Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, Kancelaria w Nigerii, wprowadziła F&D Helpdesk, aby pomóc osobom i firmom zaangażowanym w produkcję, dystrybucja, eksport i import żywności regulowane i narkotyków w spełnieniu wymogów określonych przez Narodową Agencję Nigerii do Food and Drug Administration i Kontroli ("NAFDAC"). Publikacja ta zawiera wytyczne jakościowe dla rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (KTO), West African Organizacja Zdrowia (WAHO) oraz Międzynarodowa konferencja w sprawie harmonizacji (ICH) w rozwoju tej wytycznej. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) wymogu regulacyjnego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi. W szczególności, Dokument ma na celu dostosowanie wymogów Agencji składania regulacyjnej za rejestrację leków stosowanych u ludzi z napędem Harmonizacji w ramach Wspólnoty Gospodarczej Państw Afryki Zachodniej zakotwiczone przez Organizację Zdrowia Afryki Zachodniej (OUT). Therefore, wprowadzenie tego dokumentu będzie ostatecznie pomóc w dalszej; Przygotowanie składania regulacyjnych dla produktów farmaceutycznych poprzez dostarczanie wskazówek dotyczących organizacji i formatowanie dokumentacji produktu. Przyjęcie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD) opracowanej przez procesy ICH i przyjęty przez Światową Organizację Zdrowia w programie kwalifikacji wstępnej, kto i Afryki Zachodniej Organizacji Zdrowia w sprawie promowania harmonizacji wymogów regulacyjnych dotyczących rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi· Promowanie harmonizacji przepisów państw członkowskich w ECOWAS; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) oraz gotowych produktów farmaceutycznych; Ułatwia łatwość składania i oceny; Ulepszony dostęp do wysokiej jakości olejku medycynie; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, dokładność tłumaczenia jest obowiązkiem wnioskodawcy i tłumaczenia są uwierzytelniane przez certyfikowanego specjalistę w kraju pochodzenia.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. Osobne foldery powinny być tworzone dla poszczególnych modułów i podfolderów dla różnych odcinków CTD wewnątrz każdego modułu. Dokumenty należy składać w formacie PDF z możliwością wyszukiwania z wyjątkiem QIS, który powinien być w MS Word.  Referencje i Teksty ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Najnowsze wydanie z dowolnego źródła odniesienia, określając rok wydania muszą być stosowane. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Międzynarodowy Komitet Czasopisma medyczne Redakcja (icmje). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, zwłaszcza do badań analitycznych, Specyfikacje i procedury, kopii odpowiednich części źródła odniesienia(s) musi być obejmuje. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  Aby ułatwić wytwarzanie PD, Wytyczne te są zorganizowane zgodnie ze strukturą wspólnego dokumentu technicznego ICH - jakość (M4Q) guideline. Tekst M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, z niewielkimi modyfikacjami, aby pomieścić terminologii NAFDAC i obejmują pewien tekst, które byłyby odpowiednie dla wyrobów farmaceutycznych, szczególnie: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. Dodatkowe wytyczne przez NAFDAC który pochodzi z wytycznych WHO w sprawie przedłożenia dokumentacji na MultiSource (generic) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) wytyczne (2), drukowany jest w zwykłym tekście, aby łatwo odróżnić od tekstu ICH i jest wliczone w celu zapewnienia większej jasności oczekiwania NAFDAC dotyczącymi treści PD. Takie podejście ma na celu ułatwienie identyfikacji i pochodzenie tekstu w tych wytycznych (i.e. z ICH lub WHO). Zawartość tych wytycznych należy czytać w powiązaniu z odpowiednimi informacjami opisaną w innych istniejących lub dokumenty referencyjne WHO i wytycznych ICH. Jakość istniejących interfejsów API i odpowiednich produktów MultiSource nie powinny być gorsze od nowych interfejsów API i innowatora (comparator) FPPs. Therefore, zasady wytycznymi ICH, które są użyte w niniejszym dokumencie oraz w innych wytycznych, które mogą w równym stopniu odnoszą się do istniejących interfejsów API i produktów MultiSource. Literatura naukowa może być odpowiednia do spełnienia wymagań dla niektórych informacji lub parametry przedstawione w niniejszych wytycznych (e.g. kwalifikacja określonych zidentyfikowanych zanieczyszczeń). Furthermore, wymagań określonych w pewnych odcinkach może mieć zastosowanie proponowanego API lub FPP. W takich sytuacjach, streszczenie lub pełne odniesienia do literatury naukowej powinno być zapewnione, lub niestosowanie wymagane informacje powinny być wyraźnie oznaczone na załączonej nocie objaśniającej. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of docukończony produkt multisource (generic) finished product: Format ogólny: przygotowanie dokumentacji technicznej produktów w powszechnym formacie dokumentu powinna być stosowana dla formatu i prezentacji PD. Może istnieć wiele przypadków, w których powtarzanie sekcji mogą być uznane za właściwe. Ilekroć odcinek jest powtarzany, Należy wyjaśnić, co odnosi się do sekcji tworząc wyróCTD-Qjący tytuł w nawiasach za M4Q (CTD-Q) nagłówek wytyczna, e.g. 3.2.S Substancja lecznicza (lub API) (name, Producent A). Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące prezentacji informacji w module Jakości dla różnych scenariuszy, które mogą wystąpić:  The Open part (non-proprietary information) każdego APIMF zawsze powinny być zawarte w całości w PD, jako załącznik do 3.2.S. Dla FPP zawierających więcej niż jedną API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” powinno być zapewnione dla jednego API, następnie jeszcze pełnej części „3.2.S” dla każdego z innych interfejsów API.  For an API from multiple manufacturers, jedna sekcja kompletna „3.2.S” należy przewidzieć API od jednego producenta, a następnie innym kompletnej sekcji „3.2.S” dla API od każdego z pozostałych producentów API. Za FPP z wielu atutów (e.g. 10, 50, 100 mg) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinny być zaopatrzone w informacje o różnych mocnych dostarczone w podrozdziałach. Jedna kompletna kopia PD powinny być zapewnione dla każdej siły FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. butelek i blistry Urządzenie) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinien być wyposażony informacji do różnych prezentacji dostarczone w podrozdziałach. Dla wielu FPP (e.g. Tabletki i produkt pozajelitowego) oddzielna dokumentacja jest wymagana dla każdego FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinno być zapewnione za FPP, następnie informacje z rozcieńczalnikiem(s) w oddzielnej części „3.2.P”, as appropriate. Dla FPP jedną sekcję współ-pęcherze całkowitego „3.2.P” powinno być zapewnione dla każdego produktu.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. Wytyczne Organizacja M4 z pytań i odpowiedzi Wspólny dokument techniczny i ICH ogólnych stanowi definicję dokumentu i wskazówek dotyczących spisu treści (ToC) formatowanie, odsyłaczy w CTD oraz paginacji dokumentu, segregacja i sekcja numeracja.  TABLE 1: GŁÓWNE Nagłówki sekcji we wspólnym dokumencie technicznym (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (jeśli są dostępne w momencie składania) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (INFORMACJE ADMINISTRACYJNE I WYROBÓW) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, w tym odniesienie do pisma żądanie (if applicable) oraz krótki opis pakietu. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, oraz następujące informacje powinny być zawarte: •          Application type, określić, czy nowy, odnowienie lub zmianę; •          NMRA application number (wydane przez NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, dawkowanie, prezentacja, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: FORMY 1.1    Table of contents of the application including Module 1 (module 1-5) Tabela treści (ToC) for the entire regulatoToCdossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    informacje o aplikacji 1.2.1   List motywacyjny 1.2.2   Formularz rejestracyjny 1.2.3   Certyfikat Incorporation 1.2.4   Pełnomocnictwo 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (Wnioskodawca powinien oświadczyć, że informacje są prawdziwe i poprawne. Informacje na temat nazwy, stanowisko i podpis wnioskodawcy, dane produktów powinny być dostarczone w formie aktu notarialnego oświadczenia i powinno być datowane, podpisane i opieczętowane przez notariusza) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   Certyfikat produktu farmaceutycznego 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    Informacje o produkcie 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Kopię Charakterystyki Produktu Leczniczego (SmPC) is to be placed in this section. Kiedy zmiany są wymagane w trakcie oceny, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, zarówno w stosunku do ostatniego zatwierdzonego ChPL lub w odpowiedzi na wniosek złożony przez organ regulacyjny. 1.3.2.      oznakowanie (zewnętrzny & wewnętrzne etykiety) ·         All container labels, w tym wewnętrznej i zewnętrznej etykiety, powinny być dostarczone w tej sekcji. ·         This should include the labels for all strengths, Formy dawkowania i rozcieńczalniki odtwarzające. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, odnotowany w wersji zmienionej etykiecie może wniosek, i powinna być umieszczona w tym punkcie. 1.3.3.      pakiet Insert (znany również jako informacja dla pacjenta PIL) ·         A copy of the Pma być umieszczony w tym punkcie) is to be placed in this section. 1.4.    Podsumowania regionalne 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). Ten dokument elektroniczny powinien być zapisany na płycie CD-ROM. Wszystkie media elektroniczne złożone do wspierania narkotyków dokumentu regulacyjnego powinny być umieszczone w tej sekcji 1.6.    próbki ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Należy pamiętać, że opakowanie mockWspólny Dokument Techniczny gdy ostateczne pakowanie produkt nie jest dostępny. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries Module 2 Obejmuje następujące 7 sections.   dla MultiSource (generimodułymaceutical products, Modules 2.4-2.7 zazwyczaj nie są potrzebne. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  Wprowadzenie CTD 2.3  Quality Overall Summary 2.4  Przegląd niekliniczny 2.5  Przegląd kliniczny 2.6  Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia 2.7  Podsumowanie kliniCTD Tabela Zawartość Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, niezastrzeżone nazwy lub nazwa zwyczajowa substancji leczniczej, Nazwa firmy, dosage form(s), strength(s), route of administration, a proponowane wskazanie(s). Należy krótko opisać zawartość modułów 2 to 5 wraz z odpowiednimi odnośnikami do nich. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. QoS obejmuje sekcji API (2.3.S), sekcję FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) i Informacji Regionalnej (2.3.R). QOS nie powinny zawierać informacje, dane lub uzasadnienia, które nie zostało już uwzględnione w module 3 lub w innych częściach CTD. Szablon QOS-PD powinny być zakończone zgodnie z wytycznymi w tym dziale. Patrz ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, Informacje zawarte w module 2.3.S.1 do 2.3.S.7 należy złożyć dla każdej substancji leczniczej, jednoznacznie identyfikujący nazwę substancji i producentem w tytule każdego modułu.  2.3. S.1 Informacje ogólne (name, manufacturer) Informacje z modułu 3.2.S.1  2.3. S.2 Produkcja (name, adres fizyczny, i.e., teren)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, adres i odpowiedzialność każdego producenta, including contractors, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i testowania. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, odniesienie do związków wyjściowych, krytyczne etapy, i przerób) i kontrole, które mają doprowadzić do rutynowej i powtarzalnej produkcji materiału(s) odpowiedniej jakości; to może być w postaci schematu blokowego. •              A flow diagram, jak przewidziano w 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, jak opisano w 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, jak opisano w 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, jak to opisano w pkt 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Podsumowanie interpretacji dowodów struktury i izomerii, as described in 3.2.S.3.1, should be included. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie danych zawartych w 3.2.S.3.2, z reprezentacją graficzną, w stosownych przypadkach należy uwzględnić. 2.3. S.4 Kontrola substancji leczniczej (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), procedur analitycznych, i walidacji powinny być zawarte. Specyfikacja z 3.2.S.4.1 powinny być dostarczone. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizuje z 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Wzorce lub materiały odniesienia (name, manufacturer) Informacje z 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. Zamknięcie systemu S.6 Container (name, manufacturer) Krótki opis i omówienie informacji, z 3.2.S.6 powinny być zawarte.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Ta sekcja powinna zawierać podsumowanie badań przeprowadzonych (conditions, batches, analytical procedures) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, retest data lub okres trwałości, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, jak opisano w 3.2.S.7.2, should be included. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P gotowego produktu farmaceutycznego 2.3. P.1 Opis i skład produktu leczniczego (name, dosage form) Informacje z pkt 3.2.P.1. Skład z pkt 3.2.P.1. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) Omówienie informacji i danych z 3.2.P.2 powinny być przedstawione. Oraz tabelaryczne zestawienie składu preparatów stosowanych w próbach klinicznych oraz przedstawienie profili uwalniania należy zapewnić, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Informacja powinna zawierać od 3.2.P.3: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, jak przewiduje 3.2. P.3.3. •              A brief description of the process validation and/or evaluation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. Kontrola P.4 od pomjak opisano wdosage form)  Krótkie podsumowanie na jakość substancji pomocniczych, jak opisano w 3.2.P.4, should be included.  2.3. Kontrola P.5 od produktu leczniczego (name, dosage form)  A brief summary of the justificatioKrótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacjiznych oraz walidacji, i charakterystyka zanieczyszczeń powinny być dostarczone. Specification(s) z 3.2.P.5.1 powinny być dostarczone. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizy przeprowadzone pod 3.2.P.5.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinny zostać włączone. 2.3. P.6 Wzorce lub materiały odniesienia (name, dosage form)  Informacje z 3.2.P.6 (tabulated tabelaryczne prezentacjapropriate) should be included.  2.3. P.7 system zamykania opakowania (name, dosage form)  Krótki opis i omówienie informacji zawartych w 3.2.P.7 powinny być zawarte.  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  Podsumowanie badań podejmowanych (conditions, batpartienaprocedury analityczneraz krótkie omówienie wyników i wniosków z badań stabilności i analizy danych powinny być włączone. Wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia i, if applicable, w użyciu należy podać warunki przechowywania i okres przydatności do spożycia. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilnościz graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściweion whereProtokół trwałości po zatwierdzeniue post-approval stability protocol, jak opiZałączniki.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  Informacja regionalna  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, Przegląd niekliniczny nie powinna przekraczać około 30 stron. Przegląd niekliniczny powinny być przedstawione w następującej kolejności: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, dobrze uzasadnione wnioski wspierające bezpieczeństwo produktu dla zamierzonego zastosowania klinicznego. Biorąc farmakologię, pharmacokinetics, i toksykologia wyniki pod uwagę, implikacje tych nieklinicznych ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania u ludzi z branży farmaceutycznej powinny być przedyskutowane (i.e., zastosowanie do znakowania). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 i moduł 4 Nie jest zwykle wymagana MultiSource (generic) produkty lecznicze. Jednak w niektórych przypadkach, takich jak zmiany w profilu zanieczyszczeń bezpieczeństwo, badania oceniające bezpieczeństwo powinny być prowadzone.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. Przegląd kliniczny koniecznie odnosić się do danych aplikacji znajdujących się w kompleksowej Podsumowania klinicznego, poszczególne sprawozdania z badań klinicznych (I E3), oraz inne istotne raporty; ale powinien przede wszystkim przedstawić wnioski i konsekwencje tych danych, i nie należy ich rekapitulacji. konkretnie, klinicznym podsumowaniu należy dostarczyć szczegółowe podsumowania faktycznych informacji klinicznej w CTD, a Przegląd kliniczny powinien dostarczyć zwięzłe omówienie i interpretację tych ustaleń wraz z innymi istotnymi informacjami (e.g., istotne kwestie dane zwierzę lub jakości produktów, które mogą mieć implikacje kliniczne). Przegląd kliniczny powinien być przedstawiony w następującej kolejności: Table of Contents 2.5.1 Product Development Uzasadnienie 2.5.2 Przegląd Biofarmacji 2.5.3 Przegląd Farmakologii Klinicznej 2.5.4 Przegląd skuteczności 2.5.5 Przegląd Bezpieczeństwa 2.5.6 Korzyści i ryzyka Wnioski 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd Klinicznej.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) Spis treści należy podać lokalizację każdego raportu badawczego w module 3 3.2. S Ciało Danych - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, informacje powinny być składane dla każdej substancji leczniczej. W przypadku odesłania do CEP, wnioskodawca musi dostarczyć pisemną z uchwytu CEP. List dostępu powinny być dostarczone w module 1.2.16. Dowody WHO wstępnej kwalifikacji powinny być również dostarczone na podstawie niniejszej sekcji, gdy dotyczy. Wnioskodawca powinien wyraźnie wskazywać na początku sekcji API (w PD i QoS-PD) w jaki sposób informacje na API dla każdego producenta API jest złożony. Informacje API przedłożone przez wnioskodawcę lub FPP producenta powinna zawierać następujące elementy w zależności od użytych opcji. Option 1: Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej. Pełna kopia Potwierdzenie dokumentu API wstępnej kwalifikacji powinny być dostarczone w module 1, wraz z prawidłowo wypełnionym polu zezwolenia w imieniu producenta lub wnioskodawcę FPP. Wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości API, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - jeśli sterylność FPP bazuje na sterylnej produkcji API po czym dane dotyczące procesu sterylizacji wraz z pełnych danych walidacji należy zapewnić. -       3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu określenia ich polimorfy i rozkład wielkości cząstek, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedury analityczne i walidacja - wszelkie metody stosowane przez producenta FPP oprócz tych w specyfikacji producenta API. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ Opcja 2: Świadectwo przydatności Farmakopei Europejskiej (CEP) A complete copy of the CEP (inclMOBILEng any annexes) should be provided in Module 1. Oświadczenie o dostępie do CEP powinny być należycie wypełnione przez posiadacza CEP w imieniu producenta FPP lub wnioskodawcę do WHO prekwalifikacji leków zaprogramowany, który odnosi się do CEP. In addition, pisemne zobowiązanie powinno być uwzględnione, że wnioskodawca poinformuje NAFDAC w przypadku, gdy jest wycofywany CEP. Należy również być potwierdzony przez zgłaszającego, że wycofanie CEP będzie wymagać dodatkowego uwzględnienia wymagań dotyczących danych API do obsługi PD. Pisemne zobowiązanie należy dołączyć kopię CEP w module 1. Wraz z CEP, wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. z danymi przedstawiono w QoS PDkusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości z API, które nie są kontrolowane przez CEP i Ph. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the rozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dzialeh cech - badania w celu zidentyfikowania polimorficzne (z wyjątkiem przypadku gdy CEP określa postać polimorficzna) i rozkład wielkości cząstek, where applicable, according zgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcji4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkich testów i ograniczeń CEP i Ph. Monografia, a wszelkie dodatkowe badania i kryteria przyjęcia, które nie są kontrolowane w CEP i Ph. Monograph, takie jak polimorfy i / lub rozkładu wielkości cząstek. 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 procedury analityczne i walidacja - dla metod stosowanych przez producenta FPP oprócz tych w CEP i Ph. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysiMonografiaults fromS.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniejPPwykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPPerials S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 Stabilność - z wyjątkiem gdzie CEP określa termin ponownego badania, który jest taki sam lub dłuższy niż zaproponowane przez wnioskodawcę, Warunki przechowywania są takie same lub w podwyższonej temperaturze i wilgotności niż zaproponowane przez zgłaszającego. W przypadku sterylnych API, Dane dotyczące procesu sterylizacji API tym walidacji danych powinny być zawarte w PD.   Option 3: Aktywny składnik farmaceutyczny plik mistrz (APIMF) procedure Full details of the chemistrniezastrzeżone informacjeuality controls APIMFg manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, Otwarta część (non-proprietary information) musi być zawarte w całości w PD jako załącznik do 3.2.S. In addition, producent lub wnioskodawca FPP należy wykonać następujące sekcje w PD-PD i QoS w pełni zgodnie z wytycznymi zamieszczonymi ile nie wskazano inaczej w odpowiednich sekcjach: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. zarówno otwartej części i ograniczonej części producenta API skarżącego) jest dostarczany do NAFDAC bezpośrednio przez producenta API oraz że wnioskodawca ma dostęp do odpowiednich informacji w APIMF dotyczącej bieżącej produkcji API. Kopię listu dostępu powinny być dostarczone w module PD 1. posiadacze APIMF mogą korzystać z wytycznych przewidzianych opcji „Pełne dane w PD” dla przygotowania odpowiednich sekcjach otwartej lub ograniczonej części ich APIMFs. Należy odnieść również do wytycznych WHO w APIMF Seria Raportów Technicznych, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, wraz ze wszystkimi sOpcjałami chemii, manufacturing process, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API, należy złożyć w PD jak opisano to w dalszych częściach tych wytycznych. QoS-PD należy zużyć do sekcji 3.1 tych wytycznych. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) Informacje na temat nomenklatury substancji czynnej powinny być dostarczone. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (ZAJAZD); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., nazwa krajowa, Nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN), Japoński Zaakceptowany Nazwa (JAN); Brytyjski Zatwierdzone Nazwa (BAN), i Chemical Abstracts Service (CAS) Numer rejestru.  Nazwy chemiczne wymienione powinny być zgodne z tymi, które pojawiają się w literaturze naukowej i umieszczonych na informacji na etykietach produktów (e.g. w charakterystyce produktu leczniczego (SmPC) i ulotka dla pacjenta, znany również jako ulotce informacyjnej dla pacjenta (PIL)). Gdzie istnieje kilka nazw preferowany nazwa powinna być wskazana. 3.2. Struktura S.1.2 (name, manufacturer) Wzór strukturalny, tym względnej i absolutnej stereochemii, wzór cząsteczkowy, a względna masa cząsteczkowa powinna mieć.  Informacje te powinny być zgodne z informacjami w sekcji 3.2. S.1.1. dla API występujących soli masę cząsteczkową w postaci wolnej zasady lub kwasu powinna być również. 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne (name, manufacturer) Struktura, formuła molekularna, ciężar cząsteczkowy, a wzór strukturalny określa. Centra chiralne jeśli zidentyfikowane. Informacje te mogą być wykorzystywane w opracowywaniu specyfikacji, Przy formułowaniu FPP i testowania dla celów uwalniania lub stabilności. Właściwości fizyczne i chemiczne czynnych należy omówić, w tym opisie fizycznym, rozpuszczalność w typowych rozpuszczalnikach (e.g. woda, alcohols, dichloromethane and acetone), ilościowo wodny Profil rozpuszczalności pH (e.g. pH 1.2–6.8, dawka / objętość rozpuszczalność), polymorphism, pH i wartości pKa, ultraviolet (UV) maksima absorpcji, a molowy współczynnik absorpcji, melting point, współczynnik załamania światła (dla cieczy), Współczynnik higroskopijność i podzielono (patrz tabela QoS-PD). Lista ta nie jest wyczerpująca, ale stanowi wskazówkę co do rodzaju informacji, które mogą być zawarte. Niektóre z najbardziej istotnych właściwości należy uznać za API są omówione poniżej bardziej szczegółowo.  Physical description The physical description should include appearance, Kolor i stan fizyczny. form stałych powinny być identyfikowane jako produkty krystaliczne lub amorficzne (zobacz 3.2.S.3.1 celu uzyskania dalszych informacji na temat stałych form API).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API dataalkoholezcdichlorometan i acetonrozpuszczalników należy zapewnić (e.g. w wodzie, alcohols, dichloromethane and acetone). Rozpuszczalności w całym zakresie pH fizjologicznego (pH 1.2–6.8) w kilku buforowane media powinny być dostarczone w mg / ml. Jeśli ta informacja nie jest łatwo dostępna (e.g. od literaturze), powinno być generowane w domu. For solid oral dosage forms, wielkość dawki / rozpuszczalność powinna być podana określa się według wzoru:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg / mpH 1.2-6.8iadającej najniższej rozpuszczalności określonej przez fizjologicznym zakresie pH (pH 1.2–6.8) i temperatura (37 ± 0.5 DO). Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), dobmge rozpuszczalne (lub wysoce rozpuszczalne w wodzie) API są te o objętości dawki / rozpuszczalności ≤ 250 ml. For example, związek A ma, jako najniższej rozpuszczalności w 37 ± 0,5 ° C,, 1.0 mg / ml przy pH 6.8 i jest dostępny w 100 mg, 200 mg i 400 mg mocne. Ten interfejs nie będzie uważany BCS wysoce rozpuszczalne API w objętości dawki / rozpuszczalność jest większa 250 ml (ml0 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) poniższa lista wyjaśnia, gdzie konkretne dane powinny znajdować się w PD: ■ Postać polimorficzna(s) obecna w proponowanym czynnych należy wymienić w sekcji 3.2. S.1.3. ■ W opisie procesu wytwarzania i kontroli procesów (3.2.S.2.2) Należy wskazać polimorficzną forma jest wykonana, where relevant. ■ Odniesienia literaturowe i badania przeprowadzono w celu identyfikacji potencjalnych polimorficzne formy automatycznie, łącznie z wynikami badań, powinny być dostarczone w sekcji 3.2. S.3.1. ■ W przypadku postać polimorficzna ma być określone lub ograniczone (e.g. dla interfejsów API, które nie są BCS wysoce rozpuszczalne i / lub gdzie polimorfizm został zidentyfikowany jako problem), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. Dodatkowe informacje są zawarte w odnośnych sekcjach niniejszych wytycznych.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), Badania przeprowadzono w celu określenia rozkładu rozmiarów cząstek czynnych powinna być dostarczona w sekcji 3.2.S.3.1 (odnosi się do tej części tych wytycznych dla dalszych informacji).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. Odnoszą się do wytycznych ICH: Q6A i Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 producenta(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, etykietowanie, Testy i przechowywanie czynnych należy wymienić. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. frezowanie API) this should be clearly indicated. Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy w miejscu wydobycia lub produkcji(s) involved (including block(s) i jednostki(s)), rather than the administrative offices. Numer telefonu(s), numer faksu(s) oraz adres e-mail (es) should be provided. Ważny pozwolenia na wytwarzanie powinno być dostarczone do produkcji API. If available, świadectwo zgodności z GMP powinny być dostarczone w PD modułu 1. 3.2. S.2.2 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (name,                  Manufacturer) Opis procesu wytwarzania API oznacza zobowiązanie wnioskodawcy do produkcji API. Informacje te powinny być dostarczone do właściwego opisu procesu wytwarzania i procesNa przykład For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) Należy przewidywać, że zawiera wzory cząsteczkowe, obciążniki, zakresów wydajności, Struktury chemiczne związków wyjściowych, intermediates, Odczynniki i API odzwierciedla stereochemia, i określa warunki pracy i rozpuszczalniki.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Narracja powinna zawierać, for example, ilości surowców, solvents, katalizatory i reagenty odbijającej reprezentatywnej partii na skalę do komercyjnego wytwarzania, identyfikacja krytycznych etapów, Kontrola procesu, sprzęt i warunki pracy (e.g. temperature, nacisk, pH, i czas).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. kroki ponownego przetworzenia powinny zostać zidentyfikowane i uzasadnione. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF może być wskazany dla informacji poufnych. W tym przypadku, jeśli Szczegółowe informacje przedstawiono w części z ograniczeniami, Informacje dostarczane do tej części PD obejmuje sieć (w tym struktur cząsteczkowych i wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki) oraz krótki opis procesu produkcyjnego, ze szczególnym naciskiem na końcowych etapach, w tym procedur oczyszczających. However, sterylnych API, pełne dane na temat walidacji procesu sterylizacji powinny być dostarczone w ramach Otwartego (w przypadkach, gdy nie ma dalszej sterylizacji produktu końcowego). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Jak omówiono w ICH Q7 oraz sprawozdanie techniczne WHO, seria, No. 957, Annex 2, punkt, w którym materiałem wyjściowym API wprowadzić do procesu produkcyjnego jest punktem wyjścia dla zastosowania z wymaganiami GMP. API sam materiał wyjściowy musi być zaproponowane i jego wybór uzasadniony przez producenta i zaakceptowane jako takie przez asesorów. Materiałem wyjściowym API powinny być proponowane biorąc pod uwagę złożoność cząsteczki, bliskości materiału początkowego API końcowego API, Dostępność materiale wyjściowym API jako chemicznego handlowej i kontroli jakości umieszczony na materiale wyjściowym API. Uzasadnienie to powinno być udokumentowane w dokumentacji i być dostępne do wglądu przez inspektorów NAFDAC GMP. W przypadkach, gdy materiał wyjściowy jest API kompleks cząsteczki i tylko minimalną liczbę etapów syntezy z końcowego API, Kolejnym cząsteczka zwana materiał wyjściowy do syntezy powinny być proponowane i jego wybór uzasadnione przez wnioskodawcę. Jako materiał wyjściowy w syntezie określa się punkt początkowy w procesie produkcyjnym na API, który zostanie opisany w zgłoszeniu. Wnioskodawca powinien proponować i uzasadnia których substancje powinny być traktowane jako materiały wyjściowe do syntezy (sekcja 3.2.S.2.3 dalszych wskazówek). W przypadku, w którym prekursorem API otrzymanej przez fermentację, czy jest pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, Taką cząsteczkę można uznać za substancję wyjściową API, niezależnie od złożoności. Synteza jeden etap może być przyjęta w wyjątkowych przypadkach, for example, w której materiał wyjściowy API objęte CEP, lub w których materiał wyjściowy jest API API akceptowane przez procedury kwalifikacji wstępnej APIMF lub API w WHO wstępnej kwalifikacji Leków ZAPROGRAMOWANEGO, lub gdy struktura API jest tak prosty, że synteza w jednym kroku może być uzasadnione, e.g. etambutol lub etionamid. Oprócz szczegółowego opisu procesu produkcyjnego, za ICH M4Q, odzyskiwanie materiałów, if any, powinny być opisane w szczegółach w etapie, w którym są one wprowadzone do procesu. operacje odzyskiwania powinny być odpowiednio kontrolowane tak, że poziomy zanieczyszczeń nie zwiększa się z czasem. W celu odzyskania rozpuszczalników, każde przetwarzanie, aby poprawić jakość odzyskanego rozpuszczalnika powinna być opisana. Jeśli chodzi o zawracanie filtratu (ługi macierzyste) uzyskanie drugich upraw, Informacje te powinny być dostępne na maksymalnych czas przechowywania roztworów macierzystych i maksymalną liczbę razy materiał może być poddane recyklingowi. Dane dotyczące poziomów zanieczyszczeń należy zapewnić, aby uzasadnić zawracanie filtratu. Gdzie istnieje wiele zakłady produkcyjne są wykorzystywane przez producenta jeden API, pełne zestawienie w formie tabeli należy przedstawić porównanie procesów na każdym z miejsc i podkreślenie różnic. Wszystkie rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania (w tym do oczyszczania i / lub etap krystalizacji(s)) powinny być wyraźnie oznakowane. Rozpuszczalniki stosowane w końcowych etapach powinna mieć wysoką czystością. Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników w końcowych etapach oczyszczania i / lub krystalizację nie jest zalecane; however, ich zastosowanie może być uzasadnione prezentacji wystarczającej danych dowodzących odzyskanych rozpuszczalników spełnia odpowiednie normy przedstawione w ICH Q7. Wiele form polimorficznych lub amorficznych zidentyfikowano, Postać wynikające z syntezy należy stwierdzić. W przypadku, gdy wielkość cząstek jest uznawana za krytyczną cechą (zobacz szczegóły 3.2.S.3.1) Sposób rozdrabniania ziaren(s) (e.g. mielenia lub mikronizacji) należy opisać. Uzasadnienie powinno być dostarczone do zastosowania alternatywnych procesów produkcyjnych. Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione na tym samym poziomie szczegółowości, jak w przypadku procesu pierwotnego. należy wykazać, że szarże uzyskiwane przez alternatywnych sposobów mają ten sam profil zanieczyszczeń otrzymany przez głównej procedury. Jeśli profil zanieczyszczeń otrzymany różne należy wykazać, że produkt odpowiada wymaganiom opisanych w S.3.2. Jest możliwe dostarczenie informacji o wytwarzaniu w skali pilotowej, pod warunkiem, że jest przedstawicielem skali produkcji i skala-up jest zgłaszane bezpośrednio do NAFDAC zgodnie z wymaganiami wytycznych z odmianami NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) Materiały stosowane do wytwarzania API (e.g. surowy materiał, starting materials, solvents, reagents, katalizatory) należy wymienić określając gdzie materiał stosuje się w procesie. Informacje na temat jakości i kontroli tych materiałów powinny być dostarczone. Informacje wykazujące, że materiały spełniają norPoniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji APIingdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacjiprzekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego sekcji. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Materiał API wyjściowa powinna być w pełni scharakteryzowany, a odpowiednie dane techniczne i uzasadnia, including, at a minimum, kontrola tożsamości, assay, Zawartość zanieczyszczeń i innych krytyczną cechą materiału. Dla każdego materiału wyjściowego API, nazwa i adres zakładu produkcyjnego(s) of the manufacturer(s) Należy wskazać. Zwięzły opis przygotowania materiału wyjściowego API powinny być dostarczone dla każdego producenta, tym rozpuszczalników, katalizatory i reagenty stosowane. Pojedynczy zestaw specyfikacji powinny być proponowane dla materiału wyjściowego, które stosuje się do materiału ze wszystkich źródeł. Wszelkie przyszłe zmiany w API producentów materiałów począwszy, sposób przygotowania lub specyfikacji powinny zostać zgłoszone. Jak wskazano w pkt 3.2.S.2 istnieją sytuacje, w których materiał wyjściowy dla syntezy powinny także być zdefiniowane. In general, Materiał wyjściowy do syntezy opisanej w PD powinny: a)            be a synthetic precursor of oree or more synthesis steps prior to the final API intermediate. kwasy, podstawy, sole, estry i podobne pochodne API, jak również partnera wyścigu pojedynczego enancjomeru API, nie uważa się za końcowy pośrednich; b)            be a well characterized, wyizolowane i oczyszczone z substancji struktury pełni wyjaśnione w tym jego stereochemicznej (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, nieokreślone i zanieczyszczenia ogółem; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. Kopie specyfikacji dla materiałów stosowanych w syntezie, ekstrakcja, Izolacja i etapy oczyszczania powinny byodczynnikirczone w PD, łącznie substratów, reagents, solvents, Katalizatory i odzyskanych. Potwierdzenie powinno być zapewnione, że specyfikacje stosuje się do materiałów wykorzystywanych na każdym miejscu wytwarzania. Certyfikat analizy materiał wyjściowy do syntezy należy zapewnić. Podsumowanie informacji na temat materiałów wyjściowych powinny być dostarczone w QOS-PD. Przenoszenie się zanieczyszczeń materiałów wyjściowych do syntezy w końcowym czynnych należy uwzględnić omówione. List poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzający API i materiały wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania API bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt. Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności z zaleceniami dotyczącymi zakaźnej encefalopatii (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Kontrole S.2.4 krytycznych etapów i półproduktów (name, manufacturer) Critical steps: Testy i kryteria akceptacji (z uzasadnieniem wraz z danymi eksperymentalnymi) przeprowadza się w krytycznych etapów określonych w 3.2.S.2.2 procesu produkcyjnego, aby upewnić się, że proces jest kontrolowany należy zapewnić. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, z wyjątkiem informacji, które są istotne również dla wnioskodawcy. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Należy zidentyfikować krytyczne etapy. Mogą one obejmować: etapów, w których znaczące zanieczyszczenia są usuwane i wprowadzane; kroki wprowadzenia istotną cząsteczkowej elementu konstrukcyjnego, takiego jak centrum achiralne lub otrzymany w głównym przemiany chemicznej; kroki mające wpływ na właściwości półprzewodnikowe i jednorodności czynnych, które mogą być odpowiednie do stosowania w stałych postaciach dawkowania. Specyfikacje dla półproduktów wyodrębnianych powinny być dostarczone i powinny obejmować badania i kryteria przyjęcia tożsamości, czystość i analiza, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 poprawności i / lub oceny procesów (name, manufacturer) poprawności i / lub oceny procesu badania na przetwarzanie aseptyczne i sterylizacji należy uwzględnić. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to tPoniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacjition for submission of API information where full details are provided in the dossier. Oczekuje się, że procesy produkcyjne dla wszystkich interfejsów API są właściwie kontrolowane. Jeśli API wytwarza się sterylne kompletny opis należy zapewnić aseptycznego przetwarzania i / lub metod sterylizacji. Opis kontroli stosowanych w celu utrzymania sterylności API podczas składowania i transportu należy również podać. Alternatywne procesy powinny być uzasadnione i opisane (patrz wskazówki w 3.2.S.2.2 do poziomu szczegółowości oczekiwanej). 3.2. Rozwój procesu S.2.6 Manufacturing (name, manufS.3 Charakteryzacjadzie stosowana jest procedura APIMFch zmian dokonanych w procesie wytwarzania i / lub miejsca wytwarzania czynnych stosowanych w produkcji biodostępność porównawczej lub biowaiver, scale-up, pilot, and, if available, skali produkcyjnej.  Reference should be made to the API data provided in Sectprzekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PDis considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech (name, manufacturer) Potwierdzenie struktury oparte na, e.g. droga syntezy i analizy spektralnej należy zapewnić. Informacje takie jak potencjał izomerii, określenie stereochemii, lub potencjał polimorficznych tworzących należy również uwzględnić. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) uwierzytelnione kopie widm, Przydziały pików i szczegółowa interpretacja danych z badań przeprowadzonych w celu wyultrafioletowyi / lub potwierdzenia struktury API. QOS-PD powinien zawierać wykaz przeprowadzonych badań i wnioski z badań (e.g. czy wyniki wspierać proponowaną strukturę). Dla interfejsów API, które nie są opisane w Farmakopei oficjalnie uznaną, Badania przeprowadzone w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury chemicznej zawierają zwykle analizy elementarnej, podczerwony (IR), ultraviolet (UV), magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) oraz widma masowego (MS) studies. Inne testy mogą obejmować rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej (XRPD) i różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). Dla API, które są opisane w oficjalnie uznaną farmakopeę jest zazwyczaj wystarczająca, by zapewnić kopii widma IR API każdej z proponowanych producenta(s) prowadzony równocześnie z urzędowo uznaną normą odniesienia farmakopei. Patrz sekcja 3.2.S.5 Szczegółowe informacje na temat dopuszczalnych norm lub materiałów referencyjnych.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, należy określić, czy poszczególne stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, są stosowane w biostudies porównawczych, i informacje powinny być podane co do stereoizomeru API, który ma być stosowany w FPP. Gdzie istnieje potencjalna możliwość stereoizomerii, dyskusji powinno być uwzględnione z możliwych izomerów, które mogą wynikać z procesu produkcji i uzyskanej w etapach, w których został wprowadzony chiralności. Należy ustalić identycznie z izomerów API do tego API w produkcie porównawczym. Informacje dotyczące właściwości fizycznych i chemicznych mieszaniny izomerów lub pojedynczego enancjomeru, należy zapewnić, as appropriate. Specyfikacji API powinien zawierać testowanie w celu zapewnienia izomeryczną tożsamość i czystość. Potencjał interkonwersji izomerów w mieszaninie izomerycznej, lub racemizację pojedynczego enancjomeru należy omówić. Gdy pojedynczy enancjomer automatycznie zostaje podniesione nie Farmakopei API, jednoznacznym dowodem konfiguracji absolutnej centrów asymetrycznych należy zapewnić, takie, jak określono za pomocą promieni rentgenowskich monokryształu. Jeśli, w oparciu o strukturę API, nie ma możliwości stereoizomerii, wystarczy zawierać oświadczenie w tej sprawie. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. Polimorfizm charakteryzuje się zdolnością API istnieć jako dwa lub większą liczbę faz krystalicznych, które mają różne ułożenia i / lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. Bezpostaciowe ciało stałe składa się z nieuporządkowanych układów cząsteczki i nie posiadają rozróżnialną sieć krystaliczną. Solwaty postacie krystaliczne zawierają stechiometryczne lub nonstoichiometric ilości rozpuszczalników. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, włączone solwaty są także powszechnie znane jako hydraty. Postacie polimorficzne tego samego związku chemicznego różnią się strukturą wewnętrzną, a w stanie stałym, therefore, mogą posiadać różne właściwości chemiczne i fizyczne, w tym pakowanie, termodynamiczny, spektroskopowe, kinetyczny, Właściwości mechaniczne i międzyfazowe. Właściwości te mogą mieć bezpośredni wpływ na obróbkę API, farmaceutyczną możliwość wytwarzania i jakość produktu, a wydajność, w tym stabilność, rozpuszczania i biodostępność. Nieoczekiwane pojawienie się lub zniknięcie polimorficznej formie może prowadzić do poważnych następstw farmaceutyczne. Oczekuje się, że kandydaci zamierzający zarejestrować produkty z producentami NAFDAC API i mieć odpowiednią wiedzę na temat polimorfizmu API stosowanych i / lub wyprodukowanych. Informacje na temat polimorfizmu może pochodzić z literatury naukowej, patenty, kompendia lub inne odniesienia do określenia, czy polimorfizm jest problemem, e.g. dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS. W publikowanych danych brak w API, które nie są dobrze rozpuszczalne BSC, polimorficzne przesiewowych będą niezbędne w celu określenia, czy API może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Polimorficzne przesiewowe przeprowadza się na ogół za pomocą badań nad krystalizacją stosując różne rozpuszczalniki i warunki. Liczne metody mogą być stosowane do scharakteryzowania postaci polimorficznych API. Wykazanie nie podobnej konstrukcji, za pośrednictwem pojedynczego kryształu dyfrakcjDSCromieniowania rentgenowskiego jest obecnie uważany za ostatecznych dowodów polimorfizmu. XRPD może być również wykorzystane do zapewnienia jednoznacznego dowodu polimorfizmu. Inne metody, w tym mikroskopia, Analiza termiczna (e.g. DSC, Analiza termograwimetryczna i gorącym etapie mikroskopii) i spektroskopię (e.g. IR, Raman, i półprzewodnikowy jądrowy rezonans magnetyczny (SSNMR)) są przydatne do dalszej charakteryzacji postaci polimorficznych. Gdzie polimorfizm jest problemem, wnioskodawcy lub producentów API powinien wykazać, że zastosowanie odpowiedniej metody, zdolne do rozróżnienia różnych polimorfów, jest dla nich dostępny. Drzewo decyzyjne 4 z ICH Q6A mogą być stosowane, jeżeli to konieczne i przesiewanie 4(2) mogą być stosowane do badania czy różne formy polimorficzne posiadają różne właściwości, które mogą mieć wpływ na skuteczność, Dostępność biologiczna i stabilność FPP, oraz określenie, czy korzystny polimorf powinien być monitorowany w czasie przechowywania i uwalniania API. Gdzie nie jest preferowanym polimorf, Kryteria akceptacji powinny być włączone do specyfikacji API, aby zapewnić równoważność polimorficzne materiału handlowego i z partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Polimorficzny charakterystyka partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver w wyżej wymienionych sposobów nS.2.2y zapewnić. Sposób stosowany do sterowania postać polimorficzną należy wykazać, że specyficzne dla korzystnych postaci. Polimorfizm może również obejmować produkty upłynniania lub nawodnienia (Wiadomo także jako polimorfy pseudo). Jeśli API stosuje się w postaci solwatowanej, następujące informacje powinny być dostarczone: ■ Specyfikacje dla API bezrozpuszczalnikowy w 3.2.S.2.4, jeśli związek jest syntetyczny prekursor; ■ Dane dla rozpuszczone API tym odpowiednich granicach w stosunku wagowym do rozpuszczalnika API (z danymi do wsparcia proponowane limity); ■ opis metody stosuje się do wytwarzania solwatu 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, lub ciekłe FPP zawierającą nierozpuszczony API, rozkład wielkości cząstek materiału może mieć wpływ na właściwości in vitro i / lub in vivo zachowania FPP. Rozkład wielkości cząstek może być też istotne w wykonaniu postaci dawkowanej (e.g. Dostarczanie inhalatory), osiągnięcia jednorodności zawartości w tabletkach o niskich dawkach (e.g. 2 mg lub mniej), żądaną gładkość w preparatach ocznych i stabilności zawiesin. Jeśli rozkład wielkości cząstek jest ważnym parametrem (e.g. jak w powyższych przypadkach), Wyniki dochodzenia kilku partiach API należy podać, w tym charakterystyka partii (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. specyfikacje API powinny obejmować kontrole rozkładu wielkości cząstek w celu zapewnienia spójności z materiału w partii (es) stosowany w porównawczych badań biodostępności i biowaiver (e.g. limity d10, D50 i D90). Kryteria powinny być ustalone statystycznie, na podstawie odchylenia standardowego wyników badań z wcześniej wymienionych badaniach. Poniższy przykład podano w celach poglądowych, jako możliwych kryteriów akceptacji na granicach rozkładu wielkości cząstek: ▪        d10 not more than (NMT) 10% całkowitej ilości mniejszej niż X mikrometrów; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% całkowitej objętości mniejszej niż XXXX urn. Inne kontrole rozkładu wielkości cząstek może być uznane za dopuszczalne, jeżeli jest to naukowo uzasadnione. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Zanieczyszczenia (name, manufacturer) Informacje na temat zanieczyszczeń powinny być dostarczone. Szczegóły dotyczące zasad kontroli zanieczyszczeń (e.g. reporting, identification and qualification) są przedstawione w ICH Q3a, Wytyczne zanieczyszczeń Q3B i Q3C (10-12). Informacje dodatkowe opracowania na niektóre z elementów opisanych w wytycznych ICH przedstawiono poniżej. Niezależnie od tego, czy średnia farmakopei zastrzeżono, dyskusji powinno być zapewnione z potencjalnymi i rzeczywistych zanieczyszczeń wynikających z syntezą, wytwarzanie lub rozkładu AAPIo to obejmować substraty, by-products, intermediates, chiralny Zanieczyszczenia i produkty degradacji i powinien to nazwy chemiczne, Struktury i pochodzenie zanieczyszczeń. Dyskusja API Farmakopei nie powinno ograniczać się do zanieczyszczeń wymienionych w monografii API. Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania informacji na temat APIrelated i zanieczyszczeń związanych z procesem. W QOSPD, termin „pochodzenie” odnosi się do tego, jak i gdzie zanieczyszczenie został wprowadzony (e.g. „Syntetyczny produkt pośredni z etapu 4 syntezę”albo„potencjał produktów ubocznych ze względu na przestawienie z kroku 6 w Synthesis”). Należy również wskazać, że zanieczyszczenie jest metabolitem API. Progi ICH zgłaszania, identification (można ustawić limit dla poszczególnych nieznanych zanieczyszczeń) i kwalifikacje są określane na podstawie potencjalnego narażenia na zanieczyszczenie, e.g. od maksymalnej dawki dobowej (MDD) of the API. Dla API są dostępne w różnych postaciach dawek i sił mających różne MDD, konieczne jest, że progi i odpowiednie kontrole do każdego z prezentacjami uznać, aby zapewnić, że ryzyko stwarzane przez zanieczyszczeń zostały rozwiązane. Osiąga się to zazwyczaj przy użyciu najwyższej potencjalny dzienny MDD, zamiast dawki podtrzymującej. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego maksymalna dawka godzinowa API powinien być również. Uznaje się, że API pochodzenia półsyntetycznego nie wchodzą w zakres wyPonadtoH zanieczyszczeń. However, W zależności od charakteru substancji czynnych i w zakresie etapów modyfikacji chemicznej, zasady dotraportowaniaonidentyfikacja i kwalifikacjarting, identification and qualification) mogłyby zostać rozszerzone do API pochodzenia półsyntetycznego. As an illustrative example, API której cząsteczka prekursora pochodzi z procesu fermentacji lub naturalne produkty pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, który następnie poddano reakcji kilka modyfikacji chemicznych, na ogół mieszczą się w zakresie wytycznych ICH zanieczyszczeń, natomiast API którego jedynym chemiczny etap był generalnie tworzenie soli z produktu fermentacji nie byłoby. Zrozumiałe jest, że istnieje pewna tolerancja dla tych typów interfejsów API. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, zmiany w produkcji lub źródła może spowodować powstanie dodatkowych zanieczyszczeń, które nie są odpowiednio kontrolowane przez urzędowego monografii kompendiów. W rezultacie, każdy PD jest oceniana osobno rozważyć potencjalnNMTanieczyszczenia, które mogą wyniknąć z proponowanej trasy(s) syntezę. Z tych powodów ICH limity dla nieokreślonych zanieczyszczeń (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg na dzień wlot (którykolwiek jest niżej) API dla mającą MDD ≤ 2 g / dzień) są ogólnie zalecane, zamiast ogólnych limitów dla nieokreślonych zanieczyszczeń, które mogą pojawić się w oficjalnej monografii kompendiów, które potencjalnie mogłyby być wyższe niż obowiązującego limitu ICH. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. Limit określostudiazidentyfikowanego zanieczyszczenia w oficjalnie uznanej farmakopei jest powszechnie uważane za kwalifikowane. Poniżej znajduje się dodatkowa opcja dla kwalifikacji zanieczyszczeń w istniejących API: Limit zanieczyszczenie występuje w istniejących API może być przyjęta przez porównanie wyników testów dla zanieczyszczeń występujących w istniejących API z obserwowanymi w produkcie innowacyjnym zastosowaniem takiego zatwierdzone, Stabilność wskazując procedurę analityczną (e.g. porównawczy (wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) studies). Jeżeli próbki produktu innowator nie są dostępne, profil zanieczyszczeń mogą być również w stosunku do różnych zakwalifikowane FPP z tej samej drogi podawania i podobnych cech (e.g. tabletki w porównaniu z kapsułką). Zaleca się, że badania prowadzone na porównywalnych próbkach (e.g. Próbki w podobnym wieku) aby uzyskać miarodajne porównaMateriały wyjściowezyszczeń. Poziomy zanieczyszczeń generowanych z badań pod przyspieszone lub podkreślił warunki przechowywania innowatora lub zakwalifikowane FPP nie są uważane za akceptowalne / kwalifikacje. Określona zanieczyszczenie występuje w istniejących API za kwalifikujący jeśli ilość zanieczyszczenia w istniejącym czynnych odzwierciedla poziomy obserwowane w innowacyjnego lub zakwalifikowane FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for settinprzez produktytance criteria for the impurities should be provided. To jest ustanowiony przez rozważenie progów identyfikacyjne i kwalifikacje do zanieczyszczeń związanych z API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, chiralny zanieczyszczenia lub produkty degradacji) i wartości granicznych dla zanieczyszczeń związanych z obróbką (e.g. Pozostałe rozpuszczalniki) zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH (e.g. Q3A, Q3C). Poziom kwalifikacje powinny być traktowane jako maksymalnego dopuszczalnego limitu. However, ograniczenia, które są znacznie szersze niż w rzeczywistości zdolność sposób wytwarzania są ogólnie zniechęcać. Z tego powodu, kryteria akceptacji są również ustawić biorąc pod uwagę rzeczywiste poziomy zanieczyszczeń znajdujących się w kilku partiach API od każdego producenta, w tym poziomy w partii stosowanych do badań porównawczych biodostępności lub biowaiver. Podczas raportowania wyników badań ilościowych, rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. W przypadku, gdy duża ilość partii były testowane dopuszczalne jest podsumowanie wyników wszystkich testowanych różnych wyników analitycznych partii. Jeśli nie są identyfikowane zanieczyszczeń wymienionych w oficjalnym monografii kompendiów, które nie są kontrolowane przez proponowanej procedurze in-house procedury analitycznej, uzasadnienie ich wyłączenia z rutynowych analiz powinny być dostarczone (e.g. „Zanieczyszczenia D, E i F, wymieniony w międzynarodowym Farmakopei (Ph.Int.) Monografia nie stanowią potencjalne zanieczyszczenia z proponowanego szlaku syntezy stosowane przez producenta X”). Jeżeli jest to dopuszczalne uzasadnienie nie można zapewnić należy wykazać, że procedura w domu sposób jest zdolny do rozdziału i detekcji zanieczyszczeń wymienionych w urzędowej monografii kompendiów na dopuszczalnym poziomie (e.g. 0.10%). Jeśli taka demonstracja nie można wykonać, Badanie jednorazowa powinna być przeprowadzona przy zastosowaniu metody zgodnie z farmakopeą ostatnich kilku partiach w celu wykazania braku zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei. I Klasa II rozpuszczalnik(s) a przed ostatnim etapem procesu wytwarzania może zostać zwolnione z rutynowej kontroli, w specyfikacji API, jeśli jest odpowiedni uzasadnienie. Złożenie wyników wykazując mniej niż 10% limitu Q3C ICH (wariant I) rozpuszczalnika(s) W trzech kolejnych partii w skali produkcyjnej lub sześć kolejnych partii w skali pilotowej z API lub odpowiednim związkiem pośrednim, będą uważane za akceptowalne uzasadnienie. Ostatnie rozpuszczalniki krok stosowane w tym procesie powinny być zawsze regularnie kontrolowane końcowego API. Objaśnienia dotyczące dopuszczalnych granicach resztkowego rozpuszczalnika znajdują się ICH Q3C. Limit pozostałości trimetyloamina (HERBATA) jest albo 320 ppm na podstawie opcji Q3C ICH I lub 3.2 mg / dzień na podstawie dopuszczalnej dziennej ekspozycji (PDE). Brak znanej, ustalone wysoce toksycznych zanieczyszczeń (genotoksycznym) wykorzystane w procesie lub formowana jako produktu ubocznego powinna być omawiane i odpowiednie wartości graniczne należy zaproponować. Ograniczenia powinny być uzasadnione przez odniesienie do odpowiedniego dostępnego poradnictwa (e.g. EMEA / CHMP / QPC / 251344/2006 (13) lub Guidance USFDA dla Przemysłu. Genotoksyczne i rakotwórcze zanieczyszczenia substancjami i produktów leczniczych, Zalecane metody) lub poprzez zapewnienie bezpieczeństwa danych eksperymentalnych lub publikowane dane w recenzowanych czasopismach. Reszty katalizatorów metali stosowane w procesie wytwarzania i stwierdzono, że obecny w partii API mają być sterowane w specyfikacjach. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku metali, które są celowe składniki substancji farmaceutycznej (taki jak przeciwjonem soli) lub metale, które są stosowane jako zaróbka farmaceutyczna w FPP (e.g. pigment tlenku żelaza). Wytyczne w granicach specyfikacji pozostałości katalizatorów metali lub reagentów metaloorganicznych (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) lub innego równoważnego podejścia mogą być wykorzystywane w celu rozwiązania tego problemu. Wymóg zwykle nie stosuje się do obcych zanieczyszczeń metalowych, które są bardziej odpowiednie skierowane przez GMP, dobrych praktyk dystrybucji (PKB) lub inny odpowiedni przepis jakości, takich jak badania metali ciężkich w monografiach uznanych farmakopei, które obejmują zanieczyszczenia metalami pochodzących z produkcji sprzętu i środowiska. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Kontrola API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Specyfikacja (name, manufacturer) W specyfikacji API powinien mieć. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: „„A wykaz testów, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Conformance to specifications’ means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, w tym specyfikacje API od każdego producenta, jak również tych, producenta FPP. Specyfikacja API FPP producenta powinny być zestawione zgodnie z tabelą w szablonie QoS-PD pod nagłówkami: testy, acceptance criteria and analytical procedures (w tym rodzaju, sources and versions for the methods). ▪ Standardowe zadeklarowane przez wnioskodawcę mogą być oficjalnie uznanym standardem kompendia (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Procedury analityczne, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC lub dyfrakcji laserowej), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP lub w domu) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. W przypadkach, w których istnieje więcej niż jeden producent API, specyfikacje API producenta FPP powinien być jeden skompilowany zestaw specyfikacji, która jest identyczna dla każdego producenta. Dopuszczalne jest, aby określić w opisie więcej niż jedno kryterium odbioru i / lub metody analityczne dla jednego parametru z stwierdzenie „API z producenta A” (e.g. w przypadku rozpuszczalników resztkowych). Wszelkie nierutynowa badania powinny być wyraźnie oznaczone jako takie i uzasadnione wraz z wnioskiem o częstotliwości niż rutynowych badań. Wytyczne ICH Q6A (6) przedstawia zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C i oficjalnie uznanych farmakopeach. 3.2. Procedury analityczne S.4.2 (name, manufacturer) Procedury analityczne do badania należy zapewnić API. Kopie procedur analitycznych własnym wykorzystywany do wygenerowania wyników badań podanych w PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Chyba że zostały zmienione nie jest konieczne, aby dostarczyć kopie oficjalnie uznane kompendiów procedur analitycznych. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC metody testowe / zanieczyszczeń, chromatografia gazowa (GC) metody) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania w domu procedur analitycznych producenta FPP do oznaczania resztkowych rozpuszczalników, assay and purity of the API, w punkcie 2.3.S.4.2 z QoS-PD. Inne metody stosowane do generowania testu i czystości dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Oficjalnie uznane metody kompendia nie muszą być zestawione chyba że zmiany zostały dokonane. Chociaż HPLC zazwyczaj uważa się metodą z wyboru w celu określenia zanieczyszczenia związane API-, inne metody chromatograficzne, takie jak chromatografia GC cienkowarstwowej (TLC) można również stosować w przypadku odpowiednio zatwierdzone. Do oznaczania substancji pokrewnych, Normy referencyjne powinny być normalnie dostępne dla każdego ze zidentyfikowanych zanieczyszczeń, Szczególnie znane jest toksyczny, a stężenie zanieczyszczeń powinny być ilościowo względem własnych wzorcami. Normy zanieczyszczeń mogą być uzyskane z farmakopei (Indywidualne zanieczyszczenia lub mieszaniny rozdzielczości), ze źródeł handlowych lub otrzymać w firmie. Uważa się, dopuszcza się stosowanie API jako zewnętrznym wzorcem w celu oszacowania poziomów zanieczyszczeń, przewidziane czynniki reakcji tych zanieczyszczeń są na tyle blisko, że API, i.e. pomiędzy 80 and 120%. W przypadkach, gdy współczynnik odpowiedzi jest poza tym zakresem może być nadal dopuszczalne wykorzystanie API, Nie współczynnik korekcyjny jest stosowany. Dane potwierdzające obliczenia współczynnika korekcyjnego powinny być zapewnione dla metody in-house. Nieokreślone zanieczyszczenia mogą być określone ilościowo stosując roztwór API jako standard odniesienia w stężeniu odpowiadającym granicy ustalonej dla poszczególnych zanieczyszczeń nieokreślonych (e.g. 0.10%). Test dla substancji pokrewnych w Ph.Int. Monografia na lamiwudynę służy jako typowy przykład. Testy systemu przydatność (SST) stanowią integralną część sposobu i służą do zapewnienia zadowalającej wydajności wybranego systemu chromatograficznego. Co najmniej, HPLC i GC metody czystości powinno zawierać SST do rozpoznawania i powtarzalności. W przypadku metod HPLC w celu kontrolowania zanieczyszczeń związanych API-, jest to zwykle wykonywane przy użyciu roztworu API o stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń. Rozdzielczość dwoma najbliższymi wymywanych pików jest zalecane. However, wybór alternatywnych szczytów mogą być stosowane, jeżeli uzasadnione (e.g. Wybór toksycznych zanieczyszczeń). In accordance with the Ph.Int. Sekcja dotyczących metod analizy test powtarzalności powinien obejmować akceptowalną ilość nastrzyki. Metody oznaczania HPLC powinien zawierać SST powtarzalności, a ponadto zarówno asymetrii piku, półek teoretycznych lub rozdzielczość. W przypadku metod TLC, z SST powinien zweryfikować zdolność układu do oddzielania i wykrywania analitu(s) (e.g. stosując plamka odpowiadająca czynnych w stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Walidacja procedur analitycznych (name, manufacturer) Analytical validation information, w tym dane doświadczalne dotyczące procedur analitycznych, stosowanych do badania APjak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPPanalitycznych stosowanych do wygenerowania wyników badań podanych w PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, metody GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używaneOznaczenie ilości i czystości APIdacji procedur analitycznych producenta FPP do oznaczenia pozostałości rozpuszczalników, assay and purity of the API, w punkcie 2.3.S.4.3 z QOSPD. Dalub 2.3.S.7.3lnienz QoS-PD metod stosowanych w celu wytworzenia oznaczania czystości i dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Różne źródła tego samego API lub FPP mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty degradacji, które nie zostały uznane w trakcie opracowywania monografii. Therefore, Sposób monografia i kompendiów należy wykazać za odpowiednie sterowanie profilu zanieczyszczeń API przewidywanego źródła(s). Na ogół nie jest konieczne weryfikacji metod testowych kompendiów API. However, specyficzność określonego sposobu testowania kompendiów należy wykazać, czy istnieją potencjalne zanieczyszczenia, które nie zostały wyszczególnione w monografii kompendiów. Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do kontrolowania zanieczyszczeń związanych API, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych zanieczyszczeń. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. dla testu lub określonych zanieczyszczeń), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. W przypadku metod zanieczyszczeń analizowana próbka powinna być API dodawano zanieczyszczeń w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji. Reference documents: ICH Q2. 3.2. Analizy S.4.4 wsadowe (name, manufacturer) Opis serii i wyniki analiz okresowych powinny być dostarczone. Dostarczone informacje powinny zawierać numer partii, batch size, data i miejsce produkcji odpowiednich partii API wykorzystywane w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Dane przedkliniczne i kliniczne (if relevant), stability, pilot, skalowanie w górę i, if available, production-scale batches. Dane te wykorzystywane są w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność w jakości API. Wyniki analizy powinno być dostarczone z co najmniej dwóch partii w skali pilotowej z co najmniej każdego proponowanego miejsca wytwarzania substancji czynnych i powinny zawierać wsad(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Porcję skali pilotowej powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży. Kopie świadectw analiz, zarówno od producenta API(s) a producent FPP, należy przewidzieć profilowanych partii i każdej firmy odpowiedzialnych za generowanie wyników badań powinny być zidentyfikowane. Wyniki testów FPP producenta powinny być podsumowane w QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. wyników nie testowano zgodnie ze specyfikacjami). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Uzasadnienie specyfikacji (name, manufacturer) Uzasadnienie specyfikacji API należy podać. Dyskusja powinna być dostarczana na włączenie niektórych testach, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kQ3Aendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione dyskusję z modyfikacjami lub metoda zastępcza(s) should be included. The justification for certain tests, Procedury analityczne i kryteria aUVeptacji mogą omówiono w innych częściach PD (e.g. nieczystości lub rozkładu wielkości cząstek) i nie trzeba powtarzać tutaj, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, i oficjalnie uznane farmakopee. 3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia (name, manufacturer) Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania API należy podać. Informacje te powMSny być dostarczone na standardzie referencyjnym(s) wykorzystywane do generowania danych w PD, jak również te, które mają być stosowane przez producenta FPP w rutynowych testów API i FPP. Źródło(s) wzorcami lub materiałów stosowanych w próbach API powinien mieć (e.g. te używane do identyfikacji, Próby testowe i czystość). Mogłyby one być klasyfikowane jako pierwotne lub wtórne standardów referencyjnych. Odpowiedni wzorzec odniesienia pierwotnego powinien zostać pobrany z oficjalnie uznane źródła farmakopei (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) gdzie istnieje, i numer partii należy podać. W przypadku, gdy średnia farmakopei zastrzeżono dla substancji czynnych i / lub FPP, podstawowy wzorzec odniesienia powinny być one uzyskane z farmakopei Kiedy dostępne. Podstawowe standardy referencyjne od oficjalnie uznanych źródeł Farmakopei nie wymagają dalszego wyjaśnienie strukturalną. Inaczej podstawowy standard może być partia z API, które zostały w pełni scharakteryzowane (e.g. IR, UV, NMR i spektrometria masowa (MS) ćwiczenie). Może być konieczne dalsze techniki oczyszczania, aby uczynić materiał odpowiedni do stosowania jako standard odniesienia chemiczny. Przez wymagania dotyczące czystości substancji odniesienia chemiczny zależeć od zamierzonego stosowania. Substancja chemiczna odniesienia zaproponowano test identyfikacji nie wymaga staranne oczyszczenie, ponieważ obecność małej procentowej zawartości zanieczyszczeń w substancji często nie ma zauważalnego wpływu na test. On the other hand, Substancje odniesienia chemiczne, które mają być stosowane w testach powinien posiadać wysoką czystością (Jak na przykład 99.5% w przeliczeniu na suchą lub woda / bezrozpuszczalnikowych oparciu). Bezwzględna zawartość pierwotnego wzorca odniesienia muszą być zadeklarowane i powinny być zgodne z systemem: 100% minus zanieczyszczenia organiczne (ilościowo za pomocą procedury testowej, e.g. HPLC albo DSC) minus nieorganiczne zanieczyszczenia minus lotne zanieczyszczenia przez straty przy suszeniu (Zawartość wody lub bez pozostałości rozpuszczalników). wtórny (lub w domu) wzorzec odniesienia mogą być stosowane poprzez wprowadzenie go na odpowiednim wzorcem odniesienia pierwotnego, e.g. dostarczając czytelnych kopii IR pierwotnego i wtórnego odniesienia normy uruchamiane równocześnie i zapewniając jego certyfikat analizy, teście tym określa się w stosunku do pierwotnego standardu odniesienia. Wtórny wzorzec odniesienia określa się często i oceniano zgodnie z przeznaczeniem z dodatkowymi procedurami inne niż te używane w rutynowych badaniach (e.g. Jeśli dodatkowe rozpuszczalniki używane w trakcie dodatkowego procesu oczyszczania, który nie jest wykorzystywany do celów rutynowej). Normy powinny być zwykle ustalone dla określonych zanieczyszczeń. Patrz 3.2.S.4.2 dodatkowych wytycznych. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.s.7 Stabilnośćner zamknięciu systemu (name, manufacturer) Opis systemu zamykania opakowania(s) should be provided, tym tożsamości materiałów budowlanych każdego elementu opakowania pierwotnego, i ich specyfikacje. The specifications should include description and identification (i najważniejsze wymiary z rysunkami, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, Zgodność materiałów budowlanych z API, including sorption to container and leaching, i / lub charakterystyki materiałów budowlanych. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be warunkifor recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny być dostarczone i powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (e.g. IR). Kopie etykietach stosowanych na opakowaniu wtórnym API powinny być dostarczane i powinno zawierać warunki przechowywania. In addition, nazwę i adres producenta API powinny być podane na pojemniku, niezależnie od tego, czy poszukiwana nowych etykiet jest prowadzone na każdym etapie procesu dystrybucji API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Streszczenie powinno zawierać wyniki, for example, z badań degradacji przymusowej i warunkach stresowych, jak również wnioski dotyczące warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu trwałości, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, Celem badań trwałości jest: „Przedstawić dowody jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, parametry testowania, wnioski i zobowiązania). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, stress testing API może pomóc w identyfikacji prawdopodobnych produkty degradacji, które, z kolei, Można przyczynić się do ustalenia drogi degradacji i wewnętrznej stabilności cząsteczki i sprawdzania zasilania stabilność wskazując procedur analitycznych. Charakter testów warunków skrajnych będzie zależeć od indywidualnej API i typu FPP zaangażowanych. testowania naprężeń mogą być przeprowadzane w pojedynczej partii API. Przykłady typowych warunkach stresu patrz rozdział 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, jak również, „Typowy zestaw badań ścieżek degradacji aktywnego składnika farmaceutycznego”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Tabela A1. Celem testów warunków skrajnych nie jest całkowicie degradują API jednak spowodować rozpad występuje w niewielkim stopniu, zazwyczaj 10-30% utraty substancji czynnych według testu w porównaniu z niezdegradowanej API. Cel ten jest tak dobrany, że zachodzi pewne pogorszenie, ale nie na tyle, aby wygenerować produktów wtórnych. Z tego powodu warunki i czas trwania, konieczne może być zmieniany, gdy API jest szczególnie podatny do konkretnego czynnika stresu. Przy całkowitym braku produktów degradacji po 10 dzień API jest uznawany za stabilny w konkretnego stanu naprężeń. Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników testów warunków skrajnych i powinna zawierać warunki leczenia (e.g. temperatury, wilgotność względna, Stężenia roztworów i czasu trwania) i obserwacje dla różnych parametrów testowych (e.g. assay, produkty degradacji). Omówienie wyników należy podkreślić, czy bilans masy zaobserwowano. Testowanie stabilności zdjęcie powinno być integralną częścią testu wysiłkowego. Standardowe warunki opisane w ICH Q1B (22). Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API, wystarczające jest stwierdzenie „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny. Kiedy dostępne dopuszczalne jest dostarczenie odpowiednich danych opublikowanych w literaturze naukowej (including, ale nie ograniczone do, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPAR)) wspierać określonych produktów degradacji i ścieżek. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, w tym informacji w domenie publicznej lub uzyskane z literatury naukowej. Należy zidentyfikować źródło informacji. Wymagane długoterminowe warunki przechowywania dla Apis 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Badania dotyczące proponowany okres ponowny ramach powyższych długookresowych warunków przechowywania zapewnia lepszą pewność trwałości API w warunkach łańcucha dostaw odpowiadających Nigerii warunków środowiskowych (i.e. strefa IVB). Alternatywne warunki powinny być poparte odpowiednimi dowodami, które mogą obejmować pozycje literaturowe lub badań in-house, wykazanie, że przechowywanie w 30 ºC jest nieodpowiedni dla API. Dla API przeznaczone do przechowywania w lodówce i te przeznaczone do przechowywania w zamrażarce, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. API, które mają być przechowywane w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków. W celu ustalenia terminu ponownego badania, Dane powinny być umieszczone na nie mniej, niż trzy partie co najmniej skali pilotowej. Partie powinny być wytwarzane na tej samej drodze syntezy jako partii produkcyjnych i za pomocą sposobu wytwarzania i procedury, które symuluje końcową być stosowany do produkcji partii. Program badań stabilności należy wyszczególnić, a wyniki z badań stabilności należy wyszczególnić w dokumentacji, w tabelach QoS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, System zamykania opakowania i zakończone (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Zakresy wyników analitycznych w stosownych przypadkach, a wszelkie tendencje, które zostały zaobserwowane powinny być zawarte. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Gdy metody różnią się od tych opisanych w S.4.2, Opisy i walidacji do metodologii stosowanej w badaniach stabilności należy zapewnić. Minimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacji (in the general case) są przedstawione w Tabeli 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) temperatura wilgotność względna (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ° C / 65% ± 5% RH lub 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, Dane testowe i częstotliwość badania. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, na podstawie oceny trwałości API. Wytyczne stabilności WHO obejmują szereg zalecanych sprawozdania magazynowych, które powProducentosowane, gdy wspierane przez badania stabilności. Okres powtórnego powinna pochodzić od informacji stabilności i powinna być na etykiecie pojemnika. Po tym okresie ponownego badania partii substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w produkcji na FPP może zostać przebadana, a następnie, Jeśli, zgodnie ze specyfikacją, mogłyby zostać wykorzystane natychmiast (e.g. w ciągu 30 days). Jeśli ponownie przetestowane i uznane za zgodne, partia nie otrzyma dodatkowy okres odpowiadający czasowi ustanowiony na okres ponownego badania. However, partii API może zostać przebadana wielokrotne inna część użytej partii po każdej regularnych badań, tak długo, jak to w dalszym ciągu są zgodne ze specyfikacją. Dla API znane jest labilny (e.g. niektóre antybiotyki) bardziej właściwe jest ustanowienie okresu trwałości niż okres ponownego badania. Ograniczona ekstrapolacja danych w czasie rzeczywistym z długoterminowym warunków przechowywania poza obserwowanym przedziale do przedłużenia okresu ponownego badania można zrobić w momencie oceny PD, jeżeli jest to uzasadnione. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z Q1E wytyczną ICH (23) Dalsze informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi odnośnie stabilności (e.g. if significant change was not observed within 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres ponownego badania mogłyby być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu ponownego badania. A written commitment (signed and dated) kontynuować długoterminowe badania w okresie ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji, gdy istotne. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batcheproducentku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Protokół trwałości dla partii zobowiązania powinny być dostarczane i powinno obejmować, but not be limited to, następujące parametry: Number of batch(es) i różnych wielkości partii, if applicable; istotne fizyczny, chemiczny, mikrobiologiczne i biologiczne metody testowe; Kryteria przyjęcia; Odniesienie do metod badawczych; Opis systemie zamykania(s); częstotliwość badania; Opis warunków przechowywania (znormalizowane warunki długotrwałego badania opisane w tych wytycznych, zgodne z etykietowania API, powinien być stosowany);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. Zmiany w poziomie produktów degradacji). Celem trwającego programu stabilności jest monitorowanie API oraz ustalenie, że API jest stabilna i można oczekiwać, aby pozostać stabilne w okresie ponownego badania we wszystkich przyszłych partii. Co najmniej jednej partii produkcyjnej rocznie API (unless none is produced during that year) Należy dodać do programu monitorowania stabilności i przetestowane co najmniej raz w celu potwierdzenia trwałości. W pewnych sytuacjach, Dodatkowe porcje należy uwzględnić. A written commitment (signed and dated) na bieżące badania stabilności powinny być zawarte w dokumentacji. Znajduje się w rozdziale 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, celu uzyskania dalszych informacji na temat toczących się badań stabilności. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed fJeśli w ogóle commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. Dane S.7.3 Stabilność (name, manufacturer) Wyniki badań trwałości (e.g. Badania degradacji przymusowej i warunki stresowe) powinny być przedstawione w odpowiednim formacie, takie jak tabelarycznej, graphical, lub narracyjny. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Rzeczywiste wyniki stabilności wykorzystane do wsparcia proponowanego okresu ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Drug produkt (lub gotowego produktu farmaceutycznego (FPP))  3.2. P.1 Opis i skład FPP (name, dosage form) Opis FPP i jego kompozycji powinna mieć. Dostarczone informacje powinny zawierać, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, dostępne atuty, mechanizm zwalniający (e.g. natychmiastowe lub zmodyfikowane (opóźnione lub przedłużone)), jak również wszelkich innych cech wyróżniających, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, owalny, film-coated tablets, wytłoczonym z „50” na jednej stronie i rozpad linii na drugą stronę. Proponowane XYZ tabletki 100 mg są dostępne jako żółtytabletki powlekaneoated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. wykaz składników postaci dawkowania, a ich ilość w przeliczeniu na jednostkę (including overages, if any), Działanie składowych, and a reference to their quality standards (e.g. monografie kompendia lub specyfikacji producenta).  W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumowanie składu FPP i wyrażają ilość każdego składnika w przeliczeniu na jednostkę (e.g. mg na tabletkę, mg na ml, mg na fiolkę) i procentowo, w tym zestawieniu całkowitej masy lub środka jednostki dawkowania. Poszczególne składniki mieszanin przygotowywane w domu (e.g. powłoki) powinny być zawarte w tabelach w stosownych przypadkach. Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym należy wymienić, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. „1 mg substancji czynnej zasady = 1.075 mg Składnik aktywny, chlorowodorek”). All overages should be clearly indicated (e.g. „zawiera 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, miproces produkcji or emulsified). Funkcja każdego komponentu (e.g. Rozcieńczalnik lub wypełniacz, spoiwo, rozpadać się, smar, poślizgową, rozpuszczalnik do granulowania, Środek powłokowy lub środek konserwujący) should be stated. Jeśli substancja spełnia wiele funkcji funkcję dominującą należy wskazać. Skład jakościowy, w tym rozpuszczalniki, powinny być dostępne dla wszystkich opatentowanych składników lub mieszanek (e.g. Otoczka, colouring, mieszanki lub tusze imprinting). Ta informacja (z wyłączeniem rozpuszczalników) ma być wymieniony w informacji (e.g. charakterystyki produktu leczniczego, labelling and package leaflet). Opis załączonej rozcieńczalnika(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) które są dostępne w handlu lub które zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, krótdroga podawaniaodtworzeniu(s) should be provided. For FPPs Dla FPP zasilanych rozcieńczalnikae nie są dostępne w handlu lub nie zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, Informacje na rozcieńczalnika(s) powinny być dostarczone w odrębnej części FPP („3.2.P”), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (i towarzyszące rozcieńczalnika, if applicable) Należy pokrótce, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. „Produkt dostępny w butelkach z HDPE z zakrętką z polipropylenu (w rozmiarach 100s, 500S 1000s) i PCV / aluminiowej folii jednostkowych blistry (in packages of 100s) (karty 5 × 2, 10 Karty w opakowaniu).System zamknięcia pojemnika ICH Q6A (6). 3.2. P.2 rozwój farmaceutyczny (name, dosage form) Sekcji wywoływania farmaceutyczne powinny zawierać informacje dotyczące rozwoju badań przeprowadzonych w celu wykazania, że ​​postaci dawkowania, preparat, manufacturing process, container-closure system, Atrybuty mikrobiologiczne i instrukcje użytkowania są właściwe do celów określonych w dokumentacji produktu. Badania opisane tutaj są odróżniane od rutynowych badań kontrolnych prowadzono zgodnie z zaleceniami. Additionally, W tej sekcji należy określić i opisać preparatu i proces atrybuty (parametry krytyczne) które mogą mieć wpływ na powtarzalność partii, wydajność i jakość produktu FPP. dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączony do części rozwoju farmaceutycznego. Dodatkowe dane podtrzymujące można odwoływać się do odpowiednich nieklinicznych lub klinicznych sekcji dokumentacji produktu. Farmaceutyczna powinna zawierać informacje rozwój, at a minimum: definicja jakości produktu docelowego profilu (QTPP) ponieważ odnosi się do jakości, Bezpieczeństwo i skuteczność, wobec, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, Wytrzymałość i stabilność; identyfikacja potencjalnych krytycznych atrybutów jakościowych (Im szybciej) z FPP, tak aby odpowiednio kontrolować właściwości produktu, które mogłyby mieć wpływ na jakość; omówienie potencjalnych CQA interfejsu API(s), zarobki i systemie zamykania(s) w tym wybór rodzaju, jakości i ilości, aby dostarczyć produkt leczniczy pożądanej jakości; omówienie kryteriów wyboru dla procesu produkcyjnego i stro sprawozdanie techniczne WHO Seriesrodukcji wiele komercyjnych spełniające QTPP w sposób spójny. Cechy te powinny być omawiane w ramach rozwoju produktu z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem w całym cyklu życia produktu (ICH Q8). Omówienie dodatkowych zagadnień rozwoju farmaceutycznych określonych w rozwój odniesienia FDC należy odnieść się do sekcji 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Składniki FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 Aktywny składnik farmaceutyczny (name, dosage form) Zgodność z substancjami pomocniczymi API wymienione w pkt 3.2.P.1. Additionally, Kluczowe cechy fizykochedo tego Zawartość wody, rozpuszczalność, particle size distribution, polimorficzne lub stała postać) API, które mogą wpływać na wydajność FPP należy omówić. dla FDC, zgodność z API ze sobą powinny być przedyskutowane. Fizykochemiczne API może wpływać zarówno na zdolność produkcyjną i wydajność FPP. Wytyczne dotyczące badań zgodności znajduje się w dodatku 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Oprócz oględzin, wyniki chromatograficzne (assay, purity) są zobowiązani do wykazania API API i API substancję pomocniczą kompatybilność. In general, Zgodność API-substancja pomocnicza nie jest wymagane, aby zostać ustalone dla poszczególnych substancji pomocniczych, gdy przedstawiono dowody (e.g. w SmPC lub produktu ulotce) substancje pomocnicze są obecne w produkcie porównawczym. 3.2. Substancje pomocnicze P.2.1.2 (name, dosage form) Wybór substancji pomocniczych wymienione w pkt 3.2.P.1, ich połączenie i ich cech, które mogą wpływać na wydajność FPP powinny być omawiane w odniesieniu do ich funkcji. Przy wyborze zarobek tych z monografią kompendiów są na ogół korzystne i mogą być wymagane w niektórych krajach. Inne zasoby są dostępne informacje na temat dopuszczalnych substancji pomocniczych i ich stężeń, such as the US Food and Drug Administration (FDA) Składnik aktywny przewodnik (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. Zastosowanie substancji pomocniczych stężeń poza ustalonym zakresem jest zalecane i zasadniczo nie wymaga uzasadnienie. In addition, dostępne wytyczne powinny zostać odniesione które omawiać poszczególne substancje pomocnicze, których należy unikać, na przykład barwników azowych, jak wyszczególniono w EMA wytycznych CPMP / 463/00. Inne wytyczne, takie jak wytyczne WHO na rozwoju leków pediatrycznych: Punkty do rozważenia w preparacie (32) mogą dostarczyć przydatnych ogólne wytyczne w tym zakresie. Zakresy stężeń i alternatyw dla substancji pomocniczych zwykle nie są uznawane, chyba że obsługiwany przez odpowiedni proces walidacji danych. Where relevant, Wyniki badań kompatybilności (e.g. w zgodności pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy z laktozą API) powinny zostać włączone do uzasadnienia wyboru zarobek. Konkretne dane powinny być dostarczone w razie potrzeby (e.g. na wykorzystanie skrobi ziemniaczanej lub kukurydzianej). Przeciwutleniacze, gdzie zawarte są w preparacie, skuteczność proponowanej koncentracji przeciwutleniacza powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań. Przeciwbakteryjne środki konserwujące zostały omówione 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Gotowy produkt farmaceutyczny (name, dosage form) 3.2. Rozwój Preparat P.2.2.1 (name, dosage form) Krótkie podsumowanie opisujące rozwój FPP należy zapewnić, biorąc pod uwagę proponowaną drogę podania i użycia. Różnice między porównawczych biodostępności lub biowaiver preparatów i formulacji (i.e. kompozycja) opisany w pkt 3.2.P.1. Wyniki porównawcze w badaniach in vitro (e.g. dissolution) lub in vivo badania porównawcze (e.g. biorównoważności) należy omówić, kiedy stosowne. Ustanowiony MultiSource produkt to taki, który został wprowadzony do obrotu przez wnioskodawcę lub producenta związanego z dokumentacji przez okres co najmniej pięciu lat, dla których co najmniej 10 partie produkcyjne zostały wyprodukowane w stosunku do poprzedniego roku lub, jeśli mniej niż 10 partie zostały wyprodukowane przed rokiem, nie mniej niż 25 partie zostały wyprodukowane w ciągu ostatnich trzech lat. For products that meet the criteria of an established multisource product, Wszystkie odcinki P.2.2.1 dokumentJako przykład przedstawiono zakończona wyjątkiem P.2.2.1 (a). In addition, przegląd jakości produktu powinny być dostarczone zgodnie z opisem w dodatku 2. Wymagania dotyczące badań biorównoważności powinna być brana pod uwagę, for example, przy formułowaniu wiele mocnych stron i / lub gdy produkt(s) mogą kwalifikować się do biowaiver. WHO dokumentów referencyjnych (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) powinien być konsultowany. punktacji produkt może być zalecane lub wymagane, for example, kiedy punktacji jest określona w wykazie zalecanych produktów porównawczych, lub gdy podział ułamkowych dawkach konieczne może być, zgodnie z zatwierdzoną dawkowania. Jeśli zaproponowane FPP Funkcjonalnie trafia tabletka badanie powinno być podjęte w celu zapewnienia jednorodności dawki w tabletkach fragmentów. Dane przedstawione w PD powinien zawierać opis metody testowej, poszczególne wartości, myśli i względne odchylenie standardowe (RSD) wyników. testy jednorodności (i.e. Zawartość jednolitość w porcjach podzielonych, zawierających mniej niż 5 mg or less than 5% w stosunku do masy części dawki jednostkowej, lub masa jednorodności dla innych sytuacjach) powinny być przeprowadzane na każdej części podzielonej od minimum 10 losowo wybranych całych tabletek. As an illustrative example, liczba jednostek (i.e. rozwidla) byłoby 10 Połówki tabletek do dwudzielnych (połowa każdej tabletki są przechowywane w badaniu) or 10 czwarte dla tabletek quadrisect (Jedna czwarta każdej tabletki są przechowywane w badaniu). Przynajmniej jedna partia każdej dawki powinny być badane. Idealnie badanie powinno obejmować szereg wartości twardości. Podział tabletek powinny być wykonywane w sposób, który byłby reprezentantem że używany przez konsumenta (e.g. ręcznie rozdzielić ręcznie). Test równomierności w podzielonych porcjach można wykazać na podstawie jednego czasu i nie musietykiety i ulotkiFPP(s). Opis tabletka opisie FPP, w informacji o produkcie (e.g. SmPC, labelling and pOgólnieaflet) Należy odzwierciedla obecność wynikiem. Jeśli dzielenie tabletki przeznaczone do przygotowania pojedynczej dawki u dzieci mogą być wymagane wykazanie jednorodność zawartości tabletek fragmentów. Where relevant, etykietowania należy stwierdzić, że linia nacięcia jest tylko ułatwia łamania dla łatwego połykania i nie dzielić tabletki na równych dawkach. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) i generowanie profilu rozpuszczania. Wyniki badań uzasadnia wybór rozpuszczania w warunkach in vitro lub uwalniania leku (e.g. aparat, Prędkość obrotowa i średnie) should be provided. Dane powinny być składane w celu wykazania, czy metoda jest wrażliwa na zmiany w procesach produkcwnych i / lub zmian w klasach i / lub ich ilości, krytycznych substancji pomocniczych i wielkości cząstek, w którym istotne. Metoda rozpuszczania powinny być wrażliwe na zmiany w produkcie, które dawielopostaciowość zmiany jednej lub większej liczby parametrów farmakokinetycznych. Zastosowanie pojedynczego testu punkcie lub w zakresie rozpuszczania powinny być uzasadnione w oparciu o rozpuszczalność i / lub klasyfikacji biofarmaceutycznej API. W przypadku wolnego rozpuszczania produktów o natychmiastowym uwalnianiu (e.g. Q = 80% in 90 minutes), drugi punkt w czasie może być uzasadnioneP =.g. Q = 60% in 45 minutes). FPP zmodyfikowanym uwalnianiu powinna mieć znaczenia szybkości uwalniania in vitro (dissolution) Test, który jest używany do rutynowej kontroli jakości. Korzystnie test powinien posiadać korelacji in vitro, in vivo. Wyniki pokazujące wpływ pH na profil uwalniania powinien być złożone, jeżeli odpowiedni do rodzaju postaci dawkowania. Dla FPP przedłużony uwalnianiu, Warunki badania powinny być ustawione na pokrycie całego okresu czasu oczekiwanego uwolnienia (e.g. co najmniej trzy przedziały testowe wybrano dla uwolnienia 12-godzinnym i dodatkowych przedziałach czasowych przez dłuższy czas uwalniania). Jednym z punktów testowych powinien być na wczesnym etapie uwalniania leku (e.g. w ciągu pierwszej godziny) wykazanie braku dużej dawki. W każdym punkcie testowym, Górna i dolna granica powinna być ustawiona dla poszczególnych jednostek. Generally, Zakres akceptacji na każdym testowym punkcie pośrednim nie powinna przekraczać 25% lub ± 12.5% od docelowej wartości. Wyniki rozpuszczania należy składać na kilka części, w tym tych części używanych do farmakokinetycznych i badań biodostępności lub biowaiver. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. Nadmiary P.2.2.2 (name, dosage form) Wszelkie ważności preparatu(s) opisane w pkt 3.2.P.1 być uzasadnione. Uzasadnienie stosuje się nadmiar zrekompensowania strat podczas produkcji powinny być dostarczone, w tym informacje na temat etapu(s) gdzie następuje utrata, powody, dla których dane uwalnianiu strat oraz analizy partii (wyniki testu). Nadmiary, jedynie w celu przedłużenia okresu przydatności do spożycia w FPP są zasadniczo nie do przyjęcia. 3.2. P.2.2.3 Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (name, dosage form) Parametry istotne dla wykonywania FPP, takich jak pH, siła jonowa, dissolution, redyspersja, odtworzenie, particle size distribution, zbiór, polymorphism, Właściwości reologiczne, Aktywność biologiczna lub potencji, i / lub aktywność immunologiczna, powinno być zaadresowane. 3.2. Rozwój Proces produkcyjny P.2.3 (name, dosage form) Dobór i optymalizacja procesu produkcji, opisany w pkt 3.2.P.3.3, w szczególności jego krytyczne aspekty, należy wyjaśnić. Where relevant, metodę sterylizacji powinny być wyjaśnione i uzasadnione. Where relevant, Uzasadnienie wyboru aseptycznych przetwarzania lub inne metody sterylizacji terminalem sterylizacji powinno być zapewnione. Różnice w procesach produkcyjnych (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, aby spełnić wymogi określone w sekcji P.2.3, sekcja P.2.3 (b) dokumentacji i QoS-PD powinna zostać zakończona i ocena jakości produktu powinny być składane zgodnie z opisem w dodatku 2. Poradnik, który następuje dotyczy wszystkich innych produktów, dla których sekcja P.2.3 należy wypełnić w całości. Uzasadnieniem wyboru konkretnego produktu farmaceutycznego (e.g. Dosage form, System dostarczania) should be provided. Uzasadnieniem naukowy na wybór produkcji, napełniania i pakowania procesy, które mogą mieć wpływ na jakość i wydajność FPP należy wyjaśnić (e.g. granulacji na mokro przy użyciu wysokiego ścinania granulatora). Wyniki badań stres API mogą być zawarte w uzasadnieniu. Wszelkie prace rozwojowe podejmowane w celu ochrony przed zniszczeniem FPP nWybór materiałówzgZabezpieczenie przed wilgocią i światłemtłem i wilgocią). Uzasadnienie naukowe dla wyboru, tym sorpcja do pojemnika i ługowaniaytwarzania opisanego w pkt 3.2.P.3.3 należy wyjaśnić, w szczególności krytycznych aspektów (e.g. Szybkość dodawania cieczy granulacyjnej, Czas zbierania i punktu końcowego granulacji). Omówienie krytycznych parametrów procesu (CPP), kontrole i solidność w odniesieniu do QTPP i CCS produktu powinny zostać uwzględnione (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container zamknięciu systemu (name, dosage form) Przydatność systemie zamykania (opisane w 3.2.P.7) używany do przechowywania, transportation (shipping) i korzystanie z FPP należy omówić. Ta dyskusja powinna rozważyć, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, zgodność materiałów konstrukcyjnych w postaci dawkowania (including sorption to container and leaching) Bezpieczeństwo materiałów konstrukcyjnych, i wydajność (takie jak powtarzalność dostarczanej dawki z urządzenia, gdy przedstawiona jako część FPP). Testowanie wymagań w celu sprawdzenia przydatności zamykania opakowania materiału kontaktowego System(s) zależy od postaci dawkowania i drogi podawania. Farmakopei zapewnienia standardów, które są wymagane dla materiałów opakowaniowych, including, for example, the fwłącznie z - pojemniki szklane: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 przedstawia ogólne zalecenia dla różnych form dawkowania do badań jednorazowych ustalenie odpowiedniości materiałów stykowych systemie zamykania. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials ×        Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (w tym okulistyce) Description of any additional × treatmentsa × ×        (Składniki sterylizacja odwodornienia) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (migracja / sorpcja) × × Moisture permeability  Zgodnie z Ph.Intloss) × (zazwyczaj strata) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. Powlekanie probówek, siliconization z gumowymi korkami, Leczenie siarki w ampułkach lub fiolkach.   bNot required if product has been shown to be photostable. Do stałych doustnych postaci dawkowanych i stałych API, Zgodność z przepisami na tworzywach sztucznych wchodzenia w kontakt z żywnością (for example (EU) No. 10/2011 (40)) można uznać za dopuszczalne. Przydatność systemie zamykania stosowane do ptransport tWysyłka ation (shipping) i wykorzystanie jakichkolwiek pośrednich lub produktów, w procesie (e.g. premiksy lub luzem FPP) Należy również omówione. Urządzenie to musi być dołączone do systemu zamykania opakowania do podawania cieczy i ciał stałych doustnych (e.g. solutions, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulki), w przypadku, gdy pakiet zawiera wielu dawek. In accordance with the Ph.Int. Ogólne preparaty rozdział płyn do stosowania doustnego: „„Każda dawkę z pojemnika wielu dawek podaje się za pomocą odpowiedniego urządzenia do pomiaru objętości przewidzianej. Urządzenie jest zwykle łyżka lub kubek do objętości 5 ml lub ich wielokrotności, lub strzykawkę ustnej lub w innych objW stosownych przypadkachkropli doustnych, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, Wyniki badań powinny być zapewnione wykazania powtarzalności urządzenia (e.g. powtarzalne dostarczanie zamierzonej objętości), zwykle przy najniższej dawce zamierzonego. Próbkę urządzenia powinien być wyposażony w moduł 1. 3.2. Atrybuty P.2.5 mikrobiologiczne (name, dosage form) Where appropriate, atrybuty mikrobiologiczne postaci dawkowania należy omówić, including, for example, Przesłanką dla przeprowadzenia mikrobiologicznej nie ogranicza testów dla niesterylnych produktów oraz dobór i skuteczność układów konserwujących w produktach zawierających przeciwbakteryjne środki konserwujące. For sterile products, integralność systemie zamykania, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznymi. W przypadku, gdy środek konserwujący jest w preparacie, stosowana ilość powinna być uzasadnione poprzez przedstawienie wyników badań na urządzeniu wytwarzać z użyciem różnego stężenia środka konserwującego(s) wykazania najmniej niezbędnej ale efektywne stężenie. Skuteczność środka powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań (e.g. USP i Ph. Ogólne rozdziały przeciwbakteryjnych konserwantów) używając partii FPP. P.3 Produkcjaranica dla proponowanego kryterium akceptacji dla testu środka konserwującego jest mniejsza niż 90.0%, Skuteczność środka powinna być określana z partii FPPw tym wykonawcówenie środka konserwującego odpowiadającą dolnej proponowane kryteria akceptacji. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report SeriImię95adresx i odpowiedzialność każdego producentabilność FPP powinny byi każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i badań powinny być zapewnione pObiekty biorące udział w produkcjieropakowania niezależnie od tego, czy istnieje różnica miJeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne krokila zawartości środków konserwującypowinno to być wyraźnie zaznaczone(name, dosage form) Zgodność FPP z rozcieńczalnika(s) lub urządzenia dawkowania (e.g. wytrącanie substancji czynnych w roztworze, sorpcja na statkach wtryskowych,zaangażowanytyw tym blokkierowane do zapewnizamiast urzędachmacji na etykietach. W przypadku, rozwiązaniadzenie jest wymagane w przypadku doustnych ciekłych lub stałych (e.g. solutions, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania takiego) które są przeznaczone do podawania bezpośrednio po dodaniu do urządzenia, badania zgodności wymienione w poniższych punktach nie są wymagane. gdzie sterylny, Rozpuszczony, że produkty są następnie rozcieńczono, Kompatybilność należy wykazać wszystkie rozpuszczalniki całym zakresie rw związku z tymenia zaproponowanych na etykiecie. Badania te powinny być przeprowadzone na próbkach korzystniej wieku. Jeżeli etykietowanie nie precyzuje rodzaju pojemników, zgodność (w odniesieniu do takich parametrów, jak wygląd, pH, assay, poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu, Sub widoczne cząstki i zanieczyszczenia pochodzące ze składników opakowań) należy wykazać w szkle, PCV i pojemników poliolefinowych. However, Jeśli jeden lub więcej pojemników są identyfikowane na etykiecie, Kompatybilność z domieszkami mjeśli dotyczyne tylko w określonych pojemnikach. Badania powinny obejmować cały okres przechowywania zgłoszona na etykiecie (e.g. 24 godziny w warunkach kontrolowanej temperatury pokojowej i 72 godzin w lodówce). Jeżeli na etykiecie podaje jednoczesne podawanie innych FPP, Kompatybilność należy wykazać w odniesieniu do głównego FPP oraz podawanego FPP (i.e. oprócz innych wymienionych parametrów mieszaniny, poziomy testowe i rozkładu każdego podawanego FPP należy podać). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 producenta(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, Testy znakowania i powinien być wymieniony. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. wytwarzania półproduktu), this should be clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy produkcji lub wytwarzania miejscu(s) involved (including block(s) i jednostka(s)), rather than the administrative offices. Do mieszaniny API z zaróbką, Mieszanie API z rozczynnikiem jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego,, therefore, Mieszanina nie jest objęta definicją API. Jedynymi wyjątkami są w przypadkach, gdy API nie może istnieć na własną rękę. Similarly, dla mieszaniny API, Mieszanie API jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego. Miejsca takich etapów produkcji powinny być wymienione w tej sekcji. Ważny pozwolenie na wytwarzanie produkcji farmaceutycznej, jak również na dopuszczenie do obrotu, powinny być składane w celu wykazania, że ​​dany produkt jest zarejestrowany lub licencjonowane zgodnie z wymogami krajowymi (Module 1, 1.2.2). Na każdym miejscu, gdzie głównym etapie produkcji(s) są realizowane, when applicable, dołączyć zaświadczenie WHO typu GMP wydane przez właściwy organ w odniesieniu do systemu certyfikacji WHO w sprawie jakości produktów farmaceutycznych będących w obrocie międzynarodowym (Module 1, 1.2.2). Uzasadnienie dla wszelkich różnic do produktu w kraju lub krajów wydających świadectwo WHOtype(s) Gdy istnieją różnice między produktami, dla których niniejszy wniosek jest składany i sprzedawane w kraju lub krajów, które dostarczyły certyfikat typu WHO(s), konieczne jest dostarczenie danych na poparcie stosowania certyfikatu(s) pomimo różnic. W zależności od przypadku, może być konieczne, aby zapewnić dane potwierdzające na przykład ze względu na różnice w miejscu produkcji, specyfikacje i sformułowanie. Należy pamiętać, że tylko drobne różnice mogą być dopuszczalne. Różnice w etykiecie pojemnika nie musi być uzasadnione normalnie.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, Ten produkt został wycofany z rynku i / lub to aplikacja do obrotu zostało odrzucone,w tym overagesdniesienie do swoich norm jakościocuments: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 i nie. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Skład partii (name, dosage form) Formułtemperaturawinno być przewidziane, że zawiera listę wszystkich składników postaci dawkowania doi Pha w procesie wytwarzania, ich wartość na podstawie jednej partii, including overages, and a reference to their quality standards. W tabelach w szablonie QoS-PD ntakie, które mogą być usunięte podczas obróbkio FPP dla każdejoraz wszelkie innerozmiarach okresowego i wyrażają ilośćJeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanieNastępnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazanedniki stosowane w procesie produkcyjnym powinny być zawarte, includingP.3.3e that may notWszystkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazanyalkali), those that may be removed during proNadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych”icoSkładniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitych tstandardy jakościon for the active ingredient should be clearly indicated (e.g.ZA„1 kg ich stopniezynnej „Celuloza mikrokrystaliczna NFskPHadnik aktyi szczególne cechy technicznely indiliofilizowany zmikronizowany5 Rozpuszczony lub emulgujeverage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (name, dosage form) Schemat blokowy przedstawione podający etapy procesu i pokazano w którym materiały wprowadza się do procpółproduktye etKrytyczne etapy, w których elementy sterujące przetwarza, Testy pośrednie lub kontrole produktu końcowego prowadzone należy określić. Także opis procesu produkcyjnego, Opakowania w tym, że stanowi sekwencję kroków podejmowanych oraz skali produkcji powinny byćInformacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczonekość produktu, opisane w większym stopniu szczegółowości. urządzenia powinny, prdnijmniej, być identyfikowane według typu (e.g. mieszalniku bębnowym, w linii homogenizator) i zdolność pracy, where relevNależy stwierdzić,he process should have the appropriate process parameters identified, takie jak czas, temperature, lub ph. związanych z nimi wartości liczbowe mogą być przedstawione jako oczekiwanego zakresu. Zakresy liczbowe dla etapów krytycznych powinny być uzasadnione w sekcji 3.2.P.3.4. W szczególnych przypadkach, warunki środowiska (e.g. niskiej wilgotności dla produktu musującej) should be stated. Maksymalny czas luzem FPP podtrzymującym przed końcowego pakowania należy stwierdzić. Czas wygrzewania powinien być wspierany przez przekazywania danych ze stabilnością jeśli dłużej niż 30 days. W przypadku aseptycznych przetworzonego FPP, sterylnej filtracji i napełnianie objętości końcowych pojemników powinno korzystnie być ciągłe; dowolny czas przebywania powinno być uzasadnione. Propozycje dla przerobu materiałów powinno być uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w tym dziale (3.2.P.3.3). Powyższe informacje powinny być podsumowane w szablonie QoS-PD i powinny odzwierciedlać produkcję proponowanych partiach handlowych. patrz słowniczek (Sekcja 2) Definicje w skali pilotowej i partii produkcyjnej skali. Do wytwarzania produktów sterylnych, klasa (e.g. A, B i C) obszarów powinny być określone dla każdego rodzaju działalności (e.g. mieszanie, napełniania i uszczelniania), jak również parametry wyjaławiania, w tym na sprzęt, System zamykania opakowania i zacisk sterylizacji. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. Kontrole P.3.4 krytycznych etapów i półproduktów (name, dosage form) Critical steps: Testy i kryteria akceptacji powinny być dostarczone (wraz z uzasadnieniem, including experimental data) na krytycznych etapów określonych w pkt 3.2.P.3.3 procesu produkcyjnego, w celu zapewnienia, że ​​proces jest kontrolowany.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Przykłady sterowania stosowane w procesie obejmują: granulaty: moisture (graniczne wyrażone jako przedział), blend uniformity (e.g. Tabletki niskich dawek), Duże i gwintowane gęstość i rozkład wielkości cząstek; Stałe doustne produkty: Średnia waga, weight variation, hardness, grubość, kruchość, i dezintegracja okresowo sprawdzane przez cały kompresji, weight gain during coating; Półstałe: viscosity, jednorodność, pH; Transdermal dosage forms:Q8est mieszaniny substancji lepkie, weight per area of coated patch without backing; Inhalatory ciśnieniowe: masy lub objętości napełnienia, Badania szczelności, dostawa zawór; Inhalatorywilgoćwe: Test API mieszankę zarobek, moisture, zmiana masy indywidualnie pakowane dawki takie jak kapsułki lub blistrów; płyny: pH, środek ciężkości, Klarowność roztworów; pozajelitowego: appearance, przejrzystość, wypełnić objętość lub ciężar, pH, Filtr testów integralności, pyłu zawieszonego, szczelności ampułek, i / lub testDla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSourcena. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 poprawności i / lub oceny procesów (name, dosage form) Opis, dokumentacja, i wyniki badań poprawności i / lub oceny powinny być dostarczane dla krytycznych etapów lub testy krytycznych stosowanych w procesie produkcji (e.g. Walidacja procesu sterylizacji lub przetwarzanie aseptyczne lub napełniania). Wirusowe oceny bezpieczeństwa powinny być dostarczone w 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, przegląd jakości produktu, jak określono w Załączniku 2 mogą być składane w zastępstwie poniższej informacji. Poniższe informacje powinny być dostępne dla wszystkich innych produktów: 1.     a copy of the process validation protocol, specyficzne dla tego FPP, Opisane poniżej; 2.     a commitment that three consecutive, partii produkcyjnej skali tego FPP zostaną poddane potencjalnego potwierdzenie zgodnie z powyższym protokołem. Wnioskodawca powinien przedstawić pisemne zobowiązanie, że informacje pochodzące z tych badań będą dostępne do weryfikacji po wstępnej kwalifikacji przez zespół inspekcyjny NAFDAC; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. dla produktów sterylnych), kopię sprawozdania z walidacji procesu powinny być dostarczone w PD zamiast 1. and 2. powyżej. Jednym z najbardziej praktycznych form procesu walidacji, głównie dla wyrobów niesterylnych, jest końcowym badania produktu w stopniu większym niż wymagany w rutynowej kontroli jakości. Może on obejmować szerokie próbkowanie, daleko poza wymagane w rutynowej kontroli jakości i testów do zwykłych wymogów kontroli jakości i często tylko dla pewnych parametrów. Thus, for instance, kilkaset tabletek w partii mogą być zważono w celu określenia jednorodności dawki jednostkowej. Wyniki analizowano statystycznie sprawdzenia „” normalność dystrybucji i do określenia odpodobniestandardowego od średniej masie. Granice ufności dla poszczególnych rezultatów i jednorodności partii są szacowane. Silny jest zapewnienie, że próbki pobrane losowo spełni wymagania regulacyjne, jeżeli granice ufności są dobrze w specyfikacji kompendiów. Similarly, obszerna pobieranie próbek i badania mogą być przeprowadzane w odniesieniu do wszelkich wymagań jakościowych. In addition, etapy pośrednie mogą być sprawdzane w taki sam sposób,, e.g. dziesiątki próbek może być badane oddzielnie w celu walidacji mieszania lub granulacji etapy wytwarzania tabletek o niskiej dawki za pomocą testu jednorodności zawartości. Pewne cechy produktów mA zatem być czasem przejść testowane. Thus, subvisual cząstek stałych preparatów do podawania pozajelitowego mogą być określone za pomocą urządzeń elektronicznych, lub tabletek lub kapsułek badano pod kątem profilu rozpuszczalności w przypadku takich testów nie przeprowadzono na każdej partii. Gdzie są proponowane zakresy wielkości partii, należy wykazać, że różnice w wielkości partii nie powoduje szkodliwych zmian właściwości wyrobu gotowego. Przewiduje CPP, że te parametry podane w poniższym schemacie walidacji musiałyby być odnawiane raz dalszego zwiększania skali proponuje po prekwalifikacji. Protokół walidacji procesów obejmował, but not be limited to, the following: Odniesienie do bieżącego dokumentu mistrz produkcji; Dyskusja krytycznego sprzętu; Parametry procesowe, które mogą wpływać na jakość FPP (krytyczne parametry procesu (CPPs)) w tym eksperymenty prowokacji i pracy w trybie awarii; Szczegóły dotyczące pobierania próbek: punkty poboru próbek, etapy pobierania próbek, Metody pobierania próbek i plany pobierania próbek (w tym schemacie Blender lub składowania pojemników do testów jednorodności końcowej mieszanki); Parametry badania i kryteria przyjęcia w tym procesie i parametry uwalniania i Porównawcze profile rozpuszczania partii walidacyjnych przeciwko partii(es) stosowane w badaniach biodostępności lub biowaiver; Procedury analityczne lub odnoszące się do odpowiedniej sekcji(s) dokumentacji; Metody rejestrowania i oceny wyników; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. Wytwarzanie sterylnych FPP musi odbywać się w dobrze kontrolowanym produkcji (e.g. ściśle kontrolowanych warunkach srozpuszczalniki niezawodne procedury i przy odpowiedniej kontroli procesowa). Szczegółowy opis tych warunków, Procedury sterujące i należy zapewnić, razem z rzeczywistymi kopii standardowych procedur obsługi następujących: Mycie, leczenie, sterylizacja i odwodornianie kontenerów, Zamknięcia i sprzęt; Filtracji roztworów; proces liofilizacji; Test wycieków napełnionych i szczelnie zamkniętych ampułkach; - kontroli końcowej produktu; - cykl sterylizacji. Proces sterylizacji stosowanej do zniszczenia lub usunięcia drobnoustrojów prawdopodobnie najważniejszą procesem w produkcji FPP pozajelitowego. Proces może skorzystać z parą wodną (e.g. parowy), duchota, filtrowanie, sterylizacja gazowa (e.g. Tlenek etylenu) lub promieniowanie. Należy zauważyć, że zacisk sterylizacji parowej, kiedy praktyczny, uważana jest za metodę z wyboru w celu zapewnienia sterylności końcowego FPP. Therefore, naukowe uzasadnienie wyboru innej metody sterylizacji powinny być dostarczone. Proces sterylizacji należy szczegółowo opisane i należy wykazać, aby potwierdzić, że spowoduje to sterylny produkt o wysokim stopniu niezawodności i właściwości fizyczne i chemiczne, a także bezpieczeństwo FPP nie wpływa. Detale takie jak zakres Fo, Temperatura szczytowa i czas przebywania na FPP oraz system zamykania opakowania należy zapewnić. Chociaż standardowe cykle autoklawowaniu 121 ° C przez 15 minut lub więcej nie potrzeba szczegółowego uzasadnienia, Za wyjaśnienia należy zapewnić ICH Q8Q10ne cykli temperaturowych lub podwyższonej cykli temperaturowych w skróconym czasie ekspozycji. Jeśli stosuje się tlenek etylenu, badania i kryteria akceptacji kontroli poziomu pozostałego tlenku etylenu i związków pokrewnych. Wszelkie filtry stosowane powinny być sprawdzane pod względem wielkości w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii ulegajkwasy i zasadyji i brak adsorpcji API lub którykolwiek składnik. Do walidacji aseptycznej obróbki produktów do podawania pozajelitowego, katom azotu lub atom krzemu dla korków Próby symulacji procesu należy prowadzić. Wiąże się napełniania pojemników z pożywki hodowlanej w warunkach normalnych, następnie inkubowano. Odnoszą się do aktualnych wytycznych NAFDAC lub WHO GMP dla szczegółów. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. Kontrola P.4 substancji pomocniczych (name, dosage form) 3.2. Dane P.4.1 (name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. Specyfikacje od wnioskodawcy lub producenta FPP powinny być dostępne dla wszystkich substancji pomocniczych, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), te, które nie pojawiają się w końcowej FPP (e.g. solvents) i wszystkie inne stosowane w procesie produkcyjnym (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Jeśli średnia zastrzeżono dla substancji pomocniczej jest oficjalnie uznana norma kompendia, jest wystarczające do stwierdzenia, że ​​substancja pomocnicza jest testowany zgodnie z wymogami tej normy, zamiast reprodukcji specyfikacji znalezionych w oficjalnie uznanej monografii kompendiów. Jeśli średnia zastrzeżone dla substancji pomocniczej jest standardowym niż kompendiów (e.g. w domu standardowego) lub zawiera testy, które uzupełniają te pojawiające się w oficjalnie uznanej kompendiów monografii, kopia specyfikacji zaróbką należy zapewnić. W przypadku produktów złożonych NAFDAC do rejestracji, tylko zarobek z urzędowo uznaną monografii farmakopei powinien być stosowany. Wyjątki mogą być uzasadnione. SubstancjeStany Zjednoczoneomocnicze pochodzenia naturalnego, Badania mikrobiologiczne limit powinien być zawarte w speszczegóły w pkt 3.2.A.2ting jest dopuszczalne, jeżeli uzasadnione (Składanie akceptowalnych wyników z pięciu seriach produkcyjnych). W przypadku olejów pochodzenia roślinnego (e.g. olej sojowy lub olej arachidowy) brak aflatoksyn i biocydów należy wykazaćPełna kopia CEPosłącznie z wszelkimi załącznikamie powinny być dostarczone w modulepanese Pharmaceutical Excipients”,, Unia Europejska (EU) „Lista dozwolonych barwników spożywczych”, i FDA „Nieaktywne przewodnik składnik”. W przypadku mieszanin zastrzeżonych, kartę produktu dostawcy z preparatem należy składać jakościowej, poza specyfikacją producenta FPP dla produktu, w tym badania identyfikacja. dla smakach, skład jakościowy należy składać, a także oświadczenie, że zarobki są zgodne z przepisami spożywczych (e.g. USA lub UE przepisy). Informacje, które są traktowane jako poufne mogą być składane bezpośrednio do NAFDAC przez dostawcę, który powinien uczynić odniesienie w liście przewodnimSpecyfikacjaroduktu pokrewnego. Inne certyfikaty z zagrożonych składników mogą być wymagane na podstawie case-by-case. Jeśli dodatkowe oczyszczanie prowadzi się na dostępnych w handlu substancji pomocniczych, Szczegóły procesu oczyszczania i modyfikowane wymogi powinny być złożone. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Procedury analityczne (name, dosage form) Procedury analityczne do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, where appropriate. Kopie procedur analitycznych z oficjalnie uznanych monografii kompendiów nie muszą być składane. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Walidacja procedur analitycznych (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, where appropriate. Kopie analitycznej walidacji danych zazwyczaj nie są złożone do testowania substancji pomocniczych, z wyłączeniem na wykorzystanie metod w domu, gdzie to właściwe. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Uzasadnienie specyfikacji (name, dosage form) Uzasadnienie proponowanych specyfikacji substancji pomocniczej należy przewidzieć, where appropriate. Dyskusję na temat badań, które są uzupełnieniem tych, występując w oficjalnie uznanej monografii kompendiów powinny być dostarczone. 3.2. Substancje pomocnicze P.4.5 pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (name, dosage form) Substancje pomocnicze pochodzenia luZgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6Ae specyfikacja jeststarczone w sprawie czynnodniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacjidzktórego granice liczbowepizakresystlub inne kryteria dla badania opisanegosuUstanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniemi „Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że ​​API i / lub FPPiaw teście zgodnym z wymienionych proceproducentahdzspełnia wymienione kryteria akceptacjiowinno być zapewnione potwierdzając, że substancje pomocnicze użyte do wytworzenia FPP są bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt. Materiały pochodzenia zwierzęcego należy unikać w miarę możliwości. Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności TSE należy zapeopatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnioneding anosoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakościD,powinny być dostarczone w PDeries, No. 908, Annex 1. 3.2. Nowe substancje pomocnicze P.4.6 (name, dosage form) dla substancji pomocniczej(s) użyty po raz pierwszy w FPP lub nowego sposobu podawania, pełne dane o produkcji, charakKryteria akceptacji i procedury analitycznenej danych bezpźródła i wersje dla metodiniczne) powinny być dostarczone zgodnie z API i / lub formacie FPP (szczegóły w 3.2.A.3). Nowe substancje pomocnicze nie są akceptolub in-houseDAC. Dla celów ninistandardwytycznych, nowa zaróbka jest taki, który nie zostałnumer wersji i / lub datapoziomie, a tym samym drogi podania) w produkcie zatPh.Int.nym przez SRA ltyp powinien wsidentyfikacjaj procedury analityczne stosowaneSpecyfiwizualnys) (name, dosage form)źródło odnosi się do początku procedury analitycznejfined in ICH’sBP6AJPuistearynian, a specifaUSPrsja„ListNumer kodu / wersja / data analytical procedurpowinny być dostarczone do celów kontroli wersjire numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ A copy of the FPP specification(s) od wnioskodawcy (jak również spółki odpowiedzialnego za zwolnienie serii z FPP, if different from the applicant), temperatura topnienianed by autw domupersonnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Dwa oddzielne zestawy specyfikacji mogą zostać okczystośćne: po opakowaniu FPP (wydanie) i na końcu okresu przydatności do spożycia. Specyfikacje powinny być zestawione zgodnie z tabelami w rozpuszczenieoS-PD włącznie z badaniami, acceptance criteria and analytical procedures (typy reklama, sources and versions for the methods). Średnia zadeklarowana przez wnioskodawcę może być oficjalnie uznanym standardem kompendia (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. Numer referencyjny specyfikacji i wersja (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Dla procedur analitycznych, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV lub HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) shoulDodatkowoed for version control purposes. Ich za Q6A wytyczne przedstawiono zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla FPP. Specyfikacje powinny zawierać, at a minimum, testy na wygląd, identification, assay, purity, Testy wydajności (e.g. dissolution), testy fizyczne (e.g. loss on drying, hardness, kruchość oraz wymiar cząstek), uniformity of dosage units, and, w stosownych, Identyfikacja i oznaczanie przeciwbakteryjnych lub chemicznych środków konserwujących (e.g. przeciwutleniacze) i testy mikrobiologiczne dopuszczalne. Poniższa informacja zawiera wytyczne dotyczące konkretnych testów, które nie są uwzględnione w wytycznych ICH za Q6A: ▪ stałej dawki kombinacji FPP (FDC-FPP): metody analityczne, które odróżniają każdy API w obecności drugiej API(s) powinny zostać opracowane i zatwierdzone, Kryteria akceptacji dla produktów degradacji powinny być ustalone w odniesieniu do interfejsu API, z których pochodzą. Jeżeli zanieczyszczenia wynika z reakcji chemicznej między dwoma lub większą liczbą API, jego granice akceptacji powinny w ogóle być obliczana w odniesieniu do najgorszym przypadku (API o mniejszej powierzchni pod krzywą). Alternatywnie zawartość takich zanieczyszczeń mogą być obliczane w odniesieniu do ich standardów referencyjnych, Wymagane jest badanie i granica jednorodności zawartości dla każdego występującego API w temperaturze poniżej FPP 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Dla API(s) zawartość ≥ 5 mg i ≥ 5% of the weight of the dosage unit, tesprzezskórne postacie dawkowaniae być utworzony w miejscu temg lub mniej niżci zawartości; Produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu: sposób znaczące uwalnianie API; Produkty drogi oddechowe i nosa: Konsystencja dostarczonej dawki (przez czas użytkowania produktu), Profil rozkładu wielkości cząstek lub kropelek (porównywalny produkt, w badaniach in vivo, w których stosuje się) i ewentualnie co do postarównomierność dawek jednostkowych, wskaźnik wycieku, mikrobiologicznych, Test konserwujący, sterylność i utrata masy ciała; czopki: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: skórki lub siły ścinające, oznacza ciężar na jednosStoły podsumowującamożna znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PDawartości API FPP w specyfikacjach uwalnianiu jest ± 5% od deklarowanej na etykiecie (i.e. 95.0-105,0%). W przypadW związku z tymtów takich jak tabletki, kapsułki i czopki, gdzie wymagana jest test jednolitości preparatów jednodawkowych, test i granica jednorodności jest wymagana, gdy API jest obecny w mniej nciężaru jednostki dawkowaniaf the weight of the dosage unit. Otherwise, Test na jednolitość masy mogą być stosowane. Przeskoków badania jest dopuszczalny dla parametAnalityczna informacje walidacjistancji barwiących i mikrobiologicznych, gdy jest to uzasadnione składania akceptowalnych wyników wspierających pięciu seriach produkcyjnych. Kiedy uzasadnienie skip-testów została przyjęta specyfikacje poStoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacjia: przynajmniej raz w roku co dziesiąty badany jest partia i co najmniej jedna partia. In addition, parametrów stabilnoMetody oznaczania HPLR.2 zanieczyszczeńych, Badania te przeprowadza się przy uwalnianiu i co koniec okresu trwałości podczas badań trwałości. Wszelkie różnice pomiędzy wersją i trwałość badań i kryteriów akceptacji powinny być jasno określone i uzasadnione. Zauważ, że takie różnice w parametrachUznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopeicuweryfikacja metod kompendiów może być konieczneliMetody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producentasie rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do generowania wyników badań podanych w PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. O ile nie zmodyfikowany, że nie jest konieczne, abwraz z danymi eksperymentalnymianalitycznych opisanych w oficjalnie uznaną kompendiów. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, related substances and dissolution of the FPP. Patrz rozdział 3.2.S.4Jeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast piloty kompendiów3.2. P.5.3 Walidacja procedur analitycznych (nameRównoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazaćl Cel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badaniah stosowanych w domu podczas rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do wspierania wynjak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczonesting should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation ito jestormation (e.g. HPLC assay and impurity methods, Metody GC) można znaleźć w sekcji Informacje 2.3.R Regionalnego QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, related substancsubstancji pokrewnych i rozpuszczanie FPPby regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. stabilnośćndia methods as published are typically validapartii produkcyjnej skalin FPP originating from a specific manufacturer. Taki sam interfejs lub FPP uzyskane z różnych źródeł mogą zawierastosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaivere pomocnicze, które nie są uwzględniane podczas opracowywania monografii. Therefore, Sposób monografia i kompendiów(s) należy wykazać korzystne dla kontroli proponowanej FPP. Do oficjalnie uznanych metod testowych kompendia FPP, weryfikacja powinna obejmować prezentację specyfiki, dokładność i powtarzalność (metoda precyzja). Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do sterowania powiązane substancje, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych substancji pokrewnych. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. do oznaczania lub w odniesieniu do związków pokrewnych), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. W przypadku metod oznaczania związków pokrewnych, analizowana próbka powinna być placebo dodawano znależy zapewnić stężeniach równoważnych ich granicei łącznych badania zanieczyszczeń i testachliznależy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega” stosowanych w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność produkcji powinny być dostarczane i powinno zawierać siłę i numer partii, batch size, data i miejsce produkcji i stosowania (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, Badania przedkliniczne i klinicznDyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analizscale batches). Wyniki analizy uzyskane przez firmę odpowiedzialną za zwolnienie serii z FPP (ogólnie wnioskodawca lub producent FPP, if different from the applicant) Należy zapewnić, że nie mniej niż dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowany[1] FPP (e.g. immediate-release”lid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), Q3Cleast one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Wyniki powinny zawierać tych testów na partZalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w Dodatkuh partii powinien być dostarczony w PD i firmy odpowiedzialnej za generowanie wRozwój badańinny być identyfikowane. The discussion of resuli różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiówer than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wynikUzasadnieniem dla niektórych testówFor quaanalityczne procedury i kryteria akceptacjipurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such asChociaż odsyłacz należy zapewnić„Poziom produktu degradacji A wynosi od 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. dla każdego parametru, nie testowane zgodnie ze specyfikacjami). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Charakterystyka zanieczyszczeń (name, dosage form) Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń powinny być dostarczone, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.3.2 zanieczyszczenia”. Dyskusja należy podać wszystkich zanieczyszczeń, które są potencjalnymi produkty degradacji (w tym tych spośród zanieczyszczeń stwierdzonych w 3.2.S.3.2 jak również potencjalnych produktów degradacji wynikającej z oddziaływania z innymi API API (FDC), rozczynniki lub systemie zamykania) FPP i zanieczyszczenia związane z procesem (e.g. Pozostałe rozpuszczaSpecyfikacje powinny zawierać opis i identyfikacjęQ3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji(s) (nameMetody dla kompendianiwalidacjiej specyfikacji FPP(s) should be providedDo niefunkcyjnych składników opakowaniaa lub włączenia niektórych testach, evolution of tests, analytical procedures and acceptylko krótkStabilność str.8y przewidziećfiFunkcjonalnych składników opakowanIlidodatkowe informacje powinny być dostarczoneły zmodyfikowane lub zastąpione, dyskusja powinny zostać uwzględnione. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. Produkty degradacji i opracowanie sposobu rozpuszczania) może zostały omówione w innych rozdziałach PD i nie trzeba powtarzać tutaj, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A powinien być konsultowany na opracowanie specyfikacji dla FPP. 3.2. Standardy P.6 lub materiały odniesienia (name, dosage form) Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania FPP należy zapewnić, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.5 Wzorce lub materiały odniesienia”. Patrz sekcja 3.2.S.5 dla informacji, które powinny być dostarczone na wzorcach i materiałach. Informacje te powinny być umieszczone na materiałach referencyjnych produktów degradacjiPodstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPPal Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 systemie zamykania opakowania (name, dosage form) Opis systemu zamykania opakowania należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdy element opakowania i specyfikacji. The specifications should include description and identification (i rozmiary krytyczne, rysunków w stosownych). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę ani służyć dostarcemulsjeukt), only a brief description should be provided. For functional Te rodzaje badań, protokoły stosowaneora wyniki tych badań powinny być podsumowane should be located in 3.2.P.2. Wytyczne WHO na opakowaniach produktów farmaceutycznych (18) i oficjalnie uznanych farmakopeach powinny być konsultowane z zaleceniami dotyczącymi informacji opakowań dla FPP. opisy, materiałów konstrukcyjnych i specyfikacji (firmy odpowiedzialnej za pakowanie FPP, generalnie producent FPP) powinny być dostarczone dla składników opakowań, które są: W bezpośrednim kontakcie z formą dawkowania (e.g. Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilnościcy i wypełniacz); Wykorzystywane do dostarczania leku (w tym urządzeniu(s) dla wielodawkowych roztworów, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania do roztworu, emulsja lub zawiesina; Stosowane jako bariera ochronna w celu zapewnienia stabilności lub sterylności; ▪          necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (e.g. IR). Dane dla materiałów folii i folia powinna zawierać limitów grubości lub masy powierzchniowej. Informacji w celu ustalenia przydatności (e.g. kwalifikacja) układu zamykającego pojemnika omawia się w sekcji 3.2.P.2. Badania porównawcze może być uzasadnione w odniesieniu do niektórych zmian w elementach opakowań (e.g. studium porównawcze dostawy (wielkość kropli) o zmianę producenta końcówek kroplomierzem). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (name, dosage form) The types of studies ±nducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Streszczenie powinno zawierać, for example, wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia, and, if applicable, w obsłudze warunki przechowywania i trwałość. Wytyczne stabilności którym Badania trwałości aktywnych składników farmaceutycznych i gotowe produkty farmaceutyczne (19) należy skonsultować się z zaleceniami na opakowaniu danych stabilności podstawowych wymaganych do prekwalifikacji API i FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, Celem badań trwałości jest dostarczenie dowodów, jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło. Program stabilności zawiera również analizę czynników związanych z produktem, które wpływają na jakość API lub FPP, for example, Oddziaływanie substancji czynnych z zarobkami, System zamykania opakowania oraz materiały opakowaniowe.  Stress testing As outlined in the WHO stability guJeśli to koniecznedania trwałości fotochemicznej powinno być wykonywane na co najmniej jednej pierwszorzędowej partii FPP stosownych przypadkach. Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API lubStół wystarczy wpisać „chronić od światła” na etykiew ogólnym przypadkuraficznych badań stabilności, ºC system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronnyPrzyśpieszony badania naprężeń specy° C ±ch ° C / 75% ±taciRHawkowania mogą być dostosowane (e.g. Badania cyklicznego dla produktów półstanie jest stan pośredniżPatrz sprawozdanie techniczne WHO, seriated, pośredni (if necesDodatkowe informacje na temat warunków przechowywaniasiłaility of the medicinal product throughoutw stosownych przypadkachelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. Jedynie przy zastosowaniu tych samych wymogów mających zastosowanie do innych rynków może potencjalnie prowadzić do produktów niespełniających jeśli badania stabilności są prowadzone w warunkach magazynowych dla krajów strefy klimatyczne I / II, gdy produkty są dostarczane w krajach Strefy klimatyczne w III i IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) Informacje na temat stref klimatycznych. Obowiązuje od września 2011, wymagane długoterminowe warunki przechowywania WHO prekwalifikacji leków są zaprogramowane 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, i po tej dacie dane długoterminowe złożone w PD (patrz tabela 3) powinny być w tych warunkach. Wykorzystanie alternatywnych warunków długoterminowych będą musiały być uzasadnione i powinny być poparte odpowiednimi dowodami. W innych warunkach przechowywania są przedstawione w wytycznych WHO dla stabilności FPP pakowane w nieprzepuszczalne i półprzepuszczalnych pojemnikach, przeznaczonych do przechowywania w lodówce i w zamrażarce. FPP przeznaczony do składowania w temperaturjeżeli dotyczy20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) Temperatura przechowywania (ºC) Wilgotność względna (%) Minimalny okres (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Inwielkość partii N/A N/A Long-term 30 Informacje na temat badań stabilności powinien zawierać dane, takie jak warunki składowaniano intermediNumer partiin. Refer to WHO Technical Report SeDyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testównszamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”wał winterwały testoweże być mniejszych porcjach co najmniej skali pilotowej, or in the case of an uncomplicatkażdej proponowanej siły FPP FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Program badań stabilności powinny zostać zebrane i wyniki badań stabilności powinny być podane w dokumentacji i zestawione w tabelach w QOS-PD. Bracketing i macierzowe proporcjonalnych mocnych mogą być stosowane, jeżeli jest to naukowo uzasadnione. For sterile products, bezpłodność powinny być zgłaszane na początku i na końcu okrejeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciąguoduktów do podawania pozajelitowego, sub widoczne cząstki stałe powinny być często zgłasJeśli dotyczyiekoniecznie w każdym przedziale testowym. Bakteryjne endotoksyny muszą być zgłaszane jedynieale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponadod plastikowych pojemników powinny być zgłaszane w ciągu okresu przydatności do spożycia. Każdy okres i związanych z nimi warunków przechowywania powinny być uzasadnione w użyciu z danych eksperymentalnych, for example, po otwarciu, Rozpuszczanie i / lub rozcieńczenie żadnej jałowa i /postać daimięaniaproduktów lub po pierwszym otwarciu FPP pakowane luzem wielodawkowych pojemnikach (e.g. butelki 1000s). If applicable, z Inuse warunki przechowywania i okres powinny być określone w informacji o produkcie. The inforProtokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczones; strength; batch number, w tym liczba API wsadowym(s) i producent(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. wyprostowany, odwrotny, na stronie) where applicable; zakończony (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych oraz wszelkie trendy, które zostały zaobserwowane. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather thQ6Avague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a mindla FPP należy zapewnićrange opisemne zobowiązanie. Wnioskodawcy powinpowinny być zawarte w dokumentacji1E (23) Szczegółowe informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi stabilności (e.g. if signDokumenty referencyjnenot observed within 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres przechowywania może być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, but should not exceed the long-term data by more than 12 months).  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shchyba nikt nie jest produkowany w ciągu tego Pisemne zobowiązaniecidatowane i podpisaneapplicable) for the FPP should be provided. Zalecane do stosowania oznakowania stwierdzenia oparte na badaniach stabilności, są w wytycznych WHO stabilnoWszelkie różnice między proDla stałych doustnych postaciach dawkowaniawykorzystywanych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwajDla testów ilościowychbyć naukowo uzasadnionenie trwałości (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on lgraficznystability i łącznych testy produktów degradacji i testachywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnionekonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu trwałości. A written commitment (signed and dated) kontynuowlub długoterminowe badania w okresie waŜności powinny być zawarte w dokumentacji.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted tQ1Bughout q1D pQ1Eosed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure system. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne każdej siły, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, ciągły program stabilizacyjny jest ustanowiona w celu monitorowania produktu nad jego przydatności do spożycia i do stwierdzenia, że ​​produkt pozostaje i można oczekiwać, aby pozostać w specyfikacji, na podstawie warunków przechowywania na etykiecie. Chyba że inaczej uzasadnione, co najmniej jedną partię rocznie produkowany w każdej siły i co systemie zamykania, if relevant, powinny być zawarte w programie stabilności (unless none is produced during that year). Brminimalnieacierzowe mogą być stosowane. A written commitment (signed and dated) w tym celu powinny zostać zawarte w dokumentacji. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3analiza.8.3 danych Stabilność (name, dosage form) Wyniki badań stabilności powinny być przedstawione wWyniki rozpuszczania powinny być wyrażoney, graphical, i zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników used to generate the data and validation of these procedures should be included.  Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5. Rzeczywiste wyniki stabilności i raporty używane w celu wsparcRzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”dation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” oo natychmiadotowym uwalnianiu stałe FPPn ze znanymi wyjątkamirelub nie sterylnych roztworówoth the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. Aale nie ogranicza się do Facilitielub w przypadku nieskomplikowanegodla stałych doustnych postaciach dawkowaniaodukt). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3   Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarżyoduction documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated bPP (e.g. immediate-reTabletki luS.4.4sułkiith noted exceptions) or non-sterile solutions), co nanastępujące partię co najmniej skali pilotowej (partia użyta w badaniach porównawczych biodostępności lub biowaiver) i drugi wsad, który może być mniejszy (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), powinny być wRozkład wielkości cząstek These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid orFarmakokinetyka skali pilotowej na ogół, at a minimum, jedna dziesiąta że pełnej skali produkcyjnej lub 100 000 tablets or capsules, który z nich jest większy. Kopie dokumentów zrealizowanych produkcji powinny być zapewnione dla partii stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Wszelkie zapisy dokonane przez operatorów na wykonanych dokumentów produkcyjnych powinnjednorodności mieszanki Jeśli wylepkośćwidencji partii wykonywanych poprzez wystarczająceOdmiana wagacetwardośćnych powinien byćprzyrost masy ciała w czasie powlekaniaowanego w porównawczych biodostępności lub biowaiver badań wykazują, że jednolitość tej partii. Dane do ustalenia jednolitość bio partii powinno obejmować badanie w stopniu większym niż to konieczne w rutynowej kontroli jakości. Angielskie przekłady wykonanych zapisów należy przewidzieć w stosownych przypadkach. 3.2.R.1.2 Master production documentStrata przy suszeniue FPP master production documents should be provided for each proposed strength, handlowych wielkość partii i zakład produkcyjny. Szczegóły w dokumentach produkcyjnych mistrz powinien zawierać, but not be limited to, the following: ■ formuła mistrz; ■ dozowanie, przetwarzania i pakowania odcinków z odpowiednich materiałów i danych operacyjnych; ■ odpowiednich obliczeń (e.g. Jeśli ilość API jest regulowana na podstawie wyników testów lub na podstawie bezwodnej); ■ identyfikację wszystkich urządzeń przez, at a minimum, rodzaj i pojemność Jeśli możliwe zrobić, Numer modelu i sprzęt, tam, gdzie to możliwe); ■ parametry procesu (e.g. czas mieszania, szybkość mieszania, Przekątna mielenia, Temperatura obróbki, Granulacja punkt końcowyDokument referencyjnyość maszyny ( wyrażone jako cel i zakres)); ■ wykaz testów w procesie (e.g. appearance, pHCTDssay, blend uniformityjednaksity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, czas rozpadu, weight gain during coating, Test wycieków, minimalna napełnienia, sprawdzanie integralności klarowność i filtry) i specyfikacje; ■ plan pobierania próbek w odniesieniu do: –   steps at which sampling should be done (e.g. wysuszenie, smarowanie i kompresja), –    number of samples that should be tested (e.g. dla jednorodności mieszanki testowania FPP niskich dawek, Mieszanka narysowany złodzieja próbkowania z pozycji X w mieszalniku), –    frequency of testing (e.g. Zmienność masy co X minut podczas prasowania lub napełniania kapsułek); ■ środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jakości produktów (e.g. temperatury i wilgotności oraz maksymalny czas trzymając); ■ dla produktów sterylnych, odniesienie do standardowych procedur operacyjnych ( SOP) w odpowiednich sekcjach i listę wszystkich istotnych SPR na końcu dokumentu; ■ wydajnościTabela Zawartośćzeczywistej; ■ Zgodność z wymaganiami GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 w stosownych przypadkach. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. Zajmuje się badaniem toksyczności zamierzonego celu uzasadnienia stabilność i bezpieczeństwo produktu. Moduł jest włączone dla kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych. Patrz ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 oraz ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Repna przykład The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 Farmakologia 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (jeżeli odrębne raporty są dostępne) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 Metabolizm 4 2.2.5 Wydalanie 4.2.2.6 Interakcje farmakokinetyczne (niekliniczne) 4.2.2.7 Inne badania farmakokinetyczne 4.2.3 Toksykologia 4.2.3.1 Toksyczność po podaniu jednorazowym (in order by species, by route) 4.2.3.2 Toksyczność po podaniu wielomodułm (in odrogąspecies, by route, przez okres; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 genotoksyczności 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (toksykokinetyka podtrzymujące oceny) 4.2.3.4 Działanie raw tym wspierających ocenach toksykokinetyczne evaluations) 4.2w kolejności poszczególnych gatunkówowe badania (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Krótki- lub badania średnich w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykęor pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 Inne badania 4.2.3.5 Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju 4.2.3.5.1 Płodność i wczesny rozwój embrionalny 4.2.3.5.2 rozwój zarodka i płodu 4.2.3.5.3 Prenatalna i rozwój poporodowy, w tym funkcji matki 4.2.3.5.4 Badania, w których potomstwo (młodych zwierzątbiodostępność / lub dalszą ocenę. 4.2.3.6 Tolerancja miejscowa 4.2.3.7 Inne badania toksyczności (if available) 4.2.3.7.1 antygenowość 4.2.3.7.2 immunotoksyczność 4.2.3.7.3 badania mechanistyczne (jeśli nie ujęte gdzie indziej) 4.2.3.7.4 Zależność 4.2.3.7.5 metabolity 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Inny 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, tylko Module 5.3.1 normalnie byłyby potrzebne Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych. However, Wszystkie części modułu znajdują się pod względem kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych. ICH E3 zawiera wytyczne dotyczące organizacji sprawozdań z badań klinicznych, inne dane kliniczne, i referencje w obrębie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD). Module 5 zapewnia zalecaną organizację do umieszczenia sprawozdań z badań klinicznych i związanych z nimi informacji w celu uproszczenia przygotowanie i przegląd dokumentacji oraz zapewnienia kompletności. Umieszczenie raportu powinien być określony przez główny cel badania. Każde sprawozdanie z badań powinno pojawić się tylko w jednym punkcie. Gdzie istnieje wiele cele, badanie powinno być odsyłaczami w poszczegóW celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Modulezy” lub „nie przeprowadził badanie” należy przedstawić raport lub, gdy nie jest dostępna informacja dla sekcji lub podsekcji. Patrz ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 i dodatkowych ICH odniesień dotyczących projektu badania i dodatekci danych.  5.1 Table of Contents (Module 5) Spis treści do sprawozdań z badań powinny być zapewnione. 5.2 Tabelaryczny wykaz badań klinicznych 5.3 Sprawozdania z badań klinicznych 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) Badania oceny szybkości i stopnia uwalniania substancji czynnej z leku. BA porównawcza lub biorównoważności (BE) Badania mogpowinno być dołączonekokinetyczne (PK), farmakodynamiki (PD), klinicznym lub końcowych rozpuszczania in vitro, i może być albo pojedynczą dawkę lub wiele dawek. Gdy głównym celem badania jest ocena PK leku, ale także zawiera informacje BA, Sprawozdanie z badań powinny być składane w punkcie 5.3.1, i wymieniony w sekcji 5.3.1.1 i / lub 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form •      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 Biodostępność porównawcza (BA) i bioróBAowBYĆności (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., tabletka tabletka, tabletka kapsułka). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies thatodpowiednioinformation, tym badaniach stosowano w próbie korelacji z danymi in vitro, in vivo z korelacji, powinna znajdować się w tej sekcji. Raporty z badań uwalniania in vitro, stosowane do kontrokomparatori partii i / lub uwalniania serii powinien być umieszczony w sekcji Jakość (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. W przypadku gdy metoda jest stosowana w wielu badaniach, metoda i jej walidacji powinny być zawarte w rozdziale raz 5.3.1.4 i odwołuje się w odpowiednich indywidualnych siwozdań z badań. 5.3.2 Sprawozdania z badań dotyczących farmakoknptyki z zastosowaniem biomateriałów człowieka 5.3.2.1 Wiązanie z białkami osocza Study Raporty 5.3.2.2 Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji leków 5.3.2.3 Raporty z badań przy użyciu innych ludzkich biomateriałów 5.3.3 Sprawozdania z badań farmakokinetycznych u ludzi 5.3.3.1 Zdrowe PK Temat i początkowe Tolerancja BadanipHSprawozdania 5.3.3.2 PK pacjent i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania 5.3.3.3 Raporty czynnika wewnętrznego PK Study 5.3.3.4 Raporty zewnętrzna Factor PK Study 5.3.3.5 Populacja PK Study Raporty 5.3.4 Raporty z badań na ludziach farmakodynamiczne 5.3.4.1 Zdrowe PD Temat i PK / PD Study Raporty 5.3.4.2 PD pacjenta i PK / PD badań, o 5.3.5 Raporty skuteczności i bezpieczeństwa Studies 5.3.5.1 Raporty badań w kontrolowanych badaniach klinicznych istotne dla wnioskowanego wskazania 5.3.5.2 Raporty studyjne niekontrolowanych badaniach klinicznych Odsyłacze 5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania, włączając każdą zbiorczą analizę, metaanalizy, i analizę pomostową 5.3.5.4 Inne sprawozdania z badań klinicznych 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, raporty, które podsumowują doświadczenia marketingowego (w tym wszystkich istotnych uwag dotyczących bezpieczeństwa)minuty be included. 5.3.7 Formy przypadku iI M4Sposzczególnych pacjentów (gdy przedłożone) Formularze przypadków chorobowych i lista danych poszczególnych pacjentów, które są opisane jako załączników w ICH lub WHO badanie kliniczne raport wytyczne powinny być umieszczone w tej sekcji, gdy przedłożone w tej samej kolejności co sprawozdania z badań klinicznych i indeksuje badaniami. 5.4 Literature References CopieR1of referenced documents, w tym ważnych opublikowanych artykułów, Oficjalne minut konferencyjnych, lub inne wytyczne regulacyjne lub porady powinny być dostarczone tutaj. Obejmuje to kopie wszystkich cytowanych w Przeglądzie Klinicznej, oraz kopie ważnych przytoczonych w Podsumowaniu kliR2cznym lub w poszczególnych raportów technicznych, które zostały przewidziane w module 5, Tylko jeden egzemplarz każdego odniesienia powinien on pod warunkiem. Kopie referencji, które nie są zawarte tutaj powinny być natychmiast dostępne na zamówienie. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparatiInaczejution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. testowego i odniesienia (comparator) lub dwóch różnych mocach) Należy w tych samych warunkach testowych. Co najmniej trzech punktach czasowych (wykluczone zera) should be included, na punktach czasowych, zarówno w oI Q6Aniu do (comparator) i badany produkt jest taki sam. Okresy pobierania próbek powinien być krótki, z naukowego punktu widzenia porównania profili (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. Przez dłuższy FPP uwalnianiu, na punktach czasowych należy ustawić na pokrycie całego trwania oczekiwanego uwolnienia, e.g. 1, 2, 3, 5 and FPPodzina dla uwolnienia 12-godzinnym i inne interwały testowe do dłuższego czasu trwania uwalniania. BaICH Q2powinny być wykonywane co najmniej w trzech mediów obejmujący I Q1afizjologiczny, w tym pH 1.2 kwas chlorowodorowy, pH 4.5 buforu i pH 6.8 bufor. bufory Międzynarodowy Farmakopei są zalecane; Inne bufory farmakopei o tej samej pojemprodukty farmaceutyczneowane. Woda może być uważana za dodatkową nośnika, zwłaszcza gdy API jest niestabilny w buforowane do tego stopnia, że ​​dane są bezużyteczne. Jeśli oba testy i odniesienie (comparator) produkty wykazują więcej niż 85% rozpuszczanirodzajowyminutes, profile są uważane za podobne (wymagane żadne obliczenia). Otherwise: ▪ Podobieństwo profili rozpuszczalności wynikające porównawczych należy obliczyć stosując następujące równanie, które definiuje współczynnik podobieństwa (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) i badany produkt, respectively, w każdym punkcie czasowym. An f2 value between 50 and 100 Sugeruje to, że dwa profile uwalniania są zbliżone. ▪ Maksymalnie jednym punkcie czasowNie należZałącznikać za 85% rozpuszczania referencyjnych (comparator) Produkt został osiągnięty. W przypadku, gdy 85% rozpuszczania nie można osiągnąć ze względu na słabą rozpuszczalność API, rozpuszczanie powinno być prowadzony do asymptoty (Płaskowyż) zostało osiągnięte. ▪ Przynajmniej 12 Jednostki powinny być stosowane do oznaczania każdego profilu. Średnie wartości rozpuszf2alności mogą być wykorzystane do oszacowania współczynnika podobieństwa, f2. Aby korzystać oznaczają dane, procentowy współczynnik zmienności w pierwszym punkcie czasu powinna wynosić nie więcej niż 20% oraz w innych punktach czasowych powinno być nie więcej niż 10%. ▪ produkty Kiedy opóźnionym uwalnianiu (e.g. dojelitowe powlekane) są porównywane, zalecane warunki średnio kwasu (pH Modułla 2 godziny i pH buforu 6.8 średni. ▪ Przy porównywaniu przedłużonym uwalnianiu kapsułki koralikami, I Q5Aóżne zalety zostały osiągnięte jedynie poprzez dobór liczby kulek zaspecyfikacjePI, jeden warunek (ZI Q3Barunkiem uwolnienia) wystarczy. ▪ powierzchniowo czynnych powinno się unikać porównawczych testów rozpuszczania. Stwierdzenie, że API nie jest rozpuszczalny w jakimkolwiek z nośników nie jest wystarczająca i profile w nieobecności środka powierzchniowo czynnego powinno być zapewnione. Uzasadnieniem wyboru i stężenie surfaktantu powinno być zapewnione. Stężenie środka powierzchniowWHO Technical Report Seriesie, że zdolność dyskryminująca testu nie ulega pogorszeniu. REFERENCJE: ICH Wspólne techniczne Referencje dokumentu (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - Organizacja Wspólnego Dokumentu Technicznego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (2016) 2.    I M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Jakość (2002) 4.    ICH M4S(R2) -Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzie: Bezpieczezanieczyszczenia2) Wskazówki jakościowe ICH 1.    ICH Q1A(R2) - Stabilność Testowanie nowych substancji leku i Produktów (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: Zdjęcie stabilność testowania substancji nowy lek i Produktów (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - Ocena dla stabilności Danych (2003) 5.    ICH Q2(R1) - Walidacja metod analitycznych: Tekst i metodologia (2005) [Łączy poprzednich wytycznych Q2a i Q2B] 6.    ICH Q3A(R2) - Zanieczyszczenia w nowsch substancji leków (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - Zanieczyszczenia w nowy lek Produktów (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: Wytycznymi do pozostałości rozpuszczalników Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pto znaczyaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: Procedury testowe i kryteria przyjmowania substancji nowy lek i nowy lek Produktów: Substancje chemiczne (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [nnie potrzebne MultiSource(generic) pharmaceutical products] Wytyjazne Światowej Organizacji Zdrowia 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Razem z 2015 Aktualizacja tabeli Stabilność Warunki WHO państw członkowskich według regionów] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) Gotowy produkt farmaceutyczny (FPP): jakość części, In WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticCzterdzieści trzeci raportorGeneward report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Z drugiej stronySeries, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: wytyczne dotyczące wymogów rejestracyjnych w celu ustalenia wymienność, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Światowa Organizacja Zdrowiawiąta. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studW WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznychal Preparations: raport pięćdziesiąty. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Szablony Światowa Organizacja Zdrowia [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Szablony jakości 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Format dokumentu ChPL ma być zgodny z szablonem NAFDAC ChPL. Informacje te powinny być dostarczone w języku angielskim. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient InformatiOgólne podsumowanie jakościQIShe PIL is to be consistent with the NAFDACBiorównoważnzaści Trial Informacja Formularz bTIFovided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 pojemnik do etykietowania (Wewnętrznego i zewnętrznego Etykiety) Opakowanie pierwotne i wtórne musi zawierać nPILCharakterystyka Produktu Leczniczego, ChPLumiały i nieusuwalny. Informacje powinny być podane w języku angielskim. Kontener Oznakowanie ma być zgodny z szablonemList dostępu dla APIMFl Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates foumiesięcyQuality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ZAŁĄCZNIK C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, Rejestracja będzie poprzez procedurę Collaborative przyspieszonej rejestracji leków i szczepionek WHO wstępnie zakwalifikowany. Jak dla innych produktów, w tym tych dla szczególnych lub zaniedbanych chorób tropikalnych, wymagana będzie kompletna aplikacja. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. W celu doprecyzowania, jedna aplikacja może zostać złożone w odniesieniu do produktów zawierających te same substancje czynne i taką samą wytrzymałość wykonane przez tego samego producenta w tym samym miejscu wytwarzania, do tych samych właściwościach i formy dawkowania, ale różniące się tylko w rozmiarach opakowań lub opakowań. On the other hand, osobne wnioski należy składać w odniesieniu do produktów, które zawierają tę samą substancję czynną(s) ale z różnych soli, inna siła, Postać dawkowania i zastrzeżona marka lub nazwa. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., rejestracja) •              Variation of Applications ( i.e., zarejestrowanego produktu ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. W uzupełnieniu do dokumentacji przedłożonej, Wnioskodawca dostarcza: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (złożone w Module 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Zgłoszony w Module 1.2.8 (PSUR). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. W przypadku produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu w danym kraju, wniosek powinien być wysłany do Szefa NMRA w tym kraju. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -To będzie jak za zatwierdzoną taryfą NAFDAC. Inni mogą być pobierane przez różne MRA krajów jak wymaga ich ustawodawstwo. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (Lokalnie produkowane i tylko Leki priorytetowe), Post Zatwierdzenie Variation i Odnowienie rejestracji zostanie zrealizowane w terminie 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 miesięcy od otrzymania wniosku. Wnioskodawca będzie zobowiązany dostarczyć wszelkie wymagane dodatkowe dane zasięgu 6 months. W przypadku, gdy wymagany jest dodatkowy czas, formalny wniosek musi zostać złożony. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 miesięcy od daty ich wydania, zostanie uznane, że wnioskodawca wycofał wniosek lub jeśli kwerendy zostały wznowione po raz drugi, a wnioskodawca zapewnia satysfakcjonujące odpowiedzi, produkt zostanie zdyskwalifikowany, a wniosek zostaz CTDony. Wnioskodawca będzie zobowiązany do zastosowania na nowo. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) lat, chyba że inaczej zawieszone lub odwołane przez NAFDAC, lub wycofany przez wnioskodawcę. 1.11 APPEALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) miesięcy od daty zawiadomienia o decyzji, składać oświadczenia na piśmie i przesłać NAFDAC dodatkowe dane na poparcie odwołania. Dokumentacja wspierająca wniosek producenta, aby odwołać się od decyzji regulacyjnych jest umieszczony w module 1.1.5 of topisofQoS PDTD. NAFDAC TemplPodsumowanie informacji o jakości       Szablon biorównoważnościary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.  BAF         Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a. Szablony etykietowaniaCS Biowaiver Template b.            NAFDAC dodatkową wytrzymałość Biowaiver Szablon. Labelling Templates 1.        Szablontient information leaflet  (PIL)- Szablon 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              List dostępu dla CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] Określenie „złożony FPP” obejmują sterylne, Produkty inhalator odmierzonej, Suche produkty inhalatora proszkowego i systemów dostarczania przezskórnego. Inne szczególne produkty pod „skomplikowanej” obejmują FPP lopinawiru / rytonawiru tabletki FDC i FDC zawierających rifampicynę lub artemizyny. O LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP jest okno dla producentów, eksporterzy, i dystrybutorzy regulowanych produktów żywnościowych i leków poszukujących licencji w Nigerii i poszukujących dostępu do rynku Nigerii. Jesteśmy one-stop shop dla zgodności z prawem i ze względu usług staranności w Nigerii. Zapewniamy klientom poradnictwa prawnego na każdym etapie procesu handlowego i poza nią.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk i jak możemy pomóc w żywności i hurtowni leków wglądu Nigerii NAFDAC, napisz: lexartifexllp@lexartifexllp.com; połączenie +234.803.979.5959.

Wytyczne dotyczące rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii

Wskazówkach dotyczących jakości rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii

Lex Artifex LLP, Kancelaria w Nigerii, wprowadziła Food & kosztowny (fa&re) Helpdesk, aby pomóc osobom i firmom zaangażowanym w produkcję, dystrybucja, eksport i import żywności regulowane i narkotyków w spełnieniu wymogów określonych przez Narodową Agencję Nigerii do Food and Drug Administration i Kontroli ("NAFDAC"). Publikacja ta zawiera wytyczne jakościowe dla rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii.

Acknowledgment

Agencja udziela wsparcia technicznego Światowej Organizacji Zdrowia (KTO), West African Organizacja Zdrowia (OUT) oraz Międzynarodowa konferencja w sprawie harmonizacji (ja) w rozwoju tej wytycznej.

Cel

Ten artykuł zawiera wskazówki dotyczące przygotowania składania regulacyjnych Rejestracji Leków Stosowanych u Ludzi w Nigerii, zgodnie z powszechnie przyjętym formacie i wspólnych wymagań osiągnięte poprzez procesy Międzynarodowej Rady Harmonizacji (ja) wymogu regulacyjnego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
W szczególności, Dokument ma na celu dostosowanie wymogów Agencji składania regulacyjnej za rejestrację leków stosowanych u ludzi z napędem Harmonizacji w ramach Wspólnoty Gospodarczej Państw Afryki Zachodniej zakotwiczone przez Organizację Zdrowia Afryki Zachodniej (OUT).
W związku z tym, wprowadzenie tego dokumentu będzie ostatecznie pomóc w dalszej;
  • Przygotowanie składania regulacyjnych dla produktów farmaceutycznych poprzez dostarczanie wskazówek dotyczących organizacji i formatowanie dokumentacji produktu.
  • Przyjęcie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD) opracowanej przez procesy ICH i przyjęty przez Światową Organizację Zdrowia w programie kwalifikacji wstępnej, kto i Afryki Zachodniej Organizacji Zdrowia w sprawie promowania harmonizacji wymogów regulacyjnych dotyczących rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi·
  • Promowanie harmonizacji przepisów państw członkowskich w ECOWAS;
  • Współpraca i dzielenie się wśród leków agencji regulacyjnych dostarczenie wytycznych w sprawie wymagań technicznych i innych ogólnych informacji
  • Opracowanie na wymagań określonych aktywnych składników farmaceutycznych (API) oraz gotowych produktów farmaceutycznych;
  • Ułatwia łatwość składania i oceny;
  • Ulepszony dostęp do wysokiej jakości olejku medycynie;
  • Promowanie bardziej przejrzystego systemu regulacyjnego

LISTA SKRÓTÓW

AIDS
Zespół nabytego niedoboru odporności
API
Aktywny składnik farmaceutyczny
APIMF
Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku
.ATC
Anatomiczny terapeutyczną i Klasyfikacja chemiczna
MOBILE
Świadectwo zgodności wydane przez Europejską Dyrekcję ds Jakości
Leków (EDQM)
CPP
Certyfikat produktu farmaceutycznego
CTD
Wspólny Dokument Techniczny
DMF
Drug Master File
ECOWAS
Wspólnota Gospodarcza Państw Afryki Zachodniej
FPP
Gotowych produktów farmaceutycznych
GMP
Good Manufacturing Practices
HIV
Ludzki wirus niedoboru odporności
ja
Międzynarodowa Rada harmonizacji wymagań technicznych dotyczących
Rejestracja leków stosowanych u ludzi
ZAJAZD
Nieopatentowana Nazwa
MA
Autoryzacja rynek
NCE
Podmioty nowy chemiczne
NMRA
Krajowy Urząd Regulacji Leków
OTC
Przez leki dostępne bez recepty
PIL
Ulotka informacyjna pacjenta
POM
Leków na receptę
ChPL
Charakterystyka Produktu Leczniczego
OUT
West African Organizacja Zdrowia
KTO
Światowa Organizacja Zdrowia

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

Język

  • Wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów poszukujących należy składać w języku angielskim.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, dokładność tłumaczenia jest obowiązkiem wnioskodawcy i tłumaczenia są uwierzytelniane przez certyfikowanego specjalistę w kraju pochodzenia.

Prezentacja danych

  • Dokumentacja powinna być złożona w formie elektronicznej i powinna być zgodna z formatu CTD. Osobne foldery powinny być tworzone dla poszczególnych modułów i podfolderów dla różnych odcinków CTD wewnątrz każdego modułu. Dokumenty należy składać w formacie PDF z możliwością wyszukiwania z wyjątkiem QIS, który powinien być w MS Word.

Referencje i Teksty

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Najnowsze wydanie z dowolnego źródła odniesienia, określając rok wydania muszą być stosowane.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Międzynarodowy Komitet Czasopisma medyczne Redakcja (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, zwłaszcza do badań analitycznych, Specyfikacje i procedury, kopii odpowiednich części źródła odniesienia(s) musi być obejmuje.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Aby ułatwić wytwarzanie PD, Wytyczne te są zorganizowane zgodnie ze strukturą wspólnego dokumentu technicznego ICH - jakość (M4Q) wytyczne.
Tekst M4Q (CTD-Q) Wytyczne zostały przekształcone dosłownie w tych wytycznych pogrubiony tekst, z niewielkimi modyfikacjami, aby pomieścić terminologii NAFDAC i obejmują pewien tekst, które byłyby odpowiednie dla wyrobów farmaceutycznych, szczególnie:
za) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
b) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
do) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
re) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
Dodatkowe wytyczne przez NAFDAC który pochodzi z wytycznych WHO w sprawie przedłożenia dokumentacji na MultiSource (rodzajowy) ukończony produkt, śledząc pogrubienie tekst odtwarzany z M4Q (CTD-Q) wytyczne (2), drukowany jest w zwykłym tekście, aby łatwo odróżnić od tekstu ICH i jest wliczone w celu zapewnienia większej jasności oczekiwania NAFDAC dotyczącymi treści PD. Takie podejście ma na celu ułatwienie identyfikacji i pochodzenie tekstu w tych wytycznych (to znaczy. z ICH lub WHO).
Zawartość tych wytycznych należy czytać w powiązaniu z odpowiednimi informacjami opisaną w innych istniejących lub dokumenty referencyjne WHO i wytycznych ICH. Jakość istniejących interfejsów API i odpowiednich produktów MultiSource nie powinny być gorsze od nowych interfejsów API i innowatora (komparator) FPP. W związku z tym, zasady wytycznymi ICH, które są użyte w niniejszym dokumencie oraz w innych wytycznych, które mogą w równym stopniu odnoszą się do istniejących interfejsów API i produktów MultiSource.
Literatura naukowa może być odpowiednia do spełnienia wymagań dla niektórych informacji lub parametry przedstawione w niniejszych wytycznych (np. kwalifikacja określonych zidentyfikowanych zanieczyszczeń). Ponadto, wymagań określonych w pewnych odcinkach może mieć zastosowanie proponowanego API lub FPP. W takich sytuacjach, streszczenie lub pełne odniesienia do literatury naukowej powinno być zapewnione, lub niestosowanie wymagane informacje powinny być wyraźnie oznaczone na załączonej nocie objaśniającej.

Wytyczne dotyczące formatu

Zalecenia przedstawione w wytycznych WHO ogólnego zgłoszenia Wytyczne dotyczące składania dokumentacji dla MultiSource (rodzajowy) ukończony produkt: Format ogólny: przygotowanie dokumentacji technicznej produktów w powszechnym formacie dokumentu powinna być stosowana dla formatu i prezentacji PD.
Może istnieć wiele przypadków, w których powtarzanie sekcji mogą być uznane za właściwe. Ilekroć odcinek jest powtarzany, Należy wyjaśnić, co odnosi się do sekcji tworząc wyróżniający tytuł w nawiasach za M4Q (CTD-Q) nagłówek wytyczna, np. 3.2.S Substancja lecznicza (lub API) (imię, Producent A).
Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące prezentacji informacji w module Jakości dla różnych scenariuszy, które mogą wystąpić:
  • The Open part (niezastrzeżone informacje) każdego APIMF zawsze powinny być zawarte w całości w PD, jako załącznik do 3.2.S.
  • Dla FPP zawierających więcej niż jedną API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” powinno być zapewnione dla jednego API, następnie jeszcze pełnej części „3.2.S” dla każdego z innych interfejsów API.
  • For an API from multiple manufacturers, jedna sekcja kompletna „3.2.S” należy przewidzieć API od jednego producenta, a następnie innym kompletnej sekcji „3.2.S” dla API od każdego z pozostałych producentów API.
  • Za FPP z wielu atutów (np. 10, 50, 100 mg) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinny być zaopatrzone w informacje o różnych mocnych dostarczone w podrozdziałach. Jedna kompletna kopia PD powinny być zapewnione dla każdej siły FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (np. butelek i blistry Urządzenie) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinien być wyposażony informacji do różnych prezentacji dostarczone w podrozdziałach.
  • Dla wielu FPP (np. Tabletki i produkt pozajelitowego) oddzielna dokumentacja jest wymagana dla każdego FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinno być zapewnione za FPP, następnie informacje z rozcieńczalnikiem(s) w oddzielnej części „3.2.P”, odpowiednio.
  • Dla FPP jedną sekcję współ-pęcherze całkowitego „3.2.P” powinno być zapewnione dla każdego produktu.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Informacje w CTD jest zorganizowana w szeregu dokumentów strukturalnych, które są z kolei zorganizowane w modułach. Wytyczne Organizacja M4 z pytań i odpowiedzi Wspólny dokument techniczny i ICH ogólnych stanowi definicję dokumentu i wskazówek dotyczących spisu treści (ToC) formatowanie, odsyłaczy w CTD oraz paginacji dokumentu, segregacja i sekcja numeracja.

TABLE 1: GŁÓWNE Nagłówki sekcji we wspólnym dokumencie technicznym (CTD) FORMAT

Numer

Tytuł i głównej sekcji Nagłówki

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.ZA
Moduł 1: Administracyjnych oraz informacji o produkcie
List motywacyjny
Tabela Zawartość (moduły 1 do 5)
Informacja o zastosowaniu
Informacje o produkcie
Podsumowania regionalne
Dokumenty elektroniczne Przegląd
Próbka produktu(s) (jeśli są dostępne w momencie składania)
dodatek
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
Moduł 2: Wspólny Dokument Techniczny (CTD) podsumowania
CTD Tabela Zawartość (moduły 2 do 5)
Wprowadzenie CTD
Ogólne podsumowanie jakości
Przegląd niekliniczny
Przegląd kliniczny
Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia
Podsumowanie kliniczne
3.1
3.2
3.3
Moduł 3: Jakość
Tabela Zawartość Modułu 3
Ciało Danych
Piśmiennictwo
4.1
4.2
4.3
Moduł 4: Sprawozdania z badań nieklinicznych
Nie wymagana
Tabela Zawartość Modułu 4 generic products
Raporty studyjne
Piśmiennictwo
5.1
5.2
5.3
5.4
Moduł 5: Sprawozdania z badań klinicznych
biorównoważności lub
Tabela Zawartość Modułu 5 Biowaiver required for
rodzajowych jak zastosowanie
Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych
Sprawozdania z badań klinicznych
Piśmiennictwo

MODULE 1 (INFORMACJE ADMINISTRACYJNE I WYROBÓW)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, w tym odniesienie do pisma żądanie (jeżeli dotyczy) oraz krótki opis pakietu.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, oraz następujące informacje powinny być zawarte:
• Application type, określić, czy nowy, odnowienie lub zmianę;
• NMRA application number (wydane przez NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, dawkowanie, prezentacja, postać dawkowania;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
List motywacyjny próbka znajduje się w załączniku B: FORMY

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (moduł 1-5)

Tabela treści (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 informacje o aplikacji
1.2.1 List motywacyjny
1.2.2 Formularz rejestracyjny
1.2.3 Certyfikat Incorporation
1.2.4 Pełnomocnictwo
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (Wnioskodawca powinien oświadczyć, że informacje są prawdziwe i poprawne. Informacje na temat nazwy, stanowisko i podpis wnioskodawcy, dane produktów powinny być dostarczone w formie aktu notarialnego oświadczenia i powinno być datowane, podpisane i opieczętowane przez notariusza)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Certyfikat produktu farmaceutycznego
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (Jeśli dotyczy)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (w stosownych przypadkach)
1.2.16 List dostępu dla APIMF(s) (w stosownych przypadkach)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. Informacje o produkcie

1.3.1. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)
Kopię Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) ma być umieszczony w tym punkcie. Kiedy zmiany są wymagane w trakcie oceny, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, zarówno w stosunku do ostatniego zatwierdzonego ChPL lub w odpowiedzi na wniosek złożony przez organ regulacyjny.

1.3.2. oznakowanie (zewnętrzny & wewnętrzne etykiety)

· All container labels, w tym wewnętrznej i zewnętrznej etykiety, powinny być dostarczone w tej sekcji.
· This should include the labels for all strengths, Formy dawkowania i rozcieńczalniki odtwarzające.
· When additional revisions are requested during the course of the review, odnotowany w wersji zmienionej etykiecie może wniosek, i powinna być umieszczona w tym punkcie.

1.3.3. pakiet Insert (znany również jako informacja dla pacjenta PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) ma być umieszczony w tym punkcie.
1.4. Podsumowania regionalne
1.4.1. Biorównoważności Trial Informacja Formularz (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. Dokumenty elektroniczne Przegląd
  • Elektroniczne wersje aplikacji są zachęcani albo przeszukiwania w formacie Portable Document Format (PDF). Ten dokument elektroniczny powinien być zapisany na płycie CD-ROM. Wszystkie media elektroniczne złożone do wspierania narkotyków dokumentu regulacyjnego powinny być umieszczone w tej sekcji
1.6. próbki
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Należy pamiętać, że opakowanie mock-up mogą być stosowane, gdy ostateczne pakowanie produkt nie jest dostępny.

Moduł 2: Wspólny Dokument Techniczny (CTD) podsumowania

Moduł 2 Obejmuje następujące 7 sections. dla MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne, moduły 2.4-2.7 zazwyczaj nie są potrzebne.
2.1 CTD Tabela Zawartość (moduły 2-5)
2.2 Wprowadzenie CTD
2.3 Ogólne podsumowanie jakości
2.4 Przegląd niekliniczny
2.5 Przegląd kliniczny
2.6 Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia
2.7 Podsumowanie kliniczne

 

2.1 doTD Tabela Zawartość (Moduł 2-5)

The table of contents for Module 2 do 5 należy zapewnić.

2.2 Wprowadzenie CTD

Wprowadzenie powinno zawierać nazwę zastrzeżoną, niezastrzeżone nazwy lub nazwa zwyczajowa substancji leczniczej, Nazwa firmy, postać dawkowania(s), siła(s), droga podawania, a proponowane wskazanie(s). Należy krótko opisać zawartość modułów 2 do 5 wraz z odpowiednimi odnośnikami do nich.

2.3 Ogólne podsumowanie jakości

Quality Ogólne podsumowanie (QOS) jest podsumowaniem że następujący zakres i zarys
Ciało danych w module 3. QoS obejmuje sekcji API (2.3.S), sekcję FPP (2.3.P), Załączniki (2.3.ZA) i Informacji Regionalnej (2.3.R). QOS nie powinny zawierać informacje, dane lub uzasadnienia, które nie zostało już uwzględnione w module 3 lub w innych częściach CTD.
Szablon QOS-PD powinny być zakończone zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
Patrz ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug Substancja

W przypadku produktu leczniczego, zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, Informacje zawarte w module 2.3.S.1 do 2.3.S.7 należy złożyć dla każdej substancji leczniczej, jednoznacznie identyfikujący nazwę substancji i producentem w tytule każdego modułu.
2.3. S.1 Informacje ogólne (imię, producent)
Informacje z modułu 3.2.S.1
2.3. S.2 Produkcja (imię, adres fizyczny, to znaczy, teren)
Informacje z modułu 3.2.S.2
Informacje o producencie,
• Provide the name, adres i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i testowania.
• A brief description of the manufacturing process (włącznie z, na przykład, odniesienie do związków wyjściowych, krytyczne etapy, i przerób) i kontrole, które mają doprowadzić do rutynowej i powtarzalnej produkcji materiału(s) odpowiedniej jakości; to może być w postaci schematu blokowego.
• A flow diagram, jak przewidziano w 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, jak opisano w 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, jak opisano w 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, jak to opisano w pkt 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Charakteryzacja (imię, producent)
Podsumowanie interpretacji dowodów struktury i izomerii, jak opisano w
3.2.S.3.1, powinno być dołączone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie danych zawartych w 3.2.S.3.2, z reprezentacją graficzną, w stosownych przypadkach należy uwzględnić.
2.3. S.4 Kontrola substancji leczniczej (imię, producent)
Krótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacji(s), procedur analitycznych, i walidacji powinny być zawarte.
Specyfikacja z 3.2.S.4.1 powinny być dostarczone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizuje z 3.2.S.4.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, należy zapewnić.
2.3. S.5 Wzorce lub materiały odniesienia (imię, producent)
Informacje z 3.2.S.5 (tabelaryczne prezentacja, w stosownych przypadkach) powinno być dołączone.
2.3. Zamknięcie systemu S.6 Container (imię, producent)
Krótki opis i omówienie informacji, z 3.2.S.6 powinny być zawarte.
2.3. s.7 Stabilność (imię, producent)
Ta sekcja powinna zawierać podsumowanie badań przeprowadzonych (warunki, partie, procedury analityczne) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, retest data lub okres trwałości, w stosownych przypadkach, jak opisano w 3.2. S.7.1.
Protokół trwałości po zatwierdzeniu, jak opisano w 3.2.S.7.2, powinno być dołączone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.S.7.3, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, należy zapewnić.

2.3. P gotowego produktu farmaceutycznego

2.3. P.1 Opis i skład produktu leczniczego (imię, postać dawkowania) Informacje z pkt 3.2.P.1.
Skład z pkt 3.2.P.1.
2.3. P.2 Pharmaceutical Development (imię, postać dawkowania)
Omówienie informacji i danych z 3.2.P.2 powinny być przedstawione.
Oraz tabelaryczne zestawienie składu preparatów stosowanych w próbach klinicznych oraz przedstawienie profili uwalniania należy zapewnić, w stosownych przypadkach.
2.3. P.3 Produkcja (imię, postać dawkowania) Informacja powinna zawierać od 3.2.P.3:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, jak przewiduje 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, jak opisano w 3.2. P.3.5.
2.3. Kontrola P.4 od pomocnicze (imię, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie na jakość substancji pomocniczych, jak opisano w 3.2.P.4, powinno być dołączone.
2.3. Kontrola P.5 od produktu leczniczego (imię, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacji(s), podsumowanie procedur analitycznych oraz walidacji, i charakterystyka zanieczyszczeń powinny być dostarczone.
Specyfikacja(s) z 3.2.P.5.1 powinny być dostarczone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizy przeprowadzone pod 3.2.P.5.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinny zostać włączone.
2.3. P.6 Wzorce lub materiały odniesienia (imię, postać dawkowania)
Informacje z 3.2.P.6 (tabelaryczne prezentacja, w stosownych przypadkach) powinno być dołączone.
2.3. P.7 system zamykania opakowania (imię, postać dawkowania)
Krótki opis i omówienie informacji zawartych w 3.2.P.7 powinny być zawarte.
2.3. Stabilność str.8 (imię, postać dawkowania)
Podsumowanie badań podejmowanych (warunki, partie, procedury analityczne) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków z badań stabilności i analizy danych powinny być włączone. Wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia i, jeżeli dotyczy, w użyciu należy podać warunki przechowywania i okres przydatności do spożycia.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.P.8.3, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinno być dołączone.
Protokół trwałości po zatwierdzeniu, jak opisano w 3.2.P.8.2, należy zapewnić.
2.3. Załączniki
2.3. Informacja regionalna

2.4. Przegląd niekliniczne

Przegląd niekliniczny powinno zapewnić zintegrowany ogólną analizę informacji w module 4. Ogólnie, Przegląd niekliniczny nie powinna przekraczać około 30 stron.
Przegląd niekliniczny powinny być przedstawione w następującej kolejności:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
Zintegrowany ogólne i wnioski powinny jasno określić właściwości ludzkiego farmaceutycznych, jak wykazano w badaniach nieklinicznych i docierają logiczne, dobrze uzasadnione wnioski wspierające bezpieczeństwo produktu dla zamierzonego zastosowania klinicznego. Biorąc farmakologię, Farmakokinetyka, i toksykologia wyniki pod uwagę, implikacje tych nieklinicznych ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania u ludzi z branży farmaceutycznej powinny być przedyskutowane (to znaczy, zastosowanie do znakowania).
I M4S (R2) Moduł 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 i moduł 4 Nie jest zwykle wymagana MultiSource (rodzajowy) produkty lecznicze. Jednak w niektórych przypadkach, takich jak zmiany w profilu zanieczyszczeń bezpieczeństwo, badania oceniające bezpieczeństwo powinny być prowadzone.

2.5 Przegląd kliniczny

Przegląd kliniczny ma zapewnić krytyczną analizę danych klinicznych w Wspólnego Dokumentu Technicznego. Przegląd kliniczny koniecznie odnosić się do danych aplikacji znajdujących się w kompleksowej Podsumowania klinicznego, poszczególne sprawozdania z badań klinicznych (I E3), oraz inne istotne raporty; ale powinien przede wszystkim przedstawić wnioski i konsekwencje tych danych, i nie należy ich rekapitulacji.
konkretnie, klinicznym podsumowaniu należy dostarczyć szczegółowe podsumowania faktycznych informacji klinicznej w CTD, a Przegląd kliniczny powinien dostarczyć zwięzłe omówienie i interpretację tych ustaleń wraz z innymi istotnymi informacjami (na przykład, istotne kwestie dane zwierzę lub jakości produktów, które mogą mieć implikacje kliniczne).
Przegląd kliniczny powinien być przedstawiony w następującej kolejności:
Tabela Zawartość
2.5.1 Product Development Uzasadnienie
2.5.2 Przegląd Biofarmacji
2.5.3 Przegląd Farmakologii Klinicznej
2.5.4 Przegląd skuteczności
2.5.5 Przegląd Bezpieczeństwa
2.5.6 Korzyści i ryzyka Wnioski
2.5.7 Piśmiennictwo
I M4E (R1) Moduł 2.5 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd Klinicznej.

Module 3: Jakość

Moduł Jakość tę samą strukturę i ilustrujące wyjaśnień, które są opisane w ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 Tabela Zawartość (Moduł 3)

Spis treści należy podać lokalizację każdego raportu badawczego w module 3

3.2. S Ciało Danych – Substancja lecznicza

Poniższe informacje mogą być przekazywane jako informacja dla API stosownie:
  • Opcja 1 – Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej
  • Opcja 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • Opcja 3 – Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku (APIMF) procedura
  • Opcja 4 - Pełne szczegóły w Produkcie Dossier
W przypadku produktu leczniczego, zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, informacje powinny być składane dla każdej substancji leczniczej.
W przypadku odesłania do CEP, wnioskodawca musi dostarczyć pisemną z uchwytu CEP. List dostępu powinny być dostarczone w module 1.2.16. Dowody WHO wstępnej kwalifikacji powinny być również dostarczone na podstawie niniejszej sekcji, gdy dotyczy.
Wnioskodawca powinien wyraźnie wskazywać na początku sekcji API (w PD i QoS-PD) w jaki sposób informacje na API dla każdego producenta API jest złożony. Informacje API przedłożone przez wnioskodawcę lub FPP producenta powinna zawierać następujące elementy w zależności od użytych opcji.

Opcja 1: Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej.

Pełna kopia Potwierdzenie dokumentu API wstępnej kwalifikacji powinny być dostarczone w module 1, wraz z prawidłowo wypełnionym polu zezwolenia w imieniu producenta lub wnioskodawcę FPP.
Wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, z danymi przedstawiono w QoS PD.
– 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości API, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, np. rozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
– 3.2. S.2 - jeśli sterylność FPP bazuje na sterylnej produkcji API po czym dane dotyczące procesu sterylizacji wraz z pełnych danych walidacji należy zapewnić.
– 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu określenia ich polimorfy i rozkład wielkości cząstek, w stosownych przypadkach, zgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcji.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedury analityczne i walidacja - wszelkie metody stosowane przez producenta FPP oprócz tych w specyfikacji producenta API.
– 3.2. S.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniej, wykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPP.
– 3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ Opcja 2: Świadectwo przydatności Farmakopei Europejskiej (MOBILE)

Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1. Oświadczenie o dostępie do CEP powinny być należycie wypełnione przez posiadacza CEP w imieniu producenta FPP lub wnioskodawcę do WHO prekwalifikacji leków zaprogramowany, który odnosi się do CEP.
Dodatkowo, pisemne zobowiązanie powinno być uwzględnione, że wnioskodawca poinformuje NAFDAC w przypadku, gdy jest wycofywany CEP. Należy również być potwierdzony przez zgłaszającego, że wycofanie CEP będzie wymagać dodatkowego uwzględnienia wymagań dotyczących danych API do obsługi PD. Pisemne zobowiązanie należy dołączyć kopię CEP w module 1.
Wraz z CEP, wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, z danymi przedstawiono w QoS PD.
  • 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości z API, które nie są kontrolowane przez CEP i Ph. Monografia, np. rozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
  • 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu zidentyfikowania polimorficzne (z wyjątkiem przypadku gdy CEP określa postać polimorficzna) i rozkład wielkości cząstek, w stosownych przypadkach, zgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcji.
  • 3.2. S.4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkich testów i ograniczeń CEP i Ph. Monografia, a wszelkie dodatkowe badania i kryteria przyjęcia, które nie są kontrolowane w CEP i Ph. Monografia, takie jak polimorfy i / lub rozkładu wielkości cząstek.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 procedury analityczne i walidacja - dla metod stosowanych przez producenta FPP oprócz tych w CEP i Ph. Monografia.
  • 3.2. S.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniej, wykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPP.
  • 3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 Stabilność - z wyjątkiem gdzie CEP określa termin ponownego badania, który jest taki sam lub dłuższy niż zaproponowane przez wnioskodawcę, Warunki przechowywania są takie same lub w podwyższonej temperaturze i wilgotności niż zaproponowane przez zgłaszającego.
W przypadku sterylnych API, Dane dotyczące procesu sterylizacji API tym walidacji danych powinny być zawarte w PD.

Opcja 3: Aktywny składnik farmaceutyczny plik mistrz (APIMF) procedura

Szczegółowe informacje na temat chemii, proces produkcji, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API może być przedstawiony jako APIMF producenta API
W takich sprawach, Otwarta część (niezastrzeżone informacje) musi być zawarte w całości w PD jako załącznik do 3.2.S. Dodatkowo, producent lub wnioskodawca FPP należy wykonać następujące sekcje w PD-PD i QoS w pełni zgodnie z wytycznymi zamieszczonymi ile nie wskazano inaczej w odpowiednich sekcjach:
Ogólne informacje S.1.1-S.1.3
producenci S.2
Producent(s) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
zanieczyszczenia S.3.2
Kontrola API S.4.1-S.4.5
Odniesienie normy lub materiały S.5 Stosuje
System zamykania opakowania S.6
Stabilność S.7.1-S.7.3
Obowiązkiem wnioskodawcy w celu zapewnienia, że ​​pełna APIMF (to znaczy. zarówno otwartej części i ograniczonej części producenta API skarżącego) jest dostarczany do NAFDAC bezpośrednio przez producenta API oraz że wnioskodawca ma dostęp do odpowiednich informacji w APIMF dotyczącej bieżącej produkcji API.
Kopię listu dostępu powinny być dostarczone w module PD 1. posiadacze APIMF mogą korzystać z wytycznych przewidzianych opcji „Pełne dane w PD” dla przygotowania odpowiednich sekcjach otwartej lub ograniczonej części ich APIMFs.
Należy odnieść również do wytycznych WHO w APIMF Seria Raportów Technicznych, Nie. 948, Załącznik 4 (4).

Opcja 4: Pełne szczegóły w PD

Informacja o 3.2.S aktywnych składników farmaceutycznych sekcjach, wraz ze wszystkimi szczegółami chemii, proces produkcji, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API, należy złożyć w PD jak opisano to w dalszych częściach tych wytycznych. QoS-PD należy zużyć do sekcji 3.1 tych wytycznych.
3.2. S.1 General Information (imię, producent)
3.2. S.1.1 Nomenclature (imię, producent)
Informacje na temat nomenklatury substancji czynnej powinny być dostarczone. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (ZAJAZD);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(s);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(s), na przykład, nazwa krajowa, Nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN), Japoński Zaakceptowany Nazwa (JAN); Brytyjski Zatwierdzone Nazwa (BAN), i Chemical Abstracts Service (CAS) Numer rejestru.
Nazwy chemiczne wymienione powinny być zgodne z tymi, które pojawiają się w literaturze naukowej i umieszczonych na informacji na etykietach produktów (np. w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) i ulotka dla pacjenta, znany również jako ulotce informacyjnej dla pacjenta (PIL)).
Gdzie istnieje kilka nazw preferowany nazwa powinna być wskazana.
3.2. Struktura S.1.2 (imię, producent)
Wzór strukturalny, tym względnej i absolutnej stereochemii, wzór cząsteczkowy, a względna masa cząsteczkowa powinna mieć.
Informacje te powinny być zgodne z informacjami w sekcji 3.2. S.1.1. dla API występujących soli masę cząsteczkową w postaci wolnej zasady lub kwasu powinna być również.
3.2. Właściwości S.1.3 ogólne (imię, producent)
Struktura, formuła molekularna, ciężar cząsteczkowy, a wzór strukturalny określa. Centra chiralne jeśli zidentyfikowane.
Informacje te mogą być wykorzystywane w opracowywaniu specyfikacji, Przy formułowaniu FPP i testowania dla celów uwalniania lub stabilności.
Właściwości fizyczne i chemiczne czynnych należy omówić, w tym opisie fizycznym, rozpuszczalność w typowych rozpuszczalnikach (np. woda, alkohole, dichlorometan i aceton), ilościowo wodny Profil rozpuszczalności pH (np. pH 1.2-6.8, dawka / objętość rozpuszczalność), wielopostaciowość, pH i wartości pKa, ultrafioletowy (UV) maksima absorpcji, a molowy współczynnik absorpcji, temperatura topnienia, współczynnik załamania światła (dla cieczy), Współczynnik higroskopijność i podzielono (patrz tabela QoS-PD). Lista ta nie jest wyczerpująca, ale stanowi wskazówkę co do rodzaju informacji, które mogą być zawarte.
Niektóre z najbardziej istotnych właściwości należy uznać za API są omówione poniżej bardziej szczegółowo.

Opis fizyczny

Opis powinien zawierać fizyczny wygląd, Kolor i stan fizyczny. form stałych powinny być identyfikowane jako produkty krystaliczne lub amorficzne (zobacz 3.2.S.3.1 celu uzyskania dalszych informacji na temat stałych form API).
Rozpuszczalność i ilościowo wodny pH profil rozpuszczalności
Poniższa powinny być dostępne dla wszystkich opcji do przekazywania danych API.
Rozpuszczalność w wielu typowych rozpuszczalników należy zapewnić (np. w wodzie, alkohole, dichlorometan i aceton).
Rozpuszczalności w całym zakresie pH fizjologicznego (pH 1.2-6.8) w kilku buforowane media powinny być dostarczone w mg / ml. Jeśli ta informacja nie jest łatwo dostępna (np. od literaturze), powinno być generowane w domu.
Dla stałych doustnych postaciach dawkowania, wielkość dawki / rozpuszczalność powinna być podana określa się według wzoru:
Largest dosage strength (mg)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg / ml) *
* odpowiadającej najniższej rozpuszczalności określonej przez fizjologicznym zakresie pH (pH 1.2-6.8) i temperatura (37 ± 0.5 DO).
Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), dobrze rozpuszczalne (lub wysoce rozpuszczalne w wodzie) API są te o objętości dawki / rozpuszczalności ≤ 250 ml.
Na przykład, związek A ma, jako najniższej rozpuszczalności w 37 ± 0,5 ° C,, 1.0 mg / ml przy pH 6.8 i jest dostępny w 100 mg, 200 mg i 400 mg mocne. Ten interfejs nie będzie uważany BCS wysoce rozpuszczalne API w objętości dawki / rozpuszczalność jest większa 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
Wielopostaciowość
Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5) poniższa lista wyjaśnia, gdzie konkretne dane powinny znajdować się w PD:
■ Postać polimorficzna(s) obecna w proponowanym czynnych należy wymienić w sekcji 3.2. S.1.3.
■ W opisie procesu wytwarzania i kontroli procesów (3.2.S.2.2) Należy wskazać polimorficzną forma jest wykonana, w stosownych przypadkach.
■ Odniesienia literaturowe i badania przeprowadzono w celu identyfikacji potencjalnych polimorficzne formy automatycznie, łącznie z wynikami badań, powinny być dostarczone w sekcji 3.2. S.3.1.
■ W przypadku postać polimorficzna ma być określone lub ograniczone (np. dla interfejsów API, które nie są BCS wysoce rozpuszczalne i / lub gdzie polimorfizm został zidentyfikowany jako problem), dane powinny być zawarte w
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Dodatkowe informacje są zawarte w odnośnych sekcjach niniejszych wytycznych.
Rozkład wielkości cząstek
Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5), Badania przeprowadzono w celu określenia rozkładu rozmiarów cząstek czynnych powinna być dostarczona w sekcji 3.2.S.3.1 (odnosi się do tej części tych wytycznych dla dalszych informacji).
Informacje z literatury
dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączone do tej sekcji.
Odnoszą się do wytycznych ICH: Q6A i Q6B
3.2. S.2 Manufacture (imię, producent)
3.2. S.2.1 producenta(s) (imię, producent)
Imię, adres, i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i badań powinny być zapewnione.
Obiekty biorące udział w produkcji, opakowania, etykietowanie, Testy i przechowywanie czynnych należy wymienić. Jeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne kroki (np. frezowanie API) powinno to być wyraźnie zaznaczone.
Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy w miejscu wydobycia lub produkcji(s) zaangażowany (w tym blok(s) i jednostki(s)), zamiast urzędach. Numer telefonu(s), numer faksu(s) oraz adres e-mail (to jest) należy zapewnić.
Ważny pozwolenia na wytwarzanie powinno być dostarczone do produkcji API. Jeśli możliwe, świadectwo zgodności z GMP powinny być dostarczone w PD modułu 1.
3.2. S.2.2 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (imię, Producent)
Opis procesu wytwarzania API oznacza zobowiązanie wnioskodawcy do produkcji API. Informacje te powinny być dostarczone do właściwego opisu procesu wytwarzania i procesu kontroli. Na przykład:
A flow diagram of the synthetic process(to jest) Należy przewidywać, że zawiera wzory cząsteczkowe, obciążniki, zakresów wydajności, Struktury chemiczne związków wyjściowych, półprodukty, Odczynniki i API odzwierciedla stereochemia, i określa warunki pracy i rozpuszczalniki.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Narracja powinna zawierać, na przykład, ilości surowców, rozpuszczalniki, katalizatory i reagenty odbijającej reprezentatywnej partii na skalę do komercyjnego wytwarzania, identyfikacja krytycznych etapów, Kontrola procesu, sprzęt i warunki pracy (np. temperatura, nacisk, pH, i czas).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. kroki ponownego przetworzenia powinny zostać zidentyfikowane i uzasadnione. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF może być wskazany dla informacji poufnych. W tym przypadku, jeśli Szczegółowe informacje przedstawiono w części z ograniczeniami, Informacje dostarczane do tej części PD obejmuje sieć (w tym struktur cząsteczkowych i wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki) oraz krótki opis procesu produkcyjnego, ze szczególnym naciskiem na końcowych etapach, w tym procedur oczyszczających. jednak, sterylnych API, pełne dane na temat walidacji procesu sterylizacji powinny być dostarczone w ramach Otwartego (w przypadkach, gdy nie ma dalszej sterylizacji produktu końcowego).
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API, gdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacji.
Jak omówiono w ICH Q7 oraz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 957, Załącznik 2, punkt, w którym materiałem wyjściowym API wprowadzić do procesu produkcyjnego jest punktem wyjścia dla zastosowania z wymaganiami GMP. API sam materiał wyjściowy musi być zaproponowane i jego wybór uzasadniony przez producenta i zaakceptowane jako takie przez asesorów. Materiałem wyjściowym API powinny być proponowane biorąc pod uwagę złożoność cząsteczki, bliskości materiału początkowego API końcowego API, Dostępność materiale wyjściowym API jako chemicznego handlowej i kontroli jakości umieszczony na materiale wyjściowym API. Uzasadnienie to powinno być udokumentowane w dokumentacji i być dostępne do wglądu przez inspektorów NAFDAC GMP.
W przypadkach, gdy materiał wyjściowy jest API kompleks cząsteczki i tylko minimalną liczbę etapów syntezy z końcowego API, Kolejnym cząsteczka zwana materiał wyjściowy do syntezy powinny być proponowane i jego wybór uzasadnione przez wnioskodawcę. Jako materiał wyjściowy w syntezie określa się punkt początkowy w procesie produkcyjnym na API, który zostanie opisany w zgłoszeniu. Wnioskodawca powinien proponować i uzasadnia których substancje powinny być traktowane jako materiały wyjściowe do syntezy (sekcja 3.2.S.2.3 dalszych wskazówek). W przypadku, w którym prekursorem API otrzymanej przez fermentację, czy jest pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, Taką cząsteczkę można uznać za substancję wyjściową API, niezależnie od złożoności.
Synteza jeden etap może być przyjęta w wyjątkowych przypadkach, na przykład, w której materiał wyjściowy API objęte CEP, lub w których materiał wyjściowy jest API API akceptowane przez procedury kwalifikacji wstępnej APIMF lub API w WHO wstępnej kwalifikacji Leków ZAPROGRAMOWANEGO, lub gdy struktura API jest tak prosty, że synteza w jednym kroku może być uzasadnione, np. etambutol lub etionamid.
Oprócz szczegółowego opisu procesu produkcyjnego, za ICH M4Q, odzyskiwanie materiałów, Jeśli w ogóle, powinny być opisane w szczegółach w etapie, w którym są one wprowadzone do procesu. operacje odzyskiwania powinny być odpowiednio kontrolowane tak, że poziomy zanieczyszczeń nie zwiększa się z czasem. W celu odzyskania rozpuszczalników, każde przetwarzanie, aby poprawić jakość odzyskanego rozpuszczalnika powinna być opisana. Jeśli chodzi o zawracanie filtratu (ługi macierzyste) uzyskanie drugich upraw, Informacje te powinny być dostępne na maksymalnych czas przechowywania roztworów macierzystych i maksymalną liczbę razy materiał może być poddane recyklingowi. Dane dotyczące poziomów zanieczyszczeń należy zapewnić, aby uzasadnić zawracanie filtratu.
Gdzie istnieje wiele zakłady produkcyjne są wykorzystywane przez producenta jeden API, pełne zestawienie w formie tabeli należy przedstawić porównanie procesów na każdym z miejsc i podkreślenie różnic.
Wszystkie rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania (w tym do oczyszczania i / lub etap krystalizacji(s)) powinny być wyraźnie oznakowane. Rozpuszczalniki stosowane w końcowych etapach powinna mieć wysoką czystością. Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników w końcowych etapach oczyszczania i / lub krystalizację nie jest zalecane; jednak, ich zastosowanie może być uzasadnione prezentacji wystarczającej danych dowodzących odzyskanych rozpuszczalników spełnia odpowiednie normy przedstawione w ICH Q7.
Wiele form polimorficznych lub amorficznych zidentyfikowano, Postać wynikające z syntezy należy stwierdzić.
W przypadku, gdy wielkość cząstek jest uznawana za krytyczną cechą (zobacz szczegóły 3.2.S.3.1) Sposób rozdrabniania ziaren(s) (np. mielenia lub mikronizacji) należy opisać.
Uzasadnienie powinno być dostarczone do zastosowania alternatywnych procesów produkcyjnych. Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione na tym samym poziomie szczegółowości, jak w przypadku procesu pierwotnego. należy wykazać, że szarże uzyskiwane przez alternatywnych sposobów mają ten sam profil zanieczyszczeń otrzymany przez głównej procedury. Jeśli profil zanieczyszczeń otrzymany różne należy wykazać, że produkt odpowiada wymaganiom opisanych w S.3.2.
Jest możliwe dostarczenie informacji o wytwarzaniu w skali pilotowej, pod warunkiem, że jest przedstawicielem skali produkcji i skala-up jest zgłaszane bezpośrednio do NAFDAC zgodnie z wymaganiami wytycznych z odmianami NAFDAC.

3.2. S.2.3 kontroli materiałów (imię, producent)

Materiały stosowane do wytwarzania API (np. surowy materiał, Materiały wyjściowe, rozpuszczalniki, odczynniki, katalizatory) należy wymienić określając gdzie materiał stosuje się w procesie. Informacje na temat jakości i kontroli tych materiałów powinny być dostarczone. Informacje wykazujące, że materiały spełniają normy właściwe dla ich przeznaczeniem powinny być dostarczone, odpowiednio (szczegóły w
3.2.A.2). Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego sekcji.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API, gdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacji.
Materiał API wyjściowa powinna być w pełni scharakteryzowany, a odpowiednie dane techniczne i uzasadnia, włącznie z, minimalnie, kontrola tożsamości, analiza, Zawartość zanieczyszczeń i innych krytyczną cechą materiału. Dla każdego materiału wyjściowego API, nazwa i adres zakładu produkcyjnego(s) producenta(s) Należy wskazać. Zwięzły opis przygotowania materiału wyjściowego API powinny być dostarczone dla każdego producenta, tym rozpuszczalników, katalizatory i reagenty stosowane. Pojedynczy zestaw specyfikacji powinny być proponowane dla materiału wyjściowego, które stosuje się do materiału ze wszystkich źródeł. Wszelkie przyszłe zmiany w API producentów materiałów począwszy, sposób przygotowania lub specyfikacji powinny zostać zgłoszone.
Jak wskazano w pkt 3.2.S.2 istnieją sytuacje, w których materiał wyjściowy dla syntezy powinny także być zdefiniowane. Ogólnie, Materiał wyjściowy do syntezy opisanej w PD powinny:
za) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. kwasy, podstawy, sole, estry i podobne pochodne API, jak również partnera wyścigu pojedynczego enancjomeru API, nie uważa się za końcowy pośrednich;
b) be a well characterized, wyizolowane i oczyszczone z substancji struktury pełni wyjaśnione w tym jego stereochemicznej (jeśli dotyczy);
do) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, nieokreślone i zanieczyszczenia ogółem;
re) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
Kopie specyfikacji dla materiałów stosowanych w syntezie, ekstrakcja, Izolacja i etapy oczyszczania powinny być dostarczone w PD, łącznie substratów, odczynniki, rozpuszczalniki, Katalizatory i odzyskanych. Potwierdzenie powinno być zapewnione, że specyfikacje stosuje się do materiałów wykorzystywanych na każdym miejscu wytwarzania. Certyfikat analizy materiał wyjściowy do syntezy należy zapewnić. Podsumowanie informacji na temat materiałów wyjściowych powinny być dostarczone w QOS-PD.
Przenoszenie się zanieczyszczeń materiałów wyjściowych do syntezy w końcowym czynnych należy uwzględnić omówione.
List poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzający API i materiały wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania API bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt.
Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności z zaleceniami dotyczącymi zakaźnej encefalopatii (TSE) należy zapewnić. Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.

3.2. Kontrole S.2.4 krytycznych etapów i półproduktów (imię, producent)

Krytyczne etapy: Testy i kryteria akceptacji (z uzasadnieniem wraz z danymi eksperymentalnymi) przeprowadza się w krytycznych etapów określonych w 3.2.S.2.2 procesu produkcyjnego, aby upewnić się, że proces jest kontrolowany należy zapewnić.
półprodukty: Informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczone.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD, z wyjątkiem informacji, które są istotne również dla wnioskodawcy.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacji.
Należy zidentyfikować krytyczne etapy. Mogą one obejmować: etapów, w których znaczące zanieczyszczenia są usuwane i wprowadzane; kroki wprowadzenia istotną cząsteczkowej elementu konstrukcyjnego, takiego jak centrum achiralne lub otrzymany w głównym przemiany chemicznej; kroki mające wpływ na właściwości półprzewodnikowe i jednorodności czynnych, które mogą być odpowiednie do stosowania w stałych postaciach dawkowania.
Specyfikacje dla półproduktów wyodrębnianych powinny być dostarczone i powinny obejmować badania i kryteria przyjęcia tożsamości, czystość i analiza, w stosownych przypadkach.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.

3.2. S.2.5 poprawności i / lub oceny procesów (imię, producent)

poprawności i / lub oceny procesu badania na przetwarzanie aseptyczne i sterylizacji należy uwzględnić.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacji.
Oczekuje się, że procesy produkcyjne dla wszystkich interfejsów API są właściwie kontrolowane. Jeśli API wytwarza się sterylne kompletny opis należy zapewnić aseptycznego przetwarzania i / lub metod sterylizacji. Opis kontroli stosowanych w celu utrzymania sterylności API podczas składowania i transportu należy również podać. Alternatywne procesy powinny być uzasadnione i opisane (patrz wskazówki w 3.2.S.2.2 do poziomu szczegółowości oczekiwanej).

3.2. Rozwój procesu S.2.6 Manufacturing (imię, producent)

Opis i dyskusja należy dostarczyć istotnych zmian dokonanych w procesie wytwarzania i / lub miejsca wytwarzania czynnych stosowanych w produkcji biodostępność porównawczej lub biowaiver, scale-up, pilot, i, Jeśli możliwe, skali produkcyjnej.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD.

3.2. S.3 Charakteryzacja (imię, producent)

3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech (imię, producent) Potwierdzenie struktury oparte na, np. droga syntezy i analizy spektralnej należy zapewnić. Informacje takie jak potencjał izomerii, określenie stereochemii, lub potencjał polimorficznych tworzących należy również uwzględnić.

Wyjaśnienie struktury

PD powinny obejmować zapewnienie jakości (QA) uwierzytelnione kopie widm, Przydziały pików i szczegółowa interpretacja danych z badań przeprowadzonych w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury API. QOS-PD powinien zawierać wykaz przeprowadzonych badań i wnioski z badań (np. czy wyniki wspierać proponowaną strukturę).
Dla interfejsów API, które nie są opisane w Farmakopei oficjalnie uznaną, Badania przeprowadzone w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury chemicznej zawierają zwykle analizy elementarnej, podczerwony (I), ultrafioletowy (UV), magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) oraz widma masowego (MS) studia. Inne testy mogą obejmować rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej (XRPD) i różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC).
Dla API, które są opisane w oficjalnie uznaną farmakopeę jest zazwyczaj wystarczająca, by zapewnić kopii widma IR API każdej z proponowanych producenta(s) prowadzony równocześnie z urzędowo uznaną normą odniesienia farmakopei. Patrz sekcja 3.2.S.5 Szczegółowe informacje na temat dopuszczalnych norm lub materiałów referencyjnych.

Izomeria / stereochemia

Gdy API chiralny, należy określić, czy poszczególne stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, są stosowane w biostudies porównawczych, i informacje powinny być podane co do stereoizomeru API, który ma być stosowany w FPP.
Gdzie istnieje potencjalna możliwość stereoizomerii, dyskusji powinno być uwzględnione z możliwych izomerów, które mogą wynikać z procesu produkcji i uzyskanej w etapach, w których został wprowadzony chiralności. Należy ustalić identycznie z izomerów API do tego API w produkcie porównawczym. Informacje dotyczące właściwości fizycznych i chemicznych mieszaniny izomerów lub pojedynczego enancjomeru, należy zapewnić, odpowiednio. Specyfikacji API powinien zawierać testowanie w celu zapewnienia izomeryczną tożsamość i czystość.
Potencjał interkonwersji izomerów w mieszaninie izomerycznej, lub racemizację pojedynczego enancjomeru należy omówić.
Gdy pojedynczy enancjomer automatycznie zostaje podniesione nie Farmakopei API, jednoznacznym dowodem konfiguracji absolutnej centrów asymetrycznych należy zapewnić, takie, jak określono za pomocą promieni rentgenowskich monokryształu.
Jeśli, w oparciu o strukturę API, nie ma możliwości stereoizomerii, wystarczy zawierać oświadczenie w tej sprawie.

Wielopostaciowość

Wiele API może występować w różnych postaciach fizycznych, w stanie stałym. Polimorfizm charakteryzuje się zdolnością API istnieć jako dwa lub większą liczbę faz krystalicznych, które mają różne ułożenia i / lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. Bezpostaciowe ciało stałe składa się z nieuporządkowanych układów cząsteczki i nie posiadają rozróżnialną sieć krystaliczną. Solwaty postacie krystaliczne zawierają stechiometryczne lub nonstoichiometric ilości rozpuszczalników. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, włączone solwaty są także powszechnie znane jako hydraty.
Postacie polimorficzne tego samego związku chemicznego różnią się strukturą wewnętrzną, a w stanie stałym, w związku z tym, mogą posiadać różne właściwości chemiczne i fizyczne, w tym pakowanie, termodynamiczny, spektroskopowe, kinetyczny, Właściwości mechaniczne i międzyfazowe. Właściwości te mogą mieć bezpośredni wpływ na obróbkę API, farmaceutyczną możliwość wytwarzania i jakość produktu, a wydajność, w tym stabilność, rozpuszczania i biodostępność. Nieoczekiwane pojawienie się lub zniknięcie polimorficznej formie może prowadzić do poważnych następstw farmaceutyczne.
Oczekuje się, że kandydaci zamierzający zarejestrować produkty z producentami NAFDAC API i mieć odpowiednią wiedzę na temat polimorfizmu API stosowanych i / lub wyprodukowanych. Informacje na temat polimorfizmu może pochodzić z literatury naukowej, patenty, kompendia lub inne odniesienia do określenia, czy polimorfizm jest problemem, np. dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS. W publikowanych danych brak w API, które nie są dobrze rozpuszczalne BSC, polimorficzne przesiewowych będą niezbędne w celu określenia, czy API może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Polimorficzne przesiewowe przeprowadza się na ogół za pomocą badań nad krystalizacją stosując różne rozpuszczalniki i warunki.
Liczne metody mogą być stosowane do scharakteryzowania postaci polimorficznych API. Wykazanie nie podobnej konstrukcji, za pośrednictwem pojedynczego kryształu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego jest obecnie uważany za ostatecznych dowodów polimorfizmu. XRPD może być również wykorzystane do zapewnienia jednoznacznego dowodu polimorfizmu. Inne metody, w tym mikroskopia, Analiza termiczna (np. DSC, Analiza termograwimetryczna i gorącym etapie mikroskopii) i spektroskopię (np. I, Raman, i półprzewodnikowy jądrowy rezonans magnetyczny (SSNMR)) są przydatne do dalszej charakteryzacji postaci polimorficznych. Gdzie polimorfizm jest problemem, wnioskodawcy lub producentów API powinien wykazać, że zastosowanie odpowiedniej metody, zdolne do rozróżnienia różnych polimorfów, jest dla nich dostępny.
Drzewo decyzyjne 4 z ICH Q6A mogą być stosowane, jeżeli to konieczne i przesiewanie 4(2) mogą być stosowane do badania czy różne formy polimorficzne posiadają różne właściwości, które mogą mieć wpływ na skuteczność, Dostępność biologiczna i stabilność FPP, oraz określenie, czy korzystny polimorf powinien być monitorowany w czasie przechowywania i uwalniania API. Gdzie nie jest preferowanym polimorf, Kryteria akceptacji powinny być włączone do specyfikacji API, aby zapewnić równoważność polimorficzne materiału handlowego i z partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Polimorficzny charakterystyka partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver w wyżej wymienionych sposobów należy zapewnić. Sposób stosowany do sterowania postać polimorficzną należy wykazać, że specyficzne dla korzystnych postaci.
Polimorfizm może również obejmować produkty upłynniania lub nawodnienia (Wiadomo także jako polimorfy pseudo). Jeśli API stosuje się w postaci solwatowanej, następujące informacje powinny być dostarczone:
■ Specyfikacje dla API bezrozpuszczalnikowy w 3.2.S.2.4, jeśli związek jest syntetyczny prekursor; ■ Dane dla rozpuszczone API tym odpowiednich granicach w stosunku wagowym do rozpuszczalnika API (z danymi do wsparcia proponowane limity); ■ opis metody stosuje się do wytwarzania solwatu 3.2. S.2.2.
Rozkład wielkości cząstek
Dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS zawarte w stałej FPP, lub ciekłe FPP zawierającą nierozpuszczony API, rozkład wielkości cząstek materiału może mieć wpływ na właściwości in vitro i / lub in vivo zachowania FPP. Rozkład wielkości cząstek może być też istotne w wykonaniu postaci dawkowanej (np. Dostarczanie inhalatory), osiągnięcia jednorodności zawartości w tabletkach o niskich dawkach (np. 2 mg lub mniej), żądaną gładkość w preparatach ocznych i stabilności zawiesin.
Jeśli rozkład wielkości cząstek jest ważnym parametrem (np. jak w powyższych przypadkach), Wyniki dochodzenia kilku partiach API należy podać, w tym charakterystyka partii (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. specyfikacje API powinny obejmować kontrole rozkładu wielkości cząstek w celu zapewnienia spójności z materiału w partii (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności i biowaiver (np. limity d10, D50 i D90). Kryteria powinny być ustalone statystycznie, na podstawie odchylenia standardowego wyników badań z wcześniej wymienionych badaniach. Poniższy przykład podano w celach poglądowych, jako możliwych kryteriów akceptacji na granicach rozkładu wielkości cząstek:
▪ d10 not more than (NMT) 10% całkowitej ilości mniejszej niż X mikrometrów;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% całkowitej objętości mniejszej niż XXXX urn.
Inne kontrole rozkładu wielkości cząstek może być uznane za dopuszczalne, jeżeli jest to naukowo uzasadnione.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.

3.2. S.3.2 Zanieczyszczenia (imię, producent)

Informacje na temat zanieczyszczeń powinny być dostarczone.
Szczegóły dotyczące zasad kontroli zanieczyszczeń (np. raportowania, identyfikacja i kwalifikacja) są przedstawione w ICH Q3a, Wytyczne zanieczyszczeń Q3B i Q3C (10-12). Informacje dodatkowe opracowania na niektóre z elementów opisanych w wytycznych ICH przedstawiono poniżej.
Niezależnie od tego, czy średnia farmakopei zastrzeżono, dyskusji powinno być zapewnione z potencjalnymi i rzeczywistych zanieczyszczeń wynikających z syntezą, wytwarzanie lub rozkładu API. Powinno to obejmować substraty, przez produkty, półprodukty, chiralny Zanieczyszczenia i produkty degradacji i powinien to nazwy chemiczne, Struktury i pochodzenie zanieczyszczeń. Dyskusja API Farmakopei nie powinno ograniczać się do zanieczyszczeń wymienionych w monografii API.
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania informacji na temat APIrelated i zanieczyszczeń związanych z procesem. W QOSPD, termin „pochodzenie” odnosi się do tego, jak i gdzie zanieczyszczenie został wprowadzony (np. „Syntetyczny produkt pośredni z etapu 4 syntezę”albo„potencjał produktów ubocznych ze względu na przestawienie z kroku 6 w Synthesis”). Należy również wskazać, że zanieczyszczenie jest metabolitem API.
Progi ICH zgłaszania, identyfikacja (można ustawić limit dla poszczególnych nieznanych zanieczyszczeń) i kwalifikacje są określane na podstawie potencjalnego narażenia na zanieczyszczenie, np. od maksymalnej dawki dobowej (MDD) API. Dla API są dostępne w różnych postaciach dawek i sił mających różne MDD, konieczne jest, że progi i odpowiednie kontrole do każdego z prezentacjami uznać, aby zapewnić, że ryzyko stwarzane przez zanieczyszczeń zostały rozwiązane. Osiąga się to zazwyczaj przy użyciu najwyższej potencjalny dzienny MDD, zamiast dawki podtrzymującej. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego maksymalna dawka godzinowa API powinien być również.
Uznaje się, że API pochodzenia półsyntetycznego nie wchodzą w zakres wytycznych ICH zanieczyszczeń. jednak, W zależności od charakteru substancji czynnych i w zakresie etapów modyfikacji chemicznej, zasady dotyczące kontroli zanieczyszczeń (np. raportowania, identyfikacja i kwalifikacja) mogłyby zostać rozszerzone do API pochodzenia półsyntetycznego. Jako przykład przedstawiono, API której cząsteczka prekursora pochodzi z procesu fermentacji lub naturalne produkty pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, który następnie poddano reakcji kilka modyfikacji chemicznych, na ogół mieszczą się w zakresie wytycznych ICH zanieczyszczeń, natomiast API którego jedynym chemiczny etap był generalnie tworzenie soli z produktu fermentacji nie byłoby. Zrozumiałe jest, że istnieje pewna tolerancja dla tych typów interfejsów API.

Identyfikacja zanieczyszczeń

Uznaje się, że przez farmakopei API można uzyskać z różnych źródeł, a zatem może zawierać zanieczyszczenia nie uwzględniane podczas opracowywania monografii. Ponadto, zmiany w produkcji lub źródła może spowodować powstanie dodatkowych zanieczyszczeń, które nie są odpowiednio kontrolowane przez urzędowego monografii kompendiów. W rezultacie, każdy PD jest oceniana osobno rozważyć potencjalne zanieczyszczenia, które mogą wyniknąć z proponowanej trasy(s) syntezę. Z tych powodów ICH limity dla nieokreślonych zanieczyszczeń (np. NMT 0.10% lub 1.0 mg na dzień wlot (którykolwiek jest niżej) API dla mającą MDD ≤ 2 g / dzień) są ogólnie zalecane, zamiast ogólnych limitów dla nieokreślonych zanieczyszczeń, które mogą pojawić się w oficjalnej monografii kompendiów, które potencjalnie mogłyby być wyższe niż obowiązującego limitu ICH.

Kwalifikacja zanieczyszczeń

Wytyczne ICH zanieczyszczeń powinien być konsultowany w przypadku opcji o zakwalifikowaniu zanieczyszczeń. Limit określony dla zidentyfikowanego zanieczyszczenia w oficjalnie uznanej farmakopei jest powszechnie uważane za kwalifikowane. Poniżej znajduje się dodatkowa opcja dla kwalifikacji zanieczyszczeń w istniejących API:
Limit zanieczyszczenie występuje w istniejących API może być przyjęta przez porównanie wyników testów dla zanieczyszczeń występujących w istniejących API z obserwowanymi w produkcie innowacyjnym zastosowaniem takiego zatwierdzone, Stabilność wskazując procedurę analityczną (np. porównawczy (wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) studia). Jeżeli próbki produktu innowator nie są dostępne, profil zanieczyszczeń mogą być również w stosunku do różnych zakwalifikowane FPP z tej samej drogi podawania i podobnych cech (np. tabletki w porównaniu z kapsułką). Zaleca się, że badania prowadzone na porównywalnych próbkach (np. Próbki w podobnym wieku) aby uzyskać miarodajne porównanie profili zanieczyszczeń.
Poziomy zanieczyszczeń generowanych z badań pod przyspieszone lub podkreślił warunki przechowywania innowatora lub zakwalifikowane FPP nie są uważane za akceptowalne / kwalifikacje.
Określona zanieczyszczenie występuje w istniejących API za kwalifikujący jeśli ilość zanieczyszczenia w istniejącym czynnych odzwierciedla poziomy obserwowane w innowacyjnego lub zakwalifikowane FPP.

Podstawą do ustalania kryteriów akceptacji

Podstawą do ustalania kryteriów akceptacji dla zanieczyszczeń powinny być dostarczone. To jest ustanowiony przez rozważenie progów identyfikacyjne i kwalifikacje do zanieczyszczeń związanych z API (np. Materiały wyjściowe, przez produkty, półprodukty, chiralny zanieczyszczenia lub produkty degradacji) i wartości granicznych dla zanieczyszczeń związanych z obróbką (np. Pozostałe rozpuszczalniki) zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH (np. Q3A, Q3C).
Poziom kwalifikacje powinny być traktowane jako maksymalnego dopuszczalnego limitu. jednak, ograniczenia, które są znacznie szersze niż w rzeczywistości zdolność sposób wytwarzania są ogólnie zniechęcać. Z tego powodu, kryteria akceptacji są również ustawić biorąc pod uwagę rzeczywiste poziomy zanieczyszczeń znajdujących się w kilku partiach API od każdego producenta, w tym poziomy w partii stosowanych do badań porównawczych biodostępności lub biowaiver. Podczas raportowania wyników badań ilościowych, rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. W przypadku, gdy duża ilość partii były testowane dopuszczalne jest podsumowanie wyników wszystkich testowanych różnych wyników analitycznych partii.
Jeśli nie są identyfikowane zanieczyszczeń wymienionych w oficjalnym monografii kompendiów, które nie są kontrolowane przez proponowanej procedurze in-house procedury analitycznej, uzasadnienie ich wyłączenia z rutynowych analiz powinny być dostarczone (np. „Zanieczyszczenia D, E i F, wymieniony w międzynarodowym Farmakopei (Ph.Int.) Monografia nie stanowią potencjalne zanieczyszczenia z proponowanego szlaku syntezy stosowane przez producenta X”). Jeżeli jest to dopuszczalne uzasadnienie nie można zapewnić należy wykazać, że procedura w domu sposób jest zdolny do rozdziału i detekcji zanieczyszczeń wymienionych w urzędowej monografii kompendiów na dopuszczalnym poziomie (np. 0.10%). Jeśli taka demonstracja nie można wykonać, Badanie jednorazowa powinna być przeprowadzona przy zastosowaniu metody zgodnie z farmakopeą ostatnich kilku partiach w celu wykazania braku zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei.
I Klasa II rozpuszczalnik(s) a przed ostatnim etapem procesu wytwarzania może zostać zwolnione z rutynowej kontroli, w specyfikacji API, jeśli jest odpowiedni uzasadnienie. Złożenie wyników wykazując mniej niż 10% limitu Q3C ICH (wariant I) rozpuszczalnika(s) W trzech kolejnych partii w skali produkcyjnej lub sześć kolejnych partii w skali pilotowej z API lub odpowiednim związkiem pośrednim, będą uważane za akceptowalne uzasadnienie. Ostatnie rozpuszczalniki krok stosowane w tym procesie powinny być zawsze regularnie kontrolowane końcowego API.
Objaśnienia dotyczące dopuszczalnych granicach resztkowego rozpuszczalnika znajdują się ICH Q3C. Limit pozostałości trimetyloamina (HERBATA) jest albo 320 ppm na podstawie opcji Q3C ICH I lub 3.2 mg / dzień na podstawie dopuszczalnej dziennej ekspozycji (PDE).
Brak znanej, ustalone wysoce toksycznych zanieczyszczeń (genotoksycznym) wykorzystane w procesie lub formowana jako produktu ubocznego powinna być omawiane i odpowiednie wartości graniczne należy zaproponować. Ograniczenia powinny być uzasadnione przez odniesienie do odpowiedniego dostępnego poradnictwa (np. EMEA / CHMP / QPC / 251344/2006 (13) lub Guidance USFDA dla Przemysłu. Genotoksyczne i rakotwórcze zanieczyszczenia substancjami i produktów leczniczych, Zalecane metody) lub poprzez zapewnienie bezpieczeństwa danych eksperymentalnych lub publikowane dane w recenzowanych czasopismach.
Reszty katalizatorów metali stosowane w procesie wytwarzania i stwierdzono, że obecny w partii API mają być sterowane w specyfikacjach. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku metali, które są celowe składniki substancji farmaceutycznej (taki jak przeciwjonem soli) lub metale, które są stosowane jako zaróbka farmaceutyczna w FPP (np. pigment tlenku żelaza). Wytyczne w granicach specyfikacji pozostałości katalizatorów metali lub reagentów metaloorganicznych (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) lub innego równoważnego podejścia mogą być wykorzystywane w celu rozwiązania tego problemu. Wymóg zwykle nie stosuje się do obcych zanieczyszczeń metalowych, które są bardziej odpowiednie skierowane przez GMP, dobrych praktyk dystrybucji (PKB) lub inny odpowiedni przepis jakości, takich jak badania metali ciężkich w monografiach uznanych farmakopei, które obejmują zanieczyszczenia metalami pochodzących z produkcji sprzętu i środowiska.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kontrola API (imię, producent)

3.2. S.4.1 Specyfikacja (imię, producent)
W specyfikacji API powinien mieć.
Zgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6A (6), specyfikacja jest:
„„A wykaz testów, odniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacji, którego granice liczbowe, zakresy, lub inne kryteria dla badania opisanego. Ustanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniem. „Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że ​​API i / lub FPP, w teście zgodnym z wymienionych procedur analitycznych, spełnia wymienione kryteria akceptacji. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.””
Kopie specyfikacji API, opatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnione (np. osoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakości) powinny być dostarczone w PD, w tym specyfikacje API od każdego producenta, jak również tych, producenta FPP.
Specyfikacja API FPP producenta powinny być zestawione zgodnie z tabelą w szablonie QoS-PD pod nagłówkami: testy, Kryteria akceptacji i procedury analityczne (w tym rodzaju, źródła i wersje dla metod).
▪ Standardowe zadeklarowane przez wnioskodawcę mogą być oficjalnie uznanym standardem kompendia (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP) lub in-house (producenta) standard.
▪ The specification reference number and version (np. numer wersji i / lub data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
▪ Procedury analityczne, typ powinien wskazywać rodzaj procedury analityczne stosowane (np. wizualny, I, UV, HPLC lub dyfrakcji laserowej), źródło odnosi się do początku procedury analitycznej (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP lub w domu) a wersja (np. Numer kodu / wersja / data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
W przypadkach, w których istnieje więcej niż jeden producent API, specyfikacje API producenta FPP powinien być jeden skompilowany zestaw specyfikacji, która jest identyczna dla każdego producenta. Dopuszczalne jest, aby określić w opisie więcej niż jedno kryterium odbioru i / lub metody analityczne dla jednego parametru z stwierdzenie „API z producenta A” (np. w przypadku rozpuszczalników resztkowych).
Wszelkie nierutynowa badania powinny być wyraźnie oznaczone jako takie i uzasadnione wraz z wnioskiem o częstotliwości niż rutynowych badań.
Wytyczne ICH Q6A (6) przedstawia zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla API.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C i oficjalnie uznanych farmakopeach.

3.2. Procedury analityczne S.4.2 (imię, producent)

Procedury analityczne do badania należy zapewnić API.
Kopie procedur analitycznych własnym wykorzystywany do wygenerowania wyników badań podanych w PD, jak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPP, należy zapewnić. Chyba że zostały zmienione nie jest konieczne, aby dostarczyć kopie oficjalnie uznane kompendiów procedur analitycznych.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacji (np. HPLC metody testowe / zanieczyszczeń, chromatografia gazowa (GC) metody) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania w domu procedur analitycznych producenta FPP do oznaczania resztkowych rozpuszczalników, Oznaczenie ilości i czystości API, w punkcie 2.3.S.4.2 z QoS-PD. Inne metody stosowane do generowania testu i czystości dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (do) lub 2.3.S.7.3 (b) z QoS-PD. Oficjalnie uznane metody kompendia nie muszą być zestawione chyba że zmiany zostały dokonane.
Chociaż HPLC zazwyczaj uważa się metodą z wyboru w celu określenia zanieczyszczenia związane API-, inne metody chromatograficzne, takie jak chromatografia GC cienkowarstwowej (TLC) można również stosować w przypadku odpowiednio zatwierdzone. Do oznaczania substancji pokrewnych, Normy referencyjne powinny być normalnie dostępne dla każdego ze zidentyfikowanych zanieczyszczeń, Szczególnie znane jest toksyczny, a stężenie zanieczyszczeń powinny być ilościowo względem własnych wzorcami. Normy zanieczyszczeń mogą być uzyskane z farmakopei (Indywidualne zanieczyszczenia lub mieszaniny rozdzielczości), ze źródeł handlowych lub otrzymać w firmie. Uważa się, dopuszcza się stosowanie API jako zewnętrznym wzorcem w celu oszacowania poziomów zanieczyszczeń, przewidziane czynniki reakcji tych zanieczyszczeń są na tyle blisko, że API, to znaczy. pomiędzy 80 i 120%. W przypadkach, gdy współczynnik odpowiedzi jest poza tym zakresem może być nadal dopuszczalne wykorzystanie API, Nie współczynnik korekcyjny jest stosowany. Dane potwierdzające obliczenia współczynnika korekcyjnego powinny być zapewnione dla metody in-house. Nieokreślone zanieczyszczenia mogą być określone ilościowo stosując roztwór API jako standard odniesienia w stężeniu odpowiadającym granicy ustalonej dla poszczególnych zanieczyszczeń nieokreślonych (np.
0.10%). Test dla substancji pokrewnych w Ph.Int. Monografia na lamiwudynę służy jako typowy przykład.
Testy systemu przydatność (SST) stanowią integralną część sposobu i służą do zapewnienia zadowalającej wydajności wybranego systemu chromatograficznego. Co najmniej, HPLC i GC metody czystości powinno zawierać SST do rozpoznawania i powtarzalności. W przypadku metod HPLC w celu kontrolowania zanieczyszczeń związanych API-, jest to zwykle wykonywane przy użyciu roztworu API o stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń. Rozdzielczość dwoma najbliższymi wymywanych pików jest zalecane. jednak, wybór alternatywnych szczytów mogą być stosowane, jeżeli uzasadnione (np. Wybór toksycznych zanieczyszczeń). Zgodnie z Ph.Int. Sekcja dotyczących metod analizy test powtarzalności powinien obejmować akceptowalną ilość nastrzyki. Metody oznaczania HPLC powinien zawierać SST powtarzalności, a ponadto zarówno asymetrii piku, półek teoretycznych lub rozdzielczość. W przypadku metod TLC, z SST powinien zweryfikować zdolność układu do oddzielania i wykrywania analitu(s) (np. stosując plamka odpowiadająca czynnych w stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń).
Dokumenty referencyjne: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.

3.2. S.4.3 Walidacja procedur analitycznych (imię, producent)

Analityczna informacje walidacji, w tym dane doświadczalne dotyczące procedur analitycznych, stosowanych do badania API, należy zapewnić.
Kopie należy zapewnić raportów walidacji dla procedur analitycznych stosowanych do wygenerowania wyników badań podanych w PD, jak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPP.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i ich walidacji informacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń, metody GC) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych producenta FPP do oznaczenia pozostałości rozpuszczalników, Oznaczenie ilości i czystości API, w punkcie 2.3.S.4.3 z QOSPD. Dane uwierzytelnienia dla innych metod stosowanych w celu wytworzenia oznaczania czystości i dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (do) lub 2.3.S.7.3 (b) z QoS-PD.
Uznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopei, weryfikacja metod kompendiów może być konieczne. Metody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producenta. Różne źródła tego samego API lub FPP mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty degradacji, które nie zostały uznane w trakcie opracowywania monografii. W związku z tym, Sposób monografia i kompendiów należy wykazać za odpowiednie sterowanie profilu zanieczyszczeń API przewidywanego źródła(s).
Na ogół nie jest konieczne weryfikacji metod testowych kompendiów API. jednak, specyficzność określonego sposobu testowania kompendiów należy wykazać, czy istnieją potencjalne zanieczyszczenia, które nie zostały wyszczególnione w monografii kompendiów. Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do kontrolowania zanieczyszczeń związanych API, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych zanieczyszczeń.
Jeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast metody kompendiów (np. dla testu lub określonych zanieczyszczeń), Równoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazać. Cel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badania. W przypadku metod zanieczyszczeń analizowana próbka powinna być API dodawano zanieczyszczeń w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji.
Dokumenty referencyjne: ICH Q2.

3.2. Analizy S.4.4 wsadowe (imię, producent)

Opis serii i wyniki analiz okresowych powinny być dostarczone.
Dostarczone informacje powinny zawierać numer partii, wielkość partii, data i miejsce produkcji odpowiednich partii API wykorzystywane w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Dane przedkliniczne i kliniczne (Jeśli dotyczy), stabilność, pilot, skalowanie w górę i, Jeśli możliwe, partii produkcyjnej skali.
Dane te wykorzystywane są w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność w jakości API.
Wyniki analizy powinno być dostarczone z co najmniej dwóch partii w skali pilotowej z co najmniej każdego proponowanego miejsca wytwarzania substancji czynnych i powinny zawierać wsad(to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Porcję skali pilotowej powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Kopie świadectw analiz, zarówno od producenta API(s) a producent FPP, należy przewidzieć profilowanych partii i każdej firmy odpowiedzialnych za generowanie wyników badań powinny być zidentyfikowane. Wyniki testów FPP producenta powinny być podsumowane w QOS-PD.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dla testów ilościowych (np. i łącznych badania zanieczyszczeń i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Dyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analiz (np. wyników nie testowano zgodnie ze specyfikacjami).
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Uzasadnienie specyfikacji (imię, producent)

Uzasadnienie specyfikacji API należy podać.
Dyskusja powinna być dostarczana na włączenie niektórych testach, Rozwój badań, analityczne procedury i kryteria akceptacji, i różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiów(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione dyskusję z modyfikacjami lub metoda zastępcza(s) powinno być dołączone.
Uzasadnieniem dla niektórych testów, Procedury analityczne i kryteria akceptacji mogą omówiono w innych częściach PD (np. nieczystości lub rozkładu wielkości cząstek) i nie trzeba powtarzać tutaj, Chociaż odsyłacz należy zapewnić.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C, i oficjalnie uznane farmakopee.

3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia (imię, producent)

Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania API należy podać.
Informacje te powinny być dostarczone na standardzie referencyjnym(s) wykorzystywane do generowania danych w PD, jak również te, które mają być stosowane przez producenta FPP w rutynowych testów API i FPP.
Źródło(s) wzorcami lub materiałów stosowanych w próbach API powinien mieć (np. te używane do identyfikacji, Próby testowe i czystość). Mogłyby one być klasyfikowane jako pierwotne lub wtórne standardów referencyjnych.
Odpowiedni wzorzec odniesienia pierwotnego powinien zostać pobrany z oficjalnie uznane źródła farmakopei (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP) gdzie istnieje, i numer partii należy podać. W przypadku, gdy średnia farmakopei zastrzeżono dla substancji czynnych i / lub FPP, podstawowy wzorzec odniesienia powinny być one uzyskane z farmakopei Kiedy dostępne. Podstawowe standardy referencyjne od oficjalnie uznanych źródeł Farmakopei nie wymagają dalszego wyjaśnienie strukturalną.
Inaczej podstawowy standard może być partia z API, które zostały w pełni scharakteryzowane (np. IR, UV, NMR i spektrometria masowa (MS) ćwiczenie). Może być konieczne dalsze techniki oczyszczania, aby uczynić materiał odpowiedni do stosowania jako standard odniesienia chemiczny. Przez wymagania dotyczące czystości substancji odniesienia chemiczny zależeć od zamierzonego stosowania. Substancja chemiczna odniesienia zaproponowano test identyfikacji nie wymaga staranne oczyszczenie, ponieważ obecność małej procentowej zawartości zanieczyszczeń w substancji często nie ma zauważalnego wpływu na test. Z drugiej strony, Substancje odniesienia chemiczne, które mają być stosowane w testach powinien posiadać wysoką czystością (Jak na przykład 99.5% w przeliczeniu na suchą lub woda / bezrozpuszczalnikowych oparciu). Bezwzględna zawartość pierwotnego wzorca odniesienia muszą być zadeklarowane i powinny być zgodne z systemem: 100% minus zanieczyszczenia organiczne (ilościowo za pomocą procedury testowej, np. HPLC albo DSC) minus nieorganiczne zanieczyszczenia minus lotne zanieczyszczenia przez straty przy suszeniu (Zawartość wody lub bez pozostałości rozpuszczalników).
wtórny (lub w domu) wzorzec odniesienia mogą być stosowane poprzez wprowadzenie go na odpowiednim wzorcem odniesienia pierwotnego, np. dostarczając czytelnych kopii IR pierwotnego i wtórnego odniesienia normy uruchamiane równocześnie i zapewniając jego certyfikat analizy, teście tym określa się w stosunku do pierwotnego standardu odniesienia. Wtórny wzorzec odniesienia określa się często i oceniano zgodnie z przeznaczeniem z dodatkowymi procedurami inne niż te używane w rutynowych badaniach (np. Jeśli dodatkowe rozpuszczalniki używane w trakcie dodatkowego procesu oczyszczania, który nie jest wykorzystywany do celów rutynowej).
Normy powinny być zwykle ustalone dla określonych zanieczyszczeń. Patrz 3.2.S.4.2 dodatkowych wytycznych.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.

3.2. S.6 Container zamknięciu systemu (imię, producent)

Opis systemu zamykania opakowania(s) należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdego elementu opakowania pierwotnego, i ich specyfikacje. Specyfikacje powinny zawierać opis i identyfikację (i najważniejsze wymiary z rysunkami, w stosownych przypadkach). Metody dla kompendia (walidacji) powinno być dołączone, w stosownych przypadkach.
Do niefunkcyjnych składników opakowania (np. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę), tylko krótki opis należy przewidzieć. Funkcjonalnych składników opakowania, dodatkowe informacje powinny być dostarczone.
The suitability should be discussed with respect to, na przykład, Wybór materiałów, Zabezpieczenie przed wilgocią i światłem, Zgodność materiałów budowlanych z API, tym sorpcja do pojemnika i ługowania, i / lub charakterystyki materiałów budowlanych.
The WHO Wytyczne dotyczące opakowań dla produktów farmaceutycznych i oficjalnie uznane farmakopeach należy skonsultować się z zaleceniami na informacjach opakowań dla API.
Podstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPP. Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny być dostarczone i powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (np. I).
Kopie etykietach stosowanych na opakowaniu wtórnym API powinny być dostarczane i powinno zawierać warunki przechowywania. Dodatkowo, nazwę i adres producenta API powinny być podane na pojemniku, niezależnie od tego, czy poszukiwana nowych etykiet jest prowadzone na każdym etapie procesu dystrybucji API.

2. s.7 Stabilność (imię, producent)

3.2. S.7.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (imię, producent)
Te rodzaje badań, protokoły stosowane, a wyniki tych badań powinny być podsumowane. Streszczenie powinno zawierać wyniki, na przykład, z badań degradacji przymusowej i warunkach stresowych, jak również wnioski dotyczące warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu trwałości, odpowiednio.
Wytyczne WHO Badanie trwałości substancji czynnych i gotowych produkty farmaceutyczne należy skonsultować się z zaleceniami na opakowaniu danych stabilności podstawowych wymaganych do prekwalifikacji API i FPP.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Celem badań trwałości jest: „Przedstawić dowody jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło.”
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników badań trwałości i związanych z nimi informacji (np. warunki, parametry testowania, wnioski i zobowiązania).

Test naprężeń

Jak wskazano w wytycznych ICH Q1a, stress testing API może pomóc w identyfikacji prawdopodobnych produkty degradacji, które, z kolei, Można przyczynić się do ustalenia drogi degradacji i wewnętrznej stabilności cząsteczki i sprawdzania zasilania stabilność wskazując procedur analitycznych.
Charakter testów warunków skrajnych będzie zależeć od indywidualnej API i typu FPP zaangażowanych.
testowania naprężeń mogą być przeprowadzane w pojedynczej partii API. Przykłady typowych warunkach stresu patrz rozdział 2.1.2 z WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, jak również, „Typowy zestaw badań ścieżek degradacji aktywnego składnika farmaceutycznego”, w: WHO Technical Report Seria, Nie. 929, Załącznik 5, Tabela A1.
Celem testów warunków skrajnych nie jest całkowicie degradują API jednak spowodować rozpad występuje w niewielkim stopniu, zazwyczaj 10-30% utraty substancji czynnych według testu w porównaniu z niezdegradowanej API. Cel ten jest tak dobrany, że zachodzi pewne pogorszenie, ale nie na tyle, aby wygenerować produktów wtórnych. Z tego powodu warunki i czas trwania, konieczne może być zmieniany, gdy API jest szczególnie podatny do konkretnego czynnika stresu. Przy całkowitym braku produktów degradacji po 10 dzień API jest uznawany za stabilny w konkretnego stanu naprężeń.
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników testów warunków skrajnych i powinna zawierać warunki leczenia (np. temperatury, wilgotność względna, Stężenia roztworów i czasu trwania) i obserwacje dla różnych parametrów testowych (np. analiza, produkty degradacji). Omówienie wyników należy podkreślić, czy bilans masy zaobserwowano.
Testowanie stabilności zdjęcie powinno być integralną częścią testu wysiłkowego. Standardowe warunki opisane w ICH Q1B (22). Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API, wystarczające jest stwierdzenie „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny.
Kiedy dostępne dopuszczalne jest dostarczenie odpowiednich danych opublikowanych w literaturze naukowej (włącznie z, ale nie ograniczone do, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPAR)) wspierać określonych produktów degradacji i ścieżek.

Przyspieszony i badania długoterminowe

Dostępne informacje na stabilność API pod przyspieszył i długoterminowe warunki przechowywania powinny być dostarczone, w tym informacji w domenie publicznej lub uzyskane z literatury naukowej.
Należy zidentyfikować źródło informacji.
Wymagane długoterminowe warunki przechowywania dla Apis 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Badania dotyczące proponowany okres ponowny ramach powyższych długookresowych warunków przechowywania zapewnia lepszą pewność trwałości API w warunkach łańcucha dostaw odpowiadających Nigerii warunków środowiskowych (to znaczy. strefa IVB). Alternatywne warunki powinny być poparte odpowiednimi dowodami, które mogą obejmować pozycje literaturowe lub badań in-house, wykazanie, że przechowywanie w 30 ºC jest nieodpowiedni dla API. Dla API przeznaczone do przechowywania w lodówce i te przeznaczone do przechowywania w zamrażarce, odnoszą się do wytycznych WHO w stabilności WHO Technical Report Series, Nie.
953, Załącznik 2. API, które mają być przechowywane w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków.
W celu ustalenia terminu ponownego badania, Dane powinny być umieszczone na nie mniej, niż trzy partie co najmniej skali pilotowej. Partie powinny być wytwarzane na tej samej drodze syntezy jako partii produkcyjnych i za pomocą sposobu wytwarzania i procedury, które symuluje końcową być stosowany do produkcji partii. Program badań stabilności należy wyszczególnić, a wyniki z badań stabilności należy wyszczególnić w dokumentacji, w tabelach QoS-PD.
Informacje na temat badań stabilności powinien zawierać dane, takie jak warunki składowania, Numer partii, wielkość partii, System zamykania opakowania i zakończone (i zaproponował) interwały testowe. Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Zakresy wyników analitycznych w stosownych przypadkach, a wszelkie tendencje, które zostały zaobserwowane powinny być zawarte. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Gdy metody różnią się od tych opisanych w S.4.2, Opisy i walidacji do metodologii stosowanej w badaniach stabilności należy zapewnić.

Minimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacji (w ogólnym przypadku) są przedstawione w Tabeli 1.

Stół 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
Przechowywanie
(ºC)
temperatura wilgotność względna (%) Minimalny czas
Kropka
(miesięcy)
Przyśpieszony 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
Długoterminowy 30 ± 2 65 ± 5 lub 75 ± 5 6
zaGdzie warunki są długoterminowe 30 ° C ± 2 ° C / 65% ± 5% RH lub 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, nie jest stan pośredni.
Odnosić się do WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2 Dodatkowe informacje na temat warunków przechowywania, System zamknięcia pojemnika, Dane testowe i częstotliwość badania.
Proponowane sprawozdanie przechowywania i okres ponownego badania
Oświadczenie składowanie powinno być ustalone na wyświetlaczu na etykiecie, na podstawie oceny trwałości API. Wytyczne stabilności WHO obejmują szereg zalecanych sprawozdania magazynowych, które powinny być stosowane, gdy wspierane przez badania stabilności.
Okres powtórnego powinna pochodzić od informacji stabilności i powinna być na etykiecie pojemnika.
Po tym okresie ponownego badania partii substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w produkcji na FPP może zostać przebadana, a następnie, Jeśli, zgodnie ze specyfikacją, mogłyby zostać wykorzystane natychmiast (np. w ciągu 30 dni). Jeśli ponownie przetestowane i uznane za zgodne, partia nie otrzyma dodatkowy okres odpowiadający czasowi ustanowiony na okres ponownego badania. jednak, partii API może zostać przebadana wielokrotne inna część użytej partii po każdej regularnych badań, tak długo, jak to w dalszym ciągu są zgodne ze specyfikacją. Dla API znane jest labilny (np. niektóre antybiotyki) bardziej właściwe jest ustanowienie okresu trwałości niż okres ponownego badania.
Ograniczona ekstrapolacja danych w czasie rzeczywistym z długoterminowym warunków przechowywania poza obserwowanym przedziale do przedłużenia okresu ponownego badania można zrobić w momencie oceny PD, jeżeli jest to uzasadnione. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z Q1E wytyczną ICH (23) Dalsze informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi odnośnie stabilności (np. jeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciągu 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres ponownego badania mogłyby być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, ale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponad 12 miesięcy).
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.

3.2. S.7.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (imię, Producent)

Protokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczone.

Pierwotne badanie stabilności zaangażowanie

Kiedy dostępne długoterminowe dane dotyczące stabilności na partiach pierwotnych nie pokrywają proponowanego okresu ponownego badania przyznanego w momencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu ponownego badania. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) kontynuować długoterminowe badania w okresie ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji, gdy istotne.

Badania stabilności zaangażowanie

Długoterminowe badania trwałości dla partii zobowiązania powinna być prowadzona za pomocą proponowanego okresu ponownego badania na co najmniej trzech seriach produkcyjnych. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne, pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) powinny być zawarte w dokumentacji.
Protokół trwałości dla partii zobowiązania powinny być dostarczane i powinno obejmować, ale nie ogranicza się do, następujące parametry:
  • Number of batch(to jest) i różnych wielkości partii, jeżeli dotyczy;
  • istotne fizyczny, chemiczny, mikrobiologiczne i biologiczne metody testowe;
  • Kryteria przyjęcia;
  • Odniesienie do metod badawczych;
  • Opis systemie zamykania(s);
  • częstotliwość badania;
  • Opis warunków przechowywania (znormalizowane warunki długotrwałego badania opisane w tych wytycznych, zgodne z etykietowania API, powinien być stosowany);  Other applicable parameters specific to the API.

Bieżące badania stabilności

Stabilność API powinien być monitorowany według ciągły i odpowiedniego programu, które pozwoli na wykrycie wszystkich problemów stabilności (np. Zmiany w poziomie produktów degradacji). Celem trwającego programu stabilności jest monitorowanie API oraz ustalenie, że API jest stabilna i można oczekiwać, aby pozostać stabilne w okresie ponownego badania we wszystkich przyszłych partii.
Co najmniej jednej partii produkcyjnej rocznie API (chyba nikt nie jest produkowany w ciągu tego roku) Należy dodać do programu monitorowania stabilności i przetestowane co najmniej raz w celu potwierdzenia trwałości. W pewnych sytuacjach, Dodatkowe porcje należy uwzględnić. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) na bieżące badania stabilności powinny być zawarte w dokumentacji.
Znajduje się w rozdziale 2.1.11 z WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, celu uzyskania dalszych informacji na temat toczących się badań stabilności.
Wszelkie różnice między protokołami stabilizacyjnych wykorzystywanych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwających partii powinna być naukowo uzasadnione.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.

3.2. Dane S.7.3 Stabilność (imię, producent)

Wyniki badań trwałości (np. Badania degradacji przymusowej i warunki stresowe) powinny być przedstawione w odpowiednim formacie, takie jak tabelarycznej, graficzny, lub narracyjny. Informacje na temat procedur analitycznych wykorzystywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnione.
Rzeczywiste wyniki stabilności wykorzystane do wsparcia proponowanego okresu ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach) należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.

3.2. P Drug produkt (lub gotowego produktu farmaceutycznego (FPP))

3.2. P.1 Opis i skład FPP (imię, postać dawkowania)
Opis FPP i jego kompozycji powinna mieć. Dostarczone informacje powinny zawierać, na przykład:
Opis postaci dawkowania
  • Opis FPP powinna zawierać opis fizyczny, dostępne atuty, mechanizm zwalniający (np. natychmiastowe lub zmodyfikowane (opóźnione lub przedłużone)), jak również wszelkich innych cech wyróżniających, np.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, owalny, tabletki powlekane, wytłoczonym z „50” na jednej stronie i rozpad linii na drugą stronę.
  • Proponowane XYZ tabletki 100 mg są dostępne jako żółty, okrągły, tabletki powlekane, wytłoczonym z „100” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie.”
  • Kompozycja, to znaczy. wykaz składników postaci dawkowania, a ich ilość w przeliczeniu na jednostkę (w tym overages, Jeśli w ogóle), Działanie składowych, oraz odniesienie do swoich norm jakości (np. monografie kompendia lub specyfikacji producenta).
  • W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumowanie składu FPP i wyrażają ilość każdego składnika w przeliczeniu na jednostkę (np. mg na tabletkę, mg na ml, mg na fiolkę) i procentowo, w tym zestawieniu całkowitej masy lub środka jednostki dawkowania. Poszczególne składniki mieszanin przygotowywane w domu (np. powłoki) powinny być zawarte w tabelach w stosownych przypadkach.
  • Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym należy wymienić, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), takie, które mogą być usunięte podczas obróbki (np. rozpuszczalniki) oraz wszelkie inne (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków). Jeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanie, Następnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazane (np. „1 mg substancji czynnej zasady = 1.075 mg Składnik aktywny, chlorowodorek”). Wszystkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazany (np. „zawiera 2% Nadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych”).
  • Składniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitych, standardy jakości (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP, w domu) i, jeżeli dotyczy, ich stopnie (np. „Celuloza mikrokrystaliczna NF (PH 102)”) i szczególne cechy techniczne (np. liofilizowany, zmikronizowany, Rozpuszczony lub emulguje).
  • Funkcja każdego komponentu (np. Rozcieńczalnik lub wypełniacz, spoiwo, rozpadać się, smar, poślizgową, rozpuszczalnik do granulowania, Środek powłokowy lub środek konserwujący) Należy stwierdzić,. Jeśli substancja spełnia wiele funkcji funkcję dominującą należy wskazać.
  • Skład jakościowy, w tym rozpuszczalniki, powinny być dostępne dla wszystkich opatentowanych składników lub mieszanek (np. Otoczka, colouring, mieszanki lub tusze imprinting). Ta informacja (z wyłączeniem rozpuszczalników) ma być wymieniony w informacji (np. charakterystyki produktu leczniczego, etykiety i ulotki).

Opis załączonej rozcieńczalnika(s)

  • Dla FPP zasilanych rozcieńczalnika(s) które są dostępne w handlu lub które zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, krótki opis rozcieńczalników odtworzeniu(s) należy zapewnić.
  • Dla FPP zasilanych rozcieńczalnika(s) które nie są dostępne w handlu lub nie zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, Informacje na rozcieńczalnika(s) powinny być dostarczone w odrębnej części FPP („3.2.P”), odpowiednio.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, jeżeli dotyczy
  • Pojemnik zamknięciu wykorzystywane do FPP (i towarzyszące rozcieńczalnika, jeżeli dotyczy) Należy pokrótce, with further details provided under 3.2.P.7
  • System zamknięcia pojemnika, np. „Produkt dostępny w butelkach z HDPE z zakrętką z polipropylenu (w rozmiarach 100s, 500S 1000s) i PCV / aluminiowej folii jednostkowych blistry (in packages of 100s) (karty 5 × 2, 10 Karty w opakowaniu).” Reference documents: I Q6A (6).

3.2. P.2 rozwój farmaceutyczny (imię, postać dawkowania)

Sekcji wywoływania farmaceutyczne powinny zawierać informacje dotyczące rozwoju badań przeprowadzonych w celu wykazania, że ​​postaci dawkowania, preparat, proces produkcji, System zamknięcia pojemnika, Atrybuty mikrobiologiczne i instrukcje użytkowania są właściwe do celów określonych w dokumentacji produktu. Badania opisane tutaj są odróżniane od rutynowych badań kontrolnych prowadzono zgodnie z zaleceniami. do tego, W tej sekcji należy określić i opisać preparatu i proces atrybuty (parametry krytyczne) które mogą mieć wpływ na powtarzalność partii, wydajność i jakość produktu FPP. dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączony do części rozwoju farmaceutycznego. Dodatkowe dane podtrzymujące można odwoływać się do odpowiednich nieklinicznych lub klinicznych sekcji dokumentacji produktu.
Farmaceutyczna powinna zawierać informacje rozwój, minimalnie:
  • definicja jakości produktu docelowego profilu (QTPP) ponieważ odnosi się do jakości, Bezpieczeństwo i skuteczność, wobec, na przykład, droga podawania, postać dawkowania, biodostępność, Wytrzymałość i stabilność;
  • identyfikacja potencjalnych krytycznych atrybutów jakościowych (Im szybciej) z FPP, tak aby odpowiednio kontrolować właściwości produktu, które mogłyby mieć wpływ na jakość;
  • omówienie potencjalnych CQA interfejsu API(s), zarobki i systemie zamykania(s) w tym wybór rodzaju, jakości i ilości, aby dostarczyć produkt leczniczy pożądanej jakości;
  • omówienie kryteriów wyboru dla procesu produkcyjnego i strategii kontroli wymaganej do produkcji wiele komercyjnych spełniające QTPP w sposób spójny. Cechy te powinny być omawiane w ramach rozwoju produktu z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem w całym cyklu życia produktu (ICH Q8).
Omówienie dodatkowych zagadnień rozwoju farmaceutycznych określonych w rozwój odniesienia FDC należy odnieść się do sekcji 6.3.2 o sprawozdanie techniczne WHO Series, Nie. 929, Załącznik 5 (21).
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Składniki FPP (imię, postać dawkowania)

3.2. P.2.1.1 Aktywny składnik farmaceutyczny (imię, postać dawkowania)
Zgodność z substancjami pomocniczymi API wymienione w pkt 3.2.P.1. do tego, Kluczowe cechy fizykochemiczne (np. Zawartość wody, rozpuszczalność, Rozkład wielkości cząstek, polimorficzne lub stała postać) API, które mogą wpływać na wydajność FPP należy omówić.
dla FDC, zgodność z API ze sobą powinny być przedyskutowane.
Fizykochemiczne API może wpływać zarówno na zdolność produkcyjną i wydajność FPP.
Wytyczne dotyczące badań zgodności znajduje się w dodatku 3 z Wytyczne WHO Rejestracja stałych dawek kombinacji produktów leczniczych (WHO Technical Report Series, Nie. 929, Załącznik 5, 2005). Oprócz oględzin, wyniki chromatograficzne (analiza, czystość) są zobowiązani do wykazania API API i API substancję pomocniczą kompatybilność. Ogólnie, Zgodność API-substancja pomocnicza nie jest wymagane, aby zostać ustalone dla poszczególnych substancji pomocniczych, gdy przedstawiono dowody (np. w SmPC lub produktu ulotce) substancje pomocnicze są obecne w produkcie porównawczym.
3.2. Substancje pomocnicze P.2.1.2 (imię, postać dawkowania)
Wybór substancji pomocniczych wymienione w pkt 3.2.P.1, ich połączenie i ich cech, które mogą wpływać na wydajność FPP powinny być omawiane w odniesieniu do ich funkcji.
Przy wyborze zarobek tych z monografią kompendiów są na ogół korzystne i mogą być wymagane w niektórych krajach. Inne zasoby są dostępne informacje na temat dopuszczalnych substancji pomocniczych i ich stężeń, tak jak US Food and Drug Podawanie (FDA) Składnik aktywny przewodnik (IIG) lista oraz Podręcznik rozczynniki farmaceutyczne. Zastosowanie substancji pomocniczych stężeń poza ustalonym zakresem jest zalecane i zasadniczo nie wymaga uzasadnienie. Dodatkowo, dostępne wytyczne powinny zostać odniesione które omawiać poszczególne substancje pomocnicze, których należy unikać, na przykład barwników azowych, jak wyszczególniono w EMA wytycznych CPMP / 463/00. Inne wytyczne, takie jak wytyczne WHO na rozwoju leków pediatrycznych: Punkty do rozważenia w preparacie (32) mogą dostarczyć przydatnych ogólne wytyczne w tym zakresie.
Zakresy stężeń i alternatyw dla substancji pomocniczych zwykle nie są uznawane, chyba że obsługiwany przez odpowiedni proces walidacji danych. W stosownych przypadkach, Wyniki badań kompatybilności (np. w zgodności pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy z laktozą API) powinny zostać włączone do uzasadnienia wyboru zarobek. Konkretne dane powinny być dostarczone w razie potrzeby (np. na wykorzystanie skrobi ziemniaczanej lub kukurydzianej).
Przeciwutleniacze, gdzie zawarte są w preparacie, skuteczność proponowanej koncentracji przeciwutleniacza powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań.
Przeciwbakteryjne środki konserwujące zostały omówione 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Gotowy produkt farmaceutyczny (imię, postać dawkowania)

3.2. Rozwój Preparat P.2.2.1 (imię, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie opisujące rozwój FPP należy zapewnić, biorąc pod uwagę proponowaną drogę podania i użycia. Różnice między porównawczych biodostępności lub biowaiver preparatów i formulacji (to znaczy. kompozycja) opisany w pkt 3.2.P.1. Wyniki porównawcze w badaniach in vitro (np. rozpuszczenie) lub in vivo badania porównawcze (np. biorównoważności) należy omówić, kiedy stosowne.
Ustanowiony MultiSource produkt to taki, który został wprowadzony do obrotu przez wnioskodawcę lub producenta związanego z dokumentacji przez okres co najmniej pięciu lat, dla których co najmniej 10 partie produkcyjne zostały wyprodukowane w stosunku do poprzedniego roku lub, jeśli mniej niż 10 partie zostały wyprodukowane przed rokiem, nie mniej niż 25 partie zostały wyprodukowane w ciągu ostatnich trzech lat. Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, Wszystkie odcinki P.2.2.1 dokumentacji i PD QoS powinna być zakończona wyjątkiem P.2.2.1 (za). Dodatkowo, przegląd jakości produktu powinny być dostarczone zgodnie z opisem w dodatku 2.
Wymagania dotyczące badań biorównoważności powinna być brana pod uwagę, na przykład, przy formułowaniu wiele mocnych stron i / lub gdy produkt(s) mogą kwalifikować się do biowaiver. WHO dokumentów referencyjnych (np. WHO Technical Report Series, Nie. 937, Załącznik 7) powinien być konsultowany.
punktacji produkt może być zalecane lub wymagane, na przykład, kiedy punktacji jest określona w wykazie zalecanych produktów porównawczych, lub gdy podział ułamkowych dawkach konieczne może być, zgodnie z zatwierdzoną dawkowania.
Jeśli zaproponowane FPP Funkcjonalnie trafia tabletka badanie powinno być podjęte w celu zapewnienia jednorodności dawki w tabletkach fragmentów. Dane przedstawione w PD powinien zawierać opis metody testowej, poszczególne wartości, myśli i względne odchylenie standardowe (RSD) wyników. testy jednorodności (to znaczy. Zawartość jednolitość w porcjach podzielonych, zawierających mniej niż 5 mg lub mniej niż 5% w stosunku do masy części dawki jednostkowej, lub masa jednorodności dla innych sytuacjach) powinny być przeprowadzane na każdej części podzielonej od minimum 10 losowo wybranych całych tabletek. Jako przykład przedstawiono, liczba jednostek (to znaczy. rozwidla) byłoby 10 Połówki tabletek do dwudzielnych (połowa każdej tabletki są przechowywane w badaniu) lub 10 czwarte dla tabletek quadrisect (Jedna czwarta każdej tabletki są przechowywane w badaniu). Przynajmniej jedna partia każdej dawki powinny być badane. Idealnie badanie powinno obejmować szereg wartości twardości. Podział tabletek powinny być wykonywane w sposób, który byłby reprezentantem że używany przez konsumenta (np. ręcznie rozdzielić ręcznie). Test równomierności w podzielonych porcjach można wykazać na podstawie jednego czasu i nie musi być dodany do specyfikacji FPP(s). Opis tabletka opisie FPP, w informacji o produkcie (np. ChPL, etykiety i ulotki) Należy odzwierciedla obecność wynikiem.
Jeśli dzielenie tabletki przeznaczone do przygotowania pojedynczej dawki u dzieci mogą być wymagane wykazanie jednorodność zawartości tabletek fragmentów.
W stosownych przypadkach, etykietowania należy stwierdzić, że linia nacięcia jest tylko ułatwia łamania dla łatwego połykania i nie dzielić tabletki na równych dawkach.
Rozpuszczania lub uwalniania leku in vitro
Dyskusja powinny być zawarte, jak opracowanie preparatu odnosi się do rozwoju metody rozpuszczania(s) i generowanie profilu rozpuszczania.
Wyniki badań uzasadnia wybór rozpuszczania w warunkach in vitro lub uwalniania leku (np. aparat, Prędkość obrotowa i średnie) należy zapewnić. Dane powinny być składane w celu wykazania, czy metoda jest wrażliwa na zmiany w procesach produkcyjnych i / lub zmian w klasach i / lub ich ilości, krytycznych substancji pomocniczych i wielkości cząstek, w którym istotne. Metoda rozpuszczania powinny być wrażliwe na zmiany w produkcie, które dają w wyniku zmiany jednej lub większej liczby parametrów farmakokinetycznych. Zastosowanie pojedynczego testu punkcie lub w zakresie rozpuszczania powinny być uzasadnione w oparciu o rozpuszczalność i / lub klasyfikacji biofarmaceutycznej API.
W przypadku wolnego rozpuszczania produktów o natychmiastowym uwalnianiu (np. P = 80% w 90 minuty), drugi punkt w czasie może być uzasadnione (np. P = 60% w 45 minuty).
FPP zmodyfikowanym uwalnianiu powinna mieć znaczenia szybkości uwalniania in vitro (rozpuszczenie) Test, który jest używany do rutynowej kontroli jakości. Korzystnie test powinien posiadać korelacji in vitro, in vivo. Wyniki pokazujące wpływ pH na profil uwalniania powinien być złożone, jeżeli odpowiedni do rodzaju postaci dawkowania.
Dla FPP przedłużony uwalnianiu, Warunki badania powinny być ustawione na pokrycie całego okresu czasu oczekiwanego uwolnienia (np. co najmniej trzy przedziały testowe wybrano dla uwolnienia 12-godzinnym i dodatkowych przedziałach czasowych przez dłuższy czas uwalniania). Jednym z punktów testowych powinien być na wczesnym etapie uwalniania leku (np. w ciągu pierwszej godziny) wykazanie braku dużej dawki. W każdym punkcie testowym, Górna i dolna granica powinna być ustawiona dla poszczególnych jednostek. Ogólnie, Zakres akceptacji na każdym testowym punkcie pośrednim nie powinna przekraczać 25% lub ± 12.5% od docelowej wartości. Wyniki rozpuszczania należy składać na kilka części, w tym tych części używanych do farmakokinetycznych i badań biodostępności lub biowaiver. Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w Dodatku 1.
3.2. Nadmiary P.2.2.2 (imię, postać dawkowania)
Wszelkie ważności preparatu(s) opisane w pkt 3.2.P.1 być uzasadnione.
Uzasadnienie stosuje się nadmiar zrekompensowania strat podczas produkcji powinny być dostarczone, w tym informacje na temat etapu(s) gdzie następuje utrata, powody, dla których dane uwalnianiu strat oraz analizy partii (wyniki testu).
Nadmiary, jedynie w celu przedłużenia okresu przydatności do spożycia w FPP są zasadniczo nie do przyjęcia.
3.2. P.2.2.3 Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (imię, postać dawkowania)
Parametry istotne dla wykonywania FPP, takich jak pH, siła jonowa, rozpuszczenie, redyspersja, odtworzenie, Rozkład wielkości cząstek, zbiór, wielopostaciowość, Właściwości reologiczne, Aktywność biologiczna lub potencji, i / lub aktywność immunologiczna, powinno być zaadresowane.
3.2. Rozwój Proces produkcyjny P.2.3 (imię, postać dawkowania)
Dobór i optymalizacja procesu produkcji, opisany w pkt 3.2.P.3.3, w szczególności jego krytyczne aspekty, należy wyjaśnić. W stosownych przypadkach, metodę sterylizacji powinny być wyjaśnione i uzasadnione.
W stosownych przypadkach, Uzasadnienie wyboru aseptycznych przetwarzania lub inne metody sterylizacji terminalem sterylizacji powinno być zapewnione.
Różnice w procesach produkcyjnych (to jest) stosowane do wytwarzania porównawczych biodostępności lub biowaiver partii i proces opisany w
3.2.P.3.3, które mogą wpływać na właściwości wyrobu powinna być przedyskutowana.
Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, aby spełnić wymogi określone w sekcji P.2.3, sekcja P.2.3 (b) dokumentacji i QoS-PD powinna zostać zakończona i ocena jakości produktu powinny być składane zgodnie z opisem w dodatku 2. Poradnik, który następuje dotyczy wszystkich innych produktów, dla których sekcja P.2.3 należy wypełnić w całości.
Uzasadnieniem wyboru konkretnego produktu farmaceutycznego (np.
postać dawkowania, System dostarczania) należy zapewnić. Uzasadnieniem naukowy na wybór produkcji, napełniania i pakowania procesy, które mogą mieć wpływ na jakość i wydajność FPP należy wyjaśnić (np. granulacji na mokro przy użyciu wysokiego ścinania granulatora). Wyniki badań stres API mogą być zawarte w uzasadnieniu. Wszelkie prace rozwojowe podejmowane w celu ochrony przed zniszczeniem FPP należy również uwzględnić (np. Ochrona przed światłem i wilgocią).
Uzasadnienie naukowe dla wyboru, Optymalizacja i zwiększania skali procesu wytwarzania opisanego w pkt 3.2.P.3.3 należy wyjaśnić, w szczególności krytycznych aspektów (np. Szybkość dodawania cieczy granulacyjnej, Czas zbierania i punktu końcowego granulacji). Omówienie krytycznych parametrów procesu (CPP), kontrole i solidność w odniesieniu do QTPP i CCS produktu powinny zostać uwzględnione (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container zamknięciu systemu (imię, postać dawkowania)

Przydatność systemie zamykania (opisane w 3.2.P.7) używany do przechowywania, transport (Wysyłka ) i korzystanie z FPP należy omówić. Ta dyskusja powinna rozważyć, np. Wybór materiałów, Zabezpieczenie przed wilgocią i światłem, zgodność materiałów konstrukcyjnych w postaci dawkowania (tym sorpcja do pojemnika i ługowania) Bezpieczeństwo materiałów konstrukcyjnych, i wydajność (takie jak powtarzalność dostarczanej dawki z urządzenia, gdy przedstawiona jako część FPP).
Testowanie wymagań w celu sprawdzenia przydatności zamykania opakowania materiału kontaktowego System(s) zależy od postaci dawkowania i drogi podawania. Farmakopei zapewnienia standardów, które są wymagane dla materiałów opakowaniowych, włącznie z, na przykład, następujące: – pojemniki szklane:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
Stół 2 przedstawia ogólne zalecenia dla różnych form dawkowania do badań jednorazowych ustalenie odpowiedniości materiałów stykowych systemie zamykania.

Stół 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

Solidna Produkty

Płyn doustny i miejscowe produkty

Produkty sterylne

(w tym okulistyce)

Opis wszelkich dodatkowych zabiegów ×za
×
× (Składniki sterylizacja odwodornienia)
i
z
the
Badania ekstrakcji -
×
×
Interaction studies –
(migracja / sorpcja)
×
×
Moisture permeability ×
(wychwyt)
× (zazwyczaj strata)
×
(zazwyczaj strata)
Przepuszczalność światła x b
×
×
Informacja x należy składać. – Information does not need to be submitted. zanp. Powlekanie probówek, siliconization z gumowymi korkami, Leczenie siarki w ampułkach lub fiolkach. bNie wymagane, jeżeli produkt okazał się być fotostabilna.
Do stałych doustnych postaci dawkowanych i stałych API, Zgodność z przepisami na tworzywach sztucznych wchodzenia w kontakt z żywnością (na przykład (Stany Zjednoczone) Nie. 10/2011 (40)) można uznać za dopuszczalne.
Przydatność systemie zamykania stosowane do przechowywania, transport (Wysyłka ) i wykorzystanie jakichkolwiek pośrednich lub produktów, w procesie (np. premiksy lub luzem FPP) Należy również omówione.
Urządzenie to musi być dołączone do systemu zamykania opakowania do podawania cieczy i ciał stałych doustnych (np. rozwiązania, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulki), w przypadku, gdy pakiet zawiera wielu dawek.
Zgodnie z Ph.Int. Ogólne preparaty rozdział płyn do stosowania doustnego:
„„Każda dawkę z pojemnika wielu dawek podaje się za pomocą odpowiedniego urządzenia do pomiaru objętości przewidzianej. Urządzenie jest zwykle łyżka lub kubek do objętości 5 ml lub ich wielokrotności, lub strzykawkę ustnej lub w innych objętościach, dla kropli doustnych, odpowiedniego kroplomierza.”
W przypadku urządzenia dołączonej do wielodawkowego pojemnika, Wyniki badań powinny być zapewnione wykazania powtarzalności urządzenia (np. powtarzalne dostarczanie zamierzonej objętości), zwykle przy najniższej dawce zamierzonego.
Próbkę urządzenia powinien być wyposażony w moduł 1.

3.2. Atrybuty P.2.5 mikrobiologiczne (imię, postać dawkowania)

W stosownych przypadkach, atrybuty mikrobiologiczne postaci dawkowania należy omówić, włącznie z, na przykład, Przesłanką dla przeprowadzenia mikrobiologicznej nie ogranicza testów dla niesterylnych produktów oraz dobór i skuteczność układów konserwujących w produktach zawierających przeciwbakteryjne środki konserwujące. Dla produktów sterylnych, integralność systemie zamykania, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznymi.
W przypadku, gdy środek konserwujący jest w preparacie, stosowana ilość powinna być uzasadnione poprzez przedstawienie wyników badań na urządzeniu wytwarzać z użyciem różnego stężenia środka konserwującego(s) wykazania najmniej niezbędnej ale efektywne stężenie. Skuteczność środka powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań (np. USP i Ph. Ogólne rozdziały przeciwbakteryjnych konserwantów) używając partii FPP. Jeżeli dolna granica dla proponowanego kryterium akceptacji dla testu środka konserwującego jest mniejsza niż 90.0%, Skuteczność środka powinna być określana z partii FPP zawierającego stężenie środka konserwującego odpowiadającą dolnej proponowane kryteria akceptacji.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności (WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, 2009), pojedynczy pierwotny wsad stabilność FPP powinny być testowane na skuteczność środka konserwującego (Oprócz zawartości środków konserwujących) w proponowanym okresu przydatności do celów weryfikacji, niezależnie od tego, czy istnieje różnica między kryteriami akceptacji uwalniania i Okres trwałości dla zawartości środków konserwujących.

3.2. P.2.6 Kompatybilność (imię, postać dawkowania)

Zgodność FPP z rozcieńczalnika(s) lub urządzenia dawkowania (np. wytrącanie substancji czynnych w roztworze, sorpcja na statkach wtryskowych, stabilność) powinny być kierowane do zapewnienia właściwej i wspierającej informacji na etykietach.
W przypadku, gdy urządzenie jest wymagane w przypadku doustnych ciekłych lub stałych (np. rozwiązania, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania takiego) które są przeznaczone do podawania bezpośrednio po dodaniu do urządzenia, badania zgodności wymienione w poniższych punktach nie są wymagane.
gdzie sterylny, Rozpuszczony, że produkty są następnie rozcieńczono, Kompatybilność należy wykazać wszystkie rozpuszczalniki całym zakresie rozcieńczenia zaproponowanych na etykiecie. Badania te powinny być przeprowadzone na próbkach korzystniej wieku. Jeżeli etykietowanie nie precyzuje rodzaju pojemników, zgodność (w odniesieniu do takich parametrów, jak wygląd, pH, analiza, poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu, Sub widoczne cząstki i zanieczyszczenia pochodzące ze składników opakowań) należy wykazać w szkle, PCV i pojemników poliolefinowych. jednak, Jeśli jeden lub więcej pojemników są identyfikowane na etykiecie, Kompatybilność z domieszkami musi być wykazane tylko w określonych pojemnikach.
Badania powinny obejmować cały okres przechowywania zgłoszona na etykiecie (np. 24 godziny w warunkach kontrolowanej temperatury pokojowej i 72 godzin w lodówce). Jeżeli na etykiecie podaje jednoczesne podawanie innych FPP, Kompatybilność należy wykazać w odniesieniu do głównego FPP oraz podawanego FPP (to znaczy. oprócz innych wymienionych parametrów mieszaniny, poziomy testowe i rozkładu każdego podawanego FPP należy podać).

3.2. P.3 Produkcja (imię, postać dawkowania)

3.2. P.3.1 producenta(s) (imię, postać dawkowania)
Imię, adres, i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i badań powinny być zapewnione.
Obiekty biorące udział w produkcji, opakowania, Testy znakowania i powinien być wymieniony. Jeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne kroki (np. wytwarzania półproduktu), powinno to być wyraźnie zaznaczone (WHO dobrych praktyk dystrybucji produkty farmaceutyczne).
Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy produkcji lub wytwarzania miejscu(s) zaangażowany (w tym blok(s) i jednostka(s)), zamiast urzędach.
Do mieszaniny API z zaróbką, Mieszanie API z rozczynnikiem jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego,, w związku z tym, Mieszanina nie jest objęta definicją API. Jedynymi wyjątkami są w przypadkach, gdy API nie może istnieć na własną rękę. podobnie, dla mieszaniny API, Mieszanie API jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego. Miejsca takich etapów produkcji powinny być wymienione w tej sekcji.
Ważny pozwolenie na wytwarzanie produkcji farmaceutycznej, jak również na dopuszczenie do obrotu, powinny być składane w celu wykazania, że ​​dany produkt jest zarejestrowany lub licencjonowane zgodnie z wymogami krajowymi (Moduł 1, 1.2.2).
Na każdym miejscu, gdzie głównym etapie produkcji(s) są realizowane, jeśli dotyczy, dołączyć zaświadczenie WHO typu GMP wydane przez właściwy organ w odniesieniu do systemu certyfikacji WHO w sprawie jakości produktów farmaceutycznych będących w obrocie międzynarodowym (Moduł 1, 1.2.2).
Uzasadnienie dla wszelkich różnic do produktu w kraju lub krajów wydających świadectwo WHOtype(s)
Gdy istnieją różnice między produktami, dla których niniejszy wniosek jest składany i sprzedawane w kraju lub krajów, które dostarczyły certyfikat typu WHO(s), konieczne jest dostarczenie danych na poparcie stosowania certyfikatu(s) pomimo różnic. W zależności od przypadku, może być konieczne, aby zapewnić dane potwierdzające na przykład ze względu na różnice w miejscu produkcji, specyfikacje i sformułowanie. Należy pamiętać, że tylko drobne różnice mogą być dopuszczalne. Różnice w etykiecie pojemnika nie musi być uzasadnione normalnie.

Sytuacja w innych krajach

Lista i należy zapewnić z krajów, w których produkt ten został udzielonych na dopuszczenie do obrotu, Ten produkt został wycofany z rynku i / lub to aplikacja do obrotu zostało odrzucone, odroczone lub wycofane (Moduł 1, 1.2.2).
Dokumenty referencyjne: WHO Technical Report Series, Nie. 961, Załącznik 3 i nie. 957, Załącznik 5

3.2. P.3.2 Skład partii (imię, postać dawkowania)

Formuła partii powinno być przewidziane, że zawiera listę wszystkich składników postaci dawkowania do stosowania w procesie wytwarzania, ich wartość na podstawie jednej partii, w tym overages, oraz odniesienie do swoich norm jakości.
W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumować wzór wsadowego FPP dla każdej proponowanej rozmiarach okresowego i wyrażają ilość każdego składnika w jednej porcji oparciu, łącznie z oświadczeniem o łącznej wagi lub miary partii.
Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym powinny być zawarte, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), takie, które mogą być usunięte podczas obróbki (np. rozpuszczalniki) oraz wszelkie inne (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków). Jeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanie, Następnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazane (np. „1 kg substancji czynnej zasady = 1.075 kg chlorowodorku składnik aktywny”). Wszystkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazany (np. „Zawiera 5 kg (odpowiadającej 2%) Nadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych”).
Składniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitych, standardy jakości (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP, w domu) i, jeżeli dotyczy, ich stopnie (np. „Celuloza mikrokrystaliczna NF (PH 102)”) i szczególne cechy techniczne (np. liofilizowany, zmikronizowany, Rozpuszczony lub emulguje).
3.2. P.3.3 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (imię, postać dawkowania) Schemat blokowy przedstawione podający etapy procesu i pokazano w którym materiały wprowadza się do procesu. Krytyczne etapy i punktami, w których elementy sterujące przetwarza, Testy pośrednie lub kontrole produktu końcowego prowadzone należy określić.
Także opis procesu produkcyjnego, Opakowania w tym, że stanowi sekwencję kroków podejmowanych oraz skali produkcji powinny być również dostarczone. Nowe procesy i technologie i pakowania, które mają bezpośredni wpływ na jakość produktu, opisane w większym stopniu szczegółowości. urządzenia powinny, przynajmniej, być identyfikowane według typu (np. mieszalniku bębnowym, w linii homogenizator) i zdolność pracy, w stosownych przypadkach.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, takie jak czas, temperatura, lub ph. związanych z nimi wartości liczbowe mogą być przedstawione jako oczekiwanego zakresu. Zakresy liczbowe dla etapów krytycznych powinny być uzasadnione w sekcji 3.2.P.3.4. W szczególnych przypadkach, warunki środowiska (np. niskiej wilgotności dla produktu musującej) Należy stwierdzić,.
Maksymalny czas luzem FPP podtrzymującym przed końcowego pakowania należy stwierdzić. Czas wygrzewania powinien być wspierany przez przekazywania danych ze stabilnością jeśli dłużej niż 30 dni. W przypadku aseptycznych przetworzonego FPP, sterylnej filtracji i napełnianie objętości końcowych pojemników powinno korzystnie być ciągłe; dowolny czas przebywania powinno być uzasadnione.
Propozycje dla przerobu materiałów powinno być uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w tym dziale (3.2.P.3.3).
Powyższe informacje powinny być podsumowane w szablonie QoS-PD i powinny odzwierciedlać produkcję proponowanych partiach handlowych. patrz słowniczek (Sekcja 2) Definicje w skali pilotowej i partii produkcyjnej skali.
Do wytwarzania produktów sterylnych, klasa (np. ZA, B i C) obszarów powinny być określone dla każdego rodzaju działalności (np. mieszanie, napełniania i uszczelniania), jak również parametry wyjaławiania, w tym na sprzęt, System zamykania opakowania i zacisk sterylizacji.
Dokumenty referencyjne: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Kontrole P.3.4 krytycznych etapów i półproduktów (imię, postać dawkowania)

Krytyczne etapy: Testy i kryteria akceptacji powinny być dostarczone (wraz z uzasadnieniem, wraz z danymi eksperymentalnymi) na krytycznych etapów określonych w pkt 3.2.P.3.3 procesu produkcyjnego, w celu zapewnienia, że ​​proces jest kontrolowany.
półprodukty: Informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczone.
Przykłady sterowania stosowane w procesie obejmują:
  • granulaty: wilgoć (graniczne wyrażone jako przedział), jednorodności mieszanki (np. Tabletki niskich dawek), Duże i gwintowane gęstość i rozkład wielkości cząstek;
  • Stałe doustne produkty: Średnia waga, Odmiana waga, twardość, grubość, kruchość, i dezintegracja okresowo sprawdzane przez cały kompresji, przyrost masy ciała w czasie powlekania;
  • Półstałe: lepkość, jednorodność, pH;
  • przezskórne postacie dawkowania: Test mieszaniny substancji lepkie, weight per area of coated patch without backing;
  • Inhalatory ciśnieniowe: masy lub objętości napełnienia, Badania szczelności, dostawa zawór;
  • Inhalatory proszkowe: Test API mieszankę zarobek, wilgoć, zmiana masy indywidualnie pakowane dawki takie jak kapsułki lub blistrów;
  • płyny: pH, środek ciężkości, Klarowność roztworów;
  • pozajelitowego: wygląd, przejrzystość, wypełnić objętość lub ciężar, pH, Filtr testów integralności, pyłu zawieszonego, szczelności ampułek, i / lub testowanie obciążenie mikrobiologiczne przed sterylizacją filtracja wstępna.
Dokumenty referencyjne: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nie. 929, Załącznik 5.

3.2. P.3.5 poprawności i / lub oceny procesów (imię, postać dawkowania)

Opis, dokumentacja, i wyniki badań poprawności i / lub oceny powinny być dostarczane dla krytycznych etapów lub testy krytycznych stosowanych w procesie produkcji (np. Walidacja procesu sterylizacji lub przetwarzanie aseptyczne lub napełniania).
Wirusowe oceny bezpieczeństwa powinny być dostarczone w 3.2A.2, Jeśli to konieczne.
Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, przegląd jakości produktu, jak określono w Załączniku 2 mogą być składane w zastępstwie poniższej informacji.
Poniższe informacje powinny być dostępne dla wszystkich innych produktów:
1. a copy of the process validation protocol, specyficzne dla tego FPP, Opisane poniżej;
2. a commitment that three consecutive, partii produkcyjnej skali tego FPP zostaną poddane potencjalnego potwierdzenie zgodnie z powyższym protokołem. Wnioskodawca powinien przedstawić pisemne zobowiązanie, że informacje pochodzące z tych badań będą dostępne do weryfikacji po wstępnej kwalifikacji przez zespół inspekcyjny NAFDAC;
3. if the process validation studies have already been conducted (np. dla produktów sterylnych), kopię sprawozdania z walidacji procesu powinny być dostarczone w PD zamiast 1. i 2. powyżej.
Jednym z najbardziej praktycznych form procesu walidacji, głównie dla wyrobów niesterylnych, jest końcowym badania produktu w stopniu większym niż wymagany w rutynowej kontroli jakości. Może on obejmować szerokie próbkowanie, daleko poza wymagane w rutynowej kontroli jakości i testów do zwykłych wymogów kontroli jakości i często tylko dla pewnych parametrów. A zatem, na przykład, kilkaset tabletek w partii mogą być zważono w celu określenia jednorodności dawki jednostkowej. Wyniki analizowano statystycznie sprawdzenia „” normalność dystrybucji i do określenia odchylenia standardowego od średniej masie. Granice ufności dla poszczególnych rezultatów i jednorodności partii są szacowane. Silny jest zapewnienie, że próbki pobrane losowo spełni wymagania regulacyjne, jeżeli granice ufności są dobrze w specyfikacji kompendiów.
podobnie, obszerna pobieranie próbek i badania mogą być przeprowadzane w odniesieniu do wszelkich wymagań jakościowych. Dodatkowo, etapy pośrednie mogą być sprawdzane w taki sam sposób,, np. dziesiątki próbek może być badane oddzielnie w celu walidacji mieszania lub granulacji etapy wytwarzania tabletek o niskiej dawki za pomocą testu jednorodności zawartości. Pewne cechy produktów mogą być czasem przejść testowane. A zatem, subvisual cząstek stałych preparatów do podawania pozajelitowego mogą być określone za pomocą urządzeń elektronicznych, lub tabletek lub kapsułek badano pod kątem profilu rozpuszczalności w przypadku takich testów nie przeprowadzono na każdej partii.
Gdzie są proponowane zakresy wielkości partii, należy wykazać, że różnice w wielkości partii nie powoduje szkodliwych zmian właściwości wyrobu gotowego. Przewiduje się, że te parametry podane w poniższym schemacie walidacji musiałyby być odnawiane raz dalszego zwiększania skali proponuje po prekwalifikacji.
Protokół walidacji procesów obejmował, ale nie ogranicza się do, następujące:
  • Odniesienie do bieżącego dokumentu mistrz produkcji;
  • Dyskusja krytycznego sprzętu;
  • Parametry procesowe, które mogą wpływać na jakość FPP (krytyczne parametry procesu (CPP)) w tym eksperymenty prowokacji i pracy w trybie awarii;
  • Szczegóły dotyczące pobierania próbek: punkty poboru próbek, etapy pobierania próbek, Metody pobierania próbek i plany pobierania próbek (w tym schemacie Blender lub składowania pojemników do testów jednorodności końcowej mieszanki);
  • Parametry badania i kryteria przyjęcia w tym procesie i parametry uwalniania i Porównawcze profile rozpuszczania partii walidacyjnych przeciwko partii(to jest) stosowane w badaniach biodostępności lub biowaiver;
  • Procedury analityczne lub odnoszące się do odpowiedniej sekcji(s) dokumentacji;
  • Metody rejestrowania i oceny wyników; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
Wytwarzanie sterylnych FPP musi odbywać się w dobrze kontrolowanym produkcji (np. ściśle kontrolowanych warunkach stosując niezawodne procedury i przy odpowiedniej kontroli procesowa). Szczegółowy opis tych warunków, Procedury sterujące i należy zapewnić, razem z rzeczywistymi kopii standardowych procedur obsługi następujących:
  • Mycie, leczenie, sterylizacja i odwodornianie kontenerów, Zamknięcia i sprzęt;
  • Filtracji roztworów;
  • proces liofilizacji;
  • Test wycieków napełnionych i szczelnie zamkniętych ampułkach; - kontroli końcowej produktu; - cykl sterylizacji.
Proces sterylizacji stosowanej do zniszczenia lub usunięcia drobnoustrojów prawdopodobnie najważniejszą procesem w produkcji FPP pozajelitowego. Proces może skorzystać z parą wodną (np. parowy), duchota, filtrowanie, sterylizacja gazowa (np. Tlenek etylenu) lub promieniowanie. Należy zauważyć, że zacisk sterylizacji parowej, kiedy praktyczny, uważana jest za metodę z wyboru w celu zapewnienia sterylności końcowego FPP. W związku z tym, naukowe uzasadnienie wyboru innej metody sterylizacji powinny być dostarczone.
Proces sterylizacji należy szczegółowo opisane i należy wykazać, aby potwierdzić, że spowoduje to sterylny produkt o wysokim stopniu niezawodności i właściwości fizyczne i chemiczne, a także bezpieczeństwo FPP nie wpływa. Detale takie jak zakres Fo, Temperatura szczytowa i czas przebywania na FPP oraz system zamykania opakowania należy zapewnić. Chociaż standardowe cykle autoklawowaniu 121 ° C przez 15 minut lub więcej nie potrzeba szczegółowego uzasadnienia, Za wyjaśnienia należy zapewnić zmniejszone cykli temperaturowych lub podwyższonej cykli temperaturowych w skróconym czasie ekspozycji. Jeśli stosuje się tlenek etylenu, badania i kryteria akceptacji kontroli poziomu pozostałego tlenku etylenu i związków pokrewnych.
Wszelkie filtry stosowane powinny być sprawdzane pod względem wielkości porów, Kompatybilność z produktami, nieobecność ulegających ekstrakcji i brak adsorpcji API lub którykolwiek składnik.
Do walidacji aseptycznej obróbki produktów do podawania pozajelitowego, które nie mogą być wyjaławia, Próby symulacji procesu należy prowadzić. Wiąże się napełniania pojemników z pożywki hodowlanej w warunkach normalnych, następnie inkubowano. Odnoszą się do aktualnych wytycznych NAFDAC lub WHO GMP dla szczegółów.
Dokumenty referencyjne: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nie. 961, Załącznik 3.

3.2. Kontrola P.4 substancji pomocniczych (imię, postać dawkowania)

3.2. Dane P.4.1 (imię, postać dawkowania)

The specifications for excipients should be provided.
Specyfikacje od wnioskodawcy lub producenta FPP powinny być dostępne dla wszystkich substancji pomocniczych, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), te, które nie pojawiają się w końcowej FPP (np. rozpuszczalniki) i wszystkie inne stosowane w procesie produkcyjnym (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków).
Jeśli średnia zastrzeżono dla substancji pomocniczej jest oficjalnie uznana norma kompendia, jest wystarczające do stwierdzenia, że ​​substancja pomocnicza jest testowany zgodnie z wymogami tej normy, zamiast reprodukcji specyfikacji znalezionych w oficjalnie uznanej monografii kompendiów.
Jeśli średnia zastrzeżone dla substancji pomocniczej jest standardowym niż kompendiów (np. w domu standardowego) lub zawiera testy, które uzupełniają te pojawiające się w oficjalnie uznanej kompendiów monografii, kopia specyfikacji zaróbką należy zapewnić.
W przypadku produktów złożonych NAFDAC do rejestracji, tylko zarobek z urzędowo uznaną monografii farmakopei powinien być stosowany. Wyjątki mogą być uzasadnione.
Substancje pomocnicze pochodzenia naturalnego, Badania mikrobiologiczne limit powinien być zawarte w specyfikacji. Skiptesting jest dopuszczalne, jeżeli uzasadnione (Składanie akceptowalnych wyników z pięciu seriach produkcyjnych).
W przypadku olejów pochodzenia roślinnego (np. olej sojowy lub olej arachidowy) brak aflatoksyn i biocydów należy wykazać.
Kolory dopuszczone do stosowania są ograniczone do tych wymienionych w „Japanese Pharmaceutical Excipients”,, Unia Europejska (Stany Zjednoczone) „Lista dozwolonych barwników spożywczych”, i FDA „Nieaktywne przewodnik składnik”. W przypadku mieszanin zastrzeżonych, kartę produktu dostawcy z preparatem należy składać jakościowej, poza specyfikacją producenta FPP dla produktu, w tym badania identyfikacja.
dla smakach, skład jakościowy należy składać, a także oświadczenie, że zarobki są zgodne z przepisami spożywczych (np. USA lub UE przepisy).
Informacje, które są traktowane jako poufne mogą być składane bezpośrednio do NAFDAC przez dostawcę, który powinien uczynić odniesienie w liście przewodnim do konkretnego produktu pokrewnego.
Inne certyfikaty z zagrożonych składników mogą być wymagane na podstawie case-by-case.
Jeśli dodatkowe oczyszczanie prowadzi się na dostępnych w handlu substancji pomocniczych, Szczegóły procesu oczyszczania i modyfikowane wymogi powinny być złożone.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.

3.2. P.4.2 Procedury analityczne (imię, postać dawkowania)

Procedury analityczne do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, w stosownych przypadkach.
Kopie procedur analitycznych z oficjalnie uznanych monografii kompendiów nie muszą być składane.
Dokument referencyjny: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Walidacja procedur analitycznych (imię, postać dawkowania)

Analityczna informacje walidacji, wraz z danymi eksperymentalnymi, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, w stosownych przypadkach.
Kopie analitycznej walidacji danych zazwyczaj nie są złożone do testowania substancji pomocniczych, z wyłączeniem na wykorzystanie metod w domu, gdzie to właściwe.
Dokument referencyjny: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Uzasadnienie specyfikacji (imię, postać dawkowania)

Uzasadnienie proponowanych specyfikacji substancji pomocniczej należy przewidzieć, w stosownych przypadkach.
Dyskusję na temat badań, które są uzupełnieniem tych, występując w oficjalnie uznanej monografii kompendiów powinny być dostarczone.

3.2. Substancje pomocnicze P.4.5 pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (imię, postać dawkowania)

Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, Informacje te powinny być dostarczone w sprawie czynników ubocznych (np. źródła, specyfikacje, opis badania przeprowadzone, wirusowe i dane o bezpieczeństwie) (szczegóły w pkt 3.2.A.2).
Następujące substancje pomocnicze powinny być uwzględnione w tej sekcji: żelatyna, fosforany, kwas stearynowy, stearynian magnezowy i inne stearyniany. Jeśli zarobki są pochodzenia roślinnego oświadczenie w tym celu wystarczy.
Substancje pomocnicze pochodzenia zwierzęcego, list poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzając, że substancje pomocnicze użyte do wytworzenia FPP są bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt.
Materiały pochodzenia zwierzęcego należy unikać w miarę możliwości.
Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności TSE należy zapewnić. Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1.
Dokumenty referencyjne: I Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Nie. 908, Załącznik 1.

3.2. Nowe substancje pomocnicze P.4.6 (imię, postać dawkowania)

dla substancji pomocniczej(s) użyty po raz pierwszy w FPP lub nowego sposobu podawania, pełne dane o produkcji, charakteryzacja, i kontrole, z odnośnikami do nośnej danych bezpieczeństwa (Niekliniczne i / lub kliniczne) powinny być dostarczone zgodnie z API i / lub formacie FPP (szczegóły w 3.2.A.3).
Nowe substancje pomocnicze nie są akceptowane przez NAFDAC. Dla celów niniejszych wytycznych, nowa zaróbka jest taki, który nie został wykorzystany (na podobnym poziomie, a tym samym drogi podania) w produkcie zatwierdzonym przez SRA lub WHO.

3.2. Kontrola P.5 FPP (imię, postać dawkowania)

3.2. P.5.1 Specyfikacja(s) (imię, postać dawkowania)
Specyfikacja(s) dla FPP należy zapewnić.
Zgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6A, specyfikacja jest:
„„Listę testów, odniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacji, którego granice liczbowe, zakresy, lub inne kryteria dla badania opisanego. Ustanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniem. „Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że ​​API i / lub FPP, w teście zgodnym z wymienionych procedur analitycznych, spełnia wymienione kryteria akceptacji. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.””
Egzemplarz opisie FPP(s) od wnioskodawcy (jak również spółki odpowiedzialnego za zwolnienie serii z FPP, jeżeli różni się od wnioskodawcy), opatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnione (to znaczy. osoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakości) powinny być dostarczone w PD. Dwa oddzielne zestawy specyfikacji mogą zostać określone: po opakowaniu FPP (wydanie) i na końcu okresu przydatności do spożycia.
Specyfikacje powinny być zestawione zgodnie z tabelami w szablonie QoS-PD włącznie z badaniami, Kryteria akceptacji i procedury analityczne (typy reklama, źródła i wersje dla metod).
  • Średnia zadeklarowana przez wnioskodawcę może być oficjalnie uznanym standardem kompendia (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP) lub in-house (producenta) standard.
  • Numer referencyjny specyfikacji i wersja (np. numer wersji i / lub data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
  • Dla procedur analitycznych, typ powinien wskazywać rodzaj procedury analityczne stosowane (np. wizualny, I, UV lub HPLC); źródło odnosi się do początku procedury analitycznej (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP, w domu) a wersja (np. Numer kodu / wersja / data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
Ich za Q6A wytyczne przedstawiono zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla FPP. Specyfikacje powinny zawierać, minimalnie, testy na wygląd, identyfikacja, analiza, czystość, Testy wydajności (np. rozpuszczenie), testy fizyczne (np. Strata przy suszeniu, twardość, kruchość oraz wymiar cząstek), równomierność dawek jednostkowych, i, w stosownych, Identyfikacja i oznaczanie przeciwbakteryjnych lub chemicznych środków konserwujących (np. przeciwutleniacze) i testy mikrobiologiczne dopuszczalne.

Poniższa informacja zawiera wytyczne dotyczące konkretnych testów, które nie są uwzględnione w wytycznych ICH za Q6A:

▪ stałej dawki kombinacji FPP (FDC-FPP):

  • metody analityczne, które odróżniają każdy API w obecności drugiej API(s) powinny zostać opracowane i zatwierdzone,
  • Kryteria akceptacji dla produktów degradacji powinny być ustalone w odniesieniu do interfejsu API, z których pochodzą. Jeżeli zanieczyszczenia wynika z reakcji chemicznej między dwoma lub większą liczbą API, jego granice akceptacji powinny w ogóle być obliczana w odniesieniu do najgorszym przypadku (API o mniejszej powierzchni pod krzywą). Alternatywnie zawartość takich zanieczyszczeń mogą być obliczane w odniesieniu do ich standardów referencyjnych,
  • Wymagane jest badanie i granica jednorodności zawartości dla każdego występującego API w temperaturze poniżej FPP 5 mg lub mniej niż 5% ciężaru jednostki dawkowania,
  • Dla API(s) zawartość ≥ 5 mg i ≥ 5% ciężaru jednostki dawkowania, test i limit zmian wagi może być utworzony w miejscu testu jednorodności zawartości;
  • Produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu: sposób znaczące uwalnianie API;
  • Produkty drogi oddechowe i nosa: Konsystencja dostarczonej dawki (przez czas użytkowania produktu), Profil rozkładu wielkości cząstek lub kropelek (porównywalny produkt, w badaniach in vivo, w których stosuje się) i ewentualnie co do postaci dawkowania, wilgotność, wskaźnik wycieku, mikrobiologicznych, Test konserwujący, sterylność i utrata masy ciała;
  • czopki: równomierność dawek jednostkowych, temperatura topnienia;
  • przezskórne postacie dawkowania: skórki lub siły ścinające, oznacza ciężar na jednostkę powierzchni i rozpuszczania. Jeżeli nie istnieje właściwe uzasadnienie, dopuszczalna granica zawartości API FPP w specyfikacjach uwalnianiu jest ± 5% od deklarowanej na etykiecie (to znaczy. 95.0-105,0%).
W przypadku produktów takich jak tabletki, kapsułki i czopki, gdzie wymagana jest test jednolitości preparatów jednodawkowych, test i granica jednorodności jest wymagana, gdy API jest obecny w mniej niż w FPP 5 mg lub mniej niż 5% ciężaru jednostki dawkowania. Inaczej, Test na jednolitość masy mogą być stosowane.
Przeskoków badania jest dopuszczalny dla parametrów takich jak identyfikacja substancji barwiących i mikrobiologicznych, gdy jest to uzasadnione składania akceptowalnych wyników wspierających pięciu seriach produkcyjnych. Kiedy uzasadnienie skip-testów została przyjęta specyfikacje powinny zawierać przypis, stwierdzając, minimalnie, następujące wymagania przeskoku do badania: przynajmniej raz w roku co dziesiąty badany jest partia i co najmniej jedna partia. Dodatkowo, parametrów stabilności o takim jak mikrobiologicznych, Badania te przeprowadza się przy uwalnianiu i co koniec okresu trwałości podczas badań trwałości.
Wszelkie różnice pomiędzy wersją i trwałość badań i kryteriów akceptacji powinny być jasno określone i uzasadnione. Zauważ, że takie różnice w parametrach, takich jak rozwiązania zazwyczaj nie są akceptowane.
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Procedury analityczne (imię, postać dawkowania)

Procedury analityczne do badania należy zapewnić FPP.
Kopie procedur analitycznych w domu w okresie rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do generowania wyników badań podanych w PD) jak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczone. O ile nie zmodyfikowany, że nie jest konieczne, aby zapewnić kopie procedur analitycznych opisanych w oficjalnie uznaną kompendiów.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i ich walidacji informacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, substancji pokrewnych i rozpuszczanie FPP.
Patrz rozdział 3.2.S.4.2 niniejszych wytycznych dla dodatkowych wytycznych w sprawie procedur analitycznych.
Dokument referencyjny: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Walidacja procedur analitycznych (imię, postać dawkowania)

Analityczna informacje walidacji, wraz z danymi eksperymentalnymi, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania FPP, należy zapewnić.
Kopie raportów walidacji dla metod analitycznych stosowanych w domu podczas rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do wspierania wyniki badań podane w PD) jak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczone.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń, Metody GC) można znaleźć w sekcji Informacje 2.3.R Regionalnego QOSPD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, substancji pokrewnych i rozpuszczanie FPP.
Uznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopei, weryfikacja metod kompendiów może być konieczne. Metody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producenta. Taki sam interfejs lub FPP uzyskane z różnych źródeł mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty rozkładu lub substancje pomocnicze, które nie są uwzględniane podczas opracowywania monografii. W związku z tym, Sposób monografia i kompendiów(s) należy wykazać korzystne dla kontroli proponowanej FPP.
Do oficjalnie uznanych metod testowych kompendia FPP, weryfikacja powinna obejmować prezentację specyfiki, dokładność i powtarzalność (metoda precyzja). Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do sterowania powiązane substancje, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych substancji pokrewnych.
Jeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast metody kompendiów (np. do oznaczania lub w odniesieniu do związków pokrewnych), Równoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazać. Cel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badania. W przypadku metod oznaczania związków pokrewnych, analizowana próbka powinna być placebo dodawano związki pokrewne w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji.
Dokument referencyjny: ICH Q2.

3.2. Analizy P.5.4 wsadowe (imię, postać dawkowania)

Opis serii i wyniki analiz okresowych należy zapewnić.
Informacje na temat odpowiednich partiach FPP stosowanych w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność produkcji powinny być dostarczane i powinno zawierać siłę i numer partii, wielkość partii, data i miejsce produkcji i stosowania (np. stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Badania przedkliniczne i kliniczne (Jeśli dotyczy), stabilność, pilot, scale-up i, Jeśli możliwe, partii produkcyjnej skali).
Wyniki analizy uzyskane przez firmę odpowiedzialną za zwolnienie serii z FPP (ogólnie wnioskodawca lub producent FPP, jeżeli różni się od wnioskodawcy) Należy zapewnić, że nie mniej niż dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowany[1] FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami), lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki) każdej proponowanej siły FPP. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Wyniki powinny zawierać tych testów na partię (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Kopie świadectw analiz dla tych partii powinien być dostarczony w PD i firmy odpowiedzialnej za generowanie wyników badań powinny być identyfikowane.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych, w stosownych przypadkach. Dla testów ilościowych (np. i łącznych badania zanieczyszczeń i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega” (np. „Poziom produktu degradacji A wynosi od 0.2 do 0.4 %”). Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników. Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w Dodatku 1.
Dyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analiz (np. dla każdego parametru, nie testowane zgodnie ze specyfikacjami).
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Charakterystyka zanieczyszczeń (imię, postać dawkowania)

Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń powinny być dostarczone, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.3.2 zanieczyszczenia”.
Dyskusja należy podać wszystkich zanieczyszczeń, które są potencjalnymi produkty degradacji (w tym tych spośród zanieczyszczeń stwierdzonych w 3.2.S.3.2 jak również potencjalnych produktów degradacji wynikającej z oddziaływania z innymi API API (FDC), rozczynniki lub systemie zamykania) FPP i zanieczyszczenia związane z procesem (np. Pozostałe rozpuszczalniki w procesie produkcyjnym na FPP).
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji(s) (imię, postać dawkowania)

Uzasadnienie proponowanej specyfikacji FPP(s) należy zapewnić.
Dyskusja powinna być dostarczana na pominięcia lub włączenia niektórych testach, Rozwój badań, analityczne procedury i kryteria akceptacji, i różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiów(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione, dyskusja powinny zostać uwzględnione.
Uzasadnieniem dla niektórych testów, analityczne procedury i kryteria akceptacji (np. Produkty degradacji i opracowanie sposobu rozpuszczania) może zostały omówione w innych rozdziałach PD i nie trzeba powtarzać tutaj, Chociaż odsyłacz należy zapewnić.
ICH Q6A powinien być konsultowany na opracowanie specyfikacji dla FPP.

3.2. Standardy P.6 lub materiały odniesienia (imię, postać dawkowania)

Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania FPP należy zapewnić, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.5 Wzorce lub materiały odniesienia”.
Patrz sekcja 3.2.S.5 dla informacji, które powinny być dostarczone na wzorcach i materiałach. Informacje te powinny być umieszczone na materiałach referencyjnych produktów degradacji FPP, gdzie nieuwzględnione w 3.2.S.5.
Dokumenty referencyjne: I Q6A (6), WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.

3.2. P.7 systemie zamykania opakowania (imię, postać dawkowania)

Opis systemu zamykania opakowania należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdy element opakowania i specyfikacji. Specyfikacje powinny zawierać opis i identyfikację (i rozmiary krytyczne, rysunków w stosownych). Metody dla kompendia (walidacji) powinno być dołączone, w stosownych przypadkach.
Do niefunkcyjnych składników opakowania (np. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę ani służyć dostarczyć produkt), tylko krótki opis należy przewidzieć. Funkcjonalnych składników opakowania, dodatkowe informacje powinny być dostarczone.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
Wytyczne WHO na opakowaniach produktów farmaceutycznych (18) i oficjalnie uznanych farmakopeach powinny być konsultowane z zaleceniami dotyczącymi informacji opakowań dla FPP.
opisy, materiałów konstrukcyjnych i specyfikacji (firmy odpowiedzialnej za pakowanie FPP, generalnie producent FPP) powinny być dostarczone dla składników opakowań, które są:
  • W bezpośrednim kontakcie z formą dawkowania (np. pojemnik, zamknięcie, liniowiec, osuszający i wypełniacz);
  • Wykorzystywane do dostarczania leku (w tym urządzeniu(s) dla wielodawkowych roztworów, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania do roztworu, emulsja lub zawiesina;
  • Stosowane jako bariera ochronna w celu zapewnienia stabilności lub sterylności; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
Podstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPP.
Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (np. I). Dane dla materiałów folii i folia powinna zawierać limitów grubości lub masy powierzchniowej.
Informacji w celu ustalenia przydatności (np. kwalifikacja) układu zamykającego pojemnika omawia się w sekcji 3.2.P.2. Badania porównawcze może być uzasadnione w odniesieniu do niektórych zmian w elementach opakowań (np. studium porównawcze dostawy (wielkość kropli) o zmianę producenta końcówek kroplomierzem).

3.2. Stabilność str.8 (imię, postać dawkowania)

3.2. P.8.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (imię, postać dawkowania)
Te rodzaje badań, protokoły stosowane, a wyniki tych badań powinny być podsumowane. Streszczenie powinno zawierać, na przykład, wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia, i, jeżeli dotyczy, w obsłudze warunki przechowywania i trwałość.
Wytyczne stabilności którym Badania trwałości aktywnych składników farmaceutycznych i gotowe produkty farmaceutyczne (19) należy skonsultować się z zaleceniami dotyczącymi stabilności rdzenia
Pakiet dane wymagane do prekwalifikacji API i FPP.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Celem badań trwałości jest dostarczenie dowodów, jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło. Program stabilności zawiera również analizę czynników związanych z produktem, które wpływają na jakość API lub FPP, na przykład, Oddziaływanie substancji czynnych z zarobkami, System zamykania opakowania oraz materiały opakowaniowe.

Test naprężeń

Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Badania trwałości fotochemicznej powinno być wykonywane na co najmniej jednej pierwszorzędowej partii FPP stosownych przypadkach. Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API lub FPP, wystarczy wpisać „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny. Dodatkowe badania naprężeń specyficznych typów postaci dawkowania mogą być dostosowane (np. Badania cyklicznego dla produktów półstałych lub badań zamrażania-rozmrażania produktów płynnych).

Przyśpieszony, pośredni (Jeśli to konieczne) i badania długoterminowe

Dane stabilności muszą wykazywać stabilność produktu leczniczego przez zamierzony okres trwałości w warunkach klimatycznych panujących w krajach objętych. Jedynie przy zastosowaniu tych samych wymogów mających zastosowanie do innych rynków może potencjalnie prowadzić do produktów niespełniających jeśli badania stabilności są prowadzone w warunkach magazynowych dla krajów strefy klimatyczne I / II, gdy produkty są dostarczane w krajach Strefy klimatyczne w III i IV. Patrz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 953, Załącznik 2, dodatek 1 (7) Informacje na temat stref klimatycznych. Obowiązuje od września 2011, wymagane długoterminowe warunki przechowywania WHO prekwalifikacji leków są zaprogramowane 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, i po tej dacie dane długoterminowe złożone w PD (patrz tabela 3) powinny być w tych warunkach. Wykorzystanie alternatywnych warunków długoterminowych będą musiały być uzasadnione i powinny być poparte odpowiednimi dowodami.
W innych warunkach przechowywania są przedstawione w wytycznych WHO dla stabilności FPP pakowane w nieprzepuszczalne i półprzepuszczalnych pojemnikach, przeznaczonych do przechowywania w lodówce i w zamrażarce. FPP przeznaczony do składowania w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków.

Stół 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (w ogólnym przypadku)

Temperatura przechowywania

(ºC)

Wilgotność względna

(%)

Minimalny okres

(miesięcy)

Przyśpieszony 40 ± 2
75 ± 5
6
Pośredni
N / A
N / A
Długoterminowy 30 ± 2
75 ± 5
6
zaGdzie warunki są długoterminowe 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, nie jest stan pośredni. Patrz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 953, Załącznik 2 (19) Dodatkowe informacje na temat warunków przechowywania.
W celu ustalenia przydatności do spożycia, Dane powinny być umieszczone na co najmniej dwóch porcjach co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowanego FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami) lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki) każdej proponowanej siły FPP. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Program badań stabilności powinny zostać zebrane i wyniki badań stabilności powinny być podane w dokumentacji i zestawione w tabelach w QOS-PD. Bracketing i macierzowe proporcjonalnych mocnych mogą być stosowane, jeżeli jest to naukowo uzasadnione.
Dla produktów sterylnych, bezpłodność powinny być zgłaszane na początku i na końcu okresu przydatności do spożycia. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego, sub widoczne cząstki stałe powinny być często zgłaszane, ale niekoniecznie w każdym przedziale testowym. Bakteryjne endotoksyny muszą być zgłaszane jedynie w początkowym punkcie testowym. Utrata masy ciała od plastikowych pojemników powinny być zgłaszane w ciągu okresu przydatności do spożycia.
Każdy okres i związanych z nimi warunków przechowywania powinny być uzasadnione w użyciu z danych eksperymentalnych, na przykład, po otwarciu, Rozpuszczanie i / lub rozcieńczenie żadnej jałowa i / lub wielu produktów lub po pierwszym otwarciu FPP pakowane luzem wielodawkowych pojemnikach (np. butelki 1000s). Jeśli dotyczy, z Inuse warunki przechowywania i okres powinny być określone w informacji o produkcie.
Informacje na temat badań stabilności powinny zawierać szczegółowe informacje, takie jak
  • warunki przechowywania;
  • siła;
  • Numer partii, w tym liczba API wsadowym(s) i producent(s);
  • wielkość partii;
  • a container-closure system including orientation (np. wyprostowany, odwrotny, na stronie) w stosownych przypadkach;
  • zakończony (i zaproponował) interwały testowe.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych oraz wszelkie trendy, które zostały zaobserwowane. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach) Rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników.
Wnioskodawcy powinni konsultować wytyczne ICH za Q1E (23) Szczegółowe informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi stabilności (np. jeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciągu 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres przechowywania może być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, ale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponad 12 miesięcy).
Proponowane sprawozdanie przechowywania i trwałość
Proponowana oświadczenie przechowywania i trwałość (oraz w obsłudze warunki przechowywania i użycia w okresie, jeżeli dotyczy) dla FPP należy zapewnić.
Zalecane do stosowania oznakowania stwierdzenia oparte na badaniach stabilności, są w wytycznych WHO stabilności.
Dokumenty referencyjne: WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, I Q1a, Q1B, Q1C, q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (imię, postać dawkowania)

Protokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczone.

Pierwotne badanie stabilności zaangażowanie

Gdy dostępne dane dotyczące długoterminowej stabilności podstawowych partii nie pokrywają proponowany okres ważności udzielonego w momencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu trwałości. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) kontynuować długoterminowe badania w okresie waŜności powinny być zawarte w dokumentacji.

Badania stabilności zaangażowanie

Długoterminowe badania trwałości dla partii zobowiązania powinny być prowadzone przez proponowany okres półtrwania co najmniej na trzech seriach produkcyjnych każdej dawki w każdym systemie zamykania. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne każdej siły, pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) powinny być zawarte w dokumentacji.

Bieżące badania stabilności

Jak opisano w wytycznych WHO stabilności, ciągły program stabilizacyjny jest ustanowiona w celu monitorowania produktu nad jego przydatności do spożycia i do stwierdzenia, że ​​produkt pozostaje i można oczekiwać, aby pozostać w specyfikacji, na podstawie warunków przechowywania na etykiecie. Chyba że inaczej uzasadnione, co najmniej jedną partię rocznie produkowany w każdej siły i co systemie zamykania, Jeśli dotyczy, powinny być zawarte w programie stabilności (chyba nikt nie jest produkowany w ciągu tego roku). Bracketing i macierzowe mogą być stosowane. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) w tym celu powinny zostać zawarte w dokumentacji.
Wszelkie różnice między protokołami stabilizacyjnych wykorzystywanych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwających partii powinna być naukowo uzasadnione.
Dokument referencyjny: I Q1a.

3.2. P.8.3 danych Stabilność (imię, postać dawkowania)

Wyniki badań stabilności powinny być przedstawione w odpowiednim formacie (np. tabelaryczny, graficzny, i narracja). Informacje na temat procedur analitycznych wykorzystywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnione.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
Rzeczywiste wyniki stabilności i raporty używane w celu wsparcia proponowany okres ważności powinny być dostarczone w PD. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach), Rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”.
Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, Q1C, q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. A.1 Pomieszczenia i urządzenia
nie dotyczy (to znaczy. nie biotechnologiczny produkt).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
Nowe substancje pomocnicze nie są akceptowane.
3.2. R Regional information
3.2. R.1 dokumentacja produkcyjna
3.2. R.1.1 Wykonane dokumenty produkcyjne
Co najmniej dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowanego FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami) lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej (partia użyta w badaniach porównawczych biodostępności lub biowaiver) i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki), powinny być wykonane dla każdej siły. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Dla stałych doustnych postaciach dawkowania, skali pilotowej na ogół, minimalnie, jedna dziesiąta że pełnej skali produkcyjnej lub 100 000 Tabletki lub kapsułki, który z nich jest większy.
Kopie dokumentów zrealizowanych produkcji powinny być zapewnione dla partii stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Wszelkie zapisy dokonane przez operatorów na wykonanych dokumentów produkcyjnych powinny być czytelne.
Jeśli nie ujęte w ewidencji partii wykonywanych poprzez wystarczające w badaniach procesów, danych powinien być dostarczony do wsadu stosowanego w porównawczych biodostępności lub biowaiver badań wykazują, że jednolitość tej partii. Dane do ustalenia jednolitość bio partii powinno obejmować badanie w stopniu większym niż to konieczne w rutynowej kontroli jakości.
Angielskie przekłady wykonanych zapisów należy przewidzieć w stosownych przypadkach.

3.2.R.1.2 dokumenty produkcyjne Mistrz

Kopie dokumentów produkcyjnych mistrz FPP powinny być dostarczone dla każdego proponowanego wytrzymałości, handlowych wielkość partii i zakład produkcyjny.
Szczegóły w dokumentach produkcyjnych mistrz powinien zawierać, ale nie ogranicza się do, następujące:
■ formuła mistrz;
■ dozowanie, przetwarzania i pakowania odcinków z odpowiednich materiałów i danych operacyjnych;
■ odpowiednich obliczeń (np. Jeśli ilość API jest regulowana na podstawie wyników testów lub na podstawie bezwodnej);
■ identyfikację wszystkich urządzeń przez, minimalnie, rodzaj i pojemność robocza (tym zrobić, Numer modelu i sprzęt, tam, gdzie to możliwe);
■ parametry procesu (np. czas mieszania, szybkość mieszania, Przekątna mielenia, Temperatura obróbki, Granulacja punkt końcowy i tabletka prędkość maszyny ( wyrażone jako cel i zakres));
■ wykaz testów w procesie (np. wygląd, pH, analiza, jednorodności mieszanki, lepkość, Rozkład wielkości cząstek, Strata przy suszeniu, Odmiana waga, twardość, czas rozpadu, przyrost masy ciała w czasie powlekania, Test wycieków, minimalna napełnienia, sprawdzanie integralności klarowność i filtry) i specyfikacje;
■ plan pobierania próbek w odniesieniu do:
– steps at which sampling should be done (np. wysuszenie, smarowanie i kompresja),
– number of samples that should be tested (np. dla jednorodności mieszanki testowania FPP niskich dawek, Mieszanka narysowany złodzieja próbkowania z pozycji X w mieszalniku),
– frequency of testing (np. Zmienność masy co X minut podczas prasowania lub napełniania kapsułek);
■ środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jakości produktów (np. temperatury i wilgotności oraz maksymalny czas trzymając);
■ dla produktów sterylnych, odniesienie do standardowych procedur operacyjnych ( SOP) w odpowiednich sekcjach i listę wszystkich istotnych SPR na końcu dokumentu;
■ wydajności teoretycznej i rzeczywistej;
■ Zgodność z wymaganiami GMP.
Dokument referencyjny: WHO Technical Report Series, Nie. 961.

3.2. R.2 procedury analityczne i informacje walidacji

W tabelach w sekcji 2.3.R.2 w szablonie QoS-PD należy stosować podsumować procedur analitycznych i sprawdzania informacji z sekcji 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (do),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 w stosownych przypadkach.
4.3 Literature references
Odniesienia do literatury naukowej dotyczącej zarówno API i FPP, powinny być zawarte w tej części PD Kiedy stosowne.

Moduł 4: Podsumowania niekliniczne

Moduł ten nie jest zazwyczaj potrzebne do MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne. Zajmuje się badaniem toksyczności zamierzonego celu uzasadnienia stabilność i bezpieczeństwo produktu. Moduł jest włączone dla kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych.
Patrz ICH M4S (R2) W celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Module 4 oraz ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych.
4.1 Tabela Zawartość (Moduł 4)
4.2 Raporty studyjne
Sprawozdania z badań powinny być przedstawione w następującej kolejności:
4.2.1 Farmakologia
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 Farmakokinetyka
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (jeżeli odrębne raporty są dostępne)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Metabolizm
4 2.2.5 Wydalanie
4.2.2.6 Interakcje farmakokinetyczne (niekliniczne)
4.2.2.7 Inne badania farmakokinetyczne
4.2.3 Toksykologia
4.2.3.1 Toksyczność po podaniu jednorazowym (w kolejności poszczególnych gatunków, drogą)
4.2.3.2 Toksyczność po podaniu wielokrotnym (w kolejności poszczególnych gatunków, drogą, przez okres; w tym wspierających ocenach toksykokinetyczne)
4.2.3.3 genotoksyczności
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 In vivo (toksykokinetyka podtrzymujące oceny)
4.2.3.4 Działanie rakotwórcze (w tym wspierających ocenach toksykokinetyczne)
4.2.3.4.1 Długoterminowe badania (w kolejności poszczególnych gatunków; w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykę)
4.2.3.4.2 Krótki- lub badania średnich długoterminowych (w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykę)
4.2.3.4.3 Inne badania
4.2.3.5 Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju
4.2.3.5.1 Płodność i wczesny rozwój embrionalny
4.2.3.5.2 rozwój zarodka i płodu
4.2.3.5.3 Prenatalna i rozwój poporodowy, w tym funkcji matki
4.2.3.5.4 Badania, w których potomstwo (młodych zwierząt) podaje się i / lub dalszą ocenę.
4.2.3.6 Tolerancja miejscowa
4.2.3.7 Inne badania toksyczności (Jeśli możliwe)
4.2.3.7.1 antygenowość
4.2.3.7.2 immunotoksyczność
4.2.3.7.3 badania mechanistyczne (jeśli nie ujęte gdzie indziej)
4.2.3.7.4 Zależność
4.2.3.7.5 metabolity
4.2.3.7.6 zanieczyszczenia
4.2.3.7.7 Inny
4.3 Piśmiennictwo

Moduł 5: Podsumowania kliniczne

dla MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne, tylko Module 5.3.1 normalnie byłyby potrzebne Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych. jednak, Wszystkie części modułu znajdują się pod względem kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych.
ICH E3 zawiera wytyczne dotyczące organizacji sprawozdań z badań klinicznych, inne dane kliniczne, i referencje w obrębie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD).
Moduł 5 zapewnia zalecaną organizację do umieszczenia sprawozdań z badań klinicznych i związanych z nimi informacji w celu uproszczenia przygotowanie i przegląd dokumentacji oraz zapewnienia kompletności. Umieszczenie raportu powinien być określony przez główny cel badania. Każde sprawozdanie z badań powinno pojawić się tylko w jednym punkcie. Gdzie istnieje wiele cele, badanie powinno być odsyłaczami w poszczególnych sekcjach. Wyjaśnienie takie jak „nie dotyczy” lub „nie przeprowadził badanie” należy przedstawić raport lub, gdy nie jest dostępna informacja dla sekcji lub podsekcji.
Patrz ICH M4E (R2) W celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Module 5 i dodatkowych ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych.
5.1 Tabela Zawartość (Moduł 5)
Spis treści do sprawozdań z badań powinny być zapewnione.
5.2 Tabelaryczny wykaz badań klinicznych
5.3 Sprawozdania z badań klinicznych
5.3.1 Sprawozdania z badań Bio-apteczne
biodostępność (BA) Badania oceny szybkości i stopnia uwalniania substancji czynnej z leku. BA porównawcza lub biorównoważności (BYĆ) Badania mogą korzystać farmakokinetyczne (PK), farmakodynamiki (PD), klinicznym lub końcowych rozpuszczania in vitro, i może być albo pojedynczą dawkę lub wiele dawek. Gdy głównym celem badania jest ocena PK leku, ale także zawiera informacje BA, Sprawozdanie z badań powinny być składane w punkcie 5.3.1, i wymieniony w sekcji 5.3.1.1 i / lub 5.3.1.2.
5.3.1.1 biodostępność (BA) Raporty studyjne
studia licencjackie w tej sekcji powinna zawierać
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, i
• food-effect studies.
5.3.1.2 Biodostępność porównawcza (BA) i biorównoważności (BYĆ) Raporty studyjne
Badania w tej sekcji porównać szybkość i stopień uwalniania substancji leczniczej z podobnymi produktami narkotyków (na przykład, tabletka tabletka, tabletka kapsułka). Porównawcze studia licencjackie albo być może obejmować porównań pomiędzy
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, i
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 W vitro Reports in vivo Korelacja Study
W badaniach rozpuszczania się in vitro, które dostarczają informacji BA, tym badaniach stosowano w próbie korelacji z danymi in vitro, in vivo z korelacji, powinna znajdować się w tej sekcji. Raporty z badań uwalniania in vitro, stosowane do kontroli jakości partii i / lub uwalniania serii powinien być umieszczony w sekcji Jakość (moduł 3) z CTD.
5.3.1.4 Sprawozdania z metod bioanalitycznych i analitycznych dla badań na ludziach
Bioanalityczne i / lub metody analityczne do badania Biopharmaceutics lub w badaniach rozpuszczania się in vitro, powinna być zazwyczaj zawarte w poszczególnych raportów badania. W przypadku gdy metoda jest stosowana w wielu badaniach, metoda i jej walidacji powinny być zawarte w rozdziale raz 5.3.1.4 i odwołuje się w odpowiednich indywidualnych sprawozdań z badań.
5.3.2 Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów człowieka
5.3.2.1 Wiązanie z białkami osocza Study Raporty
5.3.2.2 Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji leków
5.3.2.3 Raporty z badań przy użyciu innych ludzkich biomateriałów
5.3.3 Sprawozdania z badań farmakokinetycznych u ludzi
5.3.3.1 Zdrowe PK Temat i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania
5.3.3.2 PK pacjent i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania
5.3.3.3 Raporty czynnika wewnętrznego PK Study
5.3.3.4 Raporty zewnętrzna Factor PK Study
5.3.3.5 Populacja PK Study Raporty
5.3.4 Raporty z badań na ludziach farmakodynamiczne
5.3.4.1 Zdrowe PD Temat i PK / PD Study Raporty
5.3.4.2 PD pacjenta i PK / PD badań, o
5.3.5 Raporty skuteczności i bezpieczeństwa Studies
5.3.5.1 Raporty badań w kontrolowanych badaniach klinicznych istotne dla wnioskowanego wskazania
5.3.5.2 Raporty studyjne niekontrolowanych badaniach klinicznych Odsyłacze
5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania, włączając każdą zbiorczą analizę, metaanalizy, i analizę pomostową
5.3.5.4 Inne sprawozdania z badań klinicznych
5.3.6 Sprawozdania z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu
W przypadku produktów, które obecnie są wprowadzane do obrotu, raporty, które podsumowują doświadczenia marketingowego (w tym wszystkich istotnych uwag dotyczących bezpieczeństwa) powinno być dołączone.
5.3.7 Formy przypadku i lista poszczególnych pacjentów (gdy przedłożone)
Formularze przypadków chorobowych i lista danych poszczególnych pacjentów, które są opisane jako załączników w ICH lub WHO badanie kliniczne raport wytyczne powinny być umieszczone w tej sekcji, gdy przedłożone w tej samej kolejności co sprawozdania z badań klinicznych i indeksuje badaniami.
5.4 Piśmiennictwo
Kopie dokumentów referencyjnych, w tym ważnych opublikowanych artykułów, Oficjalne minut konferencyjnych, lub inne wytyczne regulacyjne lub porady powinny być dostarczone tutaj. Obejmuje to kopie wszystkich cytowanych w Przeglądzie Klinicznej, oraz kopie ważnych przytoczonych w Podsumowaniu klinicznym lub w poszczególnych raportów technicznych, które zostały przewidziane w module 5, Tylko jeden egzemplarz każdego odniesienia powinien on pod warunkiem. Kopie referencji, które nie są zawarte tutaj powinny być natychmiast dostępne na zamówienie.

dodatek 1

Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania
Pomiary rozpuszczalności obu FPP (np. testowego i odniesienia (komparator) lub dwóch różnych mocach) Należy w tych samych warunkach testowych. Co najmniej trzech punktach czasowych (wykluczone zera) powinno być dołączone, na punktach czasowych, zarówno w odniesieniu do (komparator) i badany produkt jest taki sam. Okresy pobierania próbek powinien być krótki, z naukowego punktu widzenia porównania profili (np. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuty). 15-minutowy czas jest krytyczny punkt w celu określenia, czy produkt jest bardzo szybkiego rozpuszczania oraz określenie, czy f2 należy obliczyć. Przez dłuższy FPP uwalnianiu, na punktach czasowych należy ustawić na pokrycie całego trwania oczekiwanego uwolnienia, np. 1, 2, 3, 5 i 8 godzina dla uwolnienia 12-godzinnym i inne interwały testowe do dłuższego czasu trwania uwalniania.
Badania powinny być wykonywane co najmniej w trzech mediów obejmujący zakres fizjologiczny, w tym pH 1.2 kwas chlorowodorowy, pH 4.5 buforu i pH 6.8 bufor. bufory Międzynarodowy Farmakopei są zalecane; Inne bufory farmakopei o tej samej pojemności, pH i są przyjmowane. Woda może być uważana za dodatkową nośnika, zwłaszcza gdy API jest niestabilny w buforowane do tego stopnia, że ​​dane są bezużyteczne.
Jeśli oba testy i odniesienie (komparator) produkty wykazują więcej niż 85% rozpuszczanie w 15 minuty, profile są uważane za podobne (wymagane żadne obliczenia). Inaczej:
▪ Podobieństwo profili rozpuszczalności wynikające porównawczych należy obliczyć stosując następujące równanie, które definiuje współczynnik podobieństwa (fa2):
fa2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (RT-TT) 2] -0,5 × 100}
gdzie RT oraz TT są średnią procent API rozpuszczono w odniesieniu (komparator) i badany produkt, odpowiednio, w każdym punkcie czasowym. fragment f2 wartość pomiędzy 50 i 100 Sugeruje to, że dwa profile uwalniania są zbliżone.
▪ Maksymalnie jednym punkcie czasowym należy uznać za 85% rozpuszczania referencyjnych (komparator) Produkt został osiągnięty. W przypadku, gdy 85% rozpuszczania nie można osiągnąć ze względu na słabą rozpuszczalność API, rozpuszczanie powinno być prowadzony do asymptoty (Płaskowyż) zostało osiągnięte.
▪ Przynajmniej 12 Jednostki powinny być stosowane do oznaczania każdego profilu. Średnie wartości rozpuszczalności mogą być wykorzystane do oszacowania współczynnika podobieństwa, f2. Aby korzystać oznaczają dane, procentowy współczynnik zmienności w pierwszym punkcie czasu powinna wynosić nie więcej niż 20% oraz w innych punktach czasowych powinno być nie więcej niż 10%.
▪ produkty Kiedy opóźnionym uwalnianiu (np. dojelitowe powlekane) są porównywane, zalecane warunki średnio kwasu (pH 1.2) dla 2 godziny i pH buforu 6.8 średni.
▪ Przy porównywaniu przedłużonym uwalnianiu kapsułki koralikami, gdzie różne zalety zostały osiągnięte jedynie poprzez dobór liczby kulek zawierających API, jeden warunek (Zwykle warunkiem uwolnienia) wystarczy.
▪ powierzchniowo czynnych powinno się unikać porównawczych testów rozpuszczania. Stwierdzenie, że API nie jest rozpuszczalny w jakimkolwiek z nośników nie jest wystarczająca i profile w nieobecności środka powierzchniowo czynnego powinno być zapewnione. Uzasadnieniem wyboru i stężenie surfaktantu powinno być zapewnione. Stężenie środka powierzchniowo czynnego powinno być takie, że zdolność dyskryminująca testu nie ulega pogorszeniu.
REFERENCJE:
ICH Wspólne techniczne Referencje dokumentu (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – Organizacja Wspólnego Dokumentu Technicznego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (2016)
2. I M4E(R2) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi: Jakość (2002)
4. I M4S(R2) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi
Posługiwać się: Bezpieczeństwo (2002)
Wskazówki jakościowe ICH
1. I Q1a(R2) – Stabilność Testowanie nowych substancji leku i Produktów (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: Zdjęcie stabilność testowania substancji nowy lek i Produktów (1996)
3. ICH Q1D – Bracketing i macierzowe wzory dla stabilności testowania substancji nowy lek i
Produkty (2002)
4. ICH Q1E – Ocena dla stabilności Danych (2003)
5. ICH Q2(R1) – Walidacja metod analitycznych: Tekst i metodologia (2005) [Łączy poprzednich wytycznych Q2a i Q2B]
6. ICH Q3A(R2) – Zanieczyszczenia w nowych substancji leków (2006)
7. I Q3B(R2) – Zanieczyszczenia w nowy lek Produktów (2206)
8. ICH Q3C(R6) – zanieczyszczenia: Wytycznymi do pozostałości rozpuszczalników Q3C(2016)
9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [nie potrzebne MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne]
10. I Q6A – specyfikacje: Procedury testowe i kryteria przyjmowania substancji nowy lek i nowy lek Produktów: Substancje chemiczne (1999)
11. ICH Q6B Specifications: Procedury badawcze i kryteria odbioru przypadku biotechnologicznych / Biologicznej
Produkty (1999) [nie potrzebne MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne]
Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa, Światowa Organizacja Zdrowia, 2002
( WHO Technical Report Series, Nie. 902), Załącznik 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa,
Światowa Organizacja Zdrowia, 2009 (WHO Technical Report Series, Nie. 953), Załącznik 2. [Razem z
2015 Aktualizacja tabeli Stabilność Warunki WHO państw członkowskich według regionów]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (rodzajowy) Gotowy produkt farmaceutyczny (FPP): jakość części, W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa, Światowa Organizacja Zdrowia, 2012 (WHO Technical Report Series, Nie. 970), Załącznik 4
4. Multisource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne: wytyczne dotyczące wymogów rejestracyjnych w celu ustalenia wymienność, W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych: Raport czterdzieści dziewiąta. . Światowa Organizacja Zdrowia, 2015 (WHO Technical Report Series, Nie. 992), Załącznik 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (rodzajowy) Produkty w komisji ekspertów WHO dotyczące specyfikacji dla
Preparaty farmaceutyczne: Raport czterdzieści dziewiąta. Światowa Organizacja Zdrowia, (WHO Technical
Seria raport, Nie. 992), Załącznik 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (rewizja), W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych: raport pięćdziesiąty.
7. WHO Technical Report Series, Nie. 996, Załącznik 9, 2016
Szablony Światowa Organizacja Zdrowia
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
Szablony jakości
1. Ogólne podsumowanie jakości – opis (QoS PD)
2. Podsumowanie informacji o jakości (QIS)
Szablon biorównoważności
1. Bioequivalence trail information form (TIF)
2. Biowaiver Application Form (BAF)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
Szablon na Bio zrzeczenie]
Szablony etykietowania
1. Patient information leaflet – Template
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Szablon
3. Labelling Template

ZAŁĄCZNIK A: Oznakowanie produktów PORADNIK

Wytyczne i szablony do znakowania produktów opiera się na wytycznych NAFDAC Oznakowanie szablon dla ulotce dla pacjenta,
Charakterystyka Produktu Leczniczego i etykietowania, który jest dostępny na stronie internetowej w NAFDAC https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Moduł 1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Format dokumentu ChPL ma być zgodny z szablonem NAFDAC ChPL. Informacje te powinny być dostarczone w języku angielskim.
Patrz NAFDAC Orientacji ChPL
Użyj NAFDAC ChPL szablon
Moduł 1.3.2 Ulotka informacyjna pacjenta
Format PIL ma być zgodny z szablonem NAFDAC PIL. Informacje te powinny być przedstawione w języku angielskim
Patrz NAFDAC Orientacji PIL
Użyj NAFDAC PIL szablon
Moduł 1.3.3 pojemnik do etykietowania (Wewnętrznego i zewnętrznego Etykiety)
Opakowanie pierwotne i wtórne musi zawierać następujące informacje w czytelny, zrozumiały i nieusuwalny. Informacje powinny być podane w języku angielskim.
Kontener Oznakowanie ma być zgodny z szablonem WHO.
Patrz NAFDAC Orientacji Label

ZAŁĄCZNIK B: SZABLONY

Patrz NAFDAC Szablony adresem
Ogólne podsumowanie jakości - Dokumentacja produktu (QoS PD)
Podsumowanie informacji o jakości (QIS)

ZAŁĄCZNIK C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

Dla produktów farmaceutycznych, które zostały wstępnie zakwalifikowani przez Światową Organizację Zdrowia, Rejestracja będzie poprzez procedurę Collaborative przyspieszonej rejestracji leków i szczepionek WHO wstępnie zakwalifikowany.
Jak dla innych produktów, w tym tych dla szczególnych lub zaniedbanych chorób tropikalnych, wymagana będzie kompletna aplikacja.

1.4 ZASADY OGÓLNE DOTYCZĄCE ZGŁOSZEŃ

Oddzielny nakładania jest wymagana dla każdego produktu. W celu doprecyzowania, jedna aplikacja może zostać złożone w odniesieniu do produktów zawierających te same substancje czynne i taką samą wytrzymałość wykonane przez tego samego producenta w tym samym miejscu wytwarzania, do tych samych właściwościach i formy dawkowania, ale różniące się tylko w rozmiarach opakowań lub opakowań. Z drugiej strony, osobne wnioski należy składać w odniesieniu do produktów, które zawierają tę samą substancję czynną(s) ale z różnych soli, inna siła, Postać dawkowania i zastrzeżona marka lub nazwa.

1.4.1 Klasy Applications

Wnioski powinny być zaklasyfikowane do trzech (3)
• New Applications
• Renewal of applications (to znaczy, rejestracja)
• Variation of Applications ( to znaczy, zarejestrowanego produktu )
1.4.2 Nowe aplikacje
Wnioski o rejestrację produktu farmaceutycznego albo przekazanym do dyrektora generalnego NAFDAC i kopia rejestracji i Regulatory Affairs Director Dyrekcję przyznawania zezwoleń na rynku. W uzupełnieniu do dokumentacji przedłożonej, Wnioskodawca dostarcza:
ja. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (złożone w Module 3)
ii. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Zgłoszony w Module 1.2.8 (PSUR).
1.4.3 Wnioski o przedłużenie rejestracji
Wnioski o przedłużenie rejestracji powinno być dokonane co najmniej 3 miesięcy przed wygaśnięciem istniejącego rejestracji i postępuje zgodnie z „Wytycznymi w sprawie odnowienia Podmiot licencja na
Produkt farmaceutyczny”
1.4.4 Wniosek o zmianę zarejestrowanego produktu
Wnioski o zmianę do zarejestrowanego produktu musi być wykonana zgodnie z wymaganiami „NAFDAC
Zmienności Wytyczne”

1.5 Złożenie wniosku

Wnioski o rejestrację produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu składa się do dyrektora generalnego NAFDAC i skopiuj Director Rejestracja i Regulatory Affairs NAFDAC zgodnie z zatwierdzonym formacie. W przypadku produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu w danym kraju, wniosek powinien być wysłany do Szefa NMRA w tym kraju.

1.6 OPŁATY APLIKACJI

Opłaty aplikacyjne powinny być płatne dla każdego złożonego wniosku. -To będzie jak za zatwierdzoną taryfą NAFDAC.
Inni mogą być pobierane przez różne MRA krajów jak wymaga ich ustawodawstwo.

1.8 harmonogramy

Kompletne wnioski o przyspieszonym rejestracji (Lokalnie produkowane i tylko Leki priorytetowe), Post Zatwierdzenie Variation i Odnowienie rejestracji zostanie zrealizowane w terminie 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 miesięcy od otrzymania wniosku. Wnioskodawca będzie zobowiązany dostarczyć wszelkie wymagane dodatkowe dane zasięgu 6 miesięcy.
W przypadku, gdy wymagany jest dodatkowy czas, formalny wniosek musi zostać złożony.

1.9 Wycofanie wniosku

Jeżeli wnioskodawca nie przedstawi odpowiedzi zapisywane na zapytania w 6 miesięcy od daty ich wydania, zostanie uznane, że wnioskodawca wycofał wniosek lub jeśli kwerendy zostały wznowione po raz drugi, a wnioskodawca zapewnia satysfakcjonujące odpowiedzi, produkt zostanie zdyskwalifikowany, a wniosek zostanie odrzucony. Wnioskodawca będzie zobowiązany do zastosowania na nowo.

1.10 WAŻNOŚĆ REJESTRACJI

Rejestracja produktu farmaceutycznego są ważne przez pięć (5) lat, chyba że inaczej zawieszone lub odwołane przez NAFDAC, lub wycofany przez wnioskodawcę.

1.11 ODWOŁANIA

Każda osoba pokrzywdzona decyzją w odniesieniu do każdego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu farmaceutycznego może w ciągu dwóch (2) miesięcy od daty zawiadomienia o decyzji, składać oświadczenia na piśmie i przesłać NAFDAC dodatkowe dane na poparcie odwołania.
Dokumentacja wspierająca wniosek producenta, aby odwołać się od decyzji regulacyjnych jest umieszczony w module 1.1.5 z CTD.
1.1.5 z CTD.
Szablony NAFDAC
Szablony jakości
1. Ogólne podsumowanie jakości – opis (QoS PD)
2. Podsumowanie informacji o jakości (QIS)
Szablon biorównoważności
1. Biorównoważności Trial Informacja Formularz (TIF)
2. Biowaiver Application Form ( BAF )
za. NAFDAC BCS Biowaiver Szablon
b. NAFDAC dodatkową wytrzymałość Biowaiver Szablon.
Szablony etykietowania
1. Patient information leaflet (PIL)- Szablon
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Szablon
3. NAFDAC Label Template
Szablony administracyjne
1. List dostępu dla CEP
2. List dostępu dla APIMF
[1] Określenie „złożony FPP” obejmują sterylne, Produkty inhalator odmierzonej, Suche produkty inhalatora proszkowego i systemów dostarczania przezskórnego. Inne szczególne produkty pod „skomplikowanej” obejmują FPP lopinawiru / rytonawiru tabletki FDC i FDC zawierających rifampicynę lub artemizyny.

 

O LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP jest okno dla producentów, eksporterzy, i dystrybutorzy regulowanych produktów żywnościowych i leków poszukujących licencji w Nigerii i poszukujących dostępu do rynku Nigerii. Jesteśmy one-stop shop dla zgodności i należytej staranności usługi prawne w Nigerii. Zapewniamy klientom poradnictwa prawnego na każdym etapie procesu handlowego i poza nią.
Aby dowiedzieć się więcej o Żywności lex Artifex LLP & Narkotyk (fa&re) Helpdesk i jak możemy pomóc w rejestracji produktów firmy farmaceutyczne w Nigerii, napisz: lexartifexllp@lexartifexllp.com; połączenie +234.803.979.5959.