the confidence limits are well within compendia specifications.
Katulad nito, extensive sampling and testing may be performed with regard to any quality requirements. Bukod pa rito, intermediate stages may be validated in the same way, e.g. dozens of samples may be assayed individually to validate mixing or granulation stages of low-dose tablet production by using the content uniformity test. Certain product characteristics may occasionally be skip-tested. Gayon, subvisual particulate matter in parenteral preparations may be determined by means of electronic devices, or tablets or capsules tested for their dissolution profile if such tests are not performed on every batch.
Where ranges of batch sizes are proposed, it should be shown that variations in batch size would not adversely alter the characteristics of the finished product. It is envisaged that those parameters listed in the following validation scheme would need to be revalidated once further scale-up is proposed after prequalification.
The process validation protocol should include, but not be limited to, the following:
  • A reference to the current master production document;
  • A discussion of the critical equipment;
  • The process parameters that can affect the quality of the FPP (critical process parameters (CPPs)) including challenge experiments and failure mode operation;
  • Details of the sampling: sampling points, stages of sampling, methods of sampling and the sampling plans (including schematics of blender or storage bins for uniformity testing of the final blend);
  • The testing parameters and acceptance criteria including in process and release specifications and comparative dissolution profiles of validation batches against the batch(es) used in the bioavailability or biowaiver studies;
  • The analytical procedures or a reference to appropriate section(s) of the dossier;
  • The methods for recording and evaluating results; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
The manufacture of sterile FPPs needs to take place in a well-controlled manufacturing area (e.g. a strictly controlled environment using highly reliable procedures and with appropriate inprocess controls). A detailed description of these conditions, procedures and controls should be provided, together with actual copies of the standard operating procedures for the following:
  • Washing, paggamot, sterilization and dehydrogenation of containers, closures and equipment;
  • Filtration of solutions;
  • Lyophilization process;
  • Leaker test of filled and sealed ampoules; – final inspection of the product; – sterilization cycle.
The sterilization process used to destroy or remove microorganisms is probably the single most important process in the manufacture of parenteral FPPs. The process can make use of moist heat (e.g. steam), dry heat, filtration, gaseous sterilization (e.g. ethylene oxide) or radiation. It should be noted that terminal steam sterilization, when practical, is considered to be the method of choice to ensure sterility of the final FPP. Kaya nga, scientific justification for selecting any other method of sterilization should be provided.
The sterilization process should be described in detail and evidence should be provided to confirm that it will produce a sterile product with a high degree of reliability and that the physical and chemical properties as well as the safety of the FPP will not be affected. Details such as Fo range, temperature range and peak dwell time for an FPP and the container-closure system should be provided. Although standard autoclaving cycles of 121 °C for 15 minutes or more would not need a detailed rationale, such justifications should be provided for reduced temperature cycles or elevated temperature cycles with shortened exposure times. If ethylene oxide is used, studies and acceptance criteria should control the levels of residual ethylene oxide and related compounds.
Any filters used should be validated with respect to pore size, compatibility with the product, absence of extractables and lack of adsorption of the API or any of the components.
For the validation of aseptic processing of parenteral products that cannot be terminally sterilized, simulation process trials should be conducted. This involves filling containers with culture media under normal conditions, followed by incubation. Refer to current NAFDAC or WHO GMP guidelines for details.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q8, Q9, Q10, WHO teknikal Report Series, Hindi. 961, Aneks bilang- 3.

3.2. P.4 Control of excipients (pangalan, form na dosis)

3.2. P.4.1 Specifications (pangalan, form na dosis)

The specifications for excipients should be provided.
The specifications from the applicant or the FPP manufacturer should be provided for all excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that do not appear in the final FPP (e.g. solvents) and any others used in the manufacturing process (e.g. nitrogen or silicon for stoppers).
If the standard claimed for an excipient is an officially recognized compendia standard, it is sufficient to state that the excipient is tested according to the requirements of that standard, rather than reproducing the specifications found in the officially recognized compendia monograph.
If the standard claimed for an excipient is a non-compendia standard (e.g. in-house standard) or includes tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph, a copy of the specification for the excipient should be provided.
For products submitted to NAFDAC for registration, only excipients with an officially recognized pharmacopoeia monograph should be used. Exceptions may be justified.
For excipients of natural origin, microbial limit testing should be included in the specifications. Skiptesting is acceptable if justified (submission of acceptable results of five production batches).
For oils of plant origin (e.g. soy bean oil or peanut oil) the absence of aflatoxins or biocides should be demonstrated.
The colours permitted for use are limited to those listed in the “Japanese pharmaceutical excipients”, the European Union (EU) “List of permitted food colours”, and the FDA “Inactive ingredient guide”. For proprietary mixtures, the supplier’s product sheet with the qualitative formulation should be submitted, in addition to the FPP manufacturer’s specifications for the product, including identification testing.
For flavours, the qualitative composition should be submitted, as well as a declaration that the excipients comply with foodstuff regulations (e.g. USA or EU regulations).
Information that is considered confidential may be submitted directly to the NAFDAC by the supplier who should make reference in the cover letter to the specific related product.
Other certifications of at-risk components may be required on a case-by-case basis.
If additional purification is undertaken on commercially available excipients, details of the process of purification and modified specifications should be submitted.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q6A.

3.2. P.4.2 Analytical procedures (pangalan, form na dosis)

The analytical procedures used for testing the excipients should be provided, kung saan naaangkop.
Copies of analytical procedures from officially recognized compendia monographs do not need to be submitted.
Reference document: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Validation of analytical procedures (pangalan, form na dosis)

Analytical validation impormasyon, including experimental data, for the analytical procedures used for testing the excipients should be provided, kung saan naaangkop.
Copies of analytical validation information are generally not submitted for the testing of excipients, with the exception of the validation of in-house methods where appropriate.
Reference document: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Justification of specifications (pangalan, form na dosis)

Justification for the proposed excipient specifications should be provided, kung saan naaangkop.
A discussion of the tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph should be provided.

3.2. P.4.5 Excipients of human or animal origin (pangalan, form na dosis)

For excipients of human or animal origin, information should be provided regarding adventitious agents (e.g. sources, mga pagtutukoy, description of the testing performed, and viral safety data) (details in 3.2.A.2).
The following excipients should be addressed in this section: gelatin, phosphates, stearic acid, magnesium stearate and other stearates. If the excipients are of plant origin a declaration to this effect will suffice.
For excipients of animal origin, a letter of attestation should be provided confirming that the excipients used to manufacture the FPP are without risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies.
Materials of animal origin should be avoided whenever possible.
When available a CEP demonstrating TSE-compliance should be provided. Isang kumpletong kopya ng ang CEP (kabilang ang anumang mga annexes) dapat binigyan sa Modulo 1.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO teknikal Report Series, Hindi. 908, Aneks bilang- 1.

3.2. P.4.6 Novel excipients (pangalan, form na dosis)

For excipient(s) used for the first time in an FPP or by a new route of administration, full details of manufacture, characterization, and controls, with cross-references to supporting safety data (non-clinical and/or clinical) should be provided according to the API and/or FPP format (details in 3.2.A.3).
Novel excipients are not accepted by NAFDAC. For the purpose of these guidelines, a novel excipient is one that has not been used (at a similar level and by the same route of administration) in a product approved by an SRA or by WHO.

3.2. P.5 Control of FPP (pangalan, form na dosis)

3.2. P.5.1 Specification(s) (pangalan, form na dosis)
The specification(s) for the FPP should be provided.
Tulad ng ipinaliwanag sa ni ICH Q6A gabay, ay isang pagtutukoy:
‘‘a list of tests, mga sanggunian sa mapanuri ang mga pamamaraan at batayan ng pagtanggap ng angkop, yaong mga numerical limitasyon, mga saklaw ng, o iba pang mga pamantayan para sa mga pagsubok na inilarawan. Ito ay nagtatatag ng mga set ng criteria na isang API o FPP dapat sumunod sa upang maging itinuturing na katanggap-tanggap para sa nilalayong paggamit nito. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, Kapag sinuri ayon sa mga nakalistang pamamaraan sa mapanuring, ay matugunan ang mga pamantayan sa nakalistang pagtanggap. Pagtutukoy ay kritikal ng kalidad ng mga pamantayan na iminungkahi at inaring ganap sa pamamagitan ng tagagawa at inaprubahan ng mga regulatory Authority. '
A copy of the FPP specification(s) from the applicant (as well as the company responsible for the batch release of the FPP, if different from the applicant), nagdeyt at pinirmahan ng awtorisadong tauhan (ie. ang taong namamahala sa kalidad control o kalidad katiyakan department) dapat magbigay sa mga PD. Two separate sets of specifications may be set out: after packaging of the FPP (release) and at the end of the shelf-life.
The specifications should be summarized according to the tables in the QOS-PD template including the tests, pamantayan ng pagtanggap at mapanuri ang mga pamamaraan (listing types, pinagmulan at mga bersyon para sa mga pamamaraan).
  • The standard declared by the applicant could be an officially recognized compendia standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) o isang in-house (tagagawa ng) pamantayan.
  • The specification reference number and version (e.g. numero ng rebisyon at/o petsa) dapat magbigay para sa mga layunin ng pagkontrol ng bersiyon.
  • For the analytical procedures, isaad ang uri ng uri ng mapanuring pamamaraan na ginamit (e.g. biswal, IR, UV or HPLC); ang source ay tumutukoy sa pinagmulan ng mga mapanuring pamamaraan (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) at ang mga bersyon (e.g. code number/version/ date) dapat magbigay para sa mga layunin ng pagkontrol ng bersiyon.
ICH’s Q6A guideline outlines recommendations for a number of universal and specific tests and criteria for FPPs. Specifications should include, sa isang minimum, tests for appearance, pagkakakilanlan, na baso, purity, performance tests (e.g. dissolution), physical tests (e.g. loss on drying, hardness, friability and particle size), uniformity of dosage units, at, kung angkop, identification and assay of antimicrobial or chemical preservatives (e.g. antioxidants) and microbial limit tests.

The following information provides guidance on specific tests that are not addressed by ICH’s Q6A guideline:

▪ fixed-dose combination FPPs (FDC-FPPs):

  • Analytical methods that can distinguish each API in the presence of the other API(s) should be developed and validated,
  • Acceptance criteria for degradation products should be established with reference to the API they are derived from. If an impurity results from a chemical reaction between two or more APIs, its acceptance limits should in general be calculated with reference to the worst case (the API with the smaller area under the curve). Alternatively the content of such impurities could be calculated in relation to their reference standards,
  • A test and limit for content uniformity is required for each API present in the FPP at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit,
  • For the API(s) present at ≥ 5 mg and ≥ 5% of the weight of the dosage unit, a test and limit for weight variation may be established in lieu of content uniformity testing;
  • Modified-release products: a meaningful API release method;
  • Inhalation and nasal products: consistency of delivered dose (throughout the use of the product), particle or droplet size distribution profiles (comparable to the product used in in vivo studies where applicable) and if applicable for the dosage form, moisture content, leak rate, microbial limits, preservative assay, sterility and weight loss;
  • Suppositories: uniformity of dosage units, pagkatunaw;
  • Transdermal dosage forms: peel or shear force, mean weight per unit area and dissolution. Unless there is appropriate justification, the acceptable limit for the API content of the FPP in the release specifications is ± 5% of the label claim (ie. 95.0–105.0%).
For products such as tablets, capsules and suppositories where a test for uniformity of single-dose preparations is required, a test and limit for content uniformity is required when the API is present in the FPP at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Kung hindi man, the test for mass uniformity may be applied.
Skip-testing is acceptable for parameters such as identification of colouring materials and microbial limits, when justified by the submission of acceptable supportive results for five production batches. When justification for skip-testing has been accepted the specifications should include a footnote, stating, sa isang minimum, the following skip-testing requirements: hindi bababa sa bawat ikasampu batch at hindi bababa sa isang batch taun-taon ay sinubukan. Bukod pa rito, para sa katatagan na nagsasaad na ang mga parameter tulad ng microbial limit, pagsusuri ay ginanap sa pagpapalabas at sa dulo ng shelf na buhay sa panahon ng mga pag-aaral sa katatagan.
Anumang pagkakaiba ng release at istante-buhay na mga pagsubok at pagtanggap criteria dapat malinaw ipinahiwatig at makatwiran. Pansinin na ang gayong mga pagkakaiba para sa mga parametro tulad ng paglusaw ay karaniwang hindi tinatanggap.
Ang mga dokumento ng sanggunian: ICH Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Mapanuring pamamaraan ng P.5.2 (pangalan, form na dosis)

The analytical procedures used for testing the FPP should be provided.
Copies of the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to generate testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Unless modified it is not necessary to provide copies of analytical procedures described in officially recognized compendia.
Ang mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang bilang ng mga sa iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at ang impormasyon ng pagpapatunay (e.g. Pamamaraan ng HPLC na baso at karumihan) matatagpuan ang 2.3.R Regional information section ng ang QOS-PD (ie. 2.3.R.2). These tables should be used to summarize the analytical procedures used for determination of the assay, related substances and dissolution of the FPP.
Refer to section 3.2.S.4.2 of these guidelines for additional guidance on analytical procedures.
Reference document: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validation of analytical procedures (pangalan, form na dosis)

Analytical validation impormasyon, including experimental data, for the analytical procedures used for testing the FPP, dapat magbigay ng.
Copies of the validation reports for the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to support testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided.
Ang mga talahanayan para Ibuod nang maikli ang isang numero ng iba 't ibang pamamaraan sa mapanuri at Balidasyon impormasyon (e.g. Pamamaraan ng HPLC na baso at karumihan, and GC methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOSPD (ie. 2.3.R.2). Ang mga talahanayan ay dapat gamitin upang Ibuod ang impormasyon ng Balidasyon ng mga mapanuring pamamaraan na ginagamit para sa pagpapasiya ng mga baso, related substances and dissolution of the FPP.
Habang kinikilala ng regulatory Authority at pharmacopoeias kanilang mga sarili, maaaring kailangan ang verification ng compendia pamamaraan. Ang mga pamamaraan sa compendia habang inilathala ay karaniwang napatunayan na batay sa isang API o isang FPP mula sa isang partikular na tagagawa. Ang parehong API o FPP na nakuha mula sa iba 't ibang mga pinagkukunan ay maaaring maglaman ng dumi at/o mga produkto ng marawal na kalagayan o excipients ay hindi itinuturing na panahon ng pag-unlad ng mga monograph. Kaya nga, ang paraan ng monograph at compendia(s) dapat ipinamalas angkop para sa kontrol ng mga panukalang FPP.
Para sa mga opisyal na kinikilalang compendia FPP baso pamamaraan, verification should include a demonstration of specificity, accuracy and repeatability (method precision). If an officially recognized compendia method is used to control related substances that are not specified in the monograph, full validation of the method is expected with respect to those related substances.
If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. for assay or for related compounds), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. For methods for the determination of related compounds, the sample analyzed should be the placebo spiked with related compounds at concentrations equivalent to their specification limits.
Reference document: ICH Q2.

3.2. P.5.4 Batch analyses (pangalan, form na dosis)

A description of batches and results of batch analyses should be provided.
Information on relevant FPP batches used to establish the specifications and evaluate consistency in manufacturing should be provided and should include strength and batch number, batch size, date and site of production and use (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, preclinical and clinical studies (if relevant), stability, piloto, scale-up and, Kung magagamit, production-scale batches).
Analytical results generated by the company responsible for the batch release of the FPP (generally the applicant or the FPP manufacturer, if different from the applicant) should be provided for not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 o 50 000 tablets or capsules) sa bawat mungkahing lakas ng sa FPP. Mga Batch dapat manufactured sa pamamagitan ng pamamaraang ganap na kinatawan ng at pakunwaring panggagaya na na inilapat sa isang batch ng buong produksyon-saklaw.
Ang mga resulta ay dapat isama sa mga ng pagsusulit sa mga batch (es) ginagamit sa mga kumparatibong pag-aaral bioavailability o biowaiver. Magbigay ng mga kopya ng mga sertipiko ng pagsusuri para sa mga Batch sa mga PD at ang kumpanya na responsable para sa pagbuo ng mga resulta ng pagsubok ay dapat natukoy.
Ang talakayan ng mga resulta ay dapat nakatuon sa obserbasyon na nabanggit para sa pagsusuri ng iba 't iban