Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, บริษัท กฎหมายในประเทศไนจีเรีย, ได้แนะนำ F&D Helpdesk เพื่อช่วยให้บุคคลและ บริษัท ที่เกี่ยวข้องในการผลิต, การกระจาย, การส่งออกและการนำเข้าของอาหารควบคุมและยาเสพติดในการประชุมความต้องการที่กำหนดโดยสำนักงานแห่งชาติของไนจีเรียสำหรับอาหารและยาและการควบคุม ("NAFDAC"). เอกสารฉบับนี้ให้คำแนะนำที่มีคุณภาพสำหรับการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (WHO), องค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตก (WAHO) และการประชุมนานาชาติเกี่ยวกับการประสานกัน (ICH) ในการพัฒนาแนวทางนี้. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) ความต้องการด้านกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์. โดยเฉOUTะอย่างยิ่ง, เอกสารพยายามเพื่อให้สอดคล้องกับความต้องการของหน่วยงานสำหรับการส่งกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนของยาที่ใช้สำหรับมนุษย์กับไดรฟ์การประสานกันในชุมชนทางเศรษฐกิจของประเทศแอฟริกาตะวันตกทอดสมอโดยองค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตก (WAHO). Therefore, การแนะนำของเอกสารนี้ในที่สุดจะช่วยในการดังต่อไปนี้; การเตรียมความพร้อมของการส่งกฎระเบียบสำหรับผลิตภัณฑ์ยาโดยการให้คำแนะนำเกี่ยวกับองค์กรและการจัดรูปแบบของเอกสารสินค้า. การยอมรับของเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) เป็นการพัฒนาผ่านกระบวนการ ICH และรับรองโดยองค์การอนามัยโลกในโปรแกรมการคัดเลือกผู้รับ WHO และองค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตกในการส่งเสริมการประสานกันของความต้องการด้านกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์· โปรโมชั่นของการประสานงานกำกับดูแลใน ECOWAS ประเทศสมาชิก; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) และผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป; อำนวยความสะดวกให้ความสะดวกในการส่งและการประเมินผล; เพิ่มการเข้าถึงยาจำเป็นที่มีคุณภาพ; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, ความถูกต้องของการแปลเป็นความรับผิดชอบของผู้ยื่นคำขอและคำแปลจะได้รับการรับรองความถูกต้องโดยผู้เชี่ยวชาญที่ผ่านการรับรองในประเทศต้นกำเนิด.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. โฟลเดอร์เฉพาะกิจควรได้รับการสร้างขึ้นสำหรับโมดูลที่แตกต่างกันและโฟลเดอร์ย่อยสำหรับส่วนที่แตกต่างกันของ CTD ในแต่ละโมดูล. เอกสารที่ควรจะส่งในรูปแบบ PDF ที่ค้นหาได้มีข้อยกเว้นของ QIS ซึ่งควรจะอยู่ใน MS Word.  อ้างอิงและตำรา ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. รุ่นล่าสุดของแหล่งอ้างอิงใด ๆ, ระบุปีที่พิมพ์จะต้องใช้. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, ระหว่างประเทศคณะกรรมการบรรณาธิการวารสารทางการแพทย์ (icmje). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวิธีการวิเคราะห์, รายละเอียดและขั้นตอนการ, สำเนาของส่วนที่เกี่ยวข้องของแหล่งอ้างอิง(s) จะต้องรวมถึง. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  เพื่ออำนวยความสะดวกการจัดทำพีดี, แนวทางเหล่านี้จะถูกจัดให้สอดคล้องกับโครงสร้างของไอซีเอกสารทางเทคนิคร่วม - คุณภาพ (M4Q) guideline. ข้อความของ M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, ที่มีการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยเพื่อรองรับ NAFDAC คำศัพท์และรวมถึงข้อความบางอย่างที่จะเป็นที่เหมาะสมสำหรับผลิตภัณฑ์ยา, ยวด: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. คข้อแนะนำนำเพิ่มเติมโดย NAFDAC ซึ่งได้มาจากแนวทางขององค์การอนามัยโลกในการส่งเอกสารสำหรับ multisource (generic) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2), ถูกพิมพ์ในข้อความปกติที่จะทำให้มันง่ายแตกต่างจากข้อความ ICH และรวมอยู่ที่จะให้ความชัดเจนเพิ่มเติมเกี่ยวกับความคาดหวังของ NAFDAC เนื้อหาของข้อมูล PDS. วิธีการนี้มีวัตถุประสงค์เพื่ออำนวยความสะดวกในการระบุและการกำเนิดของข้อความในคำแนะนำเหล่านี้ (i.e. จากไอซีหรือจากองค์การอนามัยโลก). เนื้อหาของคำแนะนำเหล่านี้ควรต้องอ่านควบคู่กับข้อมูลที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ที่อธิบายไว้ในใครหรือเอกสารอ้างอิง ICH และแนวทางที่มีอยู่. คุณภาพของ API ที่มีอยู่และสอดคล้องผลิตภัณฑ์ multisource ไม่ควรจะด้อยกว่า APIs ใหม่และผู้ริเริ่ม (comparator) FPPs. Therefore, หลักการของแนวทางผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป้างถึงตลอดทั้งCTD-Qกสารนี้และในแนวทางขององค์การอนามัยอื่น ๆ อย่างเท่าเทียมกันอาจนำไปใช้ API ที่มีอยู่และผลิตภัณฑ์ multisource. วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์อาจจะเหมาะสมที่จะตอบสนองความต้องการสำหรับบางส่วนของข้อมูลหรือพารามิเตอร์ที่ระบุไว้ในคำแนะนำเหล่านี้ (e.g. คุณสมบัติของสิ่งสกปรกระบุระบุ). Furthermore, ข้อกำหนดที่ระบุไว้ในบางส่วนอาจจะไม่ใช้บังคับกับ API เสนอหรือ FPP. ในสถานการณ์เหล่านี้, ทั้งสรุปหรือการอ้างอิงที่เต็มไปด้วยวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ควรจะให้, หรือปรับใช้ที่ไม่ใช่ข้อมูลที่ต้องการควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนกับคำอธิบายประกอบ. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: รูปแบบทั่วไป: การจัดทำเอกสารสินค้าในรูปแบบเอกสารด้านเทคนิคทั่วไปควรจะปฏิบัติตามสำหรับรูปแบบและการนำเสนอของ PD. อาจจะมีจำนวนของกรณีที่ซ้ำซ้อนของส่วนที่ได้รับการพิจารณาความเหมาะสม. เมื่อใดก็ตามที่เป็นส่วนที่ซ้ำแล้วซ้ำอีก, ก็ควรจะทำให้เห็นได้ชัดว่าสิ่งที่ส่วนหมายถึงโดยการสร้างชื่อที่แตกต่างในวงเล็บต่อไป M4Q (CTD-Q) หัวข้อแนวทาง, e.g. 3.2.สาร S ยาเสพติด (หรือ API) (name, Manufacturer A). คำแนะนำต่อไปนี้เพื่อนำเสนอข้อมูลในโมดูลคุณภาพสำหรับสถานการณ์ที่แตกต่างกันที่อาจพบ:  The Open part (non-proprietary information) ของแต่ละ APIMF ควรจะรวมอยู่ในสิ่งทั้งปวงใน PD, ในฐานะที่เป็นภาคผนวกเพื่อ 3.2.S. สำหรับ FPP ที่มีมากกว่าหนึ่ง API, สมบูรณ์“3.2.S” ส่วนหนึ่งควรจะให้เวลาหนึ่ง API, ตามที่สมบูรณ์อีกส่วน“3.2.S” สำหรับแต่ละ APIs อื่น ๆ.  For an API from multiple manufacturers, สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.S” ควรจะมีให้สำหรับ API จากหนึ่งในผู้ผลิต, ตามที่สมบูรณ์อีกส่วน“3.2.S” สำหรับ API จากแต่ละผู้ผลิต API อื่น ๆ. สำหรับ FPP มีจุดแข็งหลาย (e.g. 10, 50, 100 mg) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้มีข้อมูลสำหรับจุดแข็งที่แตกต่างกันให้ภายในส่วนย่อย. สำเนาที่สมบูรณ์ของ PD ควรจะให้สำหรับแต่ละแข็งแรง FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. ขวดและแผลหน่วยปริมาณ) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้มีข้อมูลสำหรับการนำเสนอที่แตกต่างกันให้ภายในส่วนย่อย. สำหรับ FPPs หลาย (e.g. แท็บเล็ตและสินค้าที่มีหลอดเลือด) เอกสารที่แยกจากกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับแต่ละ FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้สำหรับ FPP, ตามข้อมูลในเจือจาง(s) ในส่วนที่แยกต่างหาก“3.2.P”, as appropriate. สำหรับการร่วมพอง FPP สมบูรณ์“3.2.P” ส่วนหนึ่งที่ควรจะให้สำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. องค์การคำแนะนำ M4 ของเทคนิคเอกสารทั่วไปและ ICH ทั่วไปคำถามและคำตอบให้ความคมชัดของเอกสารและคำแนะนำในสารบัญ (ToC) การจัดรูปแบบ, อ้างอิงข้ามภายใน CTD และเลขหน้าเอกสาร, แยกส่วนและหมายเลข.  TABLE 1: ส่วนหัว MAIN ในเอกสารด้านเทคนิคทั่วไป (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (ถ้ามีเวลาของการยื่น) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (ข้อมูลการบริหารและผลิตภัณฑ์) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, รวมทั้งการอ้างอิงถึงจดหมายร้องขอ (if applicable) และคำอธิบายสั้น ๆ ของแพคเกจ. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, และข้อมูลดังต่อไปนี้ควรจะรวม: •          Application type, ระบุว่าใหม่, ต่ออายุหรือรูปแบบ; •          NMRA application number (ที่ออกโดย NMRA); • TOC      Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, ปริมาณ, การเสนอ, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: รูปแบบ 1.1    Table of contents of the application including Module 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    ข้อมูลการใช้งาน 1.2.1   จดหมายสมัครงาน 1.2.2   แบบฟอร์มลงทะเบียน 1.2.3   หนังสือรับรองการจดทะเบียน 1.2.4   ใบมอบฉันทะ 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (ผู้สมัครควรประกาศว่าข้อมูลที่ส่งเป็นจริงและถูกต้อง. ข้อมูลเกี่ยวกับชื่อ, ตำแหน่งและลายเซ็นของผู้สมัคร, รายการสินค้าที่ควรจะให้ในการประกาศรับรองและควรจะลงวันที่, ลงนามและประทับตราโดยทนายความสาธารณะ) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   รับรองสินค้าเภสัชกรรม 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    ข้อมูลผลิตภัณฑ์ 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) สำเนาสรุปลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SmPC) is to be placed in this section. เมื่อได้รับการร้องขอการแก้ไขในช่วงของการประเมินผลนั้น, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, อย่างใดอย่างหนึ่งในความสัมพันธ์กับ SMPC ได้รับการอนุมัติที่ผ่านมาหรือในการตอบสนองต่อการร้องขอที่ทำโดยผู้มีอำนาจกำกับดูแล. 1.3.2.      Labelling (ด้านนอก & ป้ายภายใน) ·         All container labels, รวมทั้งป้ายภายเอกสารด้านเทคนิคทั่วไปอก, ควรจะให้ในส่จะถูกวางไว้ในส่วนนี้ should include the labels for all strengths, รูปแบบยาและสารช่วยละลาย. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, รุ่นข้อเขียนของฉลากฉบับปรับปรุงใหม่อาจจะได้รับการร้องขอ, และควรจะวางไว้ในส่วนนี้. 1.3.3.      แพคเกจแทรก (ยังเป็นที่รู้จักข้อมูลผู้ป่วย PIL) ·         A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4.    สรุปภูมิภาค 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (รูปแบบไฟล์ PDF). เอกสารอิเล็กทรอนิกส์นี้ควรได้รับการบันทึกลงในแผ่น CD-ROM. สื่ออิเล็กทรอนิกส์ทั้งหมดที่ส่งยาเสพติดที่จะสนับสนุนเอกสารกำกับดูแลควรจะอยู่ในส่วนนี้ 1.6.    ตัวอย่าง ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. โปรดทราบว่าบรรจุภัณฑ์ที่จำลองขึ้นอาจจะใช้เมื่อมีการบรรจุภัณฑ์ของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายไม่สามารถใช้ได้. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries Module 2 รวมถึงต่อไป 7 sections.   สำหรับ multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 มักจะไม่จำเป็น. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  บทนำ CTD 2.3  Quality Overall Summary 2.4  ภาพรวม nonclinical 2.5  ภาพรวมทางคลินิก 2.6  ที่ปฏิบัติหน้ตาราง CTD สารบัญนบทและแสดงในตารางสรุป 2.7  สรุปทางคลินิก 2.1          CTD Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์หรือชื่อสามัญของสารยาเสพติด, ชื่อ บริษัท, dosage form(s), strength(s), route of administration, และตัวบ่งชี้ที่นำเสนอ(s). มันสั้นควรอธิบายเนื้อหาของโมดูลที่ 2 to 5 เหมาะสมกับการอ้างอิงข้ามกับพวกเขา. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. QOS ประกอบด้วยส่วน API (2.3.S), ส่วน FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) และข้อมูลที่น่าสนใจ ได้แก่ (2.3.R). QOS ไม่ควรมีข้อมูล, ข้อมูลหรือเหตุผลที่ไม่ได้รวมอยู่ในโมดูล 3 หรือในส่วนอื่น ๆ ของ CTD. แม่แบบ QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จต่อไปนี้คำแนะนำในส่วนนี้. อ้างถึง ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, ข้อมูลในโมดูล 2.3.S.1 เพื่อ 2.3.S.7 ควรจะแสดงความคิดเห็นสำหรับสารยาเสพติดแต่ละ, อย่างชัดเจนระบุชื่อสารและผู้ผลิตในชื่อของแต่ละโมดูล.  2.3. S.1 ข้อมูลทั่วไป (name, manufacturer) รวมถึงข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.1  2.3. การผลิต S.2 (name, ที่อยู่ทางกายภาพ, i.e., เว็บไซต์)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, including contractors, และแต่ละสถานที่ผลิตหรือสถานที่นำเสนอส่วนร่วมในการผลิตและการทดสอบ. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, อ้างอิงถึงวัสดุที่เริ่มต้น, critical steps, และปรับกระบวนการ) และการควบคุมที่มีความตั้งใจที่จะส่งผลในการผลิตประจำและสม่ำเสมอของวัสดุ(s) ที่มีคุณภาพที่เหมาะสม; นี้อาจจะนำเสนอเป็นแผนภาพการไหล. •              A flow diagram, ตามที่บัญญัติไว้ใน 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) บทสรุปของการตีความของหลักฐานของโครงสร้างและการ isomerism, as described in 3.2.S.3.1, should be included. สรุปในตารางของข้อมูลที่ให้ไว้ใน 3.2.S.3.2, กับการแสดงกราฟิก, ที่เหมาะสมควรจะรวม. 2.3. ควบคุม S.4 ของสารยาเสพติด (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), ขั้นตอนการวิเคราะห์, และการตรวจสอบควรจะรวม. ข้อมูลจำเพาะจาก 3.2.S.4.1 ควรจะให้. สรุป tabulated ของชุดวิเคราะห์จาก 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer) ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. ระบบ s.6 คอนเทนเนอร์ปิด (name, manufacturer) คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูล, จาก 3.2.S.6 ควรจะรวม.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) ส่วนนี้ควรจะรวมถึงบทสรุปของการศึกษาดำเนินการ (conditions, batches, analytical procedures) และการสนทนาสั้น ๆ ของผลและข้อสรุป, เงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลที่นำเสนอ, วันสอบซ่อมหรืออายุการเก็บรักษา, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.7.2, should be included. สรุป tabulated ของความมั่นคงเป็นผลมาจาก 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปเภสัชกรรม 2.3. คำอธิบาย P.1 และองค์ประกอบของยาเสพติดสินค้า (name, dosage form) ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.1 ควรจะให้. องค์ประกอบจาก 3.2.P.1 ควรจะให้. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) การอภิปรายของข้อมูลและข้อมูลจาก 3.2.P.2 ควรจะนำเสนอ. สรุปในตารางขอสรุปโดยย่อของเหตุผลของสเปคที่่ใช้ในการทดลองทางคลินิกและการนำเสนอของโปรไฟล์การสลายตัวที่ควรจะให้, where releตามที่อธิบายในManufacture (name, dosage form) ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.3 ควรจะรวมถึง: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routiนำเสนอในตารางuction of product of appropriate quality. •              A flow diagram, ตามที่กำหนดไว้ภายใต้ 3.2. P.3.3. •              A brief description of the process validation and/or evaluation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. P.4 Control of Excipients (name, dosage form)  สรุปโดยย่อเกี่ยวกับคุณภาพของสารเพิ่มปริมาณสำหรับกระบวนการการวิเคราะห์ายใน 3.2.P.4, should be included.  2.3. ควบกับการแสดงกราฟิกที่เหมาะสมสินค้า (name, dosage form)  A brief summary of the justification of the specification(s), บทสรุปของการวิเคราะห์และการตรวจสอบ, และลักษณะของสิ่งสกปรกควรจะให้. Specification(s) จาก 3.2.P.5.1 ควรจะให้. สรุป tabulated ของชุดการวิเคราะห์ให้อยู่ภายใต้ 3.2.P.5.4, โปรโตคอลความมั่นคงหลังได้รับการอนุมัติฟิกที่เหมาะสมควรจะรวม. 2.3. เล่ม 6 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (name, dosage form)  ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. P.7 Container Closure System (name, dosage form)  คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูลใน 3.2.P.7 ควรจะรวม.  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  บทสรุปของการศึกษาที่ดำเนินการ (conditions, batches, analytical procedures) และการสนทนาสั้น ๆ ของผลและข้อสรุปของการศึกษาความมั่นคงและการวิเคราะห์ข้อมูลควรจะรวม. สรุปผลการวิจัยที่เกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาและ, if applicable, ในการใช้งานสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาควรจะได้รับ. สรุป tabulated ของความมั่นคงเป็นผลมาจาก 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, ตามที่อธิบายใน 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  ข้อมูลที่น่าสนใจ ได้แก่  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, ภาพรวม nonclinical ไม่ควรเกินเกี่ยวกับ 30 หน้า. ภาพรวม nonclinical ควรจะนำเสนอในลำดับต่อไป: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, ข้อสรุปที่ดีเป็นที่ถกเถียงกันสนับสนุนด้านความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์สำหรับการใช้งานทางคลินิกตั้งใจ. การเภสัชวิทยา, pharmacokinetics, และผลทางพิษวิทยาเข้าบัญชี, ผลกระทบของการค้นพบที่ปฏิบัติหน้าที่สำหรับการใช้งานของมนุษย์ที่ปลอดภัยของยาที่ควรมีข้อมูลที่ไม่ใช่ข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์.e., เป็นที่ใช้บังคับกับการติดฉลาก). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 และโมดูล 4 ไม่จำเป็นต้องใช้ตามปกติสำหรับ multisource (generic) ผลิตภัณฑ์ยาเสพติด. อย่างไรก็ตามในบางกรณีเช่นการเปลี่ยนแปลงในรายละเอียดความปลอดภัยสิ่งเจือปน, การศึกษาการประเมินความปลอดภัยควรจะดำเนินการ.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. ภาพรวมทางคลินิกจะจำเป็นต้องหมายถึงการประยุกต์ใช้ข้อมูลที่ระบุไว้ในบทสรุปทางคลินิกที่ครอบคลุม, รายงานการศึกษาทางคลินิกของแต่ละบุคคล (ฉัน E3), และรายงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง; แต่มันเป็นหลักควรจะนำเสนอข้อสรุปและความหมายของข้อมูลเหล่านั้น, และไม่ควรย้ำพวกเขา. เฉพาะ, สรุปทางคลินิกควรมีการสรุปข้อเท็จจริงรายละเอียดของข้อมูลทางคลินิกใน CTD, และภาพรวมทางคลินิกควรจัดให้มีการอภิปรายรวบรัดและการตีความของการค้นพบเหล่านี้ร่วมกันกับข้อมูลที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ (e.g., ข้อมูลสัตว์หรือคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับปัญหาที่อาจมีผลกระทบทางคลินิก). ภาพรวมทางคลินิกควรจะนำเสนอในลำดับต่อไป: Table of Contents 2.5.1 การพัฒนาเหตุผลสินค้า 2.5.2 ภาพรวมของชีว 2.5.3 ภาพรวมของเภสัชวิทยาคลินิก 2.5.4 ภาพรวมของประสิทธิภาพ 2.5.5 ภาพรวมของความปลอดภัย 2.5.6 ประโยชน์และข้อสรุปความเสี่ยง 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 มีคำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมทางคลินิก.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) ตารางของเนื้อหาควรจะให้ตำแหน่งของแต่ละรายงานการศึกษาในโมดูล 3 3.2. ร่างกายของข้อมูล - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - ใช้งานเภสัชกรรมส่วนผสมไฟล์ปริญญาโท (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, ข้อมูลที่ควรจะส่งสำหรับสารยาเสพติดแต่ละ. ที่ไหนอ้างอิงทำกับ CEP, ผู้สมัครจะต้องให้ตัวอักษรของการเข้าถึงจากเจ้าของ CEP. ตัวอักษรในการเข้าถึงควรจะให้ในโมดูล 1.2.16. หลักฐานของผู้ที่คัดเลือกผู้รับควรให้ตามมาตรานี้ใช้บังคับเมื่อ. ผู้สมัครอย่างชัดเจนควรระบุที่จุดเริ่มต้นของส่วน API ที่ (ใน PD และใน QOS-PD) วิธีการที่ข้อมูลเกี่ยวกับ API สำหรับแต่ละผู้ผลิต API จะถูกส่ง. ข้อมูล API ที่ส่งโดยผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP ควรจะรวมถึงต่อไปนี้ตามตัวเลือกที่ใช้. Option 1: การยืนยันของเอกสารการคัดเลือกผู้รับ API. สำเนาที่สมบูรณ์ของการยืนยันของเอกสาร API คัดเลือกผู้รับควรจะระบุไว้ในโมดูล 1, พร้อมกับรับรองสำเนาถูกต้องเต็มไปออกกล่องอนุมัติในชื่อของผู้ผลิต FPP หรือผู้สมัคร. The applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD. มก.      3.2. คุณสมบัติ S.1.3 ทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับเคมีกายภาพบังคับใด ๆ เพิ่มเติมและคุณสมบัติของ API ที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ที่ไม่ได้รับการควบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิตของ API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - ถ้าเป็นหมันของ FPP จะขึ้นอยู่กับการผลิตผ่านการฆ่าเชื้อของ API แล้วข้อมูลเกี่ยวกับขัMOBILEตอนการฆ่าเชื้อร่วมกับการตรวจสอบข้อมูลเต็มรูปแบบควรจะให้. -       3.2. S.3.1 ชี้แจงของโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อแจ้ง polymorphs และการกระจายขนาดอนุภาค, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบ - วิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือไปจากผู้ที่อยู่ในข้อกำหนดของผู้ผลิตของ API. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to ผู้สมัครควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในสำนวนกับข้อมูลสรุปใน QOS-PDสมของเภสัชตำรับของยุโรป (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. การประกาศของการเข้าถึงสำหรับ CEP ควรจะเต็มไปรับรองสำเนาถูกต้องโดยผู้ถือ CEP ในนามของผู้ผลิต FPP หรือสมัครกับละลายและโพลิมอตามคำแนะนำในส่วนนี้มที่หมายถึง CEP. In addition, ความมุ่งมั่นที่เขียนควรจะรวมว่าผู้สมัครจะแจ้ง NAFDAC ในกรณีที่ CEP มีการเพิกถอน. ก็ควรที่จะได้รับการยอมรับโดยผู้สมัครที่ถอนตัวของ CEP จะต้องมีAPIMFรพิจารณาเพิ่มขึ้นของความต้องการข้ตามคำแนะนำในส่วนนี้บสนุน PD. ความมุ่งมั่นที่เขียนควรมาพร้อมกับสำเนาของ CEP ในโมดูล 1. ร่วมกับ CEP, the applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. คุณสมบการติดฉลากS.1.3 ทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับเคมีกายภาพบังคับใด ๆ เพิ่มเติมและคุณสมบัติอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องของ API ที่ไม่ได้ถูการวิเคราะห์ชุด S.4.4 - ผลที่ได้จากกระบวนการของสองอย่างน้อยขนาดนักบินliแสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ผลิต API FPP ของ.1 ชS.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงของผู้ผลิต FPP ของรศึกษาเพื่อระบุโพลิมอ (ยกเว้นที่ระบุ CEP รูปแบบ polymorphic) และการกระจายขนาดอนุภาค,ตัวเลือก applicable, according to the guidance in this section.  3.2. ข้อมูลจำเพาะ S.4.1 - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมทั้งการทดสอบทั้งหมดและข้อ จำกัด ของ CEP และ Ph.Eur. เอกสารและการทดสอบเพิ่มเติมใด ๆ และเกณฑ์การยอมรับว่าไม่ได้ถูกควบคุมใน CEP และ Ph.Eur. Monograph, เช่นโพลิมอและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค. 3.2. S.4.2 / 3.2. ขั้นตอนการวิเคราะห์ S.4.3 และการตรวจสอบ - สำหรับวิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือไปจากผู้ที่อยู่ใน CEP และ Ph.Eur. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.  3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.มาตราที่ 7 ความมั่นคง - ยกเว้นที่ CEP ระบุระยะเวลาการสอบซ่อมที่เป็นเช่นเดียวกับหรือนานกว่านั้นที่นำเสนอโดยผู้สมัคร, และสภาพการเก็บรักษาจะเหมือนกันหรือที่อุณหภูมิสูงและความชื้นกว่าผู้ที่เสนอโดยผู้สมัคร. ในกรณีของ API เป็นหมัน, ข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการฆ่าเชื้อของ API รวมทั้งการตรวจสอบข้อมูลที่ควรจะรวมอยู่ใน PD.   Option 3: ที่ใช้งานไฟล์หลักส่วนผสมยา (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, เปิดส่วนหนึ่ง (non-proprietary information) ความต้องการที่จะรวมอยู่ในสิ่งทั้งปวงใน PD เป็นภาคผนวก 3.2.S. In addition, ผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP ควรจะเสร็จสdบูรณ์ในส่วนต่อไปนี้ใน PD และ QOS-PD เต็มตามคำแนะนำที่ให้ไว้เว้นแต่ที่ระบุไว้เป็นอย่างอื่นในส่วนที่เกี่ยวข้อง: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. ทั้งของผู้ยื่นคำขอเปิดและส่วนหนึ่งของผู้ผลิต API ของส่วนที่ถูก จำกัด) จะถูกส่งไปยัง NAFDAC โดยตรงจากผู้ผลิต API และว่าผู้สมัครมีการเข้าถึงข้อมูลที่เกี่ยวข้องใน APIMF ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตในปัจจุบันของเอพีไอ. สำเนาของตัวอักษรของการเข้าถึงควรจะให้ใน PD โมดูล 1. ผู้ถือ APIMF สามารถใช้คำแนะนำที่ให้ไว้สำหรับตัวเลือก“รายละเอียดใน PD” สำหรับการเตรียมการในส่วนที่เกี่ยวข้องของการเปิดและบางส่วนของพวกเขา APIMFs จำกัด. อ้างอิงยังควรจะทำเพื่อแนวทางใน APIMF WHO รายงานทางเทคนิคซีรีส์, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, รวมทั้งรายละเอียดของสารเคมี, manufacturing process, การควบคุมคุณภาพในระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการของ API, ควรจะส่งใน PD ตามที่ระบุไว้ในส่วนที่มาของคำแนะนำเหล่านี้. QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จตามมาตรา 3.1 หลักเกณฑ์เหล่านี้. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) ข้อมูลเกี่ยวกับการตั้งชื่อของสารยาเสพติดควรจะให้. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (โรงแรม); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., ชื่อแห่งชาติ, สหรัฐอเมริกานำชื่อ (Usan), ญี่ปุ่นชื่อได้รับการยอมรับ (JAN); อังกฤษชื่อได้รับการอนุมัติ (BAN), และบริการทางเคมีบทคัดย่อ (CAS) จำนวนรีจิสทรี.  ชื่อทางเคมีที่ระบุไว้ควรจะสอดคล้องกับผู้ที่ปรากฏในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์และผู้ที่ปรากฏในข้อมูลการติดฉลากสินค้า (e.g. สรุปลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SmPC) และแพคเกจใบปลิว, ยังเป็นที่รู้จักเอกสารข้อมูลเกี่ยวกับผู้ป่วย (PIL)). ที่ไหนชื่อหลายชื่ออยู่ชื่อที่ต้องการควรจะชี้ให้เห็น. 3.2. โครงสร้าง S.1.2 (name, manufacturer) สูตรโครงสร้าง, รวมทั้งญาติและสเตอริโอแน่นอน, the molecular formula, และมวลโมเลกุลญาติควรจะให้.  ข้อมูลเหล่านี้ควรจะสอดคล้องกับที่บัญญัติไว้ในมาตรา 3.2. S.1.1. สำหรับ API ที่มีอยู่เสูตรโมเลกุลือมวลโมเลกุลของฐานฟรีหรือกรดควรให้. 3.2. คุณสมบัติ S.1.3 ทั่วไป (name, manufacturer) โครงสร้าง, molecular formula, น้ำหนักโมเลกุลและสูตรโครงสร้างที่ระบุไว้. ศูนย์ chiral ถ้ามีจะมีการระบุ. ข้อมูลเหล่านี้สามารถนำมาใช้ในการพัฒนาข้อกำหนด, ใน FPPs กำหนดและในการทดสอบเพื่อวัตถุประสงค์ในการเปิดตัวและความมั่นคง. คุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของ API ที่ควรจะกล่าวถึง, รวมทั้งรายละเอียดทางกายภาพ, ละลายในตัวทำละลายที่พบบ่อย (e.g. น้ำ, alcohols, dichloromethane and acetone), ปริมาณรายละเอียดค่า pH สามารถในการละลายน้ำ (e.g. pH 1.2–6.8, ยา / ปริมาณการละลาย), polymorphism, พีเอชและค่า pKa, ultraviolet (UV) แม็กซิม่าดูดซึมและการดูดซึมกราม, melting point, ดรรชนีหักเห (สำหรับของเหลว), ดูดความชื้นและสัมประสิทธิ์ (ดูตารางใน QOS-PD). รายการนี้ไม่ได้ตั้งใจที่จะหมดแรง แต่ให้ข้อบ่งชี้ว่าเป็นชนิดของข้อมูลที่อาจจะรวม. บางส่วนของคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องมากที่สุดที่จะได้รับการพิแอลกอฮอล์ไดคลอโรมีเทนและอะซีโตน จะกล่าวถึงด้านล่างในรายละเอียดมากขึ้น.  Physical description The physical description should include appearance, สีและสภาพร่างกาย. รูปแบบของแข็งควรจะระบุว่าเป็นผลึกหรืออสัณฐาน (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบของแข็ง API).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API data.1.2-6.8 พีเอชยในจำนวนของตัวทำละลายที่พบบ่อยควรจะให้ (e.g. ในน้ำ, alcohols, dichloromethane and acetone). ละลายในช่วงค่า pH สรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) ในสื่อหลายบัฟเฟอร์ควรจะให้ใน mg / ml. หากข้อมูลนี้ไม่สามารถใช้งานได้อย่างง่ายดาย (e.g. จากการอ้างอิงวรรณกรรม), มันควรจะเกิดขึ้นในบ้าน. For solid oral dosage forms, ปริมาณยา / ละลายควรจะให้ตามที่กำหนดตามสูตร:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg / ml) * * ที่สอดคล้องกับการละลายต่ำสุดที่กำหนดในช่วงค่า pH สรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) และอุณหภูมิ (37 ± 0.5 ° C). ตามระบบชีวการจำแนกประเภท (BCS), ที่ละลายน้ำได้สูง (หรือสูงละลายน้ำได้) API ที่เป็นผู้ที่มีปริมาณยา / การละลายของ≤ 250 ml. For example, สารประกอบที่มีฐานะสามารถในการละลายต่ำสุดที่ 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml ที่ pH 6.8 และสามารถใช้ได้ใน 100 mg, 200 มก. และ 400 จุมล.ข็งมิลลิกรัม. API นี้จะไม่ได้รับการพิจารณา BCS ที่ละลายน้ำได้สูง API ปริมาณยา / การละลายของมันมีค่ามากกว่า 250 ml (400 มก. / 1.0 mg / ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) รายการต่อไปนี้อธิบายข้อมูลที่เฉพาะเจาะจงที่ควรจะอยู่ใน PD: ■รูปแบบ polymorphic(s) ในปัจจุบัน API ที่นำเสนอควรจะระบุไว้ในส่วน 3.2. S.1.3. ■รายละเอียดของกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (3.2.S.2.2) ควรระบุว่ารูปแบบ polymorphic เป็นผลิตภัณฑ์ที่ผลิต, where relevant. ■อ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาดำเนินการในการระบุรูปแบบ polymorphic ศักยภาพของเอพีไอ, รวมทั้งผลการศึกษา, ควรจะให้ในส่วน 3.2. S.3.1. ■หากรูปแบบ polymorphic คือการที่จะกำหนดหรือ จำกัด (e.g. สำหรับ API ที่ไม่ BCS ที่ละลายน้ำได้สูงและ / หรือสถานที่ที่แตกต่างได้รับการระบุว่าเป็นปัญหา), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. ข้อมูลเพิ่มเติมจะรวมอยู่ในส่วนของการอ้างอS.3 ลักษณะกณฑ์เหล่านี้.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), การศึกษาดำเนินการเพื่อตรวจสอบการกระจายขนาดอนุภาคของ API ที่ควรจะบัญญัติไว้ในมาตรา 3.2.S.3.1 (อ้างถึงส่วนนี้ของแนวทางเหล่านี้สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. อ้างถึงแนวทาง ICH: Q6A และ Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 ผู้ผลิต(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, การทดสอบและการจัดเก็บข้อมูลของ API ควรได้รับการจดทะเบียน. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. มิลลิ่งของเอพีไอ) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) and units(s)), rather than the administrative offices. หมายเลขโทรศัพท์(s), หมายเลขโทรสาร(s) และที่อยู่อีเมล (es) should be provided. อนุมัติการผลิตที่ถูกต้องควรจะให้สำหรับการผลิต API จะ. If available, หนังสือรับรองการปฏิบัติตามมาตรฐาน GMP ควรจะให้ใน PD ในโมดูล 1. 3.2. S.2.2 รายละเอียดของกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (name,                  Manufacturer) รายละเอียดของกระบวนการผลิต API หมายถึงความมุ่งมั่นของผู้สมัครสำหรับการผลิตของ API ที่. ข้อมูลควรจะให้เพียงพอที่จะอธิบายขั้นตอนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) ควรจะให้ที่มีสูตรโมเลกุล, น้ำหนัก, ช่วงที่อัตราผลตอบแทน, โครงสร้างทางเคมีของวัสดุเริ่มต้น, intermediates, น้ำยาและสะท้อนให้เห็นถึง API สเตอริโอ, และระบุเงื่อนไขการดำเนินงานและตัวทำละลาย.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. การเล่าเรื่องควรจะรวมถึง, for example, ปริมาณของวัตถุดิบ, solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและสารเคมีสะท้อนให้เห็นถึงระดับชุดตัวแทนสำหรับการผลิตเชิงพาณิชย์, บัตรประจำตัวของขั้นตอนที่สำคัญ, การควบคุมกระบวนการ, อุปกรณ์และการดำเนินงานเงื่อนไข (e.g. temperature, ความดัน, pH, และเวลา).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. ขั้นตอนการประมวลผลใหม่ควรจะมีการระบุและเป็นธรรม. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF อาจจะชี้ให้ข้อมูลที่เป็นความลับ. ในกรณีนี้, หากข้อมูลรายละเอียดจะนำเสนอในส่วนที่ถูก จำกัด, ข้อมูลที่จะให้สำหรับส่วนของ PD นี้รวมถึงแผนภูมิการไหล (รวมทั้งโครงสร้างโมเลกุลและสารเคมีทั้งหมดและตัวทำละลาย) และโครงร่างคร่าวๆของกระบวนการผลิต, โดยเน้นเป็นพิเศษในขั้นตอนสุดท้าย, รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์. However, สำหรับ API ผ่านการฆ่าเชื้อ, การตรวจสอบข้อมูลเต็มรูปแบบในกระบวนการฆ่าเชื้อควรจะให้ในส่วนที่เปิด (ในกรณีที่ไม่มีการฆ่าเชื้อต่อไปของผลิตภัณฑ์สุดท้าย). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. ตามที่กล่าวไว้ใน ICH Q7 และ WHO รายงานทางเทคนิคซีรีส์, No. 957, Annex 2, จุดที่ API ของวัสดุที่เริ่มต้นจะถูกนำเข้าสู่กระบวนการผลิตเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการประยุกต์ใช้ข้อกำหนดมาตรฐาน GMP. วัสดุที่เริ่มต้น API ตัวเองจะต้องมีการเสนอและทางเลือกของความชอบธรรมจากผู้ผลิตและได้รับการยอมรับเช่นนี้โดยผู้ประเมิน. วัสดุที่ใช้ API เริ่มต้นควรเสนอโดยคำนึงถึงความซับซ้อนของโมเลกุล, ความใกล้ชิดของวัสดุ API เริ่มต้นกับ API สุดท้าย, ความพร้อมของวัสดุที่เริ่มต้น API เป็นสารเคมีในเชิงพาณิชย์และการควบคุมคุณภาพอยู่กับวัสดุที่เริ่มต้นของ API. เหตุผลนี้ควรได้รับการบันทึกไว้ในเอกสารและสามารถใช้ได้สำหรับการตรวจสอบโดยผู้ตรวจสอบ NAFDAC GMP. ในสถานการณ์ที่วัสดุ API เริ่มต้นเป็นโมเลกุลที่ซับซ้อนและมีเพียงจำนวนน้อยที่สุดของขั้นตอนการสังเคราะห์จาก API สุดท้าย, โมเลกุลต่อไปเรียกว่าสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ควรเสนอและทางเลือกของธรรมโดยผู้สมัคร. วัสดุที่เริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์กำหนดจุดเริ่มต้นในกระบวนการผลิตสำหรับ API เพื่อจะอธิบายไว้ในใบสมัคร. ผู้สมัครควรเสนอและปรับซึ่งสารที่ควรได้รับการพิจารณาเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ (ดู 3.2.S.2.3 ส่วนสำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม). ในกรณีที่ผู้นำกับ API จะได้รับโดยการหมัก, หรือเป็นของพืชหรือสัตว์, เช่นโมเลกุลสามารถพิจารณาวัสดุ API เริ่มต้นคำนึงถึงความซับซ้อน. การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวอาจได้รับการยอมรับในกรณีพิเศษ, for example, ที่ API วัสดุเริ่มต้นถูกปกคลุมด้วย CEP, หรือสถานที่ที่ API เริ่มต้นวัสดุเป็น API รับการยอมรับผ่าน APIMF หรือ API ขั้นตอนการคัดเลือกผู้รับภายใน WHO คัดเลือกผู้รับยาโปรแกรม, หรือเมื่อโครงสร้างของ API ที่ง่ายเพื่อให้การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวสามารถเป็นธรรม, e.g. ethambutol หรือ ethionamide. นอกจากนี้ยังมีคำอธิบายรายละเอียดของกระบวนการผลิตตาม ICH M4Q, การฟื้นตัวของวัสดุ, if any, ควรจะอธิบายในรายละเอียดด้วยขั้นตอนที่พวกเขาจะนำเข้าสู่กระบวนการ. การดำเนินการกู้ควรมีการควบคุมอย่างเพียงพอเช่นว่าระดับการปนเปื้อนไม่ได้เพิ่มขึ้นในช่วงเวลา. สำหรับการกู้คืนข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล APIซึ่งรายละเอียดมีอยู่ในสำนวนงตัวทำละลายหายควรจะอธิบาย. เกี่ยวกับการรีไซเคิลกรอง (สุราแม่) ที่จะได้รับการปลูกพืชที่สอง, ข้อมูลที่ควรจะมีอยู่ในเวลาการถือครองสูงสุดของสุราแม่และจำนวนครั้งสูงสุดวัสดุที่สามารถนำมารีไซเคิลได้. ข้อมูลเกี่ยวกับระดับการปนเปื้อนควรจะให้ที่จะปรับการรีไซเคิลของกรอง. ในกรณีที่มีโรงงานผลิตหลายถูกใช้โดยหนึ่งในผู้ผลิต API, รายการที่ครอบคลุมในรูปแบบตารางควรจะให้เปรียบเทียบกระบวนการที่แต่ละเว็บไซต์และเน้นความแตกต่างใด ๆ. ตัวทำละลายทั้งหมดที่ใช้ในการผลิต (รวมทั้งการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือขั้นตอนการตกผลึก(s)) ควรจะระบุไว้อย่างชัดเจน. ตัวทำละลายที่ใช้ในขั้นตอนสุดท้ายที่ควรจะมีความบอัลตราไวโอเลตธิ์สูง. ใช้ตัวทำละลายหายในขั้นตอนสุดท้ายของการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึกไม่แนะนำ; however, การใช้งานของพวกเขาสามารถเป็นธรรมในการนำเสนอแสดงให้เห็นถึงข้อมูลที่เพียงพอที่กู้คืนตัวทำละลายที่ตรงตามมาตรฐานที่เหมาะสมตามที่ระบุไว้ใน ICH Q7. รูปแบบไหน polymorphic หรือสัณฐานได้รับการระบุ, รูปแบบที่เกิดจากการสังเคราะห์ควรจะระบุ. ไหนขนาดอนุภาคถือเป็นคุณลักษณะที่สำคัญ (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับรายละเอียด) วิธีการลดอนุภาคขนาด(s) (e.g. กัดหรือ Micronization) should be described. เหตุผลที่ควรจะให้สำหรับการใช้งานของกระบวนการผลิตทางเลือก. กระบวนการทางเลือกควรจะอธิบายกับระดับเดียวกันของรายละเอียดสำหรับกระบวนการหลัก. มันควรจะแสดงให้เห็นว่าแบตช์ที่ได้รับจากกระบวนการทางเลือกที่มีรายละเอียดการปนเปื้อนเช่นเดียวกับที่ได้รับจากกระบวนการหลัก. หากรายละเอียดไม่บริสุทธิ์ที่ได้รับจะแตกต่างกันก็ควรจะแสดงให้เห็นถึงเป็นที่ยอมรับตามความต้องการที่อธิบายไว้ภายใต้ S.3.2. มันเป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลเกี่ยวกับการผลิตนักบินขนาด, ให้เป็นตัวแทนของขนาดการผลิตและระดับขึ้นมีรายงานทันทีเพื่อ NAFDAC ตามความต้องการของแนวทางการเปลี่ยนแปลง NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) วัสดุที่ใช้ในการผขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้(e.g. วัตถุดิบ, starting materials, solvents, reagents, ตัวเร่งปฏิกิริยา) ควรจะอยู่ที่ระบุวัสดุแต่ละคนจะใช้ในกระบวนการ. ข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของวัสดุเหล่านี้ควรจะให้. ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าวัสดุที่เป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานของพวกเขาตั้งใจควรจะให้, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. วัสดุที่ใช้ API เริ่มต้นควรจะมีลักษณะอย่างเต็มที่และข้อกำหนดที่เหมาะสมเสนอและเป็นธรรม, including, at a minimum, การควบคุมตัวตน, assay, เนื้อหาการปนเปื้อนและแอตทริบิวต์ที่สำคัญอื่น ๆ ของวัสดุ. สำหรับแต่ละวัสดุเริ่มต้น API, ชื่อและที่อยู่ของเว็บไซต์การผลิต(s) ของผู้ผลิต(s) ควรจะชี้ให้เห็น. คำอธิบายสั้น ๆ ของการเตรียมความพร้อมของวัสดุ API เริ่มต้นควรจะมีให้สำหรับผู้ผลิตแต่ละราย, including the solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและสารเคมีที่ใช้. ชุดเดียวของข้อกำหนดควรเสนอเริ่มต้นสำหรับวัสดุที่ใช้กับวัสดุจากแหล่งที่มาทั้งหมด. การเปลน้ำยาแปลงใด ๆ ในอนาคตที่จะเริ่มต้น API ของผู้ผลิตวัสดุ, โหมดของการเตรียมการหรือรายละเอียดควรจะได้รับแจ้ง. ตามที่ระบุไว้ในส่วน 3.2.S.2 มีโอกาสที่สารตั้งต้นในการสังเคราะห์นอกจากนี้ยังอาจจะต้องมีการกำหนดไว้. In general, วัสดุที่เริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ที่อธิบายไว้ใน PD ควร: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. กรด, ฐาน, ยาดม, เอสเทอและสัญญาซื้อขายล่วงหน้าที่คล้ายกันของ API ได้, เช่นเดียวกับคู่แข่งขันของ enantiomer API เดียว, ไม่ถือว่าเป็นตัวกลางสุดท้าย; b)            be a well characterized, สารโดดเดี่ยวและบริสุทธิ์ที่มีโครงสร้างอย่างเต็มที่รวมทั้งโฮล์มสเตอริโอของมัน (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดและยอดรวม; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. สำเนาของข้อกำหนดสำหรับวัสดุที่ใช้ในการสังเคราะห์, การสกัด, การแยกและการทำให้บริสุทธิS.2.2ามขั้นตอนที่ควรจะให้ใน PD, รวมทั้งวัสดุที่เริ่มต้น, reagents, solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและวัสดุการกู้คืน. ยืนยันควรจะให้รายละเอียดว่านำไปใช้กับวัสดุที่ใช้ในการผลิตในแต่ละเว็บไซต์. ใบรับรองของการวิเคราะห์ของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ควรจะให้. บทสรุปของข้อมูลในการเริ่มต้นวัสดุที่ควรจะให้ใน QOS-PD. ดำเนินการมากกว่าของสิ่งสกปรกของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์เข้าไปใน API สุดท้ายควรได้รับการพิจารณาและพูดคุยกัน. หนังสือรับรองควรจะให้ยืนยันว่า API และวัสดุที่เริ่มต้นและสารเคมีที่ใช้ในการผลิต API จะไม่มีความเสี่ยงของการส่งตัวแทนของ encephalopathies ปองจิฟอร์มสัตว์. เมื่อพร้อมปฏิบัติตามแสดงให้เห็นถึง CEP มีคำแนะนำเกี่ยวกับ encephalopathy ปองจิฟอร์มถ่ายทอด (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. การควบคุม S.2.4 ขั้นตอนที่สำคัญและตัวกลาง (name, manufacturer) Critical steps: การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (มีเหตุผลรวมทั้งข้อมูลการทดลอง) ดำเนินการในขั้นตอนที่สำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2 ของกระบวนการผลิตเพื่อให้แน่ใจว่ากระบวนการที่ถูกควบคุมควรจะให้. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, มีข้อยกเว้นของข้อมูลที่ยังเป็นที่เกี่ยวข้องกับผู้สมัคร. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. ขั้นตอนที่สำคัญควรจะระบุ. เหล่านี้สามารถรวม: ขั้นตอนที่สำคัญสิ่งสกปรกจะถูกลบออกหรือการแนะนำให้รู้จัก; ขั้นตอนการแนะนำที่สำคัญองค์ประกอบโครงสร้างโมเลกุลเช่นศูนย์ chiral หรือมีผลในการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่สำคัญ; ขั้นตอนที่มีผลกระทบต่อคุณสมบัติของรัฐที่มั่นคงและความสม่ำเสมอของ API ที่อาจจะเกี่ยวข้องกับการใช้งานในข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูลของ API ที่รายละเอียดไว้ในสำนวนี่แยกควรจัดให้มีและควรจะรวมถึงการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับตัวตน, ความบริสุทธิ์และการทดสอบ, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (name, manufacturer) กระบวนการตรวจสอบและ / หรือการประเมินผลการศึกษาสำหรับการประมวลผลที่ปลอดเชื้อและฆ่าเชการอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนของ PD นี้art of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. เป็นที่คาดว่ากระบวนการผลิตสำหรับ API ทั้งหมดจะถูกควบคุมอย่างถูกต้อง. หาก API จะถูกจัดเตรียมเป็นหมันคำอธิบายที่สมบูรณ์ควรจะให้ของการประมวลผลที่ปลอดเชื้อและ / หรือวิธีการฆ่าเชื้อ. คำอธิบายของการควบคุมที่ใช้ในการรักษาความแห้งแล้งของ API ระหว่างการเก็บรักษาและการขนส่งนอกจากนี้ยังควรจะให้. กระบวนการทางเลือกควรเป็นธรรมและอธิบาย (ดูคำแนะนำในการ 3.2.S.2.2 สำหรับระดับของรายละเอียดที่คาดว่าจะ). 3.2. การพัฒนากระบวนการผลิต S.2.6 (name, manufacturer) คำอธิบายและการอภิปรายควรจะให้มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญที่เกิดขึ้นกับกระบวนการผลิตและ / หรือเว็บไซต์การผลิตของ API ที่ใช้ในการผลิตการดูดซึมเปรียบเทียบหรือ biowaiver, ไต่ขึ้น, pilot, and, if available, สำหรับกระบวนการขนาดการผลิต.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 ชี้แจงของโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ (name, manufacturer) การยืนยันของโครงสร้างพื้นฐานอยู่บน, e.g. เส้นทางและสเปกตรัมสังเคราะห์วิเคราะห์ควรจะให้. ข้อมูลดังกล่าวเป็นที่มีศักยภาพสำหรับ isomerism, บัตรประจำตัวของสเตอริโอ, หรือที่มีศักยภาพสำหรับการขึ้นรูปโพลิมอควรรวม. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (ระบบประกันคุณภาพ) รับรองสำเนาสเปกตรัม, การมอบหมายงานสูงสุดและตีความรายละเอียดของข้อมูลจากการศึกษาที่ดำเนินการเพื่อชี้แจงและ / หรือยืนยันโครงสร้างขอตัวกลาง่. QOS-PD ควรจะรวมถึงรายชื่อของการศึกษาดำเนินการและข้อสรุปจากการศึกษาที่ (e.g. ไม่ว่าผลการสนับสนุนโครงสร้างที่นำเสนอ). สำหรับ API ที่ไม่ได้อธิบายไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การศึกษาดำเนินการเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างทางเคมีได้ตามปกติรวมถึงการวิเคราะห์ธาตุ, อินฟราเรด (IR), ultraviolet (UV), แม่เหล็กนิวเคลS.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุกตรัมมวล (MS) studies. การทดสอบอื่น ๆ อาจรวมถึงการ X-ray การเลี้ยวเบนผง (XRPD) และความแตกต่าง scanning calorimetry (DSC). สำหรับ API ที่อธิบายไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการมันเป็นเรื่องปกติเพียงพอที่จะให้สำเนาของสเปกตรัม IR ของ API จากแต่ละผู้ผลิตที่นำเสนอ(s) ทำงานร่วมกันกับมาตรฐานอ้างอิงตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ดูในส่วน 3.2.S.5 สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงที่ยอมรับหรือวัสดุ.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, ก็ควรจะระบุว่า stereoisomers ที่เฉพาะเจาะจงหรือเป็นส่วนผสมของ stereoisomers ได้ถูกนำมาใช้ใน biostudies เปรียบเทียบ, และข้อมูลที่ควรจะได้รับเป็นไป stereoisomer ของ API ที่จะใช้ใน FPP. ที่ไหนที่มีศักยภาพสำหรับ stereoisomerism อยู่, การอภิปรายควรจะรวมของสารอินทรีย์ที่เป็นไปได้ว่าอาจเกิดจากกระบวนการผลิตและขั้นตอนที่ chirality ได้รับการแนะนำ. เหมือนกันขององค์ประกอบ isomeric ของ API เพื่อที่ API ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบที่ควรมีการจัดตั้ง. ข้อมูลเกี่ยวกับคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของส่วนผสม isomeric หรือ enantiomer เดียวควรจะให้, as appropriate. ข้อกำหนด API ควรรวมถึงการทดสอบเพื่อให้แน่ใจว่าตัวตน isomeric และความบริสุทธิ์. ที่มีศักยภาพสำหรับ interconversion ของสารอินทรีย์ในส่วนผสม isomeric, หรือ racemization ของ enantiomer เดียวควรจะหารือ. เมื่อ enantiomer เดียวของ API ที่มีการอ้างว่าสำหรับ API ที่ไม่ใช่ยา, หลักฐานที่ชัดเจนของการกำหนดค่าที่แน่นอนของศูนย์อสมมาตรควรจะให้, ดังกล่าวตามที่กำหนดโดย X-ray ของผลึกเดี่ยว. ถ้า, ขึ้นอยู่กับโครงสร้างของ API ที่, ไม่มีศักยภาพในการ stereoisomerism, มันเพียงพอที่จะรวมคำสั่งให้มีผลบังคับใช้นี้. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. ความแตกต่างที่โดดเด่นคือความสามารถของ API เพื่ออยู่เป็นสองคนหรือมากกว่าขั้นตอนผลึกที่มีการเตรียมการที่แตกต่างกันและ /DSCรือ conformations ของโมเลกุลในผลึกตาข่าย. ป่นโปรตีนประกอบด้วยการจัดระเบียบของโมเลกุลและไม่ได้มีความแตกต่างผลึกตาข่าย. Solvates คริสตัลเป็นรูปแบบที่มีจำนวนทั้งทางทฤษฎีหรือ nonstoichiometric ของตัวทำละลาย. ถ้าตัวทำละลายที่จดทะเบียนเป็นน้ำ solvates ยังเป็นที่รู้จักกันทัมาตราที่ 7 เสถียรภาพ่าเป็นชุ่มชื้น. รูปแบบ polymorphic ของสารเคมีเดียวกันแตกต่างกันในโครงสร้างของรัฐที่มั่นคงภายในและ, therefore, อาจมีสารเคมีและทางกายภาพคุณสมบัติที่แตกต่าง, รวมทั้งการบรรจุ, อุณหพลศาสตร์, สเปกโทรสโก, เกี่ยวกับการเคลื่อนไหว, คุณสมบัติ interfacial และเครื่องจักรกล. คุณสมบัติเหล่านี้อาจมีผลกระทบโดยตรงต่อกระบวนการผลิต API, ในการผลิตผลิตภัณฑ์ยาและสินค้าที่มีคุณภาพและประสิทธิภาพการทำงาน, วัสดุเริ่มต้นงความมั่นเงื่อนไขรสลายตัวและการดูดซึม. ลักษณะที่ไม่คาดคิดหรือการหายตัวไปของรูปแบบ polymorphic อาจนำไปสู่ผลกระทบร้ายแรงยา. ผู้สมัครที่ประสงค์จะลงทะเบียนผลิตภัณฑ์กับผู้ผลิต NAFDAC และ API คาดว่าจะมีความรู้เพียงพอเกี่ยวกับความแตกต่างของ API ที่ใช้และ / หรือการผลิต. ข้อมูลเกี่ยวกับความแตกต่างได้มาจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, สิทธิบัตร, compendia หรืออ้างอิงอื่น ๆ เพื่อตรวจสอบว่าความแตกต่างเป็นกังวล, e.g. สำหรับ API ที่ไม่ได้ BCS ที่ละลายน้ำได้สูง. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลที่เผยแพร่สำหรับ API ที่ไม่ละลายน้ำ BSC สูง, การตรวจคัดกรอง polymorphic จำเป็นที่จะต้องตรวจสอบว่า API สามารถอยู่ในรูปแบบผลึกมากกว่าหนึ่ง. การตรวจคัดกรอง polymorphic จะสำเร็จการศึกษาโดยทั่วไปผ่านการตกผลึกใช้ตัวทำละลายและเงื่อนไขที่แตกต่างกัน. จำนวนของวิธีการสามารถนำไปใช้ในลักษณะรูปแบบ polymorphic ของ API. การสาธิตของโครงสร้างที่ไม่เทียบเท่าโดยผลึกเดี่ยว X-ray การเลี้ยวเบนได้รับการยกย่องในปัจจุบันเป็นหลักฐานที่ชัดเจนของความแตกต่าง. XRPD นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการแสดงหลักฐานที่ชัดเจนของความแตกต่าง. วิธีการอื่น ๆ, รวมทั้งการใช้กล้องจุลทรรศน์, การวิเคราะห์ความร้อน (e.g. DSC, วิเคราะห์ gravimetric ความร้อนและร้อนเวทีกล้องจุลทรรศน์) และสเปกโทรสโก (e.g. IR, รามัน, และรัฐที่มั่นคงแม่เหล็กนิวเคลียร์ (ssNMR)) เป็นประโยชน์สำหรับตัวละครต่อไปของรูปแบบ polymorphic. ในกรณีที่แตกต่างเป็นกังวล, ผู้สมัครหรือผู้ผลิตของ API ควรแสดงให้เห็นว่าวิธีการที่เหมาะสม, ความสามารถในการ polymorphs ที่แตกต่างกันที่แตกต่าง, สามารถใช้ได้กับพวกเขา. ต้นไม้ตัดสินใจ 4 ของไอซี Q6A สามารถใช้ในการตรวจคัดกรองที่มีความจำเป็นและ 4(2) สามารถนำมาใช้ในการตรวจสอบหากรูปแบบที่แตกต่างกัน polymorphic มีคุณสมบัติที่แตกต่างกันที่อาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงาน, การดูดซึมและความมั่นคงของ FPP และการตัดสินใจไม่ว่าจะเป็น polymorph แนะนำควรจะตรวจสอบที่ปล่อยและการเก็บรักษาของ API. ที่มีความต้องการ polymorph, เกณฑ์การยอมรับควรจะรวมอยู่ในข้อกำหนด API เพื่อให้แน่ใจว่าเท่าเทียม polymorphic ของวัสดุเชิงพาณิชย์และที่ของ batches API ที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. ลักษณะ polymorphic สำหรับกระบวนการ API ที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษาโดยวิธีการดังกล่าวข้างต้นควรจะให้. วิธีการที่ใช้ในการควบคุมรูปแบบ polymorphic ควรจะแสดงให้เห็นว่าที่เฉพาะเจาะจงสำหรับรูปแบบที่ต้องการ. polymorphism ยังสามารถรวม solvation หรือความชุ่มชื้นผลิตภัณฑ์ (ยังเป็นที่รู้จัก polymorphs หลอก). หาก API ถูกนำมาใช้ในรูปแบบซอลเวต, ข้อการศึกษาต่อไปนี้ควรจะให้: ■ข้อมูลจำเพาะของ API ที่ปราศจากตัวทำละลายใน 3.2.S.2.4, ถ้าสารประกอบที่เป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์; ■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ซอลเวรวมทั้งข้อ จำกัด ที่เหมาะสมในอัตราส่วนน้ำหนักของ API เพื่อตัวทำละลาย (กับข้อมูลที่จะสนับสนุนข้อ จำกัด ที่นำเสนอ); ■รายละเอียดของวิธีการที่ใช้ในการเตรียมความพร้อมใน solvate 3.2. S.2.2. Particle size distribution ยูวีr APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, หรือ FPPs ของเหลวที่มี API ละลาย, การกระจายขนาดอนุภาคของวัสดุที่สามารถมีผลกระทบต่อในหลอดทดลองและ / หรือในการทำงานของร่างกาย FPP. การกระจายขนาดของอนุภาคยังสามารถเป็นสิ่งสำคัญในการทำงานรูปแบบของยา (e.g. การส่งมอบสินค้าเมื่อสูดดม), บรรลุความสม่ำเสมอของเนื้อหาในแท็บเล็ตขนาดต่ำ (e.g. 2 มก. หรือน้อยกว่า), เรียบเนียนที่ต้องการในการเตรียมการเกี่ยวกับโรคตาและความมั่นคงของสารแขวนลอย. หากกระจายขนาดอนุภาคเป็นตัวแปรที่สำคัญ (e.g. ในกรณีดังกล่าวข้างต้น), ผลที่ได้จากการตรวจสอบในหลายกระบวนการของ API ที่ควรจะให้, รวมทั้งลักษณะของชุด (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. ข้อกำหนด API ควรรวมถึงการควบคุมการกระจายขนาดอนุภาคเพื่อให้สอดคล้องกับวัสดุที่ใช้ในชุดที่ (es) ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมและ biowaiver ศึกษา (e.g. ข้อ จำกัด สำหรับ d10, D50 และ D90). เกณฑ์ที่ควรมีการจัดตั้งทางสถิติ, บนพื้นฐานของการเบี่ยงเบนมาตรฐานของผลการทดสอบจากการศึกษาดังกล่าวก่อนหน้า. ตัวอย่างต่อไปนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้เป็นตัวอย่างเป็นเกณฑ์การยอมรับเป็นไปได้สำหรับข้อ จำกัด การกระจายขนาดอนุภาค: ▪        d10 not more than (NMT) 10% ของปริมาณรวมน้อยกว่า X ไมโครเมตร; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% ของปริมาณรวมน้อยกว่า XXXX ไมโครเมตร. การควบคุมอื่น ๆ เกี่ยวกับการกระจายขนาดอนุภาคสามารถพิจารณาได้รับการยอมรับ, ถ้าธรรมทางวิทยาศาสตร์. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 สิ่งสกปรก (name, manufacturer) ข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งสกปรกควรจะให้. รายละเอียดเกี่ยวกับหลักการสำหรับการควบคุมของสิ่งสกปรก (e.g. reporting, identification and qualification) มีการระบุไว้ใน ICH Q3A, Q3B และ Q3C แนวทางการปนเปื้อน (10-12). สามารถดูข้อมูลเพิ่มเติมได้ชี้แจงรายละเอียดในบางส่วนขององค์ประกอบที่กล่าวถึงในแนวทาง ICH มีการระบุไว้ด้านล่าง. โดยไม่คำนึงว่ามาตรฐานตำรับยาที่จะอ้างว่า, การอภิปรายควรจะให้ของสิ่งสกปรกที่มีศักยภาพและความเป็นจริงที่เกิดขึ้นจากการสังเคราะห์, การผลิตหรือการเสื่อมสภาพของ API ได้. นี้ควรจะครอบคลุมวัสดุเริ่มต้น, by-products, intermediates, สิ่งสกปรกและผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral และควรมีชื่อทางเคมี, โครงสร้างและต้นกำเนิดของสิ่งสกปรก. การอภิปรายของ API ตำรับยาที่ไม่ควรถูก จำกัด ให้สิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารของ API. ตารางในแม่แบบ QOS-PD ควรจะใช้เพื่อสรุปข้อมูลเกี่ยวกับ APIrelated และสิ่งสกปรกกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับ. ใน QOSPD, คำว่า“ต้นกำเนิด” หมายถึงวิธีการและสถานที่ที่บริสุทธิ์ได้รับการแนะนำ (e.g. “สังเคราะห์กลางจากขั้การรายงานบัตรประจำตัวและวุฒิการศึกษาังเคราะห์” หรือ“ที่อาจเกิดขึ้นโดยผลิตภัณฑ์เนื่องจากการปรับปรุงใหม่จากขั้นตอนที่ 6 ของการสังเคราะห์”). ก็ควรที่จะชี้ให้เห็นว่าถ้าไม่บริสุทธิ์เป็น metabolite ของ API ได้. เกณฑ์ ICH สำหรับการรายงาน, identification (ใช้ในการกำหนดNMTเงินสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่รู้จักบุคคล) และวุฒิการศึกษาจะพิจารณาบนพื้นฐานของการสัมผัสศักยภาพในการปนเปื้อนที่, e.g. โดยปริมาณสูงสุดประจำวัน (MDD) ของ API ได้. สำหรับ API ที่มีอยู่ในรูปแบบยาหลายและจุดแข็งที่มีค่าที่แตกต่างกัน MDD, มันเป็นความจำเป็นที่เกณฑ์และการควบคุมที่สอดคล้องกันสำหรับแต่ละงานนำเสนอได้รับการพิจารณาเพื่อให้มั่นใจว่ามีความเสี่ยงที่เกิดจากสิ่งสกปรกได้รัเส้นทางของการบริหาร นี่คือความสำเร็จได้ตามปกติโดยใช้ศักยภาพสูงสุดประจำวัน MDD, มากกว่าปริมาณการบำรุงรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์หลอดเลือดยารายชั่วโมงสูงสุด API นอกจากนี้ยังควรจะรวม. เป็นที่ยอมรับว่าเป็นแหล่งกำเนิดของ APIs กึ่งสังเคราะห์ไม่ตกอยู่ภายในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อน ICH. However, ขึ้นอยู่กับลักษณะของ API และขอบเขตของขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่, หลักการเกี่ยวกับการควบคุมของสิ่งสกปรก (e.g. reporting, identification and qualification) อาจจะขยายเพื่อนำไปใช้ APIs ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์. As an illustrative example, API ที่มีโมเลกุลสารตั้งต้นที่ได้มาจาเล่ม 2 การพัฒนาเภสัชกรรมหมักหรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติของพืชหรือสัตว์, ซึ่งต่อมาได้รับการปรับเปลี่ยนหลายปฏิกิริยาทางเคมี, โดยทั่วไปจะอยู่ภายในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อน ICH, ขณะที่ API ที่มีขั้นตอนทางเคมีเพียงอย่างเดียวคือการก่อตัวของเกลือจากผลิตภัณฑโดยผลิตภัณฑ์กโดยทั่วไปจะไม่. เป็นที่เข้าใจว่ามีเส้นบางสำหรับประเภทนี้ของ API. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, การเปลี่ยนแปลงในการผลิตหรือแหล่งที่อาจก่อให้เกิดสิ่งสกปรกเพิ่มเติมที่ไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอโดยเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการ. ผลที่ตามมา, แต่ละ PD จะมีการประเมินอิสระที่จะต้องพิจารณาสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางที่นำเสนอ(s) การสังเคราะห์. ด้วยเหตุผลเหล่านี้ไอซี จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ได้ระบุ (e.g. NMT 0.10% or 1.0 มิลลิกรัมต่อวันการบริโภค (แล้วแต่จำนวนใดจะต่ำกว่า) สำหรับ API มี MDD ≤ 2 กรัม / วัน) ได้รับการแนะนำโดยทั่วไป, มากกว่าขีด จำกัด ทั่วไปของสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุที่อาจปรากฏในเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการ, ซึ่งอาจจะสูงกว่าขีด จำกัด ICH บังคับ. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. วงเงินที่ระบุไว้สำหรับมลทินระบุไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการโดยทั่วไปถือว่าจะมีคุณสมบัติ. ต่อไปนี้จะเป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับคุณสมบัติของสิ่งสกปรกใน APIs ที่มีอยู่: ขีด จำกัด ของการปนเปื้อนอยู่ใน API ที่มีอยู่สามารถได้รับการยอมรับโดยการเปรียบเทียบผลของการทดสอบสำหรับสิ่งสกปรกที่พบใน API ที่มีอยู่กับที่พบในผลิตภัณฑ์ที่ริเริ่มใช้เดียวกันการตรวจสอบ, ความมั่นคงที่ระบุขั้นตอนการวิเคราะห์ (e.g. comparative (ที่มีประสิทธิภาพสูงของเหลว chromatography (HPLC) studies). ถ้าตัวอย่างของผลิตภัณฑ์ริเริ่มจะไม่สามารถใช้ได้, รายละเอียดบริสุทธิ์นอกจากนี้ยังอาจนำมาเปรียบเทียบกับ prequalified FPP ที่แตกต่างกับเส้นทางเดียวกันของการบริโดยทั่วไปแล้วละคล้ายลักษณะ (e.g. แท็บเล็ตเมื่อเทียบกับแคปซูล). ก็จะแนะนำว่าการศึกษาจะดำเนินการในตัวอย่างเทียบเคียง (e.g. กลุ่มตัวอย่างที่มีอายุใกล้เคียงกัน) ที่จะได้รับการเปรียบเทียบความหมายของโปรไฟล์บริสุทธิ์. ระดับของสิ่งสกปรกที่เกิดจากการศึกษาภายใต้การเร่งหรือเครียดสภาพการเก็บรักษาของผู้ริเริ่มหรือ prequalified FPP ไม่ถือว่าเป็นที่ยอมรับ / ผู้ทรงคุณวุฒิ. สิ่งเจือปนที่ระบุอยู่ใน API ที่มีอยู่ถือว่ามีคุณสมบัติถ้าปริมาณของสิ่งเจือปนใน API ที่มีอยู่สะท้อนให้เห็นถึงระดับการปฏิบัติในการริเริ่มหรือ prequalified FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. นี้จะจัดตั้งขึ้นโดยพิจารณาจากบัตรประจำตัวและการรับรองเกณฑ์สำหรับสิ่งสกปรก API ที่เกี่ยวข้อง (e.g. starting materials, by-products, intermediates, สิ่งสกปรกหรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral) และความเข้มข้นสำหรับสิ่งสกปรกกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับ (e.g. ตัวทำละลายที่เหลือ) ตามแนวทาง ICH บังคับ (e.g. Q3A, Q3C). ระดับที่มีคุณภาพควรจะถือว่าเป็นขีด จำกัด สูงสุดที่อนุญาต. However, ข้อ จำกัด ที่มีมากกว้างกว่าความสามารถในกระบวนการผลิตที่เกิดขึ้นจริงเป็นกำลังใจโดยทั่วไป. สำหรับเหตุผลนี้, เกณฑ์การยอมรับนอกจากนี้ยังมีการตั้งค่าโดยคำนึงถึงระดับที่แท้จริงของสิ่งสกปรกที่พบได้ในหลายกระบวนการของ API จากผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงระดับที่พบใน batches ที่ใช้สำหรับเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. เมื่อรายงานผลการทดสอบเชิงปริมาณ, the actual numerical results should be provided rather than vague statกระบวนการผลิตhin limits” or “conforms”. ในกรณีที่มีเป็นจำนวนมากสำหรับกระบวนการได้รับการทดสอบเป็นที่ยอมรับที่จะสรุปผลการสำหรับกระบวนการทั้งหมดที่ผ่านการทดสอบกับช่นางสาวงของผลการวิเคราะห์ที่. หากมีจะมีการระบุสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการที่ไม่ได้ควบคุมโดยเสนอกิจวัตรประจำวันในบ้านขั้นตอนการวิเคราะห์, เหตุผลสำหรับการยกเว้นจากการวิเคราะห์ของพวกเขาเป็นประจำควรจะให้ (e.g. “สิ่งสกปรก D, E และ F จดทะเบียนในตำรับนานาชาติ (Ph.Int.) เอกสารไม่ได้สิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางที่นำเสนอของการสังเคราะห์ที่ใช้โดยผู้ผลิต X”). หากยอมรับเหตุผลไม่สามารถให้มันควรจะแสดงให้เห็นว่ากิจวัตรประจำวันในบ้านวิธีการที่มีความสามารถในการแยกและการตรวจจับสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการในระดับที่ยอมรับ (e.g. 0.10%). ถ้าเช่นการสาธิตไม่สามารถดำเนินการ, การศึกษาครั้งเดียวควรจะดำเนินการใช้วิธีตำรับยาที่จะแบตช์ที่ผ่านมาหลายคนแสดงให้เห็นถึงตัวตนของสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในตำรายาที่. ผมชั้นที่สองเป็นตัวทำละลาย(s) ก่อนที่จะใช้ขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการผลิตที่อาจจะได้รับการยกเว้นจากการควบคุมของกิจวัตรประจำวันในรายละเอียดที่ API ถ้าเหตุผลที่เหมาะสมที่ให้ไว้. ส่งผลแสดงให้เห็นน้อยกว่า 10% ของวงเงิน Q3C ICH (ตัวเลือกฉัน) ของตัวทำละลาย(s) ในสามติดต่อกันสำหรับกระบวนการผลิตขนาดหรือติดต่อกันหกสำหรับกระบวนการนักบินขนาดของ API หรือกลางที่เหมาะสมจะได้รับการพิจารณาเหตุผลที่ยอมรับได้. ตัวทำละลายขั้นตอนสุดท้ายที่ใช้ในกระบวนการควรได้รับการควบคุมเป็นประจำใน API สุดท้าย. สำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับยอมรับข้อ จำกัด ของตัวทำละลายที่เหลืออ้างถึง ICH Q3C. ขีด จำกัด สำหรับการตกค้างของ trimethylamine (ชา) เป็นทั้ง 320 ppm บนพื้นฐานของตัวเลือก Q3C ICH ผมหรือ 3.2 มิลลิกรัม / วันบนพื้นฐานของการสัมผัสในชีวิตประจำวันที่ได้รับอนุญาต (แหกตา). กรณีที่ไม่มีที่รู้จักกัน, จัดตั้งสิ่งสกปรกที่เป็นพิษสูง (genotoxic) ที่ใช้ในกระบวนการหรือเกิดขึ้นเป็นผลพลอยได้ควรจะหารือและข้อ จำกัด ที่เหมาะสมควรเสนอ. ขีด จำกัด ควรจะชอบธรรมโดยการอ้างอิงที่เหมาะสมในการให้คำแนะนำที่มีอยู่ (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) หรือ USFDA คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม. สิ่งสกปรกและสารก่อมะเร็ง genotoxic สารยาเสพติดและผลิตภัณฑ์, วิธีที่แนะนำ) หรือโดยการให้ข้อมูลความปลอดภัยการทดลองหรือข้อมูลที่เผยแพร่ในวารสาร peer-reviewed. การตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะที่ใช้ในกระบวนการผลิตและความมุ่งมั่นที่จะนำเสนอในกระบวนการของ API จะได้รับการควบคุมในรายละเอียด. ข้อกำหนดนี้ใช้ไม่ได้กับโลหะที่มีส่วนประกอบเจตนาของสารยา (เช่นไอออนเคาน์เตอร์ของเกลือ) หรือโลหะที่ใช้เป็นสารเพิ่มปริมาณยาใน FPP (e.g. เม็ดสีเหล็กออกไซด์). แนวทางในข้อ จำกัด ที่ระบุสำหรับการตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะหรือสารเคมีโลหะ (EMEA / GMP / โทษที / 4446/2000) หรือวิธีการเทียบเท่าใด ๆ ที่สามารถนำมาใช้เพื่อแก้ไขปัญหานี้. ความต้องการปกติไม่มีผลกับการปนเปื้อนโลหะภายนอกที่ได้รับการแก้ไขอย่างเหมารวมไปถึงดย GMP, การปฏิบัติจัดจำหน่ายที่ดี (จีดีพี) หรือการให้มีคุณภาพอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องเช่นการทดสอบโลหะหนักในข้อเขียนของเภสัชตำรับรับการยอมรับว่าครอบคลุมการปนเปื้อนโลหะที่เกิดจากการผลิตอุปกรณ์และสภาพแวดล้อม. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. ควบคุม S.4 ของ API ได้ (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 ข้อมูลจำเพาะ (name, manufacturer) ข้อกำหนดสำหรับ API ควรจะให้. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘สอดคล้องกับข้อกำหนด’ หมายความว่า API และ / หรือ FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, รวมทั้งรายละเอียดจากผู้ผลิตแต่ละ API เช่นเดียวกับบรรดาผู้ผลิต FPP. ข้อกำหนด API ผู้ผลิต FPP ควรจะสรุปได้ตามตารางในแม่แบบ QOS-PD ภายใต้หัวข้อที่: tests, acceptance criteria and analytical procedures (รวมถึงประเภท, sources and versions for the methods). มาตรฐาน compendia ▪มาตรฐานประกาศโดยผู้สมัครจะได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪สำหรับการวิเคราะห์, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC หรือเลเซอร์เลนส์), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP หรือในบ้าน) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. ในกรณีที่มีผู้ผลิตมากกว่าหนึ่ง API, ข้อกำหนด API ผู้ผลิต FPP ควรจะรวบรวมหนึ่งชุดเดียวของรายละรวมทั้งผู้รับเหมาเป็นเหมือนกันสำหรับผู้ผลิตแต่ละราย. มันเป็นที่ยอมรับที่จะวางลงไปในสเปเกณฑ์การยอมรับมากกว่าหนึ่งและ / หรือวิธีการวิเคราะห์สำหรับพารามิเตอร์เดียวกับคำว่า“สำหรับ API จากผู้ผลิต” (e.g. ในกรณีของตัวทำละลายที่เหลือ). ใด ๆ การทดสอบแบบไม่ประจำควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนเช่นกันและเป็นธรรมกับข้อเสนอกับความถี่ของการทดสอบแบบไม่ประจำที่. แนวทาง ICH Q6A (6) สรุปคำแนะนำสำหรับจำนวนของการทดสอบสากลและเฉพาะเจาะจงและเกณฑ์สำหรับ API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C และเภสัชตำรับยอมรับอย่างเป็นทางการ. 3.2. ขั้นตอนการวิเคราะห์ S.4.2 (name, manufacturer) ขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบ API ควรจะให้. สำเนาของในบ้านการวิเคราะห์ใช้ในการสร้างผลการทดสอบให้ไว้ใน PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. เว้นแต่จะมีการปรับเปลี่ยนก็การผลิตเล่ม 3เป็นที่จะให้สำเนาของการวิเคราะห์ยอมรับอย่างเป็นทรวมทั้งตัวทำละลายpendia. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC วิธีการทดสอบ / สิ่งเจือปน, แก๊ส chromatography (GC) วิธีการ) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ตารางเหล่านี้ควรจะใช้เพื่อสรุปในบ้านขั้นตอนการวิเคราะห์ของผู้ผลิต FPP สำหรับการตัดสินใจของตัวทำละลายที่เหลือ, assay and purity of the API, ในส่วนของ 2.3.S.4.2 QOS-PD. วิธีการอื่น ๆ ที่ใช้ในการสร้างการทดสอบและความบริสุทธิ์ของข้อมูลใน PD สามารถสรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการวิธี compendia ไม่จำเป็นต้องปรับเปลี่ยนสรุปเว้นแต่ได้รับการทำ. แม้ว่า HPLC ถือว่าปกติวิธีการของทางเลือกสำหรับการกำหนดสิ่งสกปรก API ที่เกี่ยวข้อง, วิธีโครมาอื่น ๆ เความแตกต่างละบางชั้นโค (TLC) นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในกรณีที่การตรวจสอบอย่างเหมาะสม. สำหรับการกำหนดของสารทีQ3Aกี่ยวข้อง, มาตรฐานอ้างอิงตามปกติควรจะสามารถใช้ได้สำหรับแต่ละสิ่งสกปรกระบุ, โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่รู้จักกันเป็นพิษและความเข้มข้นของสิ่งสกปรกที่ควรจะวัดกับมาตรฐานการอ้างอิงของตัวเอง. มาตรฐานการปนเปื้อนอาจจะได้รับจากเภสัชตำรับ (สิ่งสกปรกหรือสารผสมที่มีรายละเอียดของแต่ละบุคคล), จากแหล่งที่มาในเชิงพาณิชย์หรือที่เตรียมไว้ในบ้าน. และถือว่าเป็นที่ยอมรับในการใช้ API เป็นมาตรฐานภายนอกเพื่อประเมินระดับของสิ่งสกปรก, ให้ปัจจัยการตอบสนองของสิ่งสกปรกเหล่านี้จะเพียงพอที่ใกล้เคียงกับของ API, i.e. ระหว่าง 80 and 120%. ในกรณีที่มีการตอบสนองต่อปัจจัยที่อยู่นอกช่วงนี้ก็ยังอาจจะเป็นที่ยอมรับในการใชเช่นเดียวกับผู้ที่เสนอสำหรับการทดสอบตามปกติของ API โดยผู้ผลิต FPPใช้. ข้อมูลเพื่อสนับสนุนการคำนวณของปัจจัยการแก้ไขควรจะมีให้สำหรับวิธีการในบ้าน. สิ่งสกปรกไม่ระบุอาจจะวัดโดยใช้วิธีการแก้ปัญหาของ API ที่เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ที่กำหนดสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดของแต่ละบุคคล (e.g. 0.10%). การทดสอบสารที่เกี่ยวการทดสอบและความบริขั้นตอนที่สำคัญของ API ได้อกสารสำหรับ lamivudine ทำหน้าที่เป็นตัวอย่างทั่วไป. การทดสอบระบบความเหมาะสม (SSTS) แทนเป็นส่วนหนึ่งของวิธีการและมีการใช้เพหรือ 2.3.S.7.3้ของ QOS-PDว่าผลการดำเนินงานที่น่าพอใจของระบบโครมาได้รับการแต่งตั้ง. เป็นอย่างน้อย, HPLC และ GC วิธีการควรจะรวมถึงความบริสุทธิ์ SSTS สำหรับการแก้ปัญหาและการทำซ้ำ. สำหรับวิธี HPLC เพื่อควบคุมสิ่งสกปรก API ที่เกี่ยวข้อง, นี้จะกระทำโดยปกติจะใช้วิธีการแก้ปัญหาของ API ที่มีความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ได้ระบุ. ความละเอียดของทั้งสองอยู่ใกล้P.3.3ดเขา eluting แนะนำโดยทั่วไป. However, ทางเลือกของยอดทางเลือกที่สามารถนำมาใช้ในกรณีที่เป็นธรรม (e.g. ทางเลือกของการปนเปื้อนสารพิษ). In accordance with the Ph.Int. ส่วนที่เกี่ยวกับวิธีการของการวิเคราะห์ทดสอบการทำซ้ำควรจะรวมถึงจำนวนที่ยอมรับของการฉีดซ้ำ. HPLC วิธีการทดสอบควรจะรวมถึง SSTS สำหรับการทำซ้ำและนอกจากนี้ทั้งความไม่สมดุลสูงสุด, แผ่นทฤษฎีหรือความละเอียด. สำหรับวิธี TLC, SSTS ควรตรวจสอบความสามารถของระบบในการแยกและตรวจสอบต้องการวิเคราะห์(s) (e.g. โดยการใช้จุดที่สอดคล้องกับ API ที่มีความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ของสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุ). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, manufacturer) Analytical validation information, รวมทั้งข้อมูลการทดลองสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบของ API, should be provided. สำเนาควรจะให้รายงานการตรวจสอบสำหรับการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างผลการทดสอบให้ไว้ใน PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, วิธี GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ตารางเหล่านี้ควรจะใช้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบของขั้นตอนการวิเคราะห์ของผู้ผลิต FPP สำหรับความมุ่งมั่นของตัวทำละลายที่เหลือ, assay and purity of the API, ในส่วนของ 2.3.S.4.3 QOSPD. ข้อมูลการตรวจสอบสำหรับวิธีการอื่น ๆ ที่ใช้ในการสร้างการทดสอบและความบริสุทธิ์ของข้อมูลใน PD สามารถสรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. แหล่งที่มาที่แตกต่างกันของ API เดียวกันหรือ FPP สามารถมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. Therefore, เอกสารและ compendia วิธีการที่ควรจะแสดงให้เห็นเป็นที่เหมาะสมในการควบคุมรายละเอียดการปนเปื้อนของ API จากแหล่งที่มาที่ตั้งใจไว้(s). ในการตรวจสอบโดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องใช้วิธีการทดสอบ compendia API. However, ความจำเพาะของวิธีการทดสอบ compendia เฉพาะควรจะแสดงให้เห็นว่าถ้ามีสิ่งสกปรกที่มีศักยภาพใด ๆ ที่ไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร compendia. หากวิธีการ compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการจะใช้ในการควบคุมสิ่งสกปรก API ที่เกี่ยวข้องกับการที่ไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร, การตรวจสอบอย่างเต็มรูปแบบของวิธีการที่คาดว่าจะมีความเคารพต่อสิ่งควรจะอธิบายล่านั้น. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. สำหรับการทดสอบหรือสิ่งสกปรกที่ระบุ), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. สำหรับวิธีการปนเปื้อนตัวอย่างการวิเคราะห์ควรจะ API จะถูกแทงด้วยสิ่งสกปรกที่ความเข้มข้นเทียบเท่ากับข้อ จำกัด ที่ระบุของพวกเขา. Reference documents: ICH Q2. 3.2. วิเคราะห์ S.4.4 ชุด (name, manufacturer) Description of batches and results of batch analyses should be provided. ข้อมูลที่ให้ควรจะรวมถึงหมายเลขชุด, batch size, วันที่และสถานที่ผลิตสำหรับกระบวนการของ API ที่เกี่ยวข้องที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา, ข้อมูลทางคลินิกและทางคลินิก (if relevant), stability, pilot, ไต่ขึ้นและ, if available, production-scale batches. ข้อมูลเหล่านี้จะใช้ในการสร้างข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องในด้านคุณภาพ API. ผลการวิเครที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละรายน้อยสองกและแต่ละสถานที่ผลิตหรือสถานที่นำเสนอส่วนร่วมในการผลิตและการทดสอบควรจะให้สิ่งอำนวยความสะดวกที่เกี่ยวข้องในการผลิตบรรจุภัณฑ์อของ API และควรจะรวมถึงชุด(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. ชุดนักหากบาง บริษัท ที่มีความรับผิดชอบเฉพาะสำหรับขั้นตอนที่ระบุลิตโดยขั้นตอนการเป็นตัวแนี้ควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนที่และจำลองการที่จะนำรายการของผู้ผลิตหรือ บริษัท ที่ควรระบุที่อยู่ที่แท้จริงของการผลิตหรือการผลิตเว็บไซต์เอกสารวมทั้งผู้ผลิตกและหน่วยงานิมากกว่าการบริหารงานกผู้ผลิตของ APIควบคุมเล่ม 4 ของสารเพิ่มปริมาณผู้ผลิต FPP, ควรจะให้สำหรับแบตช์ประวัติและ บริษัท ใด ๆ ที่รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบควรจะระบุ. ผลการทดสอบผู้ผลิต FPP ควรจะสรุปใน QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. ผลไม่ได้ทดสอบตามข้อกำหนดที่นำเสนอ). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 ความสมเหตุสมผลของสเปค (name, manufacturer) เหตุผลสำหรับสเปคของ API ควรจะให้. การอภิปรายควรจะให้บริการในการรวมของการทดดังนั้นบางอย่าง, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). หากวิธีการ compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการได้รับการแก้ไขหรือเปลี่ยนการอภิปรายของการปรับเปลี่ยนหรือวิธีการทดแทนที่(s) should be included. Thตามความเหมาะสมon for certain tests, การวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับอาจจะได้รับการกล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD (e.g. สำหรับสิ่งสกปรกหรือการกระจายขนาดอนุภาค) และไม่จำเป็นต้องมีการทำซ้ำที่นี่, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, และได้รับกนอกจากนี้รับอย่างเป็นทางการเภสัชตำรับ. 3.2. S.5 Reference standards or materials (name, manufacturer) ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงหรือวัสดุอ้างอิงที่ใช้สำหรับการทดสอบของ API ควรจะให้. ข้อมูลควรจะมีให้บริการในมาตรฐานอ้างอิง(s) ที่ใช้ในการสร้างข้อมูลใน PD, เช่นเดียวกับผู้ที่จะถูกนำมาใช้โดยผู้ผลิตใน FPP API ประจำและการทดสอบ FPP. The source(s) มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุที่ใช้ในการทดสอบ API ที่ควรจะให้ (e.g. ที่ใช้สำหรับประชาชน, ความบริสุทธิ์และการวิเคราะห์ทดสอบ). เหล่านี้อาจจะจัดเป็นมาตรฐานอ้างอิงประถมหรือมัธยม. มาตรฐานอ้างอิงหลักที่เหมาะสมควรจะได้รับจากแหล่งตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) ที่มีอยู่, และจำนวนมากควรจะให้. ซึ่งเป็นมาตรฐานตำรับยาที่จะอ้างว่าสำหรับ API และ / หรือ FPP, มาตรฐานอ้างอิงหลักควรจะได้รับจากตำรับยาที่เมื่อนำมาใช้ได้. มาตรฐานอ้างอิงหลักจากแหล่งตำรับยาได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการไม่จำเป็นต้องชี้แจงโครงสร้างเพิ่มเติม. มิฉะนั้นมาตรฐานหลักอาจจะเป็นชุดของ API ที่ได้รับการโดดเด่นอย่างเต็มที่ (e.g. โดย IR, UV, spectrometry NMR และมวล (MS) วิเคราะห์). เทคนิคการทำให้บริสุทธิ์นอกจากนี้อาจมีความจำเป็นที่จะทำให้ได้รับการยอมรับสำหรับการใช้วัสดุที่เป็นมาตรฐานอ้างอิงทางเคมี. ความต้องการความบริสุทธิ์ของสารเคมีอ้างอิงขึ้นอยู่กับการใช้งานที่ต้องการ. เป็นสารเคมีที่นำเสนอการอ้าอุณหภูมิสำหรับการทดสอบประจำตัวประชาชนไม่จำเป็นต้องฟอกพิถีพิถันตั้งแต่การปรากฏตัวของร้อยละขนาดเล็กของสิ่งสกปรกในสารที่มักจะไม่มีผลกระทบที่เห็นได้ชัดในการทดสอบ. On the other hand, สารเคมีอ้างอิงที่จะใช้ในการตรวจควรมีระดับสูงของความบริสุทธิ์ (such as 99.5% บนแห้งหรือน้ำ / ตัวทำละลายพื้นฐานฟรี). เนื้อหาที่แน่นอนของมาตรฐานอ้างอิงหลักจะต้องประกาศและควรปฏิบัติตามโครงการ: 100% ลบสิ่งสกปรกอินทรีย์ (วัดโดยขั้นตอนการทดสอบ, e.g. HPLC หรือ DSC) ลบสิ่งสกปรกอนินทรีลบสิ่งสกปรกระเหยจากการสูญเสียในการอบแห้ง (หรือปริมาณน้ำลบตัวทำละลายที่เหลือ). รอง (or in-house) มาตรฐานอ้างอิงสามารถนำมาใช้โดยการสร้างมันกับมาตรฐานอ้างอิงหลักที่เหมาะสม, e.g. โดยการให้สำเนาชัดเจนของ IR ของการอ้างอิงประถมศึกษาและมัธยมศึกษามาตรฐานทำงานร่วมกันและโดยการให้ใบรับรองของการวิเคราะห์, รวมถึงการทดสอบความมุ่งมั่นกับมาตรฐานอ้างอิงหลัก. มาตรฐานอ้างอิงรองมักจะโดดเด่นและประเมินผลตามวัตถุประสงค์ที่มีขั้นตอนเพิ่มเติมนอกเหนือจากที่ใช้ในการทดสอบตามปกติ (e.g. ถ้าตัวทำละลายที่เพิ่มเติมจะนำมาใช้ในกระบวนการฟอกเพิ่มเติมที่ไม่ได้ใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในกิจวัตรประจำวัน). มาตรฐานอ้างอิงตามปกติควรจะจัดตั้งขึ้นมาเพื่อสิ่งสกปรกที่ระบุ. อ้างถึง 3.2.S.4.2 สำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. s.6 คอนเทนเนอร์ปิดระบบ (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, รวมทั้งตัวตนของวัสดุในการก่อสร้างของแต่ละองค์ประกอบบรรจุภัณฑ์หลัก, และข้อกำหนดของพวกเขา. The specifications should include description and identification (และมิติที่สำคัญที่มีภาพวาด, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. ผู้ที่ไม่ได้ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติม), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, เข้ากันได้ของวัสดุก่สำเนาที่สมบูรณ์ของ CEPรวมทั้งภาคผนวกใด ๆncควรจะให้ในโมดูล and leaching, และ / หรือความปลอดภัยของวัสดุในการก่อสร้าง. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should bเมื่อบังคับ recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. ข้อกำหนดสำหรับบรรจุภัณฑ์ส่วนประกอบหไปยังกควรจะให้และควรรวมถึงการทดสอบที่เฉพาะเจาะจงสำหรับประชาชน (e.g. IR). สำเนาของป้ายที่ใช้ในบรรจุภัณฑ์ที่สองของ API ที่ควรจะจัดให้มีและควรจะรวมถึงเงื่อนไขของการจัดเก็บข้อมูล. In addition, ชื่อและที่อยู่ของผู้ผลิต API ที่ควรจะระบุไว้ในภาชนะ, โดยไม่คำนึงว่า relabeling จะดำเนินการในขั้นตอนใด ๆ ในระหว่างขั้นตอนการกระจายของ API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 สรุปความเสถียรและข้อสรุป (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. สรุปควรจะรวมถึงผลการ, for example, จากการศึกษาการย่อยสลายบังคับและเงื่อนไขความเครียด, เช่นเดียวกับข้อสรุปที่เกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและวันสอบซ่อมหรืออายุการเก็บรักษา, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, วัตถุประสงค์ในการทดสอบความมั่นคงคือการ: “ให้หลักในฐานะที่เป็นตัวอย่างที่เป็นตัวอย่างีการที่มีคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันไปมีเวลาภายใต้อิทธิพลของความหลากหลายของปัจจัยสิ่งแวดล้อมเช่นอุณหภูมิ, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, พารามิเตอร์การทดสอบ, ข้อสรุปและภาระผูกพัน). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, การทดสอบความเครียดของ API สามารถช่วยระบุผลิตภัณฑ์ย่อยสลายมีแนวโน้มที่, in turn, สามารถช่วยในการสร้างสูตรย่อยสลายและความมั่นคงที่แท้จริงของโมเลกุลและตรวจสอบการใช้พลังงานความมั่นคงบ่งชี้ของการวิเคราะห์ที่ใช้. ธรรมชาติของการทดสอบความเครียดจะขึ้นอยควรจะให้ ของแต่ละบุคคลและประเภทของ FPP ที่เกี่ยวข้อง. ทดสอบความเครียดอาจจะดำเนินการในชุดเดียวของเอพีไอ. สำหรับตัวอย่างของเงื่อนไขความเครียดโดยทั่วไปหมายถึงส่วน 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ตลอดจน, “ชุดตามแบบฉบับของการศึกษาเส้นทางการย่อยสลายของส่วนผสมยาที่ใช้งาน”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, ตารางที่ A1. วัตถุประสงค์ของการทดสอบความเครียดไม่ได้ที่ที่เกี่ยวข้องูรณ์ลด API แต่จะก่อให้เกิดการย่อยสลายจะเกิตัวทำละลาย้นในระดับเล็ก ๆ, มักจะสูญเสีย 10-30% ของ API โดยการทดสอบเมื่อเทียบกับไม่มีการลดคุณภาพ API. เป้าหมายนี้ได้รับการแต่งตั้งเพื่อให้ย่อยสลายบางอย่างเกิดขึ้น, แต่ไม่เพียงพอที่จะสร้างผลิตภัณฑ์รอง. ด้วยเหตุนี้เงื่อนไขและระยะเวลาที่อาจจะต้องมีการเปลี่ยนแปลงเมื่อ API เป็นโดยเฉพาะอย่างยิ่งความเสี่ยงที่จะเป็นปัจจัยความเครียดโดยเฉพาะอย่างยิ่ง. ในกรณีที่ไม่มีรวมของผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหลัง 10 วัน API จะถือว่ามีเสถียรภาพภายใต้ภาวะความเครียดโดยเฉพาะอย่างยิ่ง. ตารางในแม่แบบ QOS-PD ควรจะใช้เพื่อสรุปผลการทดสอบความเครียดและควรจะรวมถึงเงื่อนไขการรักษา (e.g. temperatures, relative humidity, ความเข้มข้นของการแก้ปัญหาและระยะเวลา) และข้อสังเกตสำหรับพารามิเตอร์การทดสอบต่างๆ (e.g. assay, ผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). การอภิปรายผลควรจะเน้นว่าสมดุลก็สังเกตเห็น. การทดสอบintermediatesข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของตัวกลางที่แยกได้ในระหว่างกระบวนการควรจะให้บความเครียด. เงื่อนไขมาตรฐานอธิบายไว้ใน ICH Q1B (22). หาก“ปกป้องจากแสง” คือที่ระบุไว้ในหนึ่งในเภสัชตำที่เหมาะสมรับการยอมรับอย่างเป็นทางการของ API, มันเพียงพอที่จะระบุว่า“ปกป้องจากแสง” ในการติดฉลาก, แทนของการศึกษาความมั่นคงรูปภาพเมื่อระบบภาชนะปิดแสดงให้เห็นว่าแสงป้องกัน. เมื่อนำมาใช้ได้ก็เป็นที่ยอมรับที่จะให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องเผยแพร่ในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ (including, แต่ไม่มีขีด จำกัด, ที่รายงานการประเมินสาธารณะ (WHOPARs), รายงานการประเมินสาธารณะยุโรป (EPARs)) เพื่อสนับสนุนผลิตภัณฑ์ที่ย่อยสลายระบุและทางเดิน. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions เล่ม 7 ระบบคอนเทนเนอร์ปิดทั้งข้อมูลในโดเมนสาธารณะหรือที่ได้รับจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์. แหล่งที่มาของข้อมูลที่ควรจะระบุ. ที่จำเป็นต้องใช้สภาพการเก็บรักษาในระยะยาวสำหรับ API คือ 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. การศึกษาที่ครอบคลุมระยะเวลาการสอบซ่อมที่นำเสนอภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวดังกล่าวข้างต้นจะให้ความเชื่อมั่นที่ดีขึ้นของความมั่นคงของ API ที่จุดหลอมเหลวนไขของห่วงโซ่อุปทานที่สอดคล้องกับสภาพแวดล้อมที่ไนจีเรีย (i.e. โซน IVB). เงื่อนไขทางเลือกที่ควรได้รับการสนับสนุนที่มีหลักฐานที่เหมาะสม, ซึ่งอาจรวมถึงการอ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาในบ้าน, แสดงให้เห็นว่าในการคำอธิบายของระบบภาชนะปิดงศาเซลเซียสไม่เหมาะสมสำหรับ API ได้. สำหรับ API ตั้งใจสำหรับการจัดเก็บในตู้เย็นและผู้ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บในตู้เย็หากเป็นไปได้he WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. API ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บข้อมูลด้านล่าง -20 ° C ควรได้รับการปฏิบัติบนพื้นฐานกเสถียรภาพเล่ม 8ยกรที่ใช้บังคับอสร้างระยะเวลาการสอบซ่อม, ข้อมูลที่ควรจะมีให้บริการในไม่น้อยกว่าสามสำหรับกระบวนการของอย่างน้อยขนาดนักบิน. สำหรับกระบวนการที่ควรได้รับการผลิตโดยการสังเคราะห์เส้นทางเดียถ้าบังคับำหรับกระบวนการผลิตและการใช้วิธีการของการผลิตและขั้นตอนที่จำลองกระบวนการสุดท้ายที่จะนำมาใช้สำหรับสำหรับกระบวนการผลิต. โปรแกรมการชื่อสอบความมั่นคงควรจะสรุปและผลของการทดสอบความมั่นคงควรจะสรุปสำนวนและในตารางใน QOS-พีดี. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, ระบบภาชนะปิดและเสร็จสมบูรณ์ (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for theความแข็งแรง tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. ช่วงของผลการวิเคราะห์ที่เกี่ยวข้องและแนวโน้มใด ๆ ที่ถูกตั้งข้อสังเกตที่ควรจะรวม. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “coตัวอย่างเช่นที่ไหนวิธีการที่แตกต่างจากที่อธิบายไว้ใน S.4.2, คำอธิบายและการตรวจสอบของวิธีการที่ใช้ในการศึกษาความมั่นคงควรจะให้. ข้อมูลขั้นต่ำที่จำเป็นในช่วงเวลาของการส่งเอกสารที่ (in the general case) ดังแสดงในตาราง 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) อุณหภูมิความชื้นสัมพัทธ์ (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate      รูปแบบของยา    –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 องศาเซลเซียส / 65% ± 5% RH หรือ 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, รายละเอียดการทดสอบและความถีคในการทดสอบ. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, ขึ้นอยู่กับการประเมินผลความมั่นคงของ API ได้. แนวทางความมั่นคง WHO รวมถึงตัวเลขของงบการจัดเก็บขอแนะนำว่าควรจะใช้เมื่อได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาความมั่นคง. ระยะเวลาการสอบซ่อมควรจะได้รับจากข้อมูลความมั่นคงและควรจะแสดงบนฉลากภาชนะ. หลังจากช่วงเวลาสอบซ่อมนี้ชุดของ API destined สำหรับการใช้งานในการผลิตของ FPP อาจจะคCTDั้งแล้วครั้งเล่าแล้ว, ถ้าในการปฏิบัติตามข้อกำหนด, สามารถใช้งานได้ทัรายละเอียด 3.2.A.2ายใน 30 days). หากครั้งแล้วครั้งเล่าและพบว่าสอดคล้อง, ชุดไม่ได้รับระยะเวลาเพิ่มเติมที่สอดคล้องกับเวลาที่กำหนดระยะเวลาสอบซ่อม. However, ชุด API สามารถครั้งแล้วครั้งเล่าหลายครั้งและเป็นส่วนที่แตกต่างกันของชุดที่ใช้หลังจากแต่ละสอบซ่อม, ตราบใดที่มันยังคงปฏิบัติตามข้อกำหนด. สำหรับ API ที่รู้จักกันเป็น labile (e.g. ยาปฏิชีวนะบาง) มันเป็นที่เหมาะสมมากขึ้นเพื่อสร้างอายุกว่าช่วงเวลาสอบซ่อม. การคาดการณ์ที่ จำกัด ของข้อมูลในเวลาจริงจากสภาพการจัดเก็บข้อมูลระยะยาวเกินกว่าช่วงที่สังเกตจะขยายระยะเวลาสอบซ่อมสามารถทำได้ในช่วงเวลาของการประเมินผลของพีดี, ถ้าธรรม. ผู้สมัครควรปรึกษาแนวทาง Q1E ICH (23) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการประเมินผลและการคาดการณ์ผลจากข้อมูลที่มีความมั่นคง (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, ระยะเวลาการสอบซ่อมที่นำเสนออาจจะได้ถึงสองครั้งช่วงของการทำข้อมูลระยะยาว, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 โพสต์ได้รับการอนุมัติโปรโตคอลเสถียรภาพความมั่นคงและความมุ่งมั่น (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, ความมุ่งมั่นที่ควรจะทำเพื่อศึกษาต่อความมั่นคงเพื่อสร้างอย่างมั่นคงระยะเวลาการสอบซ่อม. A written commitment (signed and dated) เพื่อดำเนินการต่อการทดสอบระยะยาวในช่วงการสอบซ่อมควรจะรวมอยู่ในเอกสารเมื่อเกี่ยวข้อง. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. ที่มีข้อมูลความมั่นคงไม่ไดนี้คือถูกจัดเตรียมไว้สำหรับสามสำหรับกระบวนการผลิต, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. โปรโตคอลเสถียรภาพสำหรับกระบวนการมุ่งมั่นควรจัดให้มีและควรจะรวมถึง, but not be limited to, พารามิเตอร์ต่อไปนี้: Number of batch(es) และขนาดที่แตกต่างกันชุด, if applicable; ทางกายภาพที่เกี่ยวข้อง, chemical, จุลชีววิทยาและวิธีการทดสอบทางชีวภาพ; เกณฑ์การยอมรับ; อ้างอิงถึงวิธีการทดสอบ; Description of the container-closure system(s); ความถี่ในการทดสอบ; รายละเอียดของเงื่อนไขของการจัดเก็บ (เงื่อนไขมาตรฐานสำหรับการทดสอบในระยะยาวตามที่อธิบายไว้ในหลักเกณฑ์เหล่านี้และสอดคล้องกับการติดฉลากของ API, ควรจะใช้);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. การเปลี่ยนแปลงในระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). วัตถุประสงค์ของโครงการความมั่ขององค์การอนามัยโลกรายงานทางเทคนิคซีรีส์อเนื่องคือการตรวจสอบ API และเพื่อตรวจสอบว่า API ยังคงมีเสถียรภาพและสามารถคาดว่าจะยังคงมีเสถียรภาพในระยะเวลาที่สอบซ่อมใน batches ทั้งหมดในอนาคต. อย่างน้อยหนึ่งชุดการผลิตต่อปีของ API (unless none is produced during that year) ควรจะเพิ่มโปรแกรมตรวจสอบความมั่นคงและทดสอบอย่างน้อยปีละเพื่อยืนยันความมั่นคง. ในบางสถานการณ์, สำหรับกระบวนการเพิ่มเติมควรจะรวม. A written commitment (signed and dated) การศึกษาความมั่นคงอย่างต่อเนื่องควรรวมอยู่ในสำนวน. โปรดดูที่ส่วน 2.1.11 of WHO Technicalสารบัญo. 953, Annex 2, สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการศึกษาความมั่นคงอย่างต่อเนื่อง. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. ข้อมูล S.7.3 เสถียรภาพ (name, manufacturer) ผลของการศึกษาความมั่นคง (e.g. การศึกษาการย่อยสลายบังคับและเงื่อนไขความเครียด) ควรจะนำเสนอในรูปแบบที่เหมาะสมเช่นตาราง, graphical, หรือการเล่าเรื่อง. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. ผลที่เกิดขึ้นจริงความมั่นคงใช้ในการสนับสนุนระยะเวลาการสอบซ่อมที่นำเสนอควรรวมอยู่ในสำนวน. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO เทคนิคซีรีส์รายงาน, No. 953, Annex 2. 3.2. ระบบภาชนะปิด์ยา P (หรือผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปยา (FPP))  3.2. คำอธิบาย P.1 และองค์ประกอบของ FPP (name, dosage form) คำอธิบายของ FPP และองค์ประกอบของมันควรจะให้. ข้อมูลที่ให้ควรจะรวมถึง, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, จุดแข็งที่มีอยู่, กลไกการปล่อย (e.g. ทันทีหรือแก้ไข (ล่าช้าหรือขยาย)), เช่นเดียวกับลักษณะความแตกต่างอื่น ๆ, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, รูปไข่, สอดคล้องกับ Ph.Int ด้วย ‘50’ ในด้านหนึ่งและแบ่งสายในด้านอื่น ๆ. เแท็บเล็ตเคลือบฟิล์มด 100 มก. มีอยู่เป็นสีเหลือง, รอบ, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. รายชื±ของส่วนประกอบทั้งหมดของรูปแบบยา, และปริมาณของพวกเขาบนพื้นฐานต่อหน่วย (including overages, if any), เปรียบเทียบ์ชั่นของส่วนประกอบ, and a reference to their quality standards (e.g. ข้อเขียน compendia หรือข้อกำหนดของผู้ผลิต).  ตารางในแม่แบบ QOS-PD ควรจะใช้เพื่อสรุปองค์ประกอบของ FPP และแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบบองค์การอนามัยโลก่อหน่วย (e.g. มิลลิกรัมต่อแท็บเล็ต, มิลลิกรัมต่อมิเภสัชจลนศาสตร์ร, มิลลิกรัมต่อขวด) และเป็นประจำร้อยละ, รวมทั้งคำสั่งของน้ำหนักรวมหรือตัวชี้วัดของหน่วยปริมาณที่. แต่ละองค์ประกอบผสมเตรเช่นมไว้ในบ้าน (e.g. เคลือบ) ควรจะรวมอยู่ในตารางที่บังคับ. ส่วนประกอบทั้งหมดที่ใช้ในกระบวนการผลิตที่ควรได้รับการจดทะเบียน, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 มิลลิกรัมฐานสารออกฤทธิ์ = 1.075 มิลลิกรัมส่วนผสมไฮโดรคลอไรที่ใช้งาน”). All overages should be clearly indicated (e.g. “ที่มี 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “NF เซลลูโลส microcrystalline (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). ฟังก์ชั่นของแต่ละองค์ประกอบ (e.g. เจือจางหรือฟิลเลอร์, เครื่องผูก, สลาย, น้ำมันหล่อลื่น, glidant, ตัวทำละลาย granulating, ตัวแทนการเคลือบสารกันบูดหรือยาต้านจุลชีพ) should be stated. หากมีสารช่วยทำหน้าที่หลายฟังก์ชั่นที่โดดเด่นควรจะชี้ให้เห็น. องค์ประกอบคุณภาและ Ph.Euring solvents, ควรจะให้สำหรับส่วนประกอบที่เในนกรรมสิทธิ์ทั้งหมดหรือผสม (e.g. เปลือกแคปซูล, colouring, ผสมหรือหมึกพิมพ์ประทับ). ข้อมูลเหล่านี้ (ไม่รวมตัวทำละลาย) คือการได้รับการระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์ (e.g. บทสทั่วไปของลักษณะของผลิตภัณฑ์, labelling and package leaflet). ที่มาพร้อมกับคำอธิบายของเจือจางปฏิสังขรณ์(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) ที่มีอยู่ในเชิงพาณิชย์หรือที่ได้รับการประเมินและการยอมรับในการเชื่อมต่อสำหรับ FPPs มาพร้อมกับการละลายเจือจางื่นด้วย NAFDAC, คำอธิบายสั้น ๆ ของสารช่วยละลาย(s) should be provided. For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) ที่ไม่สผมมารถใช้ได้ในเชิงพาณิชย์หรือยังไม่ได้รับการประเมินและการยอมรับในการเชื่อมต่อกับเอกสารสินค้าอื่นด้วย NAFDAC, ข้อมูลเกี่ยวกับการเจือจาง(s) ควรจะให้ในส่วน FPP แยกต่างหาก (“3.2.P”), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (และเจือจางปฏิสังขรณ์ประกอบ, if applicable) ควรจะอธิบายสั้น ๆ, with further details provided under 3.2.P.7 การเลือกใช้วัสดุsyการป้องควรจะรวมวามชื้นและแสงฑ์ที่สามารถใช้ได้ในขวด HDPE กับหมวกโพรพิลีน รวมทั้งการดูดซับกับภาชนะบรรจุและการชะล้างะ 1000s) และพีวีซี / อลูมิเนียมฟอยล์หน่วยแผลยา (in packages of 100s) (บัตรของ 5 × 2, 10 ใบต่อแพคเกจ).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Pharmaceutical development (name, dosage form) ส่วนการพัฒนายาควรมีข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาการพัฒนาที่ได้ดำเนินการในการสร้างที่รูปแบนักบินา, การกำหนด, manufacturing process, container-closure system, จุsชีววิทยาแอตทริบิวต์และคำแนะนำการใช้งานมีความเหมาะสมสำหรับวัตถุประสงค์ที่ระบุไว้ในเอกสารสินค้า. การศึกษาที่อธิบายที่นี่มีความโดดเด่นจากการทดสอบการควบคุมประจำดำเนินการตามข้อกำหนด. Additionally, ส่วนนี้ควรระบุและอธิบายคสำหรับยารูปแบบของแข็งรกำหนดและกระบวนการ (ค่าพารามิเตอร์ที่สำคัญ) ที่สามารถมีอิทธิพลต่อการทำสำเนาชุด, ประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์และคุณภาพ FPP. ข้อมูลสนับสนุนและผลที่ได้จากการศึกษาที่เฉพาะเจาะจงหรือเอกสารตีพิมพ์สามารถรวมภายในหรือแนบไปยังส่วนการพนั่นคือนาเภสัชกรรม. ข้อมูลสนับสนุนเพิ่มเติมสามารถอ้างอิงไปยังส่วนที่ปฏิบัติหน้าที่หรือคลินิกที่เกี่ยวข้องของพิชัภาคผนวกงครามสินค้า. ข้อมูลการพัฒนายาควรจะรวมถึง, at a minimum: ความหมายของการมีคุณภาพรายละเอียดสินค้าเป้าหมาย (QTPP) ที่เกี่ยวข้องกับคุณR1พ, ความปลอดภัยและประสิทธิภาพ, พิจารณา, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, แข็งแรงและความมั่นคง; บัตรประจำตัวของคุณลักษณะที่มีคุณภาพที่สำคัญที่อาจเกิดขึ้น (ไม่ช้าก็เร็ว) ของ FPP เพื่อให้เป็นไปอย่างเพียงพอควบคุมลักโมดูละของผลิตภัณฑ์ที่อาจมีผลกระทบต่อคุณภาพ; การอภิปรายของ CQAs ศักยภาพของเอพีไอ(s), สารเพิ่มปริมาณและระบบภาชนะปิด(s) รวมถึงการเลือกประเภทที่, ชั้นประถมศึกษาปีแลผลิตภัณฑ์ยารส่งมอบผลิตภัณฑ์ยาคุณภาพที่ต้องการ; การอภิปรายของเกณฑ์การคัดเลือกสำหรับกระบวนการผลิตและกลยุทธ์การควบคุมที่จำเป็นในการผลิตจำนวนมากในเชิงพาณิชย์ประชุม QTPP ในลักษณสรุปสาระสำคัญของลักษณะผลิตภัณฑ์. คุณสมบัติเหล่านี้ควรได้รับการกล่าวถึงเป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาผลิตภัณฑ์โดยใช้หลักการของการบริหารความเสี่ยงมากกว่าทั้งวงจรชีวิตของผลิตภัณฑ์ (ICH Q8). สำหรับการอภิปรายของเพิ่มเติมประเด็นการพัฒนายาที่เฉพาะเจาะจงเพื่อการพัฒนาของการอ้างอิง FDCs ควรจะทำเพื่อส่วน 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. ส่วนประกอบ P.2.1 ของ FPP (name, dosage foบัตรประจำตัว.1 ส่วนผสมยาที่ใช้งานอยู่ (name, dosage form) เข้ากันได้ของ API ที่มีสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1 ควรจะหารือ. Additionally, ลักษณะทางเคมีกายภาพที่สำคัญ (e.g. ปริมาณน้ำ, สามารถในการละลาย, particle size distribution, รูปแบบรัฐ polymorphic หรือของแข็ง) ของ API ที่จะมีผลต่อประสิทธิภาพการทำงานของ FPP ควรมีการหารือ. สำหรับ FDCs, ความเข้ากันได้ของ API กับแต่ละอื่น ๆ ที่ควรจะกล่าวถึง. ลักษณะทางเคมีกายภาพของ API อาจมีอิทธิพลต่อทั้งความสามารถในการผลิตและประสิทธิภาพการทำงานของ FPP. คำแนะนำเกี่ยวกับการศึกษาความเข้ากันได้ให้ไว้ในภาคผนวก 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, ฉัน M4Sนอกเหนือไปจากการตรวจสอบภาพ, ผลการโครมา (assay, purity) จะต้องแสดงให้เห็นถึง API-API และ API-สารเพิ่มปริมาณความเข้ากันได้. In general, ความเข้ากันได้ของ API-สารเพิ่มปริมาณไม่จำเป็นต้องได้รับการจัดตั้งขึ้นเพื่อ excipients เฉพาะเมื่อหลักฐานที่มีให้ (e.g. ใน SMPC หรือผลิตภัณฑ์ใบ) ทีR2สารเพิ่มปริมาณที่มีอยู่ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบ. 3.2. Excipients P.2.1.2 (name, dosage form) ทางเลือกของสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1, ความเข้มข้นและลักษแพคเกจการติดฉลากและเอกสารแผ่นพับของพวกเขาที่จะมีผลต่อประสิทธิภาพการทำงาน FPP ควรมีการหารือเมื่อเทียบกับฟังก์ชั่นของตน. เมื่อเลือกสารเพิ่มปริมาณผู้ที่มีเอกสาร compendia โดยทั่วไปมักจะต้องการและอาจจำเป็นต้องใช้ในบางเขตอำนาจศาล. แหล่งข้อมูลอื่น ๆ ที่มีอยู่สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับสารเพิ่มปริมาณที่ได้รับการยอมรับและความเข้มข้นของพวกเขา, such as the US Food and Drug Administration (องค์การอาหารและยา) คู่มือส่วนผสมที่ไม่ได้ใช้งาน (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. การใช้สารเพิ่มปริมาณในระดับความเข้มข้นที่จัดตั้งขึ้นนอกช่วงที่เป็นกำลังใจและโดยทั่วไปต้องใช้เหตุผล. In addition, แนวทางที่มีอยู่ควรจะอ้างอิงซึ่งหารือเกี่ยวกับสารเพิ่มปริมาณโดยเถ้ามีอย่างยิ่งที่จะหลีกเลี่ยง, สำหรับ azocolourants ตัวอย่างตามที่ระบุไว้ใน EMA แนวทาง CPMP / 463/00. คำแนะนำอื่น ๆ เช่นแนวทางขององค์การอนามัยโลกในการพัฒนายารักษาโรคในเด็ก: จุดที่ต้องพิจารณาในการกำหนด (32) อาจให้คำแนะนำทั่วไปที่มีประโยชน์ในเรื่องนี้. ช่วงความเข้มข้นหรือทSMPCเลือกสำหรับสารตัวอักษรของการเข้าถึงสำหรับ APIMFณเป็นปกติไม่ได้รับการยอมรับเว้นแต่จะได้รับการสนับสนุนจากการตรวจสอบข้อมูลกระบวนการที่เหใช้ในการเปรียบเทQISบการดูดซึมหรืการศึกษาชีวสมมูลแบบฟอร์มข้อมูลการทดลองTIFงานร่วมกัน (e.g. ความเข้ากันได้ของ API amine ประถมหรือมPILยมที่มีแลคโตส) ควรจะรวมจะปรับตัวเลือกของสารเพิ่มปริมาณ. รายละเอียดเฉพาะควรจะให้ในกรณีที่สรุปโดยรวมที่มีคุณภาพ เกี่ยวกับการใช้มันฝรั่งหรือแป้งข้าวโพด). ในกรณีที่สารต้านอนุมูลอิสรPh.Intรวมอยู่ในสูตร, ประสิทธิผลของความเข้มข้นของสารต้านอนุมูลอิสระที่เสนอควรเป็นธรรมและตรวจสอบโดยการศึกษาที่เหมาะสอย่างไรก็ตามารกันบูดยาต้านจุลชีพที่จะกล่าวถึงใน 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 สำเร็จรูปผลิตภัณฑ์ยา (name, dosage form) 3.2. การพัฒนาสูตร P.2.2.1 (name, dosage form) สรุปโดยย่ออธิบายการพัฒนาของ FPP ควรจะให้, โดยคำนึงถึงเส้นทางที่นำเสนอในการบริหารงานและการใช้งาน. ความแตกต่างระหว่างการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver สูตรและสูตร (i.e. ส่วนประกอบ) อธิบายไว้ใน 3.2.P.1 ควรจะหารือ. ผลจากการเปรียบเทียบในการศึกษาการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ (e.g. dissolution) หรือเปรียบเทียบในการศึกษาทดลอง (e.g. ชีวสมมูล) ควรมีการหารือ, เมื่อมีความเหมาะสม. ผลิตภัณฑ์ multisource จัดตั้งขึ้นเป็นหนึ่งที่ได้รับการทำการตลาดโดยผู้สมัครหรือผู้ผลิตที่เกี่ยวข้องกับเอกสารเป็นเวลาอย่างน้อยห้าปีและการทีตามที่กำหนดไว้ในแนวทาง Q6A ICH ของสเปคคือ‘‘รายการของการทดสอบอ้างอิงถึงการวิเคราะห์และเกณที่ต่ำสุดยอมรับที่เหมาะสมซึ่งเป็นข้อ จำกัด เชิงตัวเลข,ช่วงหรือเกณฑ์อื่น ๆ สำหรับการทดสอบที่ได้อธิบายไว้มันกำหนดชุดของเกณฑ์ที่ใชการทดสอบPI หรือ FPP ควรสอดคล้องกับการได้รับการพิจารณายอมรับได้สำหรับการใช้งานที่ต้องการหรับกระบวนการผลิตในสามปีก่อน. For products that meet the criteria of an estabเมื่อทดสอบตามขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ระบุไว้ จะได้พบกับเกณฑ์การยอมรับจดทะเบียนะ QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จมีข้อยกเว้นของ P.2.2.1 (a). In addition, การตรวจสอบคุณภาพของผลิตภัณฑ์ควรจะให้ตามทสเปคไว้ในภาคผนวก 2. ขลงวันที่และลงนามโดยผู้มีอำนาจาบุคคลที่อยู่ในความดูแลของการควบคุมคุณภาพหรือการประกันคุณภาพแผนกควรจะให้ใน PDมื่อกำหนดจุดแข็งหลายและ / หรือเมื่อสินค้า(s) อาจมีสิทธิ์ biowaiver. WHO อ้างอิงเอกสาร (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) ควรจะปรึกษา. การให้คะแนนสินค้าอาจจะแนะนำเกณฑ์การยอมรับและการวิเคราะห์มื่อการให้คะแหล่งที่มาและรุ่นสำหรับวิธีการที่ในรายการของผลิตภัณฑ์ที่เปรียบเทียบที่แนะนำ, หรือเมื่อแบ่งเป็นปริมาณเศษส่วนอาจมีคหรือในบ้านเป็นตามาตรฐานgy ได้รับการอนุมัติ. จำนวนการแก้ไขและ / หรือวันที่ป็นแท็บเล็ตทำแต้มหน้าที่การศึกษาควรประเภทควรจะระบุชนความดันโลหิตJPstearateั้นUSPอนการวิเคราะห์ที่ใช้่นภาพวามขม่ำเสมอของปแหล่งทีควรจะมีวัตถุประสงค์เพื่อให้การควบคุมเวอร์ชัน่มต้นของขั้นตอนการวไม่เคราะห์ล็ต. ข้อมูลที่ให้ไว้ใน PD คและรุ่นมถหมายเลขรหัส / รุ่น / วันียดของวิธีการทดสอบ, ค่าของแต่ละบุคคล, ค่×เฉลี่ยและค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพัทธ์ (RSD) ของผลการค้นหา. การทดสอบความสม่ำเสมอ (i.e. ความสม่ำเสมอของเนื้อหาสำหรับส่วนแยกที่มีน้อยกว่า 5 mg or less than 5% ของน้ำหนักส่วนหน่วยปเอกสารอ้างอิงี่, หรือความสม่ำเสมอมวลสำหรับสถานการณ์อื่น ๆ) ควรจะดำเนินการในแต่ละส่วนแยกออกจากต่ำสุดของ 10 สุ่มเลือกแท็บเล็ตทั้งหมด. As an illustrative example, จำนวนหน่วย (i.e. แยก) อยากจะเป็น 10 แบ่งเท่า ๆ กันสำหรับแท็บเล็ริ้ว (ครึ่งหนึ่งของแต่ละแท็บเล็ตจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ) or 10 ที่พักสำหรับแท็บเล็ต quadrisect (หนึ่งในสี่ของแต่ละแท็บเล็ตจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ). อย่างน้อยหนึ่งชุดของแต่ละความแข็งแรงควรจะทดสอบ. จะเป็นการดีที่การศึกษาควรจะครอบคลุมช่วงของค่าความแข็งที่. แยกของแท็บเล็ตควรจะดำเนินการในลักษณะที่จะเป็นตัวแทนของที่ใช้โดยผู้บริโภค (e.g. แยกตนเองด้วยมือ). การทดสอบความสม่ำเสมอในส่วนแยกสามารถแสดงให้เห็นบนพื้นฐที่ไหนที่เกี่ยวข้องยงพีเอชรั้งเดียวและไม่ต้องมีการเพิ่มข้อกำหนด FPP(s). คำอธิบายแท็บเล็ตในสเปค FPP และข้อมูลผลิตภัณฑ์ (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) ควรจะสะท้อนถึงการปรากฏตัวของคะแนนที่. ถ้าแยกของแท็บเล็ตมีไว้สำหรับการเตรียมความพร้อมของยาเด็กสาธิตสม่ำเสมอเนื้อหาของชิ้นส่วนแท็บเล็ตอาจจะต้อง. Where relevant, การติดฉลากควรระบุว่าสายคะแนนเป็นเพีQ3Cการอำนวยความสะดวกให้หมดเพื่อความสะดวกในการกลืนและไม่แบ่งแท็บเล็ตเป็นปริมาณที่เท่ากัน. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) และการสร้างรายลS.4.4ียดการสลายตัวที่. ผลจากการศึกษาเหตุผลทางเลือกของการสลายตัวในหลอดทดลองหรือเงื่อนไขการปลดปล่อยตัวยา (e.g. อุปกรณ์, ความเร็วในการหมุนและขนาดกลาง) should be provided. ข้อมูลก็ควรจะถูกส่วันปยังแสดงให้เห็นว่าวิธีการที่มีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการผลิตและ / หรือการเปลี่ยนแปลงในเกรดและ / หรือปริมาณของสารสำคัญและมีขนาดอนุภาคที่เกี่ยวข้อง. วิธีการสลายตัวที่ควรจะไวต่อการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในสินค้าที่จะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในหนึ่งหรือมากกว่าของพารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์. การใช้งานของการทดสอบจุดเดียวหรือช่วงการสลายตัวควรเป็นธรรมบนพื้นฐานของความสามารถในการละลายและ / หรือการจัดหมวดหมู่ของชีวเวชภัณฑ์ของ API. สำหรับช้าละลายผลิตภัณสามารถพบได้ในส่วนข้อมูล 2.3.R ภูมิภาค QOS-PDุดครั้งที่สองQ =จจะรับประกัน (e.g. Q = 60% in 45 minutes). FPPs ดัดแปลงเผยแพร่ควรจะมีความหมายในอัตราการปลดปล่อยในหลอดทดลอง (dissolution) การทดสอบที่ใช้สำหรับการควบคุมครวมทั้งแหล่งที่มาesะจำ. โดยเฉพาะและมีการอ้างอิงถึงมาตรฐานคุณภาพของพวกเขาอบนี้คตารางสำหรับการสรุปจำนวนของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่แตกต่างกันและข้อมูลการตรวจสอบลการแสดงให้เห็นถึงผลกระทบของค่า pH ในรายละเอียดการสลายตัวที่ควรจะส่งตามความเหมาะสมR.2ำหรับประเภทของรูปแบบยา. สำหรับ FPPs extended-release, เงื่อนไขการทดสอบควรจะตั้งเพื่อให้ครอบคลุมระยะเวลาทั้งหมดของการเปิดตัวคาดว่า (e.g. ช่วงเวลาการทดสอบอย่างน้อยสามได้รับการแต่งตั้งให้เป็นอิสระ 12 ชั่วโมงและช่วงเวลาการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับระยะเวลานานของการปล่อย)ผู้ที่อาจถูกลบออกระหว่างการประมวลผลบควรจและคนอื่น ๆ ใด ๆในช่วงเริ่มต้นหาก FPP เป็นสูตรที่ใช้งานอยู่ครึ่งหนึ่งแล้วองค์ประกอบสำหรับส่วนผสมที่ใช้งานควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนให้เห็นถึงตัวตนของปริมาณการทุ่มตลาด. เมื่อมาถึงจุดทดสอบแต่ละ, บนและข้overages ทั้งหมดควรจะระบุไว้อย่างชัดเจน่าที่ควรจะตั้งค่าเกินขีดของ API เพื่อชดเชยการสูญเสียการผลิต”องค์ประกอบที่ควรได้รับการประกาศโดยชื่อที่เหมาะสมหรือร่วมกันของพวกเขามาตรฐานคุณภาพี่จุดทดสอบแต่ละกลางไม่คเกรดของพวกเขาน 25% หรือ± 12.5% ของค่าเปPHาหมและลักษณะทางเทคนิคพิเศษวรแห้งmicronizedละลายหรือ emulsifiedจำนวนมาก, รวมทั้งจำนวนมากที่ใช้สำหรับเภสัชจลนศาสตร์และการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. overages P.2.2.2 (name, dosage form) overages ใด ๆ ในการกำหนด(s) อธิบายไว้ใน 3.2.P.1 ควรเป็นธรรม. เหตุผลของอายุเกินขีดที่จะชดเชยการสูญเสียระหว่างการผลิตควรจะให้, รวมทั้งข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอน(s) ที่สูญเสียเกิดขึ้น, สาเหตุของการสูญเสียและการวิเคราะห์ชุดข้อมูลที่ปล่อย (ผลการทดสอบ). overages เพื่อวัตถุประสงค์ของการขยายอายุการเก็บรักษข้อมูลการตรวจสอบวิเคราะห์วไปมักจะไม่เป็นที่ยอมรับ. 3.2. P.2.2.3 ทางเคมีกายภาพและคุณสมบัติทางชีวภาพ (nameควรจะระบุารามิเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับการปฏิบัติงานของ FPP, เช่นค่า pH, ความแข็งแรงของอิออน, dissolution, redispersion, ปฏิสังขรณ์, particle size distribution, การรวมตัว, polymorphism, คุณสมบัติการไหล, กิจกรรมทางชีวภาพหรือควทดสอบ HPLC และสิ่งเจือปนวิธีรือกิจกรรมภูมิคุ้มกัน, ควรได้รับการแก้ไข. 3.2. การพัฒนากระบวนการผลิต P.2.3 (name, dosage form) การเลือกและการเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการผลิตที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.3.3, โดยเฉพาะในด้านที่สำคัญของมัน, should be explained. Where relevant, วิธีการฆ่าเชื้อที่ควรจะอธิบายและเป็นธรรม. Where relevant, เหตุผลสำหเป็นที่ยอมรับโดยหน่วยงานกำกับดูแลและเภสัชตำรับตัวเองการตรวจสอบของวิธีการ compendia สามารถเป็นสิ่งที่จำเป็นวิธีการ compendia รับการตีพิมพ์โดยทั่วไปแล้วจะมีการตรวจสอบบนพื้นฐานของ API ที่มีต้นกำเนิดหรือ FPP จากผู้ผลิตที่เฉพาะเจาะจงจะให้. ความแตกต่างระหว่างกระบวนการผลิต (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, เพื่อที่จะตอบสนองความต้องการของส่วน P.2.3, ส่วน P.2.3 (b) ของเอกสารและ QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จและตรวจสอบคุณภาพสินค้าควรจะส่งตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2. คำแนะนำที่ตามมาใช้กับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมดที่ส่วน P.2.3 ควรจะแล้วเสร็จในสิ่งทั้งปวง. เหตุผลในการเลือกผลิตภัณฑ์ยาโดยเฉพาะอย่างยิ่ง (e.g. Dosage form, ระบบการจัดส่ง) should be provided. เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับทางเลือกของการผลิต, การบรรจุและบรรจุภัณฑ์กระบวนการที่สามารถมีอิทธิพลต่อคุณภาพ FPP และประสิทธิภาพการทำงานควรจะอธิบาย (e.g. เม็ดเปียกใช้และดเฉือนสูง). ผลการศึกษหากมาตรฐาน compendia ยอมรับอย่างเฉัน Q6Aทางการและจะอ้างว่าเป็นวิธีการที่ในบ้านถูกนำมาใช้แทนวิธี compendiaารดำเนินการใด ๆ เพื่อปกป้อง FPP จากการเสความเท่าเทียมกันของชมในห้องพักและ compendia วิธีการหรือวรจะแสดงให้เห็นถึงซึ่งอาจทำได้โดยการดำเนินการซ้ำกันวิเคราะห์ของหนึ่งตัวอย่างโดยวิธีการทั้งสองและให้ผลที่ได้จากการศึกษาเลือก, การเพิ่มประสิทธิภาพและขนาดขึ้นจากกระบวนการผลิตที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.3.3 ควรจะอธิบาย, ในด้านที่สำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่ง (e.g. อัตราการเพิ่มของของเหลว granulating, เวลาทุ่มเทและเม็ดจุดสิ้นสุคำอธิบายของกระบวนการและผลของการวิเคราะห์ชุดควรจะให้์กระบวนการที่สำคัญ (CPP), การควบคุมและความทนทานด้วยความเคารพต่อ QTPP และ CQA ของผลิตภัณฑ์ควรจะรวม (ICH Q8). 3.2. P.2.4 คอนเทนเนอร์ปิดระบบ (name, dosage form) ความเหมาะสมของระบบภาชนะปิด (อธิบายไว้ใน 3.2.P.7) ใช้สำหรับการจัดเก็บข้อมูล, transportation (shipping) และการใช้ FPP ควรจะความมั่นคงอ. การสนทนานี้ควรพิสำหรับกระบวนการผลิตขนาดoice of materials, protection from moisture and light, ความเข้ากันได้ของวัสดุในการก่อสร้างตามแบบฟอร์มการใช้ยา (including sorption to container and leaching) ความปลอดภัยของวัสดุในการก่อสรผลตัวเลขที่เกิดขึ้นจริงควรจะให้มากกว่างบคลุมเครือเช่น“ภายในขอบเขต” หรือ“สอดรับ”ของการส่งมอบยาจากเครื่องเมื่อนำเสนอเป็นส่วนหนึ่งของ FPP). ความต้องการการทดสอบเพื่อตรวจสอบความเหมาะสมของภาชนะปิดวัสดุสัมผัสระบบ(s) ขึ้นอยู่กับรูปแบบของยาและเส้นทางของการบริหาร. เภสัชตำรับให้มาตรฐานที่จำเป็นสำหรับวัสดุบรรจุภัณฑ์, including, for example, the following: - บรรจุภัณฑ์แก้ว: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 สรุปคำแนะนำทั่วไปสำหรับรูปแบบยาต่าง ๆ สำหรับการศึกษาในครั้งเดียวที่จะสร้างความเหมQ8ะสมของภาชนะปิดวัสดุที่ติดต่อระบบ. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Producการขนส่งการส่งสินค้า ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (ส่วนประกอบไฮโดรจีของแต่ละบุคคลและรวมการทดสอบการปนเปื้อนและการทดสอบการทดสอบon ก็ควรจะทำให้มั่นใจได้ว่าผลเป็นตัวเลขที่เกิดขึ้นจริงจะมีให้มากกว่างบคลุมเครือเช่น“ภายในขอบเขต” หรือ“สอดรับ”ความเข้าใจ) × (usually loss) × (มักจะสูญเสีย) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. เคลือบหลอด, siliconization ของ stoppers ยาง, การอภิปรายและความเหมาะสมควรจะให้สำหรับการวิเคราะห์ใด ๆ ที่ไม่สมบูรณ์วด.   bNot required if product has been shown to be photostable. สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งและ API ที่เป็นของแข็ง, ปฏิบัติตามกฎระเบียบเกี่ยวกับวัสดุพลาสติกเข้ามาสัมผัสกับอาหาร (for example (EU) No. 10/2011 (40)) ถือได้ว่าได้รับการยอมรับ. ความเหมาะสมของระบบภาชนะปิดที่ใช้สำหรับการจัดเก็บข้อมูล, transportation (shipping) และการใช้ผลิตภัณฑ์ระดับกลางหรือในกระบวนการใด ๆ (e.g. premixes หรือกลุ่ม FPP) นอกจากนี้ยังควรมีการหรวมทั้งผู้ที่อาจจะไม่ได้เพิ่มให้กับทุกชุดอกรดและด่างอมกับระบวิวัฒนาการของการทดสอบิดการบริหารงานขและความแตกต่างจากมาตรฐาน compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการองแข็ง (e.g. solutions, emulsions,ไนโตรเจนขั้นตอนและเกณฑ์การยอมรับการวิเคราะห์บ stoppersละผงหรือเม็ด), เมื่อใดก็ตามที่แพคเกจให้สำหรับหลายขนาด. In accordancเหตุผลสำหรับการทดสอบบางอย่างการเตรียมบทเหลวสำหรับการใช้งานในช่องปาก: ‘‘ยาจากภาชนะหลายยาแต่ละครั้งจะถูกดำเนินการโดยวิธีการของอุปกรณ์ที่เหมาะสำหรับการวัดปริมาณที่กำหนด. อุปกรณ์แม้จะมีการอ้างอิงข้ามควรจะให้หรือถ้วยสำหรับปริมาณของ 5 มล. ดังกล่าวหรือ multiples, หรือเข็มฉีดยาในช่องปากสำหรับไดรฟ์อื่น ๆ หรือ, สำหรับหยดในช่องปาก, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, ผลการศึกษาควรมีการจัดแสดงให้เห็นถึงการทำสำเนาของอุปกรณ์ (e.g. การจัดส่งที่สอดคล้องกันของปริมาณที่ตั้งใจไว้), โดยทั่วไปในปริมาณต่ำสุดที่ตั้งใจไว้. ตัวอย่างของอุปกรณ์ที่ควรจะให้มีโมดูล 1. 3.2. แอตทริบิวต์ P.2.5 จุลชีววิทยา (name, dosage form) Where appropriate, คุณลักษณะจุลชีววิทยาของรูปแบบของยาที่ควรจะกล่าวถึง, including, for example, เหตุผลในการไม่ดำเนินการทดสอบจุลินทรีย์วงเงินสำหรับผลิตภัณฑ์ที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อและการเลือกและประสิทธิผลของระบบสารกันบูดในผลิตภัณฑ์ที่มีสารกันบูดยาต้านจุลชีพ. For sterile products, ความสมบูรณ์ของระบบภาชนะปิดเพื่อป้องกันการปนเปื้อนของจุลินทรีย์ที่ควรได้รับการแก้ไข. ในกรณีที่สารกันบูดสำหรับผลิตภัณฑ์ที่ตรงตามเกณฑ์ของผลิตภัณฑ์ multisource จัดตั้งการแก้ปัญหาำนวนเงินที่ใช้ควรเป็นธรรมโดยการส่งผลการศึกษาเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์สูตรที่มีความเข้มข้นแตกต่างกันของสารกันบูด(s) แสดงให้เห็นถึงความเข้มข้นน้อยที่จำเป็น แต่ยังคงมีประสิทธิภาพ. ประสิทธิผลของตัวแทนที่ควรจะเป็นธรรมและตรวจสอบโดยการศึกษาที่เหมาะสม (e.g. USP หรือ Ph.Eur. บททั่วไปเกี่ยวกับสารกันบูดยาต้านจุลชีพ) โดยใช้ชุดของ FPP. หากวงเงินที่ต่ำกว่าสำหรับเกณฑ์การยอมรับเสนอสำหรับการทดสอบของสารกันบูดที่น้อยกว่า 90.0%, ประสิทธิภาพของตัวICH Q8ควรได้รับการจัดตั้งขึ้นโดยมีชุดของ FPP ที่มีความเข้มข้นของสารQ9Q10บูดยาต้านจุลชีพที่สอดคล้องกับเกณฑ์การยอมรับเสนอที่ต่ำกว่าได้. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), ซิงเกิ้ลชุดความมั่นคงหลักของ FPP ควรจะทดสอบประสิทธิภาพของสารกันบูดยาต้านจุลชีพ (นอกจากเนื้อหาสารกันบูด) ที่เสนออายุการเก็บรักษาเพื่อวัตถุประสงค์ในการตรวจสอบ, โดยไม่คำนึงถึงว่ามีความแตกต่างระหว่างการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาเกณฑรายละเอียดควรมีคำอธิบายและบัตรประจำตัวาสารกันบูด. 3.2. ความเข้ากันได้ P.2.6 (name, dosage foวิธีการที่ไม่ใช่ compendiaกับการตรวจสอบด้ของ FPP กับละลสำหรับผู้ที่ไม่ทำงานส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองกรณ์ที่ใช้ยา (e.g. การตกตะกอนของ API ในการแก้ปัญหา, การดูดซเพียงคำอธิบายสั้น ๆ ควรจะให้) สำหรับการทำงานชิ้นส่วนบรรจุภัณฑ์รองข้อมูลเพิ่มเติมควรจะให้ลที่เหมาะสมและให้การสนับสนุนสำหรับการติดฉลาก. ในกรณีที่อุปกรณ์ที่เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับของชุดขนาดในช่องปากหรือของแข็ง (e.g. solutions, emulsions, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ดสำหรับปฏิสังขรณ์ดังกล่าว) ที่มีวัตถุประสงค์เพื่อที่จะบริหารงานได้ทันทีหลังจากที่ถูกเพิ่มลงในอุปกรณ์, การศึกษาการทำงานร่วมกันที่กล่าวถึงในย่อหน้าต่อไปนี้จะไม่จำเป็นต้องใช้. ในกรณีที่ผ่านการฆ่าเชื้อ, ผลิตภัณฑ์สร้างขึ้นจะได้รับการปรับลดต่อไป, การบรรจุภัณฑ์ส่วนประกอบหลักเป็นผู้ที่อยู่ในการติดต่อโดยตรงกับ API หรือ FPPึงกับสารทั้งหมดในช่วงของการเจือจางเสนการอภิปรายผลการควรให้ความสำคัญกับการสังเกตตั้งข้อสังเกตสำหรับการทดสอบต่างๆมากกว่าการรายงานความเห็นเช่น“การทดสอบทั้งหมดตรงตามข้อกำหนด”ลุในบ้านัวอย่างอายุ. ในกรณีที่การติดฉลากไม่ได้ระบุประเภทของภาชนะบรรจุ, ความเข้ากันได้ (ด้วยความเคารพต่อพารามิเตอร์เช่นลักษณะ, pH, assay, ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลายของแต่ละบุคคลและรวม, ย่อยอนุภาคที่มองเห็นและ extractables จากส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์) ควรจะแสดงให้เห็นในกระจก, พีวีซีและภาชนะบรรจุ polyolefin. However, หากหนึ่งหรือมากกว่าภาชนะบประเภทของการศึกษาดำเนินการโปรโตคอลที่ใช้และผลของการศึกษาที่ควรจะสรุปันได้ของส่วนผสมจะต้องมีการแสดงให้เห็นเฉพาะในภาชนะบรรจุที่ระบุ. การศึกษาควรจะครอบคลุมระยะเวลาของการจัดเก็บข้อมูลที่มีการรายงานในการติดฉลาก (e.g. 24 ชั่วโมงภายใต้อุณหภูมิห้องควบคุมและ 72 ชถ้าเกี่ยวข้องมงภายใต้การทำความเย็น). ในกรณีที่การติดฉลากระบุร่วมกัตามที่ระบุในแนวทางความมั่นคงขององค์การอนามัยโลกน ๆ, การทำงานร่วมกันควรจะแสดงให้เห็นเกี่ยวกับ FPP หลักเช่นเดียวกับผู้ร่วมบริหาร FPP (i.e. นอกเหนือไปจากค่าพารามิเตอร์ดังกล่าวข้างต้นอื่น ๆ สำหรับการผสม, การทดสอบและการย่อยสลายในระดับของแต่ละร่วมบริหาร FPP ควรมีการรายงาน). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 ผู้ผลิต(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, การติดฉลากและการทดสอบควรจะอยู่. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. การผลิตของกลาง), this should be clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) and unit(s)), rather than the administrative offices. สำหรับส่วนผสมของ API ที่มีสารเพิ่มปริมาณ, ผสมของ API ที่มีสารเพิ่มปริมาณที่จะสำหรับการทดสอบเชิงปริมาณั้นตอนแรกในการผลิตของผลิตภัณฑ์สุดท้ายและ, therefore, ส่วนผสมไม่ได้ตกอยู่ภายใต้นิยามของ API ได้. แต่จะยกเว้นในกรณีที่ API ไม่สามารถอยู่ได้ด้วยตัวเอง. Similarly, สำหรับส่วนผสมของ API, การผสมของ API ที่จะถือเป็นขั้นตอนแรกในการผลิตของผลิตภัณฑ์สุดท้าย. เว็บไซต์สำหรับขั้นตอนการผลิตดังกล่าวควรจะระบุไว้ในส่วนนี้. อนุมัติการผลิตที่ถูกต้องสำหรับการผลิตยา, เช่นเดียวกับการอนุมัติการตลาด, ควรจะส่งไปแสดงให้เห็นว่าผลิตภัณฑ์ที่มีการลงทะเบียนหรือได้รับอนุญาตให้สอดคล้องกับความต้องการของชาติ (Module 1, 1.2.2). สำหรับแต่ละเว็บไซต์ที่ขั้นตอนการผลิตที่สำคัญ(s) จะดำเนินการ, when applicable, แนบใบรับรอง WHO-GMP ประเภทของที่ออกโดยเจ้าหน้าที่ผู้มีอำนาจในแง่ของโครงการที่มีการรับรองในคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาที่เคลื่อนไหวในการค้าระหว่างปความบริสุทธิ์ทศ (Module 1, 1.2.2). เหตุผลสำหรับความแตกต่างให้กับผลิตภัณฑ์ในประเทศหรือในประเทศออกใบรับรอง WHOtype(s) เมื่อมีความแตกต่างระหว่างสินค้าที่โปรแกรมนี้จะถูกส่งและจำหน่ายในประเทศหรือประเทศที่ให้ใบรับรอง WHO ชนิด(s), มันเป็นสิ่งจำเป็นที่จะให้ข้อมูลเพื่อสนับสนุนการบังคับใช้ของใบรับรอง(s) แม้จะมีความแตกต่าง. ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับกรณีที่, มันอาจจะเป็นสิ่งที่จำเป็นเพื่อให้การตรวจสอบข้อมูลเช่นความแตกต่างในเว็บไซต์ความชื้นสัมพัทธ์ผลิต, ข้อกำหนดและสูตร. โปรดทราบว่าเฉพาะแตกต่างกันเล็กน้อยมีแนวโน้มที่จะเป็นที่ยอมรับ. ความแตกต่างในการติดฉลากภาชนะที่ไม่จำเป็นต้องเป็นธรรมตามปกติ.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, ผลิตภัณฑ์นี้ได้รับการถอนตัวออกจากตลาดและ / หรือโปรแกรมนี้สำหรับการตลาดได้รับการปฏิเสธ, รอการตัดบัญชีหรือถอนตัว (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 และไม่. 957, Annex 5 3.2. สูตรชุด P.3.2 (name, dosage form) สูตรชุดควรจะให้ที่มีรายชื่อของส่วนประกอบทั้งหมดของรูปแบบของยาที่จะนำมาใช้ในกระบวนการผลิต, จำนวนของพวกเขาเป็นต่อชุดพื้นฐาน, including overages, and a reference to their quality standards. องศาเซลเซียส±รองศาเซลเซียส / 75% ±RH่แบบ QOS-PD ควรจะใช้เพื่อสรุปสูตรชุดของ FPP สำหรับขนาดของชุดในเชิงพาณิชย์เสนอแต่ละคนและจะแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบในแต่ละชุดพื้นฐาน, รวมทั้งคำสั่งของน้ำหนักรวมหรือตัวชี้วัดของชุดที่. ส่วนประกอบทัการละลายดที่ใช้ในกระบวนการผลิตควรจะรวม, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated ”g. “1 กิโลกรัมของฐานสารออกฤทธิ์ = 1.075 กิโลกรัมสารออกฤทธิ์ไฮโดรคลอไร”). All overages should be clearly indicated (e.g. “มี 5 กิโลกรัม (ที่สอดคล้องกับ 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “NF เซลลูโลสไมโคร (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 รายละเอียดของกระบวนการผลิตและการควบตารางมกระบวนการในกรณีทั่วไป) แผนภาพการไหลควรจะนองศาเซลเซียสสนอให้ทำตามขั้นตอนของกระบวนการแเร่งดงให้เห็นว่าวัสดุเข้าสู่กระบวนการ. ขั้นตอนที่สำคัญและจุดที่ไม่มีเงื่อนไขกลางอ้างถึงองค์การอนามัยโลกรายงานทางเทคนิคซีรีส์ลางหรือคสำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับเงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลุดท้ายจะดำเนินการควรจะระบุ. คำอธิบายเล่าเรื่องของกระบวนการผลิต, รวมทั้งบรรจุภัณฑ์ที่แสดงถึงลำดับขั้นตอนการดำเนินการและขนาดของการผลิตยังควรจะให้. กระบวนการนวนิยายหรือเทคโนโลยีและการดำเนินงานบรรจุภัณฑ์ที่ส่งผลโดยตรงต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ควรจะอธิบายด้วยระดับสูข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาความมั่นคงควรจะรวมถึงรายละเอียดต่างๆเช่นสภาพการเก็บรักษาางนหมายเลขชุดะบุได้โดยแบ่งตามชนิด (e.g. เกลือกกลิ้งเครื่องปั่น, ในบรรทัด homogenizer) และความสามารถในกและนำเสนอช่วงเวลาการทดสอบ relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, เช่นเวลา, temperature, หรือพีเอช. ค่าตัวเลขที่เกี่ยวข้องสามารถนำเสนอเป็นช่วงที่คาดว่า. ช่วงตัวเลขสำหรับขั้นตอนที่สำคัญควรจะมีความชอบธรรมในมาตรา 3.2.P.3.4. ในบางกรณี, สภาพแวดล้อม (e.g. ความชื้นต่ำสำหรับผลิตภัณฑ์ฟู่) should be stated. สูงสุดถือเวลาสำหรับกลุ่ม FPP ก่อนที่จะบรรจุภัณฑ์สุดท้ายควรจะระบุ. เวลาการถือครองควรได้รับการสนับสนุนจากการส่งข้อมูลความมั่นคงถ้านานกว่า 30 days. สำหรับการประมวลผลปลอดเชื้อ FPP, กรองผ่านการฆ่าเmg หรือน้อยกว่างกลุ่มและการบรรจุลงในภาชนะสุดท้ายควรจะเป็นอย่างต่อเนื่อง; เวลาการถือครองใด ๆ ควรจประเทศสหรัฐอเมริกาีความชอบธรรม. เหมือนกับเสนอสำหรับการประมวลผลของวัสดุที่ควรจะเป็นธรรม. ข้อมูลใด ๆ ที่ให้การสนับสนุนเหตุผลนี้ควรจะมีการอ้างอิงหรือยื่นในส่วนนี้ (3.2.P.3.3). ข้อมูลข้างต้นควรจะสรุปได้ในแม่แบบ QOS-PD และควรสะท้อนให้เห็นถึงการผลิตในเชิงพาณิชย์สำหรับกระบวนการที่นำเสนอ. ดูคำศัพท์ (มาตรา 2) สำหรับคำจำกัดความของนักบินขนาดและสำหรับกระบวนการผลิตขนาด. สำหรับการผลิตของผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อ, ห้องเรียน (e.g. A, B หรือ C) ของพื้นที่ที่ควรจะระบุสำหรับแต่ละกิจกรรม (e.g. การประนอม, การบรรจุและปิดผนึก), เช่นเดียวกับพารามิเตอร์การฆ่าเชื้อ, including for equipment, ระบบภาชนะปิดและฆ่าเชื้อขั้ว. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. การควบคุม P.3.4 ขั้นตอนที่สำคัญและตัวกลาง (name, dosage forหากมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญก็ไม่ได้สังเกตภายในเดือนที่สภาวะเร่งและข้อมูลที่แสดงให้เห็นเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีความแปรปรวน้วยเหตุผล, including experimental data) ดำเนินการในขั้นตอนที่สำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.P.3.3 ขอไอซี Q2ะบวนกแต่ไม่ควรเกินข้ของแต่ละบุคคลและรวมการทดสอบสินค้าการย่อยสลายและการทดสอบการทดสอบากระบวนการที่มีการควบคุม.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. ตัวอย่างของการควบคุมบังคับในกระบวนการ ได้แก่: Granulations: moisture (ขีด จำกัด การแสดงเป็นช่วง), blend uniformity (e.g. แท็บเล็ตขนาดต่ำ), ความหนาแน่นของกลุ่มและเคาะและการกระจายขนาดอนุภาโปรโตคอลความมั่นคงหลังได้รับการอนุมัติและความมุ่งมั่นความมั่นคงควรจะให้องแข็ง: น้ำหนักเฉลี่ย, weight variation, hardness, ความหนา, กร่อน, และการสลายการตรวจสอบเป็นระยะตลอดทั้งการบีบอัด, weight gain during coating; กึ่งของแข็ง: viscosity, เป็นเนื้อเดียวกัน, pH; Transdermal dosage forms: การทดสอบของส่วนผสม API กาว, weight per area of coated patch without backing; ปริมาณ inhalers มิเตอร์: กรอกน้ำหนักหรือปริมาณ, การทดสอบการรั่วไหล, การจัดส่งวาล์ว; เครื่องพ่นยาผงแห้ง: การทดสอบของ API-สารเพิ่มปริมาณการผสมผสาน, moisture, การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักของรายบุคคลที่มีปริมาณเช่นแคปซูลหรือแผล; ของเหลว: pH, แรงดึงดูดเความมุ่งมั่นที่เป็นลายลักษณ์อักษรมชัดเจควรรวมอยู่ในสำนวนญหา; Parenterals: appearance, ความชัดเจน, กรอกWHO เทคนิคซีรีส์รายงานอน้ำหนัก, pH, กรองการทดสอบความสมมุ่งมั่นที่เป็นลายลักษณ์อักษรลงนามและลงวันที่ดสอบการรั่วไหลของหลอด, prefiltration และ / หรือการฆ่าเชื้อก่อนการทดสอบภาระทางชีวภาพ. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (name, dosage form) ลักษณะ, documentation, และผลการตรวจสอบและ / หรือการปQ1BเQ1DQ1Eลการศึกษาควรจะให้ขั้นตอนที่สำคัญหรือการวิเคราะห์ที่สำคัญที่ใช้ในกระบวนการผลิต (e.g. การตรวจสอบของกระบวนการฆ่าเชื้อหรือการประมวลผลที่ปลอดเชื้อหรือการกรอกข้อมูล). การประเมินความปลอดภัยไวรัสควรจะให้ใน 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, การตรวจสอบคุณภาพของสินค้าตามที่รยกเว้นในกรณีที่ไม่มีการผลิตในช่วงปีนั้นก 2 อาจจะถูกส่งแทนข้อมูลด้านล่าง. ข้อมูลต่อไปนี้ควรจะให้สำหรับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมด: 1.     a copy of the process validation protocol, ที่เฉพาะเจาะจงเพื่อ FPP นี้, อธิบายไว้ด้านล่าง; 2.     a commitment that three consecutive, สำหรับกระบวนการผลิตขนาดของ FPP นี้จะต้องอความแตกต่างระหว่างความมั่นคงโปรโตคอลที่ใช้สำหรับสำหรับกระบวนการหลักและผู้ที่เสนอชุดที่มุ่งมั่นอย่างต่อเนื่องหรือสำหรับกระบวนการใด ๆ ที่ควรจะเป็นเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ต้น. ผู้สมัครควรส่งความมุ่งมั่นที่เขียนไว้ว่าข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้จะสามารถใช้ได้สำหรับการตรวจสอบหลังจากที่คัดเลือกโดยทีมงานตกราฟิกอบ NAFDAC; 3.     if the process validation studiesข้อมูลเกี่ยวกับการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างข้อมูลและการตรวจสอบขั้นตอนเหล่านี้ควรจะรวมสอบกระบวนการควรจะให้ใน PD ในแทน 1. and 2. ข้างบน. หนึ่งในรูปแบบการปฏิบัติมากที่สุดของการตรวจสอบกระบวนการ, ส่วนใหญ่สำหรับผลิตภัณฑ์ nแต่ไม่ถูก จำกัดารทดสอบขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ที่มีขอบเขตมากกว่าที่จำเป็นต้องใช้ในการควบคุมคุณภาพประจำ. มันอาจจะเกี่ยวข้องกับการสุ่มตัวอย่างที่กว้างขวาง, ไกลเกินกว่าที่เรียกว่าสำหรับในการควบคุมคุณภาพและการทดสอบประจำข้อกำหนดการควบคุมคุณภาพปกติและมักจะพารามิเตอร์บางอย่างเท่านั้น. Thus, for instance, หลายร้อยเม็ดต่อชุดอาจจะชั่งน้ำหนักเพื่อตรวจสอบความสม่ำเสมอหน่วยปริมาณ. ผลที่ได้มาวิเคราะห์ทางสถิติเพื่อตรวจสอบว่า“ปกติ” ของการกระจายและการกำหนดค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานจากน้ำหนักเฉลี่ย. ขีด จำกัด ของความเชื่อมั่นเพื่อให้ได้ผลลัพธ์ของแต่ละบุคคลและความสม่ำเสมอของชุดยังอยู่ที่ประมาณ. ความเชื่อมั่นที่แข็งแกร่งโดยมีเงื่อนไขว่าตัวอย่างที่นำมาโดยการสุ่มจะตอบสนองความต้องการของกฎระเบียบถ้าขีด จำกัด ของความเชื่อมั่นเป็นอย่างดีภายในข้อกำหนด compendia. Similarly, การสุ่มตัวอย่างที่กว้างขวางและการทดสอบอาจจะดำเนินการในเรื่องเกี่ยวกับความต้องการคุณภาพใด ๆ กับ. In addition, ขั้นตอนกลางอาจถูกตรวจสอบในทางเดียวกัน, e.g. หลายสิบตัวอย่างอาจจะ assayed เป็นรายบุคคลเพื่อตรวจสอบหรือผสมเม็ดขั้นตอนการผลิตแท็บเล็ตขนาดต่ำโดยใช้การทดสอบเนื้อหาสม่ำเสมอ. ลักษณะของผลิตภัณฑ์บางครั้งอาจข้ามผ่านการทดสอบ. Thus, อข้อเสนอแนะสำหรับการดำเนินการและการประเมินโปรไฟล์สลายเปรียบเทียบสามารถพบได้ในภาคผนวกกำหนดโดยวิธีการของอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์, หรือแท็บเล็ตหรือแคปซูลทดสอบสำหรับรายละเอียดการสลายตัวของพวกเขาหากการทดสอบดังกล่าวจะไม่ดำเนินการในทุกชุด. ไหนช่วงของขนาดชุดมีการเสนอ, ก็ควรที่จะแสดงให้เห็นว่ารูปแบบในชุดขนาดจะไม่กระทบต่อการเปลี่ยนแปลงลักษณะของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป. มันเป็นภาพที่พารามิเตอร์ที่ระบุไว้ในโครงการการตรวจสอบต่อไปนี้จะต้องมีการตรวจสอบอีกครั้งหนึ่งครั้งต่อระดับขึ้นหลังจากที่มีการเสนอการคัดเลือกผู้รับ. โปรโตคอลการตรวจสอบกระบวนการควรจะรวมถึง, but not be limited to, the following: อ้างอิงถึงเอกสารการผลิตต้นแบบปัจจุบัน; การอภิปรายของอุปกรณ์ที่สำคัญ; พารามิเตอร์กระบวนการที่สามารถส่งผลกระทบต่อคุณภาพของ FPP (พารามิเตอร์กระบวนการที่สำคัญ (พร้อมด้วยต้นทุน)) รวมทั้งการทดลองความท้าทายและการดำเนินงานโหมดความล้มเหลว; รายละเอียดของการสุ่มตัวอย่าง: จุดเก็บตัวอย่าง, ขั้นตอนของการสุ่มตัวอย่าง, วิธีการสุ่มตัวอย่างและแผนการสุ่มตัวอย่าง (รวมถึงแผนงานของเครื่องปั่นหรือจัดเก็บถังขยะสำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอของการผสมผสานสุดท้าย); พารามิเตอร์การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับรวมถึงกระบวนการและข้อกำหนดการเปิดตัวและรูปแบบการสลายตัวเปรียบเทียบสำหรับกระบวนการตรวจสอบกับชุด(es) ที่ใช้ในการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา; ขั้นตอนการวิเคราะห์หรือการอ้างอิงไปยังส่วนที่เหมาะสม(s) ของสำนวน; วิธีการสำหรับการบันทึกและในทางกลับกันเมินผล; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. การผลิต FPPs หมันความต้องการที่จะเกิดขึ้นในพื้นที่การผลิตมีการควบคุม (e.g. สภาพแวดล้อมการควบคุมอย่างเคร่งครัดโดยใช้วิธีการที่เชื่อถือได้สูงและมีการควบคุมคุณภาพที่เหมาะสม). อธิบายรายละเอียดของเงื่อนไขเหล่านี้, ขั้นตอนและการควบคุมควรจะให้, พร้อมกับสำเนาที่เกิดขึ้นจริงของขั้นตอนการดำเนินงานมาตรฐานดังต่อไปนี้: การซัก, การรักษา, การฆ่าเชื้อและไฮโดรจีเนของภาชนะบรรจุ, การปิดและอุปกรณ์; กรองของการแก้ปัญหา; กระบวนการ lyophilization; การทดสอบของ Leaker เต็มและปิดผนึกหลอด; - ตรวจสอบขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์; - วงจรการฆ่าเชื้อ. กระบวนการฆ่าเชื้อที่ใช้ในการทำลายหรือลบจุลินทรีย์น่าจะเป็นกระบวนการที่สำคัญที่สุดเพียงอย่างเดียวในการผลิตของ FPPs หลอดเลือด. กระบวนการที่สามารถทำให้การใช้ความร้อนชื้น (e.g. ไอน้ำ), ความร้อนแห้ง, การกรอง, ฆ่าเชื้อก๊าซ (e.g. เอทิลีนออกไซด์) หรือการฉายรังสี. มันควรจะตั้งข้อสังเกตว่าการนึ่งฆ่าเชื้อขั้ว, เมื่อปฏิบัติ, ถือว่าเป็นวิธีการเลือกเพื่อให้แน่ใจว่าเป็นหมันสุดท้าย FPP. Therefore, เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการเลือกวิธีการอื่นใดของการฆ่าเชื้อควรจะให้. กระบวนการฆ่าเชื้อที่ควรจะอธิบายในรายละเอียดและหลักฐานที่ควรจะให้เพื่อยืนยันว่าจะผลิตสินค้าที่ผ่านการฆ่าเชื้อที่มีการกระจายขนาดอนุภาคงความน่าเชื่อถือและคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีเช่นเดียวกับความปลอดภัยของ FPP จะไม่ได้รับผลกระทบ. รายละเอียดเช่นช่วง Fo, ช่วงอุณหภูมิสูงสุดและอาศัยเวลาสำหรับ FPP และระบบภาชนะปิดควรจะให้. แม้ว่ารอบ autoclaving มาตรฐาน 121 ° C เป็นเวลา 15 นาทีหรือมากกว่าจะไม่จำเป็นต้องมีเหตุผลรายละเอียด, เหตุผลดังกล่าวควรจะมีให้สำหรับรอบอุณหภูมิลดลงหรือรอบอุณหภูมิสูงกับการเปิดโปงครั้งที่สั้นลง. หากเอทิลีนออกไซด์ถูกนำมาใช้, การศึกษาและเกณฑ์การยอมรับควรควบคุมระดับของเอทิลีนออกไซด์และสารตกค้างที่เกี่ยวข้อง. ฟิลเตอร์ที่ใช้ควรมีการตรวจสอบเกี่ยวกับการรูขุมขนขนาด, ความเข้ากันได้กับผลิตภัณฑ์, กรณีอิมัลชันม่มี extractables และการขาดการดูดซับของ API หรือใด ๆ ของส่วนประกอบ. สำหรับการตรวจสอบของการประมวลผลของผลิตภัณฑ์ที่ปลอดเชื้อทางหลอดเลือดดำที่ไม่สามารถฆ่าเชื้อหนัก, การทดลองจำลองกระบวนการควความชื้นนินการ. เรื่องนี้เกี่ยวข้องกับภาชนะบรรจุกับสื่อวัฒนธรรมภายใต้สภาวะปกติ, ตามด้วยการบ่ม. อ้างถึงปัจจุบัน NAFDAC หรือ WHO GMP แนวทางสำหรับรายละเอียด. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. ข้อมูลรูปแบบ Transdermal ปริมาณ(name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. ข้อกำหนดจากผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP ควรจะให้สำหรับสารเพิ่มปริมาณทั้งหมด, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), ผู้ที่ไม่ได้ปรากฏในขั้นสุดท้าย FPP (e.g. solvents) และอื่น ๆ ที่ใช้ในกระบวนการผลิต (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). หากมาตรฐานอ้ฉัน Q1aำหรับสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐาน compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการ, มันเพียงพอที่จะระบุว่าสารเพิ่มปริมาณการทดสอบตามข้อกำหนดของมาตรฐานว่า, มากกว่าการทำรายละเอียดที่พบในเอกสาร compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการ. หากมาตรฐานอ้างสำหรับสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐานไม่ใช่ compendia (e.g. ในบ้านมาตรฐาน) หรือรวมถการดูดซึมดสอบที่เสริมให้กับผู้ที่ปรากฏในเอกสาร compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการ, สำเนาข้อกำหนดสำหรับสารเพิ่มปริมาณที่ควรจะมีให้. สำหรับสินครวมทั้งข้อมูลการทดลองปยัง NAFDAC สำหรับการลงทะเบียน, สารเพิ่มปริมาณเฉพาะกับเอกสารตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการควรจะใช้. ยกเว้นอาจจะมีความชอบธรรม. สำหรับสารเพิ่มปริมาณของแหล่งกำเนิดตามธรรมชาติ, ทดสอบขีด จำกัด ของจุลินทรีย์ควรรวมอยู่ในข้อกำหนด. Skiptesting เป็นที่ยอมรับถ้าเป็นธรรม (ส่งผลที่ยอมรับได้ของห้าสารเคมีระบวนการผลิต). สำหรับน้ำมันจากพืช (e.g. น้ำมันถั่วเหลืองหรือน้ำมันถั่วลิสง) กรณีที่ไม่มี aflatoxins หรือ biocides ควรจะแสดงให้เห็นถึง. สีที่ได้รับอนุญาตสำหรับการใช้งานจะถูก จำกัด ให้ผู้ที่อยู่ใน“สารเพิ่มปริมาณยาญี่ปุ่น”, สหภาพยุโรป (EU) “รายการของสีผสมอาหารที่ได้รับอนุญาต”, และองค์การอาหารและยา“คู่มือส่วนผสมที่ไม่ได้ใช้งาน”. สำหรับสารผสมที่เป็นกรรมสิทธิ์, แผ่นสินค้าของซัพพลายเออร์ที่มีการกำหนดคุณภาพควรจะส่ง, นอกเหนือไปจากข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP สำหรับสินค้า, รวมถึงการทดสอบประจำตัวประชาชน. สำหรับรสชาติ, องค์ประกอบคุณภาพควรจะส่ง, เช่นเดียวกับการประกาศว่าสารเพิ่มปริมาณที่สอดคล้องกับกฎระเบียบอาหาร (e.g. กฎระเบียบของประเทศสหรัฐอเมริกาหรือสหภาพยุโรป). ข้อมูลที่ถูกถือเป็นความลับอาจจะถูกส่งตรงไปยัง NAFDAC โดยผู้ผลิตที่ควรจะทำให้การอ้างอิงในจดหมายไปยังผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องเฉพาะเจาะจง. รับรองอื่น ๆ ของส่วนประกอบที่มีความเสี่ยงอาจจำเป็นต้องใช้ในชีวิตประจำกรณีโดยกรณี. ถ้าบริสุทธิ์เพิ่มเติมจะดำเนินการเกี่ยวกับสารเพิ่มปริมาสำหรับผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อได้ในเชิงพาณิชย์, รายละเอียดของกระบวนการของการฟอกและข้อกำหนดการแก้ไขควรจะส่ง. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. ขั้นตอนการวิเคราะห์ P.4.2 (name, dosage form) ขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบสารเพิ่มปริมาณที่ควรจะให้, where appropriate. สำเนาของการวFPPคราะห์จากการได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการข้อเขียน compendia ไม่ต้องส่ง. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 การตรวจสอบขั้นตอเดือนารวิเคราะห์ (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบสารเพิ่มปริมาณที่ควรจะให้, where appropriate. สำเนาของข้อมูลการตรวจสอบการวิเคราะห์มักจะไม่ส่งสำหรับการทดสอบสารเพิ่มปริมาณ, มีข้อยกเว้นของการตรวจสอบของวิธีการในบ้านที่เหมาะสม. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 ความสมเหตุสมผลของข้อกำหนด (name, dosage form) เหตุผลสำหรับข้อกำหนดสารเพิ่มปริมาณที่นำเสนอควรจะให้, where appropriate. การอภิปรายของการทดสอบที่เสริมให้กับผู้ที่ปรากฏในเอกสาร compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการควรจะให้. 3.2. Excipients P.4.5 ของมนุษย์หรือสัตว์ (name, dosage form) สำหรับสารเพิ่มปริมาณของมนุษย์หรือสัตว์, ข้อมูลควรจะให้เกี่ยวกับตัวแทนบังเอิญ (e.g. sources, รายละเอียด, คำอธิบายของการทดสอบดำเนินการ, และข้อมูลด้านความปลอดภัยไวรัส) (details in 3.2.A.2). สารเพิ่มปริมาณต่อไปนี้ควรได้รับการแก้ไขในส่วนนี้: เจลาติน, ฟอสเฟต, กรดสเตีย, stearate แมกนีเซียมและเตียเรตอื่น ๆ. หากสารเพิ่มปริมาณที่มีต้นกำเนิดพืชประกาศดังต่อไปนี้จะพอเพียง. สำหรับสารที่ได้จากสัตว์, หนังสือรับรองควรจะให้ยืนยันว่าสารที่ใช้ในการผลิต FPP จะไม่มีความเสี่ยงของการส่งตัวแทนของ encephalopathies ปองจิฟอร์มสัตว์. วัสดุที่ได้จากสัตว์ควรหลีกเลี่ยงเมื่อใดก็ตามที่เป็นไปได้. เมื่อใช้ได้ CEP แสดงให้เห็นถึง TSE ปฏิบัติควรจะให้. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. สารเพิ่มปริมาณนวนิยาย P.4.6 (name, dosage form) สำหรับสารเพิ่มปริมาณ(s) ใช้เป็นครั้งแรกใน FPP หรือเส้นทางใหม่ขรวมทั้งอุปกรณ์ิหาร, รายละเอียดทั้งหมดของการผลิต, การอธิบายลักษณะ, และการควบคุม, ที่มีการอ้างอิงข้ามข้อมูลด้านความปลอดังต่อไปนี้นับสนุน (ไม่ใช่ทางคลินิกและ / หรือทางคลินิก) ควรจะให้เป็นไปตาม API และ / หรือรูปแบบ FPP (รายละเอียด 3.2.A.3). สารเพิ่มปริมาณนวนิยายยังไม่ได้รับการยอมรับจาก NAFDAC. สำหรับวัตถุประสงค์ของแนวทางเหล่านี้, นวนิยายสารเพิ่มปริมาณเป็นสิ่งหนึ่งที่ยังไม่ได้ถูกนำมาใช้ (อยู่ในระดับที่ใกล้เคียงกันและโดยเส้นทางเดียวกันของการบริหาร) ในผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการอนุมัติโดย SRA หรือ WHO. 3.2. ควบคุม P.5 ของ FPP (name, dosage form)  3.2. ข้อมูลจำเพาะ P.5.1(s) (name, dosage form) The specification(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “สอดคล้องกับข้อกำหนด” หมายความว่า API และ / หรือ FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ A copy of the FPP specification(s) จากผู้สมัคร (เช่นเดียวกับ บริษัท ที่รับผิดชอบในการปล่อยชุดของ FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. สองชุดเฉพาะกิจการของรายละเอียดอาจจะกำหนดออกมา: หลังจากบรรจุภัณฑ์ของ FPP (ปล่อย) และในตอนท้ายของอายุการเก็บรักษา. ข้อกำหนดที่ควรจะสรุปได้ตามตารางในแม่แบบ QOS-PD รวมทั้งการทดสอบ, acceptance criteria and analytical procedures (ประเภทรายการ, sources and versions for the methods). มาตรฐานที่ประกาศโดยผู้สมัครอาจจะเป็นมาตรฐาน compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. หมายเลขอ้างอิงข้อกำหนดและรุ่น (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. สำหรับการวิเคราะห์, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV หรือ HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. แนวทาง Q6A ICH ของเค้าร่างคำแนะนำสำหรับจำนวนของการทดสอบสากลและเฉพาะเจาะจงและเกณฑ์สำหรับการ FPPs. ข้อมูลจำเพาะควรจะรวมถึง, at a minimum, การทดสอบสำหรับการปรากฏตัว, identification, assay, purity, การทดสอบประสิทธิภาพ (e.g. dissolution), การทดสอบทางกายภาพ (e.g. loss on drying, hardness, กร่อนและอนุภาคขนาด), uniในกรณีที่จำเป็นosage units, and, as applicable, บัตรประจำตัวและการทดสอบยาต้านจุลชีพของสารกันบูดหรือสารเคมี (e.g. สารต้านอนุมูลอิสระ) และการทดสอบขีด จำกัด ของจุลินทรีย์. ข้อมูลต่อไปนี้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการทดสอบที่เฉพาะเจาะจงที่จะไม่ได้รับการแก้ไขโดยแนวทาง Q6A ICH ของ: ▪ FPPs รวมกันคงที่ปริมาณ (FDC-FPPs): วิธีการวิเคราะห์ที่สามารถแยกแยะความแตกต่างของแต่ละ API ในการปรากฏตัวของ API อื่น ๆ(s) ควรได้รับการพัฒนาและตรวจสอบ, เกณฑ์การยอมรับสำหรับผลิตภัณฑ์ย่อยสลายควรได้รับการจัดตั้งขึ้นโดยมีการอ้างอิงถึง API ที่พวกเขาจะได้มาจาก. หากมีการปนเปื้อนเป็นผลมาจากปฏิกิริยาทางเคมีระหว่างสองหรือมากกว่า APIs, ขีด จำกัด การยอมรับโดยทั่วไความสม่ำเสมอของปริมาณหน่วยบการคำนวณมีการอ้างอิงถึงกรณีที่เลวร้ายที่สุด (API ที่มีพื้นที่ขนาดเล็กใต้เส้นโค้ง). อีกวิธีหนึ่งคือเนื้อหาของสิ่นาทีปรกดังกล่าวอาจได้รับการคำนวณในความสัมพันธ์กับมาตรฐานการอ้างอิงของพวกเขา, การทดสอบและ จำกัด สม่ำเสมอเนื้อหาเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับแต่ละ API ในปัจจุบัน FPP ที่น้อยกว่า 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, สำหรับของ API(s) ในปัจจุบันที่≥ 5 มก. และ≥ 5% of the weight of the dosage unit, การทดสอบและ จำกัด สำหรับการเปลี่ยนแปลงน้ำหนักอาจจัดตั้งขึ้นแทนการทดสอบความสม่ำเสมอของเนื้อหา; ผลิตภัณฑ์ดัดแปลงเผยแพร่: วิธีการปล่อยความหมาย API; การสูดดมและจมูกผลิตภัณฑ์: ความสอดคล้องของปริมาณการส่งมอบ (ตลอดการใช้งานของผลิตภัณฑ์), อนุภาคหรือหยดโปรไฟล์กระจายขนาด (เปรียบได้กับสินค้าที่ใช้ในการศึกษาในสัตว์ทดลองที่บังคับ) และถ้ามีการใช้รูปแบบยา, moisture content, อัตราของน้ำหนักของหน่วยปริมาณที่ข้อ จำกัด ของจุลินทรีย์, การทดสอบสารกันบูด, ความแห้งแล้งและการสูญเสียน้ำหนัก; เหน็บ: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: เปลือกหรือแรงเฉือน, หมายถึงน้ำหนักต่อหน่วยพื้นที่และการสลายตัว. เว้นแต่จะมีเหตุผลที่เหมาะสม, ขีด จำกัด ที่ยอมรับได้สำหรับเนื้อหา API ของ FPP ในข้อกำหนดที่ออกข่Q6Aคือ± 5% ของการเรียกร้องฉลาก (i.e. 95.0-105.0%). สำหรับผลิตภัณฑ์เช่นแท็บเล็ต, แคปซูลและยาเหน็บที่ทดสอบความสม่ำเสมอของการเตรียม single-dose เป็นสิ่งจำเป็น, การทดสอบและ จำกัด สม่ำเสมอเนื้อหาถูกต้องเมื่อ API เป็นปัจจุบันใน FPP ที่น้อยกว่า 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, การทดสอบสำหรับความสม่ำเสมอมวลอาจนำมาใช้. ข้ามการทดสอบเป็นที่ยอมรับสำหรับพารามิเตอร์เช่นบัตรประจำตัวของวัสดุสีและขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, เมื่อธรรมโดยส่งผลให้การสนับสนุนได้รับการยอมรับสำหรับห้าสำหรับกระบวนการผลิต. เมื่อเหตุผลสำหรับเฮี๊ยบการทดสอบได้รับการยอมรับข้อกำหนดที่ควรจะรวมถึงเชิงอรรถ, เซน, at a minimum, ข้อกำหนดเฮี๊ยบการทดสอบดังต่อไปนี้: อย่างน้อยทุกชุดที่สิบและอย่างน้อยหนึ่งชุดประจำทุกหากแตกต่างจากผู้สมัครบ. In addition, สำหรับพารามิเตอร์ที่บ่งบอกความมั่นคงเช่นข้อ จำกัด ของจุลินทรีย์, การทดสอบจะได้รับการดำเนินการในการเปิดตัวและในตอนท้ายของอายุการเก็บรักษาในระหว่างการศึกษาความมั่นคง. ความแตกต่างระหว่างการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับใด ๆ ควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนและเป็นธรรม. โปรดทราบว่าแตกต่างดังกล่าวสำหรับพารามิเตอร์เช่นการสลายตัวเป็นปกติไม่ได้รับการยอมรับ. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. ขั้นตอนการวิเคราะห์ P.5.2 (name, dosage form) ขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบ FPP ควรจะให้. สำเนาของในบ้านการวิเคราะห์ที่ใช้ในระหว่างการพัฒนายา (ถ้าใช้ในการสร้างผลการทดสอบให้ไว้ใน PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. เว้นแต่จะมีการปรับเปลี่ยนก็ไม่จำเป็นที่จะให้สำเนาของการวิเคราะห์ที่อธิบายไว้ใน compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการ. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ตารางเหล่านี้ควรจะใช้เพื่อสรุปการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการกำหผสมผสานความสม่ำเสมอบ, related substances and dissolution of the FPP. อ้างถึงส่วน 3.2.S.4.2 หลักเกณฑ์เหล่านี้เพื่อขอคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการวิเคราการเปลี่ยนแปลงน้ำหนักความแข็งับผู้ที่เความเหนียวำหรับการทดสอบตามปน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นในช่วงการเคลือบห้รวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สำหรับการทดสอบ FPP, should be provided. สำเนาของรายงานการตรวจสอบสำหรับใการปรากฏนการวิเคราะห์ที่ใช้ในระหว่างการพัฒนายา (ถ้าใช้ในการสนับสนุนผลการทดสอบให้ไว้ใน PDสารที่เกี่ยวข้องกับการสลายตัวของ FPPng should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, และวิธี GC) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลของภูมิภาค 2.3.R QOSPD (i.e. 2.3.R.2). ตารางเหล่านี้ควรจะใช้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบของการวิเคราะห์ใช้สำหรับการวัดการทดสอบ, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. API ที่เดียวกันหรือ FPP ได้มาจากแหล่งที่แตกต่างกันสามารถมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์เสื่อมหรือสารเพิ่มปริมาณที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. Therefore, เอกสารและ compendia วิธี(s) ควรจะแสดงให้เห็นถึงความเหมาะสมสำหรับการควบคุมของ FPP ที่นำเสนอ. สำหรับการได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ compendia วิธีการทดสอบ FPP, การตรวจสอบควรจะรวมถึงการสาธิตของความจำเพาะ, ความถูกต้องและการทำซ้ำ (วิธีการที่มีความแม่นยำ). หากวิธีการ compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการจะใช้ในการควบคุมสารที่เกี่ยวข้องที่ไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร, การตรวจสอบอย่างเต็มรูปแบบของวิธีการที่คาดว่าจะมีส่วนที่เกี่ยวกับสารที่เกี่ยวข้องกัน. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. สำหรับการทดสอบหรือสารประกอบที่เกี่ยวข้อง), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. สำหรับวิธีการในการตัดสินใจของสารประกอบที่เกี่ยวข้อง, ตัวอย่างการวิเคราะห์ควรจะได้รับยาหลอกถูกแทงด้วยสารที่เกี่ยวข้องกันที่ระดับความเข้มข้นเทียบเท่ากับข้อ จำกัด ที่ระบุของพวกเขา. Reference document: ICH Q2. 3.2. วิเคราะห์ P.5.4 ชุด (name, dosage form) A description of batches and results of batch analyses should be provided. ข้อมูลเกี่ยวกับแบทช์ FPP ที่เกี่ยวข้องใช้ในการสร้างข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องในการผลิตควรจะให้และควรมีความแข็งแรงและหมายเลขชุด, batch size, วันที่และเว็บไซต์ของการผลิตและการใช้ (e.g. ที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา, การศึกษาทางคลินิกและทางคลินิก (if relevant), stability, pilot, ระดับขึ้นและ, if available, production-scale batches). ผลการวิเคราะห์ที่สร้างขึ้นโดย บริษัท ที่รับผิดชอบในการปล่อยชุดของ FPP (โดยทั่วไปผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP, if different from the applicant) ควรจะให้ไม่น้อยกว่าสองในกระบวนการของอย่างน้อยขนาดนักบิน, หรือในกรณีของการที่ไม่ซับซ้อน[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. ผลควรรวมถึงผู้ที่มาจากการทดสอบในชุด (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. สำเนาใบรับรองการวิเคราะห์สำหรับกระบวนการเหล่านี้ควรจะให้ใน PD และ บริษัท รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบควรจะระบุ. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. การอภิปรายควรจะรวมถึงช่วงของผลการวิเคราะห์, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. “ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลายตั้งแต่ 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. สำหรับพารามิเตอร์ใด ๆ ที่ไม่ผ่านการทดสอบตามข้อกำหนดที่นำเสนอ). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 ลักษณะของสิ่งสกปรก (name, dosage form) ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของสิ่งสกปรกควรจะให้, หากไม่ได้ให้ไว้ก่อนหน้าใน“3.2.S.3.2 สิ่งสกปรก”. การอภิปรายควรจะให้ของสิ่งสกปรกทั้งหมดที่เป็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่มีศักยภาพ (รวมทั้งผู้ที่อยู่ในหมู่สิ่งสกปรกที่ระบุไว้ใน 3.2.S.3.2 เช่นเดียวกับผลิตภัณฑ์ย่อยสลายอาจเป็นผลมาจากการมีปฏิสัมพันธ์ของ API ที่มี APIs อื่น ๆ (FDCs), สารเพิ่มปริมาณหรือระบบภาชนะปิด) และสิ่งสกปรก FPP กระบวนการที่เกี่ยวข้องกับ (e.g. ตัวทำละลายที่เหลือในกระบวนการผลิตสำหรับ FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 ความสมเหตุสมผลของสเปค(s) (name, dosage form) เหตุผลสำหรับสเปค FPP เสนอ(s) should be provided. กาสำหรับ FPP ควรจะให้รจะให้บริการในการละเลยหรือการรวมของการทดสอบบางอย่าง, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). หากวิธีการ compendia ยอมรับอย่างเป็นทางการได้รับการแก้ไขหรือเปลี่ยน, การอภิปรายควรจะรวม. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. ผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหรือการพัฒนาวิธีการสลายตัว) อาจจะได้รับการกล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD และจะไม่จำเป็นต้องมีการทำซ้ำที่นี่, although a cross-reference should be provided. ไอซี Q6A ควรจะปรึกษาสำหรับการพัฒนาของข้อกำหนดสำหรับ FPPs. 3.2. มาตรฐานอ้างอิงเล่ม 6 หรือวัสดุ (name, dosage form) ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงหรือวัสดุอ้างอิงที่ใช้สำหรับการทดสอบของ FPP ควรจะให้, หากไม่ได้ให้ไว้ก่อนหน้าใน“3.2.S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ”. ดู 3.2.S.5 ส่วนสำหรับข้อมูลที่ควรจะมีให้บริการในมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ. ข้อมูลควรจะให้กับวัสดุอ้างอิง FPP ผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย, ที่ไม่รวมอยู่ใน 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) คำอธิบายของระบบภาชนะปิดควรจะให้, รวมทั้งตัวตนของวัสดุในการก่อสร้างของส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์แต่ละหลักและข้อกำหนดของ. The specifications should include description and identification (และมิติที่สำคัญ, กับภาพวาดที่เหมาะสม). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. ผู้ที่ไม่ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติมมิได้ทำหน้าที่ในการส่งมอบสินค้า), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. แนวทางขององค์การอนามัยโลกบนบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยา (18) และเภสัชตำรับยอมรับอย่างเป็นทางการควรจะปรึกษาสำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับข้อมูลบรรจุภัณฑ์สำหรับ FPPs. คำอธิบาย, วัสดุในการก่อสร้างและข้อกำหนด (ของ บริษัท ที่รับผิดชอบในการบรรจุ FPP, โดยทั่วไปผู้ผลิต FPP) ควรจะให้สำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์ที่มี: ในการติดต่อโดยตรงกับรูปแบบยา (e.g. ภาชนะ, การปิด, ซับใน, สารดูดความชื้นและฟิลเลอร์); ใช้สำหรับการส่งมอบยาเสพติด (including the device(s) สำหรับการแก้ปัญหา multidose, emulsions, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ดสำหรับละลายลงในสารละลาย, อิมัลชันหรือระงับ; ใช้เป็นเกราะป้องกันที่จะช่วยให้มั่นใจเสถียรภาพหรือเป็นหมัน; ▪          necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. ข้อกำหนดสำหรับบรรจุภัณฑ์ส่วนประกอบหลักควรจะรวมถึงการทดสอบที่เฉพาะเจาะจงสำหรับประชาชน (e.g. IR). ข้อมูลจำเพาะของฟิล์มฟอยล์และวัสดุที่ควรจะรวมถึงข้อ จำกัด สำหรับความหนาหรือพื้นที่น้ำหนัก. ข้อมูลที่จะสร้างความเหมาะสม (e.g. คุณสมบัติ) ระบบปิดภาชนะที่ควรได้รับการกล่าวถึงในส่วน 3.2.P.2. การศึกษาเปรียบเทียบอาจได้รับการรับประกันการเอย่างน้อยหนึ่งชุดของอย่างน้อยขนาดนักบินและชุดที่สองซึ่งอาจจะมีขนาดเล็กลงุภัณฑ์ (e.g. การศึกษาเปรียบเความแข็งแรงของแต่ละเสนอของ FPP (ขนาดหยด) สำหรับการเปลี่ยนแปลงในการผลิตของเคล็ดลับหยด). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 สรุปความเสถียรและข้อสรุป (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the resultsขาดทุนจากการอบแห้งs should be summarized. สรุปควรจะรวมถึง, for example, ข้อสรุปเกี่ยวกับการสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษา, and, if applicable, ในการใช้งานสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษา. แนวทางความมั่นคง WHO ทดสอบเสถียรภาพของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (19) ควรจะปรึกษาสำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับแพคเกจข้อมูลความมั่นคงหลักที่จำเป็นสำหรับการคัดเลือกผู้รับของ API และ FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, วัตถุประสงค์ในการทดสอบความมั่นคงคือการให้หลักฐานของวิธีการที่มีคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันไปมีเวลาภายใต้อิทธิพลของความหลากหลายของปัจจัยสิ่งแวดล้อมเช่นอุณหภูมิ, ความชื้นและแสง. โปรแกรมความมั่นคงนอกจากนี้ยังมีการศึกษาปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์ที่มีผลต่อคุณภาพของ API หรือ FPP ที่, for example, ปฏิสัมพันธ์ของ API ที่มีสารเพิ่มปริมาณ, ระบบภาชนะปิดและวัสดุบรรจุภัณฑ์.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, การทดสอบเสถียรภาพภาพควรจะดำเนินการในชุดหลักอย่างน้อยหนึ่งใน FPP ถ้าเหมาะสม. หาก“ปกป้องจากแสง” คือที่ระบุไว้ในหนึ่งในเภสัชตำรับยอมรับอย่างเป็นทางการสำหรับ API หรือ FPP มันเพียงพอที่จะรัฐ“ปกป้องจากแสง” ในการติดฉลาก, แทนของการศึกษาความมั่นคงรูปภาพ, เมื่อระบบภาชนะปิดแสดงให้เห็นว่าแสงป้องกัน. ทดสอบความเครียดเพิ่มเติมเฉพาะประเภทของรูปแบบยาที่อาจจะเหมาะสม (e.g. การศึกษาวงจรสำหรับผลิตภัณฑ์กึ่งของแข็งหรือการศึกษาแช่แข็งละลายสำหรับผลิตภัณฑ์ที่เป็นของเหลว). Accelerated, สื่อกลาง (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. เพียงใช้ข้อกำหนดเดียวกันที่ใช้บังคับกับตลาดอื่น ๆ ที่อาจเกิดขึ้นอาจนำไปสู่ผลิตภัณฑ์ถึงขนาดถ้าการศึกษาความมั่นคงจะดำเนินการในส่วนของเงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลสำหรับประเทศในภูมิอากาศเขต I / II เมื่อผลิตภัณฑ์ที่มีจำหน่ายในประเทศในภูมิอากาศเขต III และ IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับเขตภูมิอากาศ. มีผลบังคับใช้ ณ สิ้นเดือนกันยายน 2011, ที่จำเป็นในการจัดเก็บข้อมูลระยะยาวเงื่อนไขสำหรับ WHO คัดเลือกยาเป็นโปรแกรม 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, และหลังจากวันนี้ข้อมูลระยะยาวส่งใน PD (ดูตาราง 3) ควรจะอยู่ในเงื่อนไขเหล่านี้. การใช้เงื่อนไขระยะยาวทางเลือกจะต้องเป็นธรรมและควรได้รับการสนับสนุนด้วยหลักฐานที่เหมาะสม. เงื่อนไขการจัดเก็บอื่น ผลการเลิกควรจะแสดงแนวทาขณะทันทีปล่อย FPPs ของแข็งมีข้อยกเว้นที่ระบุไว้หรือการแก้ปัญหาที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อองผลของแต่ละบุคคลบรรจุในภาชนะบรรจุที่ผ่านไม่ได้และกึ่งดูดซึมและผู้ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บในตู้เยยารูปแบบของแข็งในช่องปาก่แข็ง. FPPs ไว้สำหรับการจัดเก็บข้อมูลด้านล่าง -20 °สำหรับกระบวนการเหล่านี้ควรได้รับการผลิตโดยขั้นตอนการเป็นตัวแทนอย่างเต็มทแท็บเล็ตหรือแคปซูลลองการที่จะนำไปใช้กับชุดการผลิตอย่างเต็มรูปแบบa required at the time of submitting the dossier (in the general case) อุณหภูมิการเก็บรักษา (ºC) Relative Humidity (%) ขั้นต่ำระยะเวลา (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate N/A N/A Long-term 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. เพื่อสร้างอายุการเก็บรักษา, ข้อมูลที่ควรจะมีให้บริการในไม่น้อยกว่าสองกระบวนการของอย่างน้อยขนาดนักบิน, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. โปรแกรมการทดสอบความมั่นคงควรจะสรุปและผลของการทดสอบความมั่นคงควรจะมีการรายงานในเอกสารและสรุปไว้ในตารางใน QOS-PD. การถ่ายภาพคร่อมและ matrixing จุดแข็งของสัดส่วนสามารถนำมาใช้ในกรณีที่เป็นธรรมทางวิทยาศาสตร์. For sterile products, หมันควรมีการรายงานที่จุดเริ่มต้นและจุดสิ้นสุดของอายุการเก็บรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์ของหลอดเลือด, ย่อยอนุภาคที่มองเห็นควรมีการรายงานที่พบบ่อย, แต่ไม่จำเป็นต้องทดสอบในช่วงเวลาที่ทุกคน. endotoxins แบคทีเรียจำเป็นต้องได้รับการรายงานที่จุดทดสอบครั้งแรก. การสูญเสียน้ำหนักจากภาชนะพลาสติกควรมีการรายงานในช่วงอายุการเก็บรักษา. ใด ๆ ในการใช้งานระยะเวลาและเงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลที่เกี่ยวข้องควรจะเป็นธรรมกับข้อมูลการทดลอง, for example, หลังจากที่เปิด, ปฏิสังขรณ์และ / หรือการลดสัดส่วนของผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อและ / หรือ multidose ใด ๆ หรือหลังจากที่เปิดแรกของ FPPs บรรจุในภาชนะบรรจุที่ multidose กลุ่ม (e.g. ขวด 1000s). If applicable, ระยะเวลาการเก็บรักษาและ InUse เงื่อนไขควรจะระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, รวมถึงหมายเลข API ชุด(s) และผู้ผลิต(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. ชะลูด, ฤๅษี, บนฝั่ง) where applicable; เสร็จ (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. การอภิปรายควรจะรวมถึงช่วงของผลการวิเคราะห์และแนวโน้มใด ๆ ที่ถูกตั้งข้อสังเกต. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. ผู้สมัครควรปรึกษาแนวทาง Q1E ICH ของ (23) สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับการประเมินผลและการคาดการณ์ผลจากข้อมูลที่มีความมั่นคง (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, อายุการเก็บรักษาที่นำเสนออาจจะได้ถึงสองครั้งช่วงของการทำข้อมูลระยะยาว, but should not exceed the long-term data by more than 12 ฉัน Q5A.  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shelf-life (และในการใช้งานสภาพการเก็บรักษาและใช้ระยะเวลา, if applicable) for the FPP should be provided. แนะนำการติดฉลากงบสำหรับการใช้งานบนพื้นฐานของการศึกษาความมั่นคง, มีไว้ในแนวทางความมั่นคงขององค์การอนามัยโลก. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 โพสต์ได้รับการอนุมัติโปรโตคอลเสถียรภาพความมั่นคงและความมุ่งมั่น (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, ความมุ่งมั่นที่ควรจะทำเพื่อศึกษาต่อความมั่นคงเพื่อสร้างความมั่นคงอายุการเก็บรักษา. A written commitment (signed and dated) เพื่อดำเนินการต่อการทดสอบระยะยาหรือในกรณีของการที่ไม่ซับซ้อน FPPรเก็บรักษาควรจะรวมอยู่ในสำนวน.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength iมิฉะนั้นntainer-closure system. ที่มีข้อมูลความมั่นคงไม่ได้ถูกจัดเตรียมไว้สำหรับสามสำหรับกระบวนการผลิตของแต่ละความแข็งแรง, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, โปรแกรมความมั่นคงอย่างต่อเนื่องที่จะจัดตั้งขึ้นในการตรวจสอบสินค้าในช่วงอายุการเก็บรักษาและการกำหนดว่าผลิตภัณฑ์ที่ยังคงอยู่และสามารถคาดว่าจะยังคงอยู่ในรายละเอียดภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลบนฉลาก. เว้นแต่ธรรมมิฉะนั้น, อย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปีของผลิตภัณฑ์ที่ผลิตในทุกความแข็งแรงและทุกระบบภาชนะปิด, if relevant, ควรจะรวมอยู่ในโปรแกรมความมั่นคง (unless none is produced during that year). คร่อมและQ1Ctrixing อาจจะบังคับ. A written commitment (signed and dated) ต่อไปนี้ควรรวมอยู่ในสำนวน. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 ข้อมูลความเสถียร (name, dosage form) ผลของการศึกษาความมั่นคงควรจะนำเสนอในรูปแบบที่เหมาะสม (e.g. แบน, graphical, และการเล่าเรื่อง). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included.  Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5. ผลความมั่นคงที่เกิดขึ้นจริงและรายงานที่ใช้ในการสนับสนุนการอายุการเก็บรักษาที่นำเสนอควรจะให้ใน PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, ไตรมาสที่ 2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not applicable (i.e. ไม่ได้เป็นผลิตภัณฑ์เทคโนโลยีชีวภาพ). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional information  3.2. เอกสารการผลิต R.1 3.2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), อย่างน้อยหนึ่งชุดของนักบินในระดับน้อย (ชุดที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา) และชุดที่สองซึ่งอาจจะมีขนาดเล็กลง (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), ควรได้รับการผลิตขึ้นสำหรับแต่ละความแข็งแรง. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full produฉัน Q3Bcale batch. For solid oral dosage forms, ขนาดนักบินโดยทั่วไป, at a minimum, หนึ่งในสิบของขนาดการผลิตเต็มรูปแบบหรือ 100 000 tablets or capsules, แล้วแต่จำนวนใดจะมีขนาดใหญ่. สำเนาของเอกสารการผลิตดำเนินการควรจะมีให้สำหรับสำหรับกระบวนการที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. ข้อความใด ๆ ที่ทำโดยผู้ประกอบการเกี่ยวกับเอกสารการผลิตดำเนินการควรจะอ่านได้อย่างชัดเจน. ถ้าไม่ได้รวมอยู่ในชุดระเบียนดำเนินการผ่านเพียงพอในการทดสอบกระบวนการ, ข้อมูลที่ควรจะให้สำหรับชุดที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver การศึกษาที่แสดงให้เห็นความสม่ำเสมอของชุดนี้. ข้อมูลที่จะสร้างความสม่ำเสมอของชุดชีวภาพควรจะเกี่ยวข้องกับการทดสอบที่มีขอบเขตมากกว่าที่จำเป็นต้องใช้ในการควบคุมคุณภาพประจำ. แปลภาษาอังกฤษของระเบียนดำเนินการควรจะให้ที่เกี่ยวข้อง. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, ชุดขนาดการค้าและการผลิตเว็บไซต์. รายละเอียดในเอกสารการผลิตต้นแบบควรจะรวมถึง, but not be limited to, the following: ■สูตรต้นแบบ; ■จ่าย, การแปรรูปและบรรจุภัณฑ์ส่วนที่มีวัสดุที่เกี่ยวข้องและรายละเอียดการดำเนินงาน; ■การคำนวณที่เกี่ยวข้อง (e.g. ถ้าปริมาณของ API จะมีการปรับขึ้นอยู่กับผลการทดสอบหรือบนพื้นฐานปราศจาก); ■บัตรประจำตัวของอุปกรณ์ทั้งหมดโดย, at a minimum, ชนิดและความสามารถในการทำงาน (รวมทั้งทำให้, รูปแบบและอุปกรณ์จำนวน, ที่เป็นไปได้); ■พารามิเตอร์กระบวนการ (e.g. เวลาผสม, ความเร็วในการผสม, ขนาดหน้าจอกัด, ช่วงอุณหภูมิการประมวลผล, เม็ดจุดสิ้นสุดและความเร็วในเครื่องแท็บเล็ต ( แสดงเป็นเป้าหมายและช่วง)); ■รายการของการทดสอบในกระบวนการ (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, เวลาการสลายตัว, weight gain during coating, ทดสอบ leaker, เติมขั้นต่ำ, ความชัดเจนและตรวจสอบความสมบูรณ์ของตัวกรอง) และข้อกำหนด; ■แผนเกี่ยวกับการสุ่มตัวอย่างด้วย: –   steps at which sampling should be done (e.g. การอบแห้ง, หล่อลื่นและการบีบอัด), –    number of samples that should be tested (e.g. สำหรับการผสมผสานการทดสอบความสม่ำเสมอของ FPPs ขนาดต่ำ, ผสมผสานวาดโดยใช้ขโมยสุ่มตัวอย่างจากตำแหน่ง x ในเครื่องปั่น), –    frequency of testing (e.g. การเปลี่ยนแปลงน้ำหนัก X ทุกนาทีในช่วงการบีบอัดหรือบรรจุแคปซูล); ■ความระมัดระวังที่จำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่าคุณภาพของผลิตภัณฑ์ (e.g. อุณหภูมิและการควบคุมความชื้นและสูงสุดครั้งถือ); ■สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อ, อ้างอิงถึงขั้นตอนการดำเนินงานมาตรฐาน ( ระเบียบวิธีปฏิบัติ) ในส่วนที่เหมาะสมและรายชื่อของระเบียบวิธีปฏิบัติที่เกี่ยวข้องทั้งหมดในตอนท้ายของเอกสารที่; ■อัตราผลตอบแทนในทางทฤษฎีและที่เกิดขึ้นจริง; ■การปฏิบัติตามข้อกำหนดมาตรฐาน GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 และ 3.2.P.5.3 ที่เกี่ยวข้อง. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. มันเกี่ยวข้องกับทดสอบความเป็นพิษมีวัตถุประสงค์เพื่อแสดงให้เห็นถึงความมั่นคงและความปลอดภัยของสินค้า. โมดูลจะรวมเพื่อความสมบูรณ์เพื่อระบุรูปแบบที่เหมาะสมและตำแหน่งของข้อมูล nonclinical. อ้างถึง ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 และสำหรับการอ้างอิงในไอซีในการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 เภสัชวิทยา 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (ถ้ารายงานแยกต่างหากที่มีอยู่) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 การเผาผลาญอาหาร 4 2.2.5 การขับถ่ายออก 4.2.2.6 ติดต่อยาเภสัชจลนศาสตร์ (ที่ปฏิบัติหน้าที่) 4.2.2.7 การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์อื่น ๆ 4.2.3 พิษวิทยา 4.2.3.1 เดี่ยวปริมาณพิษ (in order by species, by route) 4.2.3.2 ทำซ้ำปริมาณพิษ โดยเส้นทางr by species, by route, ตามระยะเวลา; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 พันธุกรรม 4.2.3.3.1 ในหลอดทดลอง 4.2.3.3.2 ในร่างกาย (กรวมทในการสั่งซื้อโดยสายพันธุ์ระเมินผล toxicokinetics สนับสนุน สนับสนุน) 4.2.3.4 สารก่อมะเร็ง (including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4.1 การศึกษาระยะยาว (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 สั้น- หรือกรวมถึงการศึกษาช่วงพบว่าไม่สามารถที่เหมาะสมจะรวมอยู่ภายใต้ความเป็นพิษซ้ำยาหรือยาnder repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 การศึกษาอื่น ๆ 4.2.3.5 พิษต่อระบบสืบพันธุ์และพัฒนาการ 4.2.3.5.1 ความอุดมสมบูรณ์และการพัฒนาของตัวอ่อนในช่วงต้น 4.2.3.5.2 การพัฒนาตัวอ่อนทารกในครรภ์ 4.2.3.5.3 ก่อนคลอดและหลังคลอดการพัฒนา, รวมถึงฟังก์ชั่นของมารดา 4.2.3.5.4 การศึกษาในการที่ลูกหลาน (สัตว์เด็กและเยาวชน) จะยาและ / หรือการประเมินผลตสำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์กรของโมดูลงถิ่น 4.2.3.7 ความเป็นพิษการศึกษาอื่น ๆ (if available) 4.2.3.7.1 antigenicity 4.2.3.7.2 Immunotoxicity 4.2.3.7.3 การศึกษากลไก (ถ้าไม่ได้รวมไว้ในที่อื่น) 4.2.3.7.4 การพึ่งพาอาศัยกัน 4.2.3.7.5 metabolites 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 อื่น ๆ 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, โมดูลเท่านั้น 5.3.1 รายงานชีวภาพและการแยกการศึกษาตามปกติจะมีความจำเป็น. However, ทุกส่วนของโมดูลจะมีอยู่ครบถ้วนเพื่อระบุรูปแบบที่เหมาะสมและตำแหน่งของข้อมูล nonclinical. ICH E3 ให้คำแนะนำเกี่ยวกับองค์กรของรายงานการศึกษาทางคลินิก, ข้อมูลทางคลินิกอื่น ๆ, และการอ้างอิงภายในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD). Module 5 ให้องค์กรที่แนะนำสำหรับตำแหน่งของรายงานการศึกษาทางคลินิกและข้อมูลที่เกี่ยวข้องเพื่อลดความซับซ้อนของการเตรียมความพร้อมและการทบทวนเอกสารและเพื่อให้ครบถ้วน. ตำแหน่งของรายงานที่ควรจะถูกกำหนดโดยวัตถุประสงค์หลักของการศึกษา. รายงานการศึกษาแต่ละคนควรจะปรากฏในส่วนเดียว. ในกรณีที่มีหลายวัตถุประสงค์, การศึกษาควรจะข้ามอ้างอิงในส่วนต่างๆ. คำอธิบายเช่น“ไม่ได้บังคับ” หรือ“ไม่มีการศึกษา” ควรจะให้เมื่อรายงานหรือไม่มีข้อมูลที่สามารถใช้ได้สำหรับการส่วนหรือส่วนย่อย. อ้างถึง ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 และอ้างอิง ICH เพิ่มเติมเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล.  5.1 Table of Contents (Module 5) ตารางเนื้อหาของรายงานการศึกษาควรจะให้. 5.2 ตารางรายชื่อของการศึกษาทางคลินิก 5.3 รายงานการศึกษาทางคลินิก 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) การศึกษาการประเมินอัตราและขอบเขตของการเปิดตัวของสารที่ใช้งานจากผลิตภัณฑ์สมุนไพร. ปริญญาตรีหรือเปรียบเทียบชีวสมมูล (BE) การศึกษาอาจจะใช้เภสัชจลนศาสตร์ (PK), เภสัช (PD), ทางคลินิกหรือปลายทางสลายการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ, และอาจจะเป็นครั้งเดียวหรือหลายขนาด. เมื่อจุดประสงค์หลักของการศึกษาคือการประเมิน PK ของยาเสพติด, แต่ยังรวมถึงข้บริติชแอร์เวย์ูล BA, รายงานการศึกษาควรจะส่งในมาตรา 5.3.1, และอ้างอิงในส่วน 5.3.1.1 และ / หรือ 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (Bพ.ศ. Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form •      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 Bioavailability เปรียบเทียบ (BA) และชีวสมมูล (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., แท็บเล็ตแท็บเล็ต, แท็บเล็ตที่จะแคปซูล). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, รวมถึงการศึกษาที่ใช้ในการแสวงหาความสัมพันธ์ในข้อมูลการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อในร่างกายที่มีความสัมพันธ์, ควรจะอยู่ในส่วนนี้. รายงานการทดสอบในหลอดทดลองการละลายที่ใช้สำหรับการควบคุมคุณภาพชุดและ / หรือการเปิดตัวชุดควรจะอยู่ในส่วนของคุณภาพ (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. ที่ไหนวิธีการที่ถูกนำมาใช้ในการศึกษาหลาย ๆ, วิธีการและการตรวจสอบของมันควรจะรวมครั้งเดียวในมาตรา 5.3.1.4 และอ้างถึงในรายงานการศึกษาของแต่ละบุคคลที่เหมาะสม. 5.3.2 รายงานการศึกษาที่เอื้อต่อการใช้ยาของมนุษย์วัสดุการแพทย์ 5.3.2.1 พลาสม่าโปรตีนเข้าเล่มรายงานการศึกษา 5.3.2.2 รายงานของตับเผาผลาญอาหารและการศึกษายาเสพติดปฏิสัมพันธ์ 5.3.2.3 รายงานการศึกษาการใช้วัสดุการแพทย์มนุษยชนอื่น ๆ 5.3.3 รายงานของมนุษย์เภสัชจลนศาสตร์การศึกษา 5.3.3.1 เรื่อง PK สุขภาพดีและเริ่มต้นทนรายงานการศึกษา 5.3.3.2 PK ผู้ป่วยและเริ่มต้นทนรายงานการศึกษา 5.3.3.3 Intrinsic ปัจจัยการศึกษา PK รายงาน 5.3.3.4 ภายนอกปัจจัยการศึกษา PK รายงาน 5.3.3.5 ประชากรรายงาน PK ศึกษา 5.3.4 รายงานของมนุษย์เภสัชศึกษา 5.3.4.1 เรื่อง PD สุขภาพและ PK / PD รายงานการศึกษา 5.3.4.2 PD ผู้ป่วยและ PK / PD รายงานการศึกษา 5.3.5 รายงานของประสิทธิภาพและความปลอดภัยการศึกษา 5.3.5.1 รายงานการศึกษาการควบคุมการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการบ่งชี้อ้าง 5.3.5.2 รายงานการศึกษาทางคลินิกที่ไม่สามารถควบคุมการศึกษาอ้างอิง 5.3.5.3 รายงานการวิเคราะห์ข้อมูลจากการศึกษามากกว่าหนึ่ง, รวมทั้งการวิเคราะห์แบบบูรณาการอย่างเป็นทางการใด ๆ, อภิวิเคราะห์, และการเชื่อมโยงการวิเคราะห์ 5.3.5.4 รายงานการศึกษาทางคลินิกอื่น ๆ 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, รายงานที่สรุปประสบการณ์ด้านการตลาด (รวมทั้งการสังเกตความปลอดภัยอย่างมีนัยสำคัญ) should be included. 5.3.7 แบบฟอร์มรายงานผู้ป่วยและรายชื่อผู้ป่วยแต่ละราย (เมื่อส่ง) รูปแบบรายงานผู้ป่วยและบุคคลรายชื่อข้อมูลผู้ป่วยที่ได้รับการอธิบายว่าเป็นภาคผนวกในไอซีหรือใครแนวทางรายงานการศึกษาทางคลินิกควรจะอยู่ในส่วนนี้เมื่อส่งในการสั่งซื้อเช่นเดียวกับรายงานการศึกษาทางคลินิกและการจัดทำดัชนีโดยการศึกษา. 5.4 Literature Reสิ่งสกปรกopies of referenced documents, รวมทั้งการตีพิมพ์บทความสำคัญ, การประชุมอย่างเป็นทางการ, หรือคำแนะนำกำกับดูแลอื่น ๆ หรือคำแนะนำควรจะให้ที่นี่. ซึ่งรวมถึงสำเนาของข้อมูลทั้งหมดที่อ้างถึงในภาพรวมทางคลินิก, และสำเนาของข้อมูลอ้างอิงที่สำคัญที่อ้างถึงในบทสรุปทางคลินิกหรือในรายงานทางเทคนิคของแต่ละบุคคลที่ถูกระบุไว้ในโมดูล 5, เพียงหนึ่งสำเนาของแต่ละอ้างอิงเขาควรจะมีให้. สำเนาของการอ้างอิงที่ไม่ได้รวมอยู่ที่นี่ควรจะสามารถใช้ได้ทันทีตามคำขอ. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. การทดสอบและการอ้างอิง (comparator) หรือสองจุดแข็งที่แตกต่างกัน) ควรจะทำภายใต้เงื่อนไขการทดสอบเดียวกัน. อย่างน้อยสามครั้งจุด (ศูนย์การยกเว้น) should be included, เวลาจุดสำหรับทั้งการอ้างอิง (comparator) และทดสอบผลิตภัณฑ์เป็นเดียวกัน. ช่วงเวลาการสุ่มตัวอย่างควรจะสั้นสำหรับการเปรียบเทียบเสียงทางวิทยาศาสตร์โปรไฟล์ (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. สำหรับการเปิดตัว FPPs ขยาย, จุดเวลาที่ควรจะกำหนดให้ครอบคลุมระยะเวลาทั้งหมดของการเปิดตัวคาดว่า, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 ชั่วโมงสำหรับการเปิดตัว 12 ชั่วโมงและช่วงเวลาการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับระยะเวลานานของการปล่อย. การศึกษาควรจะดำเนินการอย่างน้อยสามสื่อครอบคลุมช่วงทางสรีรวิทยา, รวมทั้งค่า pH 1.2 กรดไฮโดรคลอริก, pH 4.5 กันชนและพีเอช 6.8 กันชน. บัฟเฟอร์นานาชาติตำรับมีการแนะนำ; บัฟเฟอร์ตำรับยาอื่น ๆ ที่มีค่า pH เดียวกันและความจุบัฟเฟอร์ก็เป็นที่ยอมรับ. น้ำอาจได้รับการพิจารณาเป็นสื่อเพิ่มเติม, โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ API จะไม่เสถียรในสื่อบัฟเฟอร์ในขอบเขตที่ว่าข้อมูลที่ใช้ไม่ได้. หากทั้งสองการทดสอบและการอ้างอิง (comparator) ผลิตภัณฑ์แสดงมากกว่า 85% การสลายตัวใน 15 minutes, โปรไฟล์ที่ได้รับการพิจารณาที่คล้ายกัน (ไม่มีการคำนวณที่จำเป็น). Otherwise: ▪ความคล้ายคลึงกันของที่เกิดโปรไฟล์การสลายตัวเปรียบเทียบควรจะคำนวณโดยใช้สมการต่อไปที่กำหนดเป็นปัจจัยที่คล้ายคลึงกัน (f2): f2 = 50 เข้าสู่ระบบ {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) และทดสอบผลิตภัณฑ์, ตามลำดับ, ในแต่ละครั้งที่จุด. An f2 value between 50 and 100 แสดงให้เห็นว่าทั้งสองโปรไฟล์การสลายตัวจะคล้ายกัน. ▪สูงสุดเพียงครั้งเดียวจุดควรได้รับการพิจารณาหลังจากที่ 85% การสลายตัวของการอ้างอิง (comf2rator) สินค้าที่ได้รับถึง. ในกรณีที่ 85% การสลายตัวไม่สามารถเข้าถึงได้เนื่องจากการละลายที่ดีของ API ได้, การสลายตัวที่ควรจะดำเนินการจนกว่าจะสิ้นสุด (ที่ราบสูง) ที่ได้รับถึง. ▪อย่างน้อย 12 หน่วยควรจะใช้สำหรับการตัดสินใจของแต่ละโปรไฟล์. ค่าเฉลี่ยการสลายตัวสามารถใช้ในการประเมินปัจจัยที่คล้ายคลึงกัน, f2. การใช้ข้อมูลค่าเฉลี่ย, ค่าสัมประสิทธิ์ร้อยละของการเปลี่ยนแปลงในครั้งแรกจุดที่ควรจะไม่เกิน 20% และในเวลาจุดอื่น ๆ ที่ควรจะไม่เกิน 10%. ▪ผลิตภัณฑ์เมื่อล่าช้าปล่อย (e.g. ลำไส้เคลือบ) ถูกเปรียบเทียบ, เงื่อนไขที่แนะนำจะมีขนาดปานกลางกรด (pH 1.2) สำหรับ 2 ชั่วโมงและค่า pH บัฟเฟอร์ 6.8 กลาง. ▪เมื่อเปรียบเทียบขยายการปล่อยแคปซูลลูกปัด, ที่จุดแข็งที่แตกต่างกันได้รับการประสบความสำเร็จ แต่เพียงผู้เดียวโดยใช้วิธีการปรับจำนวนของลูกปัดที่มี API ได้, เงื่อนไขหนึ่ง (ปกติสภาพการเปิดตัว) จะพอเพียง. ▪ลดแรงตึงผิวที่ควรหลีกเลี่ยงในการทดสอบการสลายตัวเปรียบเทียบ. คำสั่งที่ API ที่ไม่ละลายในใด ๆ ของสื่อที่ไม่เพียงพอและโปรไฟล์ในกรณีที่ไม่มีการลดแรงตึงผิวควรจะให้. เหตุผลสำหรับทางเลือกและความเข้มข้นของแรงตึงผิวควรจะให้. ความเข้มข้นของแรงตึงผิวที่ควรจะเป็นเช่นนั้นอำนาจการเลือกปฏิบัติของการทดสอบจะไม่ถูกทำลาย. ข้อมูลอ้างอิง: ICH เทคนิคสามัญอ้างอิงเอกสาร (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - องค์กรของเอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการลงทะเบียนของยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์ (2016) 2.    ฉัน M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: คุณภาพ (2002) 4.    ICHเอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการลงทะเบียนของยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์r Human Use: ความปลอดภัย (2002) หลักเกณฑ์คุณภาพของไอซี 1.    ICH Q1A(R2) - การทดสอบความคงตัวของสารยาเสพติดและผลิตภัณฑ์ (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: การทดสอบความมั่นคงรูปภาพของสารยาเสพติดและผลิตภัณฑ์ (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - ให้คำปรึกษาสำหรับข้อมูลความเสถียร (2003) 5.    ICH Q2(R1) - การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์: ข้อความและวิธีการ (2005) [รวม Q2A และ Q2B แนวทางก่อนหน้านี้] 6.    ICH Q3A(R2) - สิ่งสกปรกในสารยาเสพติดใหม่ (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - สิ่งสกปรกในผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: แนวทางในการทำละลายที่เหลือ Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - ข้อมูลจำเพาะ: ขั้นตอนการทดสอบและเกณฑ์การรับสารยาและผลิตภัณฑ์ยาใหม่: Chemical Substances (1999) 11.  ICH Q6B Specificatioไม่จำเป็นสำหรับ multisourceceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] แนวทางขององค์การอนามัยโลก 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committeของ CTDfications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: คณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญที่เกี่ยวกับข้อมูลจำเพาะสำหรับการเตรียมยา. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [พร้อมกับ 2015 ตารางการปรับปรุงความเสถียรสำหรับ WHO ประเทศสมาชิกตามภูมิภาค] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) ผลิตภรายงานสี่สิบสามเหล้ายินร็จรูป (FPP): ส่วนที่มีคุณภาพ, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: คำแนะนำเกี่ยวกับการลงทะเบียนความต้องการที่จะสร้าง interchangeability, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: รายงานสี่สิบเก้า. World Health Organization, (WHO Technical ในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญที่เกี่ยวกับข้อมูลจำเพาะสำหรับการเตรียมยาrforming in vivo bioequivalence studies (การแก้ไข), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: รายงานที่ห้าสิบ. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 แม่แบบขององค์การอนามัยโลก [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] แม่แบบที่มีคุณภาพ 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) รูปแบบของเอกสาร SMPC คือเพื่อให้สอดคล้องกับเทมเพลต NAFDAC SMPC. ข้อมูลที่ควรจะให้ภาษาอังกฤษ. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 การติดฉลากคอนเทนเนอร์ (ป้ายภายในและภายนอก) บรรจุภัณฑ์ประถมศึกษาและมัธยมศึกษาต้องมีข้อมูลต่อไปนี้ในชัดเจน, ลักษณะที่เข้าใจและลบไม่ออก. ข้อมูลที่ควรจะให้ในภาษาอังกฤษ. คอนเทนเนอร์ติดฉลากเป็นเพื่อให้สอดคล้องกับเทมเพลต WHO. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ภาคผนวก C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, การลงทะเบียนจะผ่านขั้นตอนการทำงานร่วมกันสำหรับการลงทะเบียนของยาเร่ง WHO prequalified และวัคซีน. ในฐานะที่เป็นสำหรับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ, รวมทั้งผู้ที่โรคเขตร้อนที่เฉพาะเจาะจงหรือถูกทอดทิ้ง, ใบสมัครที่สมบูรณ์จะต้อง. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. เพื่อความกระจ่าง, โปรแกรมประยุกต์หนึ่งอาจจะมีการแสดงความคิดเห็นสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนผสมที่ใช้งานเดียวกันและความแข็งแรงเดียวกันที่ทำโดยผู้ผลิตรายเดียวกันที่เว็บไซต์การผลิตเดียวกัน, ข้อกำหนดเดียวกันและรูปแบบของยา, แต่ต่างกันเพียงในการบรรจุหรือก้อนขนาด. On the other hand, การใช้งานที่แยกต่างหากจะต้องยื่นสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีสารออกฤทธิ์เดียวกัน(s) แต่ของเกลือที่แตกต่างกัน, ความแรงที่แตกต่างกัน, รูปแบบของยาและเป็นเจ้าของหรือแบรนด์ชื่อ. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., การลงทะเบียน) •              Variation of Applications ( i.e., ของผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียน ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. นอกเหนือไปจากเอกสารที่ส่งมา, ผู้สมัครจะต้องให้: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (submitted in Module 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (ส่งในโมดูล 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีความหมายสำหรับสิทธิ์ในการตลาดในประเทศใดประเทศหนึ่ง, แอพลิเคชันจะถูกส่งไปยังหัวหน้า NMRA ในประเทศQOS-PDน. 1.6 APPLICสรุปข้อมูลที่มีคุณภาพ shall แม่แบบการศึกษาชีวสมมูลation submitted. -นี้จะต้องเป็นไปตามที่ได้รับอนBAFัติ NAFDAC ภาษี. คนอื่น ๆ อาจมีการเรียกเก็บแม่แบบการติดฉลากะเทศ MRAs เป็นกฎหมายของพวกเขาตลักษณะสาระสำคัญของผลิตภัณฑ์ applicaแบบr expedited registration (ที่ผลิตในประเทศและยาลำดับความสำคัญเท่านั้น), โพสต์รูปแบบที่หลากหลายและได้รับการอนุมัติการต่ออายุการลงทะเบียนจะได้รับการดำเนินการภายใน 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 เดือนของใบเสร็จรับเงินของแอพลิเคชัน. ผู้สมัครจะต้องให้ข้อมูลเพิ่มเติมใด ๆ ขอภายใน 6 months. ในกรณีที่เวลาเพิ่มเติมเป็นสิ่งจำเป็น, คำขออย่างเป็นทางการจะต้องส่ง. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 เดือนนับจากวันที่ออกใบอนุญาตของพวกเขา, ก็จะถือว่าผู้สมัครได้ถอนใบสมัครหรือถ้าคำสั่งที่ได้รับการพิมพ์เป็นครั้งที่สองและผู้สมัครให้การตอบสนองที่น่าพอใจ, สินค้าจะถูกตัดสิทธิ์และการประยุกต์ใช้จะถูกปฏิเสธ. ผู้สมัครจะต้องนำมาใช้อีกครั้ง. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) ปีเว้นแต่ระงับอย่างอื่นหรือเพิกถอนโดย NAFDAC, หรือถอนตัวออกโดยผู้สมัคร. 1.11 APPEALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) เดือนนับจากวันที่แจ้งให้ทราบล่วงหน้าของการตัดสินใจ, ให้การรับรองในการเขียนเพื่อ NAFDAC และส่งข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อสนับสนุนการอุทธรณ์. เอกสารในการสนับสนุนของการร้องขอของผู้ผลิตที่จะอุทธรณ์การตัดสินใจการกำกับดูแลที่ถูกวางไว้ในโมดูล 1.1.5 of the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.              Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC ความแข็งแรงเพิ่มเติมเทมเพลต Biowaiver. Labelling Templates 1.              Patient information leaflet  (PIL)- แม่แบบ 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              ตัวอักษรของการเข้าถึงสำหรับ CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] คำว่า“ความซับซ้อน FPP” รวมถึงผลิตภัณฑ์ผ่านการฆ่าเชื้อ, ผลิตภัณฑ์ยาสูดพ่นยามิเตอร์, ผลิตภัณฑ์ผงยาสูดพ่นแห้งและระบบการจัดส่งผิวหนัง. ผลิตภัณฑ์ที่เฉพาะเจาะจงอื่น ๆ ภายใต้หัวข้อ“ความซับซ้อน FPP” รวมถึงแท็บเล็ต ritonavir / lopinavir FDC และ FDCs มี rifampicin หรือ artemisinin. เกี่ยวกับ LEX ARTIFEX LLP ไฟแนนเชี่ Artifex LLP เป็นหน้าต่างสำหรับผู้ผลิต, ผู้ส่งออก, และผู้จัดจำหน่ายอาหารและยาเสพติดที่มีการควบคุมผลิตภัณฑ์ที่กำลังมองหาการออกใบอนุญาตในไนจีเรียและกำลังมองหาการเข้าถึงตลาดไนจีเรีย. เราเป็นร้านค้าแบบครบวงจรสำหรับการปฏิบัติตามกฎหมายและบริการเนื่องจากความขยันในประเทศไนจีเรีย. เราให้บริการลูกค้าด้วยคำแนะนำทางกฎหมายผ่านทุกขั้นตอนของกระบวนการการค้าและอื่น ๆ.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, โปรดส่งอีเมล: lexartifexllp@lexartifexllp.com; โทร +234.803.979.5959.

แนวทางสำหรับการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย

หลักเกณฑ์ด้านคุณภาพในการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย

Lex Artifex LLP, บริษัท กฎหมายในประเทศไนจีเรีย, ได้แนะนำอาหาร & แพง (F&D) ฝ่ายช่วยเหลือด้านการให้ความช่วยเหลือบุคคลและ บริษัท ที่เกี่ยวข้องในการผลิต, การกระจาย, การส่งออกและการนำเข้าของอาหารควบคุมและยาเสพติดในการประชุมความต้องการที่กำหนดโดยสำนักงานแห่งชาติของไนจีเรียสำหรับอาหารและยาและการควบคุม ("NAFDAC"). เอกสารฉบับนี้ให้คำแนะนำที่มีคุณภาพสำหรับการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย.

Acknowledgment

หน่วยงานที่รับทราบการสนับสนุนทางเทคนิคขององค์การอนามัยโลก (องค์การอนามัยโลก), องค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตก (OUT) และการประชุมนานาชาติเกี่ยวกับการประสานกัน (ผม) ในการพัฒนาแนวทางนี้.

วัตถุประสงค์

บทความนี้มีคำแนะนำสำหรับการเตรียมความพร้อมของการส่งกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนของยาสำหรับใช้ในมนุษย์ในประเทศไนจีเรียสอดคล้องกับรูปแบบที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางและความต้องการร่วมกันประสบความสำเร็จผ่านกระบวนการของสภาระหว่างประเทศเพื่อการประสานกันที่ (ผม) ความต้องการด้านกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนของผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์.
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง, เอกสารพยายามเพื่อให้สอดคล้องกับความต้องการของหน่วยงานสำหรับการส่งกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนของยาที่ใช้สำหรับมนุษย์กับไดรฟ์การประสานกันในชุมชนทางเศรษฐกิจของประเทศแอฟริกาตะวันตกทอดสมอโดยองค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตก (OUT).
ดังนั้น, การแนะนำของเอกสารนี้ในที่สุดจะช่วยในการดังต่อไปนี้;
  • การเตรียมความพร้อมของการส่งกฎระเบียบสำหรับผลิตภัณฑ์ยาโดยการให้คำแนะนำเกี่ยวกับองค์กรและการจัดรูปแบบของเอกสารสินค้า.
  • การยอมรับของเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) เป็นการพัฒนาผ่านกระบวนการ ICH และรับรองโดยองค์การอนามัยโลกในโปรแกรมการคัดเลือกผู้รับ WHO และองค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตกในการส่งเสริมการประสานกันของความต้องการด้านกฎระเบียบสำหรับการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์·
  • โปรโมชั่นของการประสานงานกำกับดูแลใน ECOWAS ประเทศสมาชิก;
  • ความร่วมมือและการแลกเปลี่ยนข้อมูลระหว่างหน่วยงานกำกับดูแลยาการให้คำแนะนำเกี่ยวกับข้อกำหนดทางเทคนิคและอื่น ๆ ทั่วไป
  • ทำอย่างละเอียดในข้อกำหนดสำหรับการใช้งานเภสัชกรรมวัสดุ (API) และผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป;
  • อำนวยความสะดวกให้ความสะดวกในการส่งและการประเมินผล;
  • เพิ่มการเข้าถึงยาจำเป็นที่มีคุณภาพ;
  • โปรโมชั่นของระบบการกำกับดูแลความโปร่งใสมากขึ้น

รายการย่อ

เอดส์
ภูมิคุ้มกันโรคขาด
API
ส่วนผสมที่ใช้งานเภสัชกรรม
APIMF
ใช้งานเภสัชกรรมส่วนผสมไฟล์ปริญญาโท
.ATC
กายวิภาคอายุรเวทและการจำแนกประเภทของสารเคมี
MOBILE
รับรองความเหมาะสมที่ออกโดยคณะกรรมการยุโรปเพื่อคุณภาพของ
ยาและการดูแลสุขภาพ (EDQM)
CPP
รับรองสินค้าเภสัชกรรม
CTD
เอกสารด้านเทคนิคทั่วไป
กรมเชื้อเพลิงธรรมชาติ
ยาเสพติดไฟล์ปริญญาโท
ECOWAS
ประชาคมเศรษฐกิจสำหรับประเทศแอฟริกาตะวันตก
FPP
ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป
GMP
วิธีปฏิบัติที่ดีในการผลิต
เอชไอวี
เอชไอวี
ผม
สภาระหว่างประเทศเพื่อการประสานกันของข้อกำหนดทางเทคนิคสำหรับ
การลงทะเบียนของยาที่ใช้สำหรับมนุษย์
โรงแรม
ชื่อนานาชาติที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์
แมสซาชูเซต
การอนุมัติการตลาด
NCE
หน่วยงานใหม่ของสารเคมี
NMRA
ยาผู้มีอำนาจกำกับดูแลแห่งชาติ
OTC
กว่าเคาน์เตอร์ยา
PIL
ผู้ป่วยข้อมูลแผ่นปลิว
POM
ยาตามใบสั่งแพทย์เท่านั้น
SMPC
สรุปสาระสำคัญของลักษณะผลิตภัณฑ์
OUT
องค์การอนามัยแอฟริกาตะวันตก
องค์การอนามัยโลก
องค์การอนามัยโลก

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

ภาษา

  • การประยุกต์ใช้งานสำหรับผลิตภัณฑ์ที่กำลังมองหาสิทธิ์ในการตลาดจะต้องยื่นในภาษาอังกฤษ.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, ความถูกต้องของการแปลเป็นความรับผิดชอบของผู้ยื่นคำขอและคำแปลจะได้รับการรับรองความถูกต้องโดยผู้เชี่ยวชาญที่ผ่านการรับรองในประเทศต้นกำเนิด.

การนำเสนอข้อมูล

  • ชุดเอกสารควรจะส่งในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์และควรเป็นไปตามรูปแบบ CTD. โฟลเดอร์เฉพาะกิจควรได้รับการสร้างขึ้นสำหรับโมดูลที่แตกต่างกันและโฟลเดอร์ย่อยสำหรับส่วนที่แตกต่างกันของ CTD ในแต่ละโมดูล. เอกสารที่ควรจะส่งในรูปแบบ PDF ที่ค้นหาได้มีข้อยกเว้นของ QIS ซึ่งควรจะอยู่ใน MS Word.

อ้างอิงและตำรา

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. รุ่นล่าสุดของแหล่งอ้างอิงใด ๆ, ระบุปีที่พิมพ์จะต้องใช้.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, ระหว่างประเทศคณะกรรมการบรรณาธิการวารสารทางการแพทย์ (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวิธีการวิเคราะห์, รายละเอียดและขั้นตอนการ, สำเนาของส่วนที่เกี่ยวข้องของแหล่งอ้างอิง(s) จะต้องรวมถึง.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
เพื่ออำนวยความสะดวกการจัดทำพีดี, แนวทางเหล่านี้จะถูกจัดให้สอดคล้องกับโครงสร้างของไอซีเอกสารทางเทคนิคร่วม - คุณภาพ (M4Q) ข้อแนะนำ.
ข้อความของ M4Q (CTD-Q) แนวทางที่ได้รับการปรับปรุงใหม่ในคำต่อคำแนะนำเหล่านี้ใน ข้อความเป็นตัวหนา, ที่มีการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยเพื่อรองรับ NAFDAC คำศัพท์และรวมถึงข้อความบางอย่างที่จะเป็นที่เหมาะสมสำหรับผลิตภัณฑ์ยา, ยวด:
a) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
ข) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
ค) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
d) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
คำแนะนำเพิ่มเติมโดย NAFDAC ซึ่งได้มาจากแนวทางขององค์การอนามัยโลกในการส่งเอกสารสำหรับ multisource (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป, กำลังติดตาม กล้า ข้อความทำซ้ำจาก M4Q (CTD-Q) ข้อแนะนำ (2), ถูกพิมพ์ในข้อความปกติที่จะทำให้มันง่ายแตกต่างจากข้อความ ICH และรวมอยู่ที่จะให้ความชัดเจนเพิ่มเติมเกี่ยวกับความคาดหวังของ NAFDAC เนื้อหาของข้อมูล PDS. วิธีการนี้มีวัตถุประสงค์เพื่ออำนวยความสะดวกในการระบุและการกำเนิดของข้อความในคำแนะนำเหล่านี้ (นั่นคือ. จากไอซีหรือจากองค์การอนามัยโลก).
เนื้อหาของคำแนะนำเหล่านี้ควรต้องอ่านควบคู่กับข้อมูลที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ที่อธิบายไว้ในใครหรือเอกสารอ้างอิง ICH และแนวทางที่มีอยู่. คุณภาพของ API ที่มีอยู่และสอดคล้องผลิตภัณฑ์ multisource ไม่ควรจะด้อยกว่า APIs ใหม่และผู้ริเริ่ม (เปรียบเทียบ) FPPs. ดังนั้น, หลักการของแนวทาง ICH ที่อ้างถึงตลอดทั้งเอกสารนี้และในแนวทางขององค์การอนามัยอื่น ๆ อย่างเท่าเทียมกันอาจนำไปใช้ API ที่มีอยู่และผลิตภัณฑ์ multisource.
วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์อาจจะเหมาะสมที่จะตอบสนองความต้องการสำหรับบางส่วนของข้อมูลหรือพารามิเตอร์ที่ระบุไว้ในคำแนะนำเหล่านี้ (เช่น. คุณสมบัติของสิ่งสกปรกระบุระบุ). นอกจากนี้, ข้อกำหนดที่ระบุไว้ในบางส่วนอาจจะไม่ใช้บังคับกับ API เสนอหรือ FPP. ในสถานการณ์เหล่านี้, ทั้งสรุปหรือการอ้างอิงที่เต็มไปด้วยวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ควรจะให้, หรือปรับใช้ที่ไม่ใช่ข้อมูลที่ต้องการควรจะระบุไว้อย่างชัดเจนกับคำอธิบายประกอบ.

คำแนะนำเกี่ยวกับรูปแบบ

คำแนะนำที่ระบุไว้ในหลักเกณฑ์ของ WHO แนวทางการจัดเก็บข้อมูลทั่วไปเกี่ยวกับการยื่นเอกสารสำหรับ multisource (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป: รูปแบบทั่วไป: การจัดทำเอกสารสินค้าในรูปแบบเอกสารด้านเทคนิคทั่วไปควรจะปฏิบัติตามสำหรับรูปแบบและการนำเสนอของ PD.
อาจจะมีจำนวนของกรณีที่ซ้ำซ้อนของส่วนที่ได้รับการพิจารณาความเหมาะสม. เมื่อใดก็ตามที่เป็นส่วนที่ซ้ำแล้วซ้ำอีก, ก็ควรจะทำให้เห็นได้ชัดว่าสิ่งที่ส่วนหมายถึงโดยการสร้างชื่อที่แตกต่างในวงเล็บต่อไป M4Q (CTD-Q) หัวข้อแนวทาง, เช่น. 3.2.สาร S ยาเสพติด (หรือ API) (ชื่อ, ผู้ผลิต).
คำแนะนำต่อไปนี้เพื่อนำเสนอข้อมูลในโมดูลคุณภาพสำหรับสถานการณ์ที่แตกต่างกันที่อาจพบ:
  • The Open part (ข้อมูลที่ไม่ใช่ข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์) ของแต่ละ APIMF ควรจะรวมอยู่ในสิ่งทั้งปวงใน PD, ในฐานะที่เป็นภาคผนวกเพื่อ 3.2.S.
  • สำหรับ FPP ที่มีมากกว่าหนึ่ง API, สมบูรณ์“3.2.S” ส่วนหนึ่งควรจะให้เวลาหนึ่ง API, ตามที่สมบูรณ์อีกส่วน“3.2.S” สำหรับแต่ละ APIs อื่น ๆ.
  • For an API from multiple manufacturers, สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.S” ควรจะมีให้สำหรับ API จากหนึ่งในผู้ผลิต, ตามที่สมบูรณ์อีกส่วน“3.2.S” สำหรับ API จากแต่ละผู้ผลิต API อื่น ๆ.
  • สำหรับ FPP มีจุดแข็งหลาย (เช่น. 10, 50, 100 มก.) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้มีข้อมูลสำหรับจุดแข็งที่แตกต่างกันให้ภายในส่วนย่อย. สำเนาที่สมบูรณ์ของ PD ควรจะให้สำหรับแต่ละแข็งแรง FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (เช่น. ขวดและแผลหน่วยปริมาณ) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้มีข้อมูลสำหรับการนำเสนอที่แตกต่างกันให้ภายในส่วนย่อย.
  • สำหรับ FPPs หลาย (เช่น. แท็บเล็ตและสินค้าที่มีหลอดเลือด) เอกสารที่แยกจากกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับแต่ละ FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) สมบูรณ์ส่วนหนึ่ง“3.2.P” ควรจะให้สำหรับ FPP, ตามข้อมูลในเจือจาง(s) ในส่วนที่แยกต่างหาก“3.2.P”, ตามความเหมาะสม.
  • สำหรับการร่วมพอง FPP สมบูรณ์“3.2.P” ส่วนหนึ่งที่ควรจะให้สำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

ข้อมูลภายใน CTD จัดเป็นชุดของเอกสารที่มีโครงสร้างซึ่งเป็นในทางกลับกันจัดเป็นโมดูล. องค์การคำแนะนำ M4 ของเทคนิคเอกสารทั่วไปและ ICH ทั่วไปคำถามและคำตอบให้ความคมชัดของเอกสารและคำแนะนำในสารบัญ (TOC) การจัดรูปแบบ, อ้างอิงข้ามภายใน CTD และเลขหน้าเอกสาร, แยกส่วนและหมายเลข.

TABLE 1: ส่วนหัว MAIN ในเอกสารด้านเทคนิคทั่วไป (CTD) รูปแบบ

จำนวน

กรรมสิทธิ์และหลักมาตราหัว

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
โมดูล 1: ข้อมูลการบริหารและสินค้า
จดหมาย
สารบัญ (โมดูล 1 ไปยัง 5)
ข้อมูลการสมัคร
ข้อมูลผลิตภัณฑ์
สรุปภูมิภาค
การทบทวนเอกสารอิเล็กทรอนิกส์
ตัวอย่างสินค้า(s) (ถ้ามีเวลาของการยื่น)
ภาคผนวก
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
โมดูล 2: เอกสารด้านเทคนิคทั่วไป (CTD) สรุป
ตาราง CTD สารบัญ (โมดูล 2 ไปยัง 5)
บทนำ CTD
สรุปโดยรวมที่มีคุณภาพ
ภาพรวม nonclinical
ภาพรวมทางคลินิก
ที่ปฏิบัติหน้าที่เขียนบทและแสดงในตารางสรุป
สรุปทางคลินิก
3.1
3.2
3.3
โมดูล 3: คุณภาพ
ตารางของเนื้อหาของโมดูล 3
ร่างกายของข้อมูล
วรรณกรรมอ้างอิง
4.1
4.2
4.3
โมดูล 4: รายงานการศึกษาที่ปฏิบัติหน้าที่
ไม่จำเป็นสำหรับ
ตารางของเนื้อหาของโมดูล 4 generic products
รายงานการศึกษา
วรรณกรรมอ้างอิง
5.1
5.2
5.3
5.4
โมดูล 5: รายงานการศึกษาทางคลินิก
การศึกษาชีวสมมูลหรือ
ตารางของเนื้อหาของโมดูล 5 Biowaiver required for
ยาชื่อสามัญที่มีผลบังคับ
ตารางรายชื่อของการศึกษาทางคลินิกทั้งหมด
รายงานการศึกษาทางคลินิก
วรรณกรรมอ้างอิง

MODULE 1 (ข้อมูลการบริหารและผลิตภัณฑ์)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, รวมทั้งการอ้างอิงถึงจดหมายร้องขอ (ถ้าบังคับ) และคำอธิบายสั้น ๆ ของแพคเกจ.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, และข้อมูลดังต่อไปนี้ควรจะรวม:
• Application type, ระบุว่าใหม่, ต่ออายุหรือรูปแบบ;
• NMRA application number (ที่ออกโดย NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, ปริมาณ, การเสนอ, รูปแบบของยา;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
จดหมายตัวอย่างที่ระบุไว้ในภาคผนวกข: รูปแบบ

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (โมดูล 1-5)

สารบัญ (TOC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 ข้อมูลการใช้งาน
1.2.1 จดหมายสมัครงาน
1.2.2 แบบฟอร์มลงทะเบียน
1.2.3 หนังสือรับรองการจดทะเบียน
1.2.4 ใบมอบฉันทะ
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (ผู้สมัครควรประกาศว่าข้อมูลที่ส่งเป็นจริงและถูกต้อง. ข้อมูลเกี่ยวกับชื่อ, ตำแหน่งและลายเซ็นของผู้สมัคร, รายการสินค้าที่ควรจะให้ในการประกาศรับรองและควรจะลงวันที่, ลงนามและประทับตราโดยทนายความสาธารณะ)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 รับรองสินค้าเภสัชกรรม
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (หากเป็นไปได้)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (ที่ใช้บังคับ)
1.2.16 ตัวอักษรของการเข้าถึงสำหรับ APIMF(s) (ที่ใช้บังคับ)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. ข้อมูลผลิตภัณฑ์

1.3.1. สรุปสาระสำคัญของลักษณะผลิตภัณฑ์ (SMPC)
สำเนาสรุปลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SMPC) จะถูกวางไว้ในส่วนนี้. เมื่อได้รับการร้องขอการแก้ไขในช่วงของการประเมินผลนั้น, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, อย่างใดอย่างหนึ่งในความสัมพันธ์กับ SMPC ได้รับการอนุมัติที่ผ่านมาหรือในการตอบสนองต่อการร้องขอที่ทำโดยผู้มีอำนาจกำกับดูแล.

1.3.2. การติดฉลาก (ด้านนอก & ป้ายภายใน)

· All container labels, รวมทั้งป้ายภายในและภายนอก, ควรจะให้ในส่วนนี้.
· This should include the labels for all strengths, รูปแบบยาและสารช่วยละลาย.
· When additional revisions are requested during the course of the review, รุ่นข้อเขียนของฉลากฉบับปรับปรุงใหม่อาจจะได้รับการร้องขอ, และควรจะวางไว้ในส่วนนี้.

1.3.3. แพคเกจแทรก (ยังเป็นที่รู้จักข้อมูลผู้ป่วย PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) จะถูกวางไว้ในส่วนนี้.
1.4. สรุปภูมิภาค
1.4.1. การศึกษาชีวสมมูลแบบฟอร์มข้อมูลการทดลอง (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. การทบทวนเอกสารอิเล็กทรอนิกส์
  • รุ่นอิเล็กทรอนิกส์ของการใช้งานได้รับการสนับสนุนทั้งในรูปแบบที่สามารถค้นหาเอกสารแบบพกพา (รูปแบบไฟล์ PDF). เอกสารอิเล็กทรอนิกส์นี้ควรได้รับการบันทึกลงในแผ่น CD-ROM. สื่ออิเล็กทรอนิกส์ทั้งหมดที่ส่งยาเสพติดที่จะสนับสนุนเอกสารกำกับดูแลควรจะอยู่ในส่วนนี้
1.6. ตัวอย่าง
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. โปรดทราบว่าบรรจุภัณฑ์ที่จำลองขึ้นอาจจะใช้เมื่อมีการบรรจุภัณฑ์ของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายไม่สามารถใช้ได้.

โมดูล 2: เอกสารด้านเทคนิคทั่วไป (CTD) สรุป

โมดูล 2 รวมถึงต่อไป 7 sections. สำหรับ multisource (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา, โมดูล 2.4-2.7 มักจะไม่จำเป็น.
2.1 ตาราง CTD สารบัญ (โมดูล 2-5)
2.2 บทนำ CTD
2.3 สรุปโดยรวมที่มีคุณภาพ
2.4 ภาพรวม nonclinical
2.5 ภาพรวมทางคลินิก
2.6 ที่ปฏิบัติหน้าที่เขียนบทและแสดงในตารางสรุป
2.7 สรุปทางคลินิก

 

2.1 Cตาราง TD สารบัญ (โมดูล 2-5)

The table of contents for Module 2 ไปยัง 5 ควรจะให้.

2.2 บทนำ CTD

แนะนำควรจะรวมถึงชื่อที่เป็นกรรมสิทธิ์, ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์หรือชื่อสามัญของสารยาเสพติด, ชื่อ บริษัท, รูปแบบของยา(s), ความแข็งแรง(s), เส้นทางของการบริหาร, และตัวบ่งชี้ที่นำเสนอ(s). มันสั้นควรอธิบายเนื้อหาของโมดูลที่ 2 ไปยัง 5 เหมาะสมกับการอ้างอิงข้ามกับพวกเขา.

2.3 สรุปโดยรวมที่มีคุณภาพ

สรุปคุณภาพโดยรวม (QOS) เป็นบทสรุปที่เป็นไปตามขอบเขตและเค้าร่างของที่
ร่างกายของข้อมูลในโมดูล 3. QOS ประกอบด้วยส่วน API (2.3.S), ส่วน FPP (2.3.P), ภาคผนวก (2.3.A) และข้อมูลที่น่าสนใจ ได้แก่ (2.3.R). QOS ไม่ควรมีข้อมูล, ข้อมูลหรือเหตุผลที่ไม่ได้รวมอยู่ในโมดูล 3 หรือในส่วนอื่น ๆ ของ CTD.
แม่แบบ QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จต่อไปนี้คำแนะนำในส่วนนี้.
อ้างถึง ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug สสาร

สำหรับผลิตภัณฑ์ยาเสพติดที่มีสารยาเสพติดมากกว่าหนึ่ง, ข้อมูลในโมดูล 2.3.S.1 เพื่อ 2.3.S.7 ควรจะแสดงความคิดเห็นสำหรับสารยาเสพติดแต่ละ, อย่างชัดเจนระบุชื่อสารและผู้ผลิตในชื่อของแต่ละโมดูล.
2.3. S.1 ข้อมูลทั่วไป (ชื่อ, ผู้ผลิต)
รวมถึงข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.1
2.3. การผลิต S.2 (ชื่อ, ที่อยู่ทางกายภาพ, นั่นคือ, เว็บไซต์)
รวมถึงข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.2
ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต,
• Provide the name, ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, รวมทั้งผู้รับเหมา, และแต่ละสถานที่ผลิตหรือสถานที่นำเสนอส่วนร่วมในการผลิตและการทดสอบ.
• A brief description of the manufacturing process (รวมไปถึง, ตัวอย่างเช่น, อ้างอิงถึงวัสดุที่เริ่มต้น, ขั้นตอนที่สำคัญ, และปรับกระบวนการ) และการควบคุมที่มีความตั้งใจที่จะส่งผลในการผลิตประจำและสม่ำเสมอของวัสดุ(s) ที่มีคุณภาพที่เหมาะสม; นี้อาจจะนำเสนอเป็นแผนภาพการไหล.
• A flow diagram, ตามที่บัญญัติไว้ใน 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 ลักษณะ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
บทสรุปของการตีความของหลักฐานของโครงสร้างและการ isomerism, ตามที่อธิบายใน
3.2.S.3.1, ควรจะรวม.
สรุปในตารางของข้อมูลที่ให้ไว้ใน 3.2.S.3.2, กับการแสดงกราฟิก, ที่เหมาะสมควรจะรวม.
2.3. ควบคุม S.4 ของสารยาเสพติด (ชื่อ, ผู้ผลิต)
สรุปโดยย่อของเหตุผลของสเปคที่(s), ขั้นตอนการวิเคราะห์, และการตรวจสอบควรจะรวม.
ข้อมูลจำเพาะจาก 3.2.S.4.1 ควรจะให้.
สรุป tabulated ของชุดวิเคราะห์จาก 3.2.S.4.4, กับการแสดงกราฟิกที่เหมาะสม, ควรจะให้.
2.3. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.S.5 (นำเสนอในตาราง, ที่เหมาะสม) ควรจะรวม.
2.3. ระบบ s.6 คอนเทนเนอร์ปิด (ชื่อ, ผู้ผลิต)
คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูล, จาก 3.2.S.6 ควรจะรวม.
2.3. มาตราที่ 7 เสถียรภาพ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ส่วนนี้ควรจะรวมถึงบทสรุปของการศึกษาดำเนินการ (เงื่อนไข, สำหรับกระบวนการ, การวิเคราะห์) และการสนทนาสั้น ๆ ของผลและข้อสรุป, เงื่อนไขการจัดเก็บข้อมูลที่นำเสนอ, วันสอบซ่อมหรืออายุการเก็บรักษา, ที่เกี่ยวข้อง, ตามที่อธิบายใน 3.2. S.7.1.
โปรโตคอลความมั่นคงหลังได้รับการอนุมัติ, ตามที่อธิบายใน 3.2.S.7.2, ควรจะรวม.
สรุป tabulated ของความมั่นคงเป็นผลมาจาก 3.2.S.7.3, กับการแสดงกราฟิกที่เหมาะสม, ควรจะให้.

2.3. P ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปเภสัชกรรม

2.3. คำอธิบาย P.1 และองค์ประกอบของยาเสพติดสินค้า (ชื่อ, รูปแบบของยา) ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.1 ควรจะให้.
องค์ประกอบจาก 3.2.P.1 ควรจะให้.
2.3. เล่ม 2 การพัฒนาเภสัชกรรม (ชื่อ, รูปแบบของยา)
การอภิปรายของข้อมูลและข้อมูลจาก 3.2.P.2 ควรจะนำเสนอ.
สรุปในตารางขององค์ประกอบของสูตรที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกและการนำเสนอของโปรไฟล์การสลายตัวที่ควรจะให้, ที่เกี่ยวข้อง.
2.3. การผลิตเล่ม 3 (ชื่อ, รูปแบบของยา) ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.3 ควรจะรวมถึง:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, ตามที่กำหนดไว้ภายใต้ 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, ตามที่อธิบายใน 3.2. P.3.5.
2.3. ควบคุมเล่ม 4 ของสารเพิ่มปริมาณ (ชื่อ, รูปแบบของยา)
สรุปโดยย่อเกี่ยวกับคุณภาพของสารเพิ่มปริมาณ, ตามที่อธิบายใน 3.2.P.4, ควรจะรวม.
2.3. ควบคุม P.5 ของยาเสพติดสินค้า (ชื่อ, รูปแบบของยา)
สรุปโดยย่อของเหตุผลของสเปคที่(s), บทสรุปของการวิเคราะห์และการตรวจสอบ, และลักษณะของสิ่งสกปรกควรจะให้.
สเปค(s) จาก 3.2.P.5.1 ควรจะให้.
สรุป tabulated ของชุดการวิเคราะห์ให้อยู่ภายใต้ 3.2.P.5.4, กับการแสดงกราฟิกที่เหมาะสมควรจะรวม.
2.3. เล่ม 6 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, รูปแบบของยา)
ข้อมูลที่ได้จาก 3.2.P.6 (นำเสนอในตาราง, ที่เหมาะสม) ควรจะรวม.
2.3. เล่ม 7 ระบบคอนเทนเนอร์ปิด (ชื่อ, รูปแบบของยา)
คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูลใน 3.2.P.7 ควรจะรวม.
2.3. เสถียรภาพเล่ม 8 (ชื่อ, รูปแบบของยา)
บทสรุปของการศึกษาที่ดำเนินการ (เงื่อนไข, สำหรับกระบวนการ, การวิเคราะห์) และการสนทนาสั้น ๆ ของผลและข้อสรุปของการศึกษาความมั่นคงและการวิเคราะห์ข้อมูลควรจะรวม. สรุปผลการวิจัยที่เกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาและ, ถ้าบังคับ, ในการใช้งานสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาควรจะได้รับ.
สรุป tabulated ของความมั่นคงเป็นผลมาจาก 3.2.P.8.3, กับการแสดงกราฟิกที่เหมาะสม, ควรจะรวม.
โปรโตคอลความมั่นคงหลังได้รับการอนุมัติ, ตามที่อธิบายใน 3.2.P.8.2, ควรจะให้.
2.3. ภาคผนวก
2.3. ข้อมูลที่น่าสนใจ ได้แก่

2.4. ภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิก

ภาพรวม nonclinical ควรจัดให้มีการวิเคราะห์โดยรวมแบบบูรณาการของข้อมูลในโมดูล 4. โดยทั่วไปแล้ว, ภาพรวม nonclinical ไม่ควรเกินเกี่ยวกับ 30 หน้า.
ภาพรวม nonclinical ควรจะนำเสนอในลำดับต่อไป:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
ภาพรวมแบบบูรณาการและข้อสรุปอย่างชัดเจนควรกำหนดลักษณะของยามนุษย์ที่แสดงให้เห็นโดยการศึกษาที่ปฏิบัติหน้าที่และมาถึงที่ตรรกะ, ข้อสรุปที่ดีเป็นที่ถกเถียงกันสนับสนุนด้านความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์สำหรับการใช้งานทางคลินิกตั้งใจ. การเภสัชวิทยา, เภสัชจลนศาสตร์, และผลทางพิษวิทยาเข้าบัญชี, ผลกระทบของการค้นพบที่ปฏิบัติหน้าที่สำหรับการใช้งานของมนุษย์ที่ปลอดภัยของยาที่ควรมีการหารือ (นั่นคือ, เป็นที่ใช้บังคับกับการติดฉลาก).
ฉัน M4S (R2) โมดูล 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 และโมดูล 4 ไม่จำเป็นต้องใช้ตามปกติสำหรับ multisource (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยาเสพติด. อย่างไรก็ตามในบางกรณีเช่นการเปลี่ยนแปลงในรายละเอียดความปลอดภัยสิ่งเจือปน, การศึกษาการประเมินความปลอดภัยควรจะดำเนินการ.

2.5 ภาพรวมทางคลินิก

ภาพรวมทางคลินิกมีวัตถุประสงค์เพื่อให้การวิเคราะห์ที่สำคัญของข้อมูลทางคลินิกในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป. ภาพรวมทางคลินิกจะจำเป็นต้องหมายถึงการประยุกต์ใช้ข้อมูลที่ระบุไว้ในบทสรุปทางคลินิกที่ครอบคลุม, รายงานการศึกษาทางคลินิกของแต่ละบุคคล (ฉัน E3), และรายงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง; แต่มันเป็นหลักควรจะนำเสนอข้อสรุปและความหมายของข้อมูลเหล่านั้น, และไม่ควรย้ำพวกเขา.
เฉพาะ, สรุปทางคลินิกควรมีการสรุปข้อเท็จจริงรายละเอียดของข้อมูลทางคลินิกใน CTD, และภาพรวมทางคลินิกควรจัดให้มีการอภิปรายรวบรัดและการตีความของการค้นพบเหล่านี้ร่วมกันกับข้อมูลที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ (เช่น, ข้อมูลสัตว์หรือคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับปัญหาที่อาจมีผลกระทบทางคลินิก).
ภาพรวมทางคลินิกควรจะนำเสนอในลำดับต่อไป:
สารบัญ
2.5.1 การพัฒนาเหตุผลสินค้า
2.5.2 ภาพรวมของชีว
2.5.3 ภาพรวมของเภสัชวิทยาคลินิก
2.5.4 ภาพรวมของประสิทธิภาพ
2.5.5 ภาพรวมของความปลอดภัย
2.5.6 ประโยชน์และข้อสรุปความเสี่ยง
2.5.7 วรรณกรรมอ้างอิง
ฉัน M4E (R1) โมดูล 2.5 มีคำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมทางคลินิก.

Module 3: คุณภาพ

โมดูลคุณภาพตามโครงสร้างและตัวอย่างคำอธิบายที่มีการระบุไว้ใน ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 สารบัญ (โมดูล 3)

ตารางของเนื้อหาควรจะให้ตำแหน่งของแต่ละรายงานการศึกษาในโมดูล 3

3.2. ร่างกายของข้อมูล – สารยาเสพติด

ข้อมูลต่อไปนี้อาจจะถูกส่งเป็นข้อมูลเพื่อ API เป็นบังคับ:
  • ตัวเลือก 1 – การยืนยันของเอกสารการคัดเลือกผู้รับ API
  • ตัวเลือก 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • ตัวเลือก 3 – ใช้งานเภสัชกรรมส่วนผสมไฟล์ปริญญาโท (APIMF) ขั้นตอน
  • ตัวเลือก 4 - รายละเอียดแบบเต็มในสินค้า Dossier
สำหรับผลิตภัณฑ์ยาเสพติดที่มีสารยาเสพติดมากกว่าหนึ่ง, ข้อมูลที่ควรจะส่งสำหรับสารยาเสพติดแต่ละ.
ที่ไหนอ้างอิงทำกับ CEP, ผู้สมัครจะต้องให้ตัวอักษรของการเข้าถึงจากเจ้าของ CEP. ตัวอักษรในการเข้าถึงควรจะให้ในโมดูล 1.2.16. หลักฐานของผู้ที่คัดเลือกผู้รับควรให้ตามมาตรานี้ใช้บังคับเมื่อ.
ผู้สมัครอย่างชัดเจนควรระบุที่จุดเริ่มต้นของส่วน API ที่ (ใน PD และใน QOS-PD) วิธีการที่ข้อมูลเกี่ยวกับ API สำหรับแต่ละผู้ผลิต API จะถูกส่ง. ข้อมูล API ที่ส่งโดยผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP ควรจะรวมถึงต่อไปนี้ตามตัวเลือกที่ใช้.

ตัวเลือก 1: การยืนยันของเอกสารการคัดเลือกผู้รับ API.

สำเนาที่สมบูรณ์ของการยืนยันของเอกสาร API คัดเลือกผู้รับควรจะระบุไว้ในโมดูล 1, พร้อมกับรับรองสำเนาถูกต้องเต็มไปออกกล่องอนุมัติในชื่อของผู้ผลิต FPP หรือผู้สมัคร.
ผู้สมัครควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในสำนวน, กับข้อมูลสรุปใน QOS-PD.
– 3.2. คุณสมบัติ S.1.3 ทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับเคมีกายภาพบังคับใด ๆ เพิ่มเติมและคุณสมบัติของ API ที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ที่ไม่ได้รับการควบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิตของ API, เช่น. ละลายและโพลิมอตามคำแนะนำในส่วนนี้.
– 3.2. S.2 - ถ้าเป็นหมันของ FPP จะขึ้นอยู่กับการผลิตผ่านการฆ่าเชื้อของ API แล้วข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการฆ่าเชื้อร่วมกับการตรวจสอบข้อมูลเต็มรูปแบบควรจะให้.
– 3.2. S.3.1 ชี้แจงของโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อแจ้ง polymorphs และการกระจายขนาดอนุภาค, ที่ใช้บังคับ, ตามคำแนะนำในส่วนนี้.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบ - วิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือไปจากผู้ที่อยู่ในข้อกำหนดของผู้ผลิตของ API.
– 3.2. การวิเคราะห์ชุด S.4.4 - ผลที่ได้จากกระบวนการของสองอย่างน้อยขนาดนักบิน, แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ผลิต API FPP ของ.
– 3.2. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงของผู้ผลิต FPP ของ.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ตัวเลือก 2: รับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับของยุโรป (MOBILE)

สำเนาที่สมบูรณ์ของ CEP (รวมทั้งภาคผนวกใด ๆ) ควรจะให้ในโมดูล 1. การประกาศของการเข้าถึงสำหรับ CEP ควรจะเต็มไปรับรองสำเนาถูกต้องโดยผู้ถือ CEP ในนามของผู้ผลิต FPP หรือสมัครกับ WHO คัดเลือกผู้รับยาโปรแกรมที่หมายถึง CEP.
นอกจากนี้, ความมุ่งมั่นที่เขียนควรจะรวมว่าผู้สมัครจะแจ้ง NAFDAC ในกรณีที่ CEP มีการเพิกถอน. ก็ควรที่จะได้รับการยอมรับโดยผู้สมัครที่ถอนตัวของ CEP จะต้องมีการพิจารณาเพิ่มขึ้นของความต้องการข้อมูล API เพื่อสนับสนุน PD. ความมุ่งมั่นที่เขียนควรมาพร้อมกับสำเนาของ CEP ในโมดูล 1.
ร่วมกับ CEP, ผู้สมัครควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในสำนวน, กับข้อมูลสรุปใน QOS-PD.
  • 3.2. คุณสมบัติ S.1.3 ทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับเคมีกายภาพบังคับใด ๆ เพิ่มเติมและคุณสมบัติอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องของ API ที่ไม่ได้ถูกควบคุมโดย CEP และ Ph.Eur. เอกสาร, เช่น. ละลายและโพลิมอตามคำแนะนำในส่วนนี้.
  • 3.2. S.3.1 ชี้แจงของโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อระบุโพลิมอ (ยกเว้นที่ระบุ CEP รูปแบบ polymorphic) และการกระจายขนาดอนุภาค, ที่ใช้บังคับ, ตามคำแนะนำในส่วนนี้.
  • 3.2. ข้อมูลจำเพาะ S.4.1 - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมทั้งการทดสอบทั้งหมดและข้อ จำกัด ของ CEP และ Ph.Eur. เอกสารและการทดสอบเพิ่มเติมใด ๆ และเกณฑ์การยอมรับว่าไม่ได้ถูกควบคุมใน CEP และ Ph.Eur. เอกสาร, เช่นโพลิมอและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. ขั้นตอนการวิเคราะห์ S.4.3 และการตรวจสอบ - สำหรับวิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือไปจากผู้ที่อยู่ใน CEP และ Ph.Eur. เอกสาร.
  • 3.2. การวิเคราะห์ชุด S.4.4 - ผลที่ได้จากกระบวนการของสองอย่างน้อยขนาดนักบิน, แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ผลิต API FPP ของ.
  • 3.2. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงของผู้ผลิต FPP ของ.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.มาตราที่ 7 ความมั่นคง - ยกเว้นที่ CEP ระบุระยะเวลาการสอบซ่อมที่เป็นเช่นเดียวกับหรือนานกว่านั้นที่นำเสนอโดยผู้สมัคร, และสภาพการเก็บรักษาจะเหมือนกันหรือที่อุณหภูมิสูงและความชื้นกว่าผู้ที่เสนอโดยผู้สมัคร.
ในกรณีของ API เป็นหมัน, ข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการฆ่าเชื้อของ API รวมทั้งการตรวจสอบข้อมูลที่ควรจะรวมอยู่ใน PD.

ตัวเลือก 3: ที่ใช้งานไฟล์หลักส่วนผสมยา (APIMF) ขั้นตอน

รายละเอียดของเคมี, กระบวนการผลิต, การควบคุมคุณภาพในระหว่างการผลิตและการตรวจสอบขั้นตอนการใช้ API ดังกล่าวอาจจะถูกส่งเป็น APIMF โดยผู้ผลิตของ API
ในกรณีดังกล่าว, เปิดส่วนหนึ่ง (ข้อมูลที่ไม่ใช่ข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์) ความต้องการที่จะรวมอยู่ในสิ่งทั้งปวงใน PD เป็นภาคผนวก 3.2.S. นอกจากนี้, ผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP ควรจะเสร็จสมบูรณ์ในส่วนต่อไปนี้ใน PD และ QOS-PD เต็มตามคำแนะนำที่ให้ไว้เว้นแต่ที่ระบุไว้เป็นอย่างอื่นในส่วนที่เกี่ยวข้อง:
ข้อมูลทั่วไป S.1.1-S.1.3
ผลิต S.2
ผู้ผลิต(s) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
สิ่งสกปรก S.3.2
การควบคุมของ API S.4.1-S.4.5
อ้างอิงมาตรฐานหรือวัสดุ S.5
ภาชนะปิด s.6 ระบบ
เสถียรภาพ S.7.1-S.7.3
มันเป็นความรับผิดชอบของผู้ยื่นคำขอเพื่อให้แน่ใจว่า APIMF สมบูรณ์ (นั่นคือ. ทั้งของผู้ยื่นคำขอเปิดและส่วนหนึ่งของผู้ผลิต API ของส่วนที่ถูก จำกัด) จะถูกส่งไปยัง NAFDAC โดยตรงจากผู้ผลิต API และว่าผู้สมัครมีการเข้าถึงข้อมูลที่เกี่ยวข้องใน APIMF ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตในปัจจุบันของเอพีไอ.
สำเนาของตัวอักษรของการเข้าถึงควรจะให้ใน PD โมดูล 1. ผู้ถือ APIMF สามารถใช้คำแนะนำที่ให้ไว้สำหรับตัวเลือก“รายละเอียดใน PD” สำหรับการเตรียมการในส่วนที่เกี่ยวข้องของการเปิดและบางส่วนของพวกเขา APIMFs จำกัด.
อ้างอิงยังควรจะทำเพื่อแนวทางใน APIMF WHO รายงานทางเทคนิคซีรีส์, ไม่. 948, ภาคผนวก 4 (4).

ตัวเลือก 4: รายละเอียดใน PD

ข้อมูลเกี่ยวกับการใช้งานส่วน 3.2.S ส่วนผสมยา, รวมทั้งรายละเอียดของสารเคมี, กระบวนการผลิต, การควบคุมคุณภาพในระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการของ API, ควรจะส่งใน PD ตามที่ระบุไว้ในส่วนที่มาของคำแนะนำเหล่านี้. QOS-PD ควรจะแล้วเสร็จตามมาตรา 3.1 หลักเกณฑ์เหล่านี้.
3.2. S.1 General Information (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.1.1 Nomenclature (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ข้อมูลเกี่ยวกับการตั้งชื่อของสารยาเสพติดควรจะให้. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (โรงแรม);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(s);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(s), เช่น, ชื่อแห่งชาติ, สหรัฐอเมริกานำชื่อ (Usan), ญี่ปุ่นชื่อได้รับการยอมรับ (JAN); อังกฤษชื่อได้รับการอนุมัติ (BAN), และบริการทางเคมีบทคัดย่อ (CAS) จำนวนรีจิสทรี.
ชื่อทางเคมีที่ระบุไว้ควรจะสอดคล้องกับผู้ที่ปรากฏในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์และผู้ที่ปรากฏในข้อมูลการติดฉลากสินค้า (เช่น. สรุปลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SMPC) และแพคเกจใบปลิว, ยังเป็นที่รู้จักเอกสารข้อมูลเกี่ยวกับผู้ป่วย (PIL)).
ที่ไหนชื่อหลายชื่ออยู่ชื่อที่ต้องการควรจะชี้ให้เห็น.
3.2. โครงสร้าง S.1.2 (ชื่อ, ผู้ผลิต)
สูตรโครงสร้าง, รวมทั้งญาติและสเตอริโอแน่นอน, สูตรโมเลกุล, และมวลโมเลกุลญาติควรจะให้.
ข้อมูลเหล่านี้ควรจะสอดคล้องกับที่บัญญัติไว้ในมาตรา 3.2. S.1.1. สำหรับ API ที่มีอยู่เป็นเกลือมวลโมเลกุลของฐานฟรีหรือกรดควรให้.
3.2. คุณสมบัติ S.1.3 ทั่วไป (ชื่อ, ผู้ผลิต)
โครงสร้าง, สูตรโมเลกุล, น้ำหนักโมเลกุลและสูตรโครงสร้างที่ระบุไว้. ศูนย์ chiral ถ้ามีจะมีการระบุ.
ข้อมูลเหล่านี้สามารถนำมาใช้ในการพัฒนาข้อกำหนด, ใน FPPs กำหนดและในการทดสอบเพื่อวัตถุประสงค์ในการเปิดตัวและความมั่นคง.
คุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของ API ที่ควรจะกล่าวถึง, รวมทั้งรายละเอียดทางกายภาพ, ละลายในตัวทำละลายที่พบบ่อย (เช่น. น้ำ, แอลกอฮอล์, ไดคลอโรมีเทนและอะซีโตน), ปริมาณรายละเอียดค่า pH สามารถในการละลายน้ำ (เช่น. 1.2-6.8 พีเอช, ยา / ปริมาณการละลาย), ความแตกต่าง, พีเอชและค่า pKa, อัลตราไวโอเลต (ยูวี) แม็กซิม่าดูดซึมและการดูดซึมกราม, จุดหลอมเหลว, ดรรชนีหักเห (สำหรับของเหลว), ดูดความชื้นและสัมประสิทธิ์ (ดูตารางใน QOS-PD). รายการนี้ไม่ได้ตั้งใจที่จะหมดแรง แต่ให้ข้อบ่งชี้ว่าเป็นชนิดของข้อมูลที่อาจจะรวม.
บางส่วนของคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องมากที่สุดที่จะได้รับการพิจารณาสำหรับ API จะกล่าวถึงด้านล่างในรายละเอียดมากขึ้น.

รายละเอียดทางกายภาพ

คำอธิบายทางกายภาพควรจะรวมถึงการปรากฏตัว, สีและสภาพร่างกาย. รูปแบบของแข็งควรจะระบุว่าเป็นผลึกหรืออสัณฐาน (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบของแข็ง API).
ละลายเชิงปริมาณและรายละเอียดค่า pH สามารถในการละลายน้ำ
ต่อไปนี้ควรจะให้สำหรับตัวเลือกทั้งหมดสำหรับการส่งข้อมูลของ API.
ละลายในจำนวนของตัวทำละลายที่พบบ่อยควรจะให้ (เช่น. ในน้ำ, แอลกอฮอล์, ไดคลอโรมีเทนและอะซีโตน).
ละลายในช่วงค่า pH สรีรวิทยา (1.2-6.8 พีเอช) ในสื่อหลายบัฟเฟอร์ควรจะให้ใน mg / ml. หากข้อมูลนี้ไม่สามารถใช้งานได้อย่างง่ายดาย (เช่น. จากการอ้างอิงวรรณกรรม), มันควรจะเกิดขึ้นในบ้าน.
สำหรับยารูปแบบของแข็ง, ปริมาณยา / ละลายควรจะให้ตามที่กำหนดตามสูตร:
Largest dosage strength (มก.)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg / ml) *
* ที่สอดคล้องกับการละลายต่ำสุดที่กำหนดในช่วงค่า pH สรีรวิทยา (1.2-6.8 พีเอช) และอุณหภูมิ (37 ± 0.5 ° C).
ตามระบบชีวการจำแนกประเภท (BCS), ที่ละลายน้ำได้สูง (หรือสูงละลายน้ำได้) API ที่เป็นผู้ที่มีปริมาณยา / การละลายของ≤ 250 มล..
ตัวอย่างเช่น, สารประกอบที่มีฐานะสามารถในการละลายต่ำสุดที่ 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml ที่ pH 6.8 และสามารถใช้ได้ใน 100 มก., 200 มก. และ 400 จุดแข็งมิลลิกรัม. API นี้จะไม่ได้รับการพิจารณา BCS ที่ละลายน้ำได้สูง API ปริมาณยา / การละลายของมันมีค่ามากกว่า 250 มล. (400 มก. / 1.0 mg / ml = 400 มล.).
ความแตกต่าง
ตามที่แนะนำใน ICH ของคำถาม CTD-Q และเอกสารคำตอบ / ปัญหาสถานที่ตั้ง (5) รายการต่อไปนี้อธิบายข้อมูลที่เฉพาะเจาะจงที่ควรจะอยู่ใน PD:
■รูปแบบ polymorphic(s) ในปัจจุบัน API ที่นำเสนอควรจะระบุไว้ในส่วน 3.2. S.1.3.
■รายละเอียดของกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (3.2.S.2.2) ควรระบุว่ารูปแบบ polymorphic เป็นผลิตภัณฑ์ที่ผลิต, ที่เกี่ยวข้อง.
■อ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาดำเนินการในการระบุรูปแบบ polymorphic ศักยภาพของเอพีไอ, รวมทั้งผลการศึกษา, ควรจะให้ในส่วน 3.2. S.3.1.
■หากรูปแบบ polymorphic คือการที่จะกำหนดหรือ จำกัด (เช่น. สำหรับ API ที่ไม่ BCS ที่ละลายน้ำได้สูงและ / หรือสถานที่ที่แตกต่างได้รับการระบุว่าเป็นปัญหา), รายละเอียดควรจะรวมอยู่ใน
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
ข้อมูลเพิ่มเติมจะรวมอยู่ในส่วนของการอ้างอิงหลักเกณฑ์เหล่านี้.
การกระจายขนาดอนุภาค
ตามที่แนะนำใน ICH ของคำถาม CTD-Q และเอกสารคำตอบ / ปัญหาสถานที่ตั้ง (5), การศึกษาดำเนินการเพื่อตรวจสอบการกระจายขนาดอนุภาคของ API ที่ควรจะบัญญัติไว้ในมาตรา 3.2.S.3.1 (อ้างถึงส่วนนี้ของแนวทางเหล่านี้สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม).
ข้อมูลที่ได้จากวรรณคดี
ข้อมูลสนับสนุนและผลที่ได้จากการศึกษาที่เฉพาะเจาะจงหรือเอกสารตีพิมพ์สามารถจะรวมอยู่ในหรือติดอยู่กับส่วนนี้.
อ้างถึงแนวทาง ICH: Q6A และ Q6B
3.2. S.2 Manufacture (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.2.1 ผู้ผลิต(s) (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ชื่อ, ที่อยู่, และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, รวมทั้งผู้รับเหมา, และแต่ละสถานที่ผลิตหรือสถานที่นำเสนอส่วนร่วมในการผลิตและการทดสอบควรจะให้.
สิ่งอำนวยความสะดวกที่เกี่ยวข้องในการผลิต, บรรจุภัณฑ์, การติดฉลาก, การทดสอบและการจัดเก็บข้อมูลของ API ควรได้รับการจดทะเบียน. หากบาง บริษัท ที่มีความรับผิดชอบเฉพาะสำหรับขั้นตอนที่ระบุ (เช่น. มิลลิ่งของเอพีไอ) นี้ควรจะระบุไว้อย่างชัดเจน.
รายการของผู้ผลิตหรือ บริษัท ที่ควรระบุที่อยู่ที่แท้จริงของการผลิตหรือการผลิตเว็บไซต์(s) ที่เกี่ยวข้อง (รวมทั้งบล็อก(s) และหน่วยงาน(s)), มากกว่าการบริหารงาน. หมายเลขโทรศัพท์(s), หมายเลขโทรสาร(s) และที่อยู่อีเมล (นี้คือ) ควรจะให้.
อนุมัติการผลิตที่ถูกต้องควรจะให้สำหรับการผลิต API จะ. ถ้ามี, หนังสือรับรองการปฏิบัติตามมาตรฐาน GMP ควรจะให้ใน PD ในโมดูล 1.
3.2. S.2.2 รายละเอียดของกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
รายละเอียดของกระบวนการผลิต API หมายถึงความมุ่งมั่นของผู้สมัครสำหรับการผลิตของ API ที่. ข้อมูลควรจะให้เพียงพอที่จะอธิบายขั้นตอนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ. ตัวอย่างเช่น:
A flow diagram of the synthetic process(นี้คือ) ควรจะให้ที่มีสูตรโมเลกุล, น้ำหนัก, ช่วงที่อัตราผลตอบแทน, โครงสร้างทางเคมีของวัสดุเริ่มต้น, ตัวกลาง, น้ำยาและสะท้อนให้เห็นถึง API สเตอริโอ, และระบุเงื่อนไขการดำเนินงานและตัวทำละลาย.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. การเล่าเรื่องควรจะรวมถึง, ตัวอย่างเช่น, ปริมาณของวัตถุดิบ, ตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและสารเคมีสะท้อนให้เห็นถึงระดับชุดตัวแทนสำหรับการผลิตเชิงพาณิชย์, บัตรประจำตัวของขั้นตอนที่สำคัญ, การควบคุมกระบวนการ, อุปกรณ์และการดำเนินงานเงื่อนไข (เช่น. อุณหภูมิ, ความดัน, พีเอช, และเวลา).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. ขั้นตอนการประมวลผลใหม่ควรจะมีการระบุและเป็นธรรม. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
ขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF อาจจะชี้ให้ข้อมูลที่เป็นความลับ. ในกรณีนี้, หากข้อมูลรายละเอียดจะนำเสนอในส่วนที่ถูก จำกัด, ข้อมูลที่จะให้สำหรับส่วนของ PD นี้รวมถึงแผนภูมิการไหล (รวมทั้งโครงสร้างโมเลกุลและสารเคมีทั้งหมดและตัวทำละลาย) และโครงร่างคร่าวๆของกระบวนการผลิต, โดยเน้นเป็นพิเศษในขั้นตอนสุดท้าย, รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์. อย่างไรก็ตาม, สำหรับ API ผ่านการฆ่าเชื้อ, การตรวจสอบข้อมูลเต็มรูปแบบในกระบวนการฆ่าเชื้อควรจะให้ในส่วนที่เปิด (ในกรณีที่ไม่มีการฆ่าเชื้อต่อไปของผลิตภัณฑ์สุดท้าย).
ข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API, ซึ่งรายละเอียดมีอยู่ในสำนวน.
ตามที่กล่าวไว้ใน ICH Q7 และ WHO รายงานทางเทคนิคซีรีส์, ไม่. 957, ภาคผนวก 2, จุดที่ API ของวัสดุที่เริ่มต้นจะถูกนำเข้าสู่กระบวนการผลิตเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการประยุกต์ใช้ข้อกำหนดมาตรฐาน GMP. วัสดุที่เริ่มต้น API ตัวเองจะต้องมีการเสนอและทางเลือกของความชอบธรรมจากผู้ผลิตและได้รับการยอมรับเช่นนี้โดยผู้ประเมิน. วัสดุที่ใช้ API เริ่มต้นควรเสนอโดยคำนึงถึงความซับซ้อนของโมเลกุล, ความใกล้ชิดของวัสดุ API เริ่มต้นกับ API สุดท้าย, ความพร้อมของวัสดุที่เริ่มต้น API เป็นสารเคมีในเชิงพาณิชย์และการควบคุมคุณภาพอยู่กับวัสดุที่เริ่มต้นของ API. เหตุผลนี้ควรได้รับการบันทึกไว้ในเอกสารและสามารถใช้ได้สำหรับการตรวจสอบโดยผู้ตรวจสอบ NAFDAC GMP.
ในสถานการณ์ที่วัสดุ API เริ่มต้นเป็นโมเลกุลที่ซับซ้อนและมีเพียงจำนวนน้อยที่สุดของขั้นตอนการสังเคราะห์จาก API สุดท้าย, โมเลกุลต่อไปเรียกว่าสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ควรเสนอและทางเลือกของธรรมโดยผู้สมัคร. วัสดุที่เริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์กำหนดจุดเริ่มต้นในกระบวนการผลิตสำหรับ API เพื่อจะอธิบายไว้ในใบสมัคร. ผู้สมัครควรเสนอและปรับซึ่งสารที่ควรได้รับการพิจารณาเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ (ดู 3.2.S.2.3 ส่วนสำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม). ในกรณีที่ผู้นำกับ API จะได้รับโดยการหมัก, หรือเป็นของพืชหรือสัตว์, เช่นโมเลกุลสามารถพิจารณาวัสดุ API เริ่มต้นคำนึงถึงความซับซ้อน.
การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวอาจได้รับการยอมรับในกรณีพิเศษ, ตัวอย่างเช่น, ที่ API วัสดุเริ่มต้นถูกปกคลุมด้วย CEP, หรือสถานที่ที่ API เริ่มต้นวัสดุเป็น API รับการยอมรับผ่าน APIMF หรือ API ขั้นตอนการคัดเลือกผู้รับภายใน WHO คัดเลือกผู้รับยาโปรแกรม, หรือเมื่อโครงสร้างของ API ที่ง่ายเพื่อให้การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวสามารถเป็นธรรม, เช่น. ethambutol หรือ ethionamide.
นอกจากนี้ยังมีคำอธิบายรายละเอียดของกระบวนการผลิตตาม ICH M4Q, การฟื้นตัวของวัสดุ, ถ้ามี, ควรจะอธิบายในรายละเอียดด้วยขั้นตอนที่พวกเขาจะนำเข้าสู่กระบวนการ. การดำเนินการกู้ควรมีการควบคุมอย่างเพียงพอเช่นว่าระดับการปนเปื้อนไม่ได้เพิ่มขึ้นในช่วงเวลา. สำหรับการกู้คืนของตัวทำละลาย, ประมวลผลใด ๆ ในการปรับปรุงคุณภาพของตัวทำละลายหายควรจะอธิบาย. เกี่ยวกับการรีไซเคิลกรอง (สุราแม่) ที่จะได้รับการปลูกพืชที่สอง, ข้อมูลที่ควรจะมีอยู่ในเวลาการถือครองสูงสุดของสุราแม่และจำนวนครั้งสูงสุดวัสดุที่สามารถนำมารีไซเคิลได้. ข้อมูลเกี่ยวกับระดับการปนเปื้อนควรจะให้ที่จะปรับการรีไซเคิลของกรอง.
ในกรณีที่มีโรงงานผลิตหลายถูกใช้โดยหนึ่งในผู้ผลิต API, รายการที่ครอบคลุมในรูปแบบตารางควรจะให้เปรียบเทียบกระบวนการที่แต่ละเว็บไซต์และเน้นความแตกต่างใด ๆ.
ตัวทำละลายทั้งหมดที่ใช้ในการผลิต (รวมทั้งการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือขั้นตอนการตกผลึก(s)) ควรจะระบุไว้อย่างชัดเจน. ตัวทำละลายที่ใช้ในขั้นตอนสุดท้ายที่ควรจะมีความบริสุทธิ์สูง. ใช้ตัวทำละลายหายในขั้นตอนสุดท้ายของการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึกไม่แนะนำ; อย่างไรก็ตาม, การใช้งานของพวกเขาสามารถเป็นธรรมในการนำเสนอแสดงให้เห็นถึงข้อมูลที่เพียงพอที่กู้คืนตัวทำละลายที่ตรงตามมาตรฐานที่เหมาะสมตามที่ระบุไว้ใน ICH Q7.
รูปแบบไหน polymorphic หรือสัณฐานได้รับการระบุ, รูปแบบที่เกิดจากการสังเคราะห์ควรจะระบุ.
ไหนขนาดอนุภาคถือเป็นคุณลักษณะที่สำคัญ (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับรายละเอียด) วิธีการลดอนุภาคขนาด(s) (เช่น. กัดหรือ Micronization) ควรจะอธิบาย.
เหตุผลที่ควรจะให้สำหรับการใช้งานของกระบวนการผลิตทางเลือก. กระบวนการทางเลือกควรจะอธิบายกับระดับเดียวกันของรายละเอียดสำหรับกระบวนการหลัก. มันควรจะแสดงให้เห็นว่าแบตช์ที่ได้รับจากกระบวนการทางเลือกที่มีรายละเอียดการปนเปื้อนเช่นเดียวกับที่ได้รับจากกระบวนการหลัก. หากรายละเอียดไม่บริสุทธิ์ที่ได้รับจะแตกต่างกันก็ควรจะแสดงให้เห็นถึงเป็นที่ยอมรับตามความต้องการที่อธิบายไว้ภายใต้ S.3.2.
มันเป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลเกี่ยวกับการผลิตนักบินขนาด, ให้เป็นตัวแทนของขนาดการผลิตและระดับขึ้นมีรายงานทันทีเพื่อ NAFDAC ตามความต้องการของแนวทางการเปลี่ยนแปลง NAFDAC.

3.2. ควบคุม S.2.3 ของวัสดุ (ชื่อ, ผู้ผลิต)

วัสดุที่ใช้ในการผลิตของ API ที่ (เช่น. วัตถุดิบ, วัสดุเริ่มต้น, ตัวทำละลาย, น้ำยา, ตัวเร่งปฏิกิริยา) ควรจะอยู่ที่ระบุวัสดุแต่ละคนจะใช้ในกระบวนการ. ข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของวัสดุเหล่านี้ควรจะให้. ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าวัสดุที่เป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานของพวกเขาตั้งใจควรจะให้, ตามความเหมาะสม (รายละเอียด
3.2.A.2). ขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้.
ข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API, ซึ่งรายละเอียดมีอยู่ในสำนวน.
วัสดุที่ใช้ API เริ่มต้นควรจะมีลักษณะอย่างเต็มที่และข้อกำหนดที่เหมาะสมเสนอและเป็นธรรม, รวมไปถึง, ที่ต่ำสุด, การควบคุมตัวตน, การทดสอบ, เนื้อหาการปนเปื้อนและแอตทริบิวต์ที่สำคัญอื่น ๆ ของวัสดุ. สำหรับแต่ละวัสดุเริ่มต้น API, ชื่อและที่อยู่ของเว็บไซต์การผลิต(s) ของผู้ผลิต(s) ควรจะชี้ให้เห็น. คำอธิบายสั้น ๆ ของการเตรียมความพร้อมของวัสดุ API เริ่มต้นควรจะมีให้สำหรับผู้ผลิตแต่ละราย, รวมทั้งตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและสารเคมีที่ใช้. ชุดเดียวของข้อกำหนดควรเสนอเริ่มต้นสำหรับวัสดุที่ใช้กับวัสดุจากแหล่งที่มาทั้งหมด. การเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในอนาคตที่จะเริ่มต้น API ของผู้ผลิตวัสดุ, โหมดของการเตรียมการหรือรายละเอียดควรจะได้รับแจ้ง.
ตามที่ระบุไว้ในส่วน 3.2.S.2 มีโอกาสที่สารตั้งต้นในการสังเคราะห์นอกจากนี้ยังอาจจะต้องมีการกำหนดไว้. โดยทั่วไปแล้ว, วัสดุที่เริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ที่อธิบายไว้ใน PD ควร:
a) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. กรด, ฐาน, ยาดม, เอสเทอและสัญญาซื้อขายล่วงหน้าที่คล้ายกันของ API ได้, เช่นเดียวกับคู่แข่งขันของ enantiomer API เดียว, ไม่ถือว่าเป็นตัวกลางสุดท้าย;
ข) be a well characterized, สารโดดเดี่ยวและบริสุทธิ์ที่มีโครงสร้างอย่างเต็มที่รวมทั้งโฮล์มสเตอริโอของมัน (เมื่อบังคับ);
ค) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดและยอดรวม;
d) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
สำเนาของข้อกำหนดสำหรับวัสดุที่ใช้ในการสังเคราะห์, การสกัด, การแยกและการทำให้บริสุทธิ์ตามขั้นตอนที่ควรจะให้ใน PD, รวมทั้งวัสดุที่เริ่มต้น, น้ำยา, ตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและวัสดุการกู้คืน. ยืนยันควรจะให้รายละเอียดว่านำไปใช้กับวัสดุที่ใช้ในการผลิตในแต่ละเว็บไซต์. ใบรับรองของการวิเคราะห์ของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ควรจะให้. บทสรุปของข้อมูลในการเริ่มต้นวัสดุที่ควรจะให้ใน QOS-PD.
ดำเนินการมากกว่าของสิ่งสกปรกของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์เข้าไปใน API สุดท้ายควรได้รับการพิจารณาและพูดคุยกัน.
หนังสือรับรองควรจะให้ยืนยันว่า API และวัสดุที่เริ่มต้นและสารเคมีที่ใช้ในการผลิต API จะไม่มีความเสี่ยงของการส่งตัวแทนของ encephalopathies ปองจิฟอร์มสัตว์.
เมื่อพร้อมปฏิบัติตามแสดงให้เห็นถึง CEP มีคำแนะนำเกี่ยวกับ encephalopathy ปองจิฟอร์มถ่ายทอด (TSE) ควรจะให้. สำเนาที่สมบูรณ์ของ CEP (รวมทั้งภาคผนวกใด ๆ) ควรจะให้ในโมดูล 1.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.

3.2. การควบคุม S.2.4 ขั้นตอนที่สำคัญและตัวกลาง (ชื่อ, ผู้ผลิต)

ขั้นตอนที่สำคัญ: การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (มีเหตุผลรวมทั้งข้อมูลการทดลอง) ดำเนินการในขั้นตอนที่สำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2 ของกระบวนการผลิตเพื่อให้แน่ใจว่ากระบวนการที่ถูกควบคุมควรจะให้.
intermediates: ข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของตัวกลางที่แยกได้ในระหว่างกระบวนการควรจะให้.
ขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนของ PD นี้, มีข้อยกเว้นของข้อมูลที่ยังเป็นที่เกี่ยวข้องกับผู้สมัคร.
ข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูลของ API ที่รายละเอียดไว้ในสำนวน.
ขั้นตอนที่สำคัญควรจะระบุ. เหล่านี้สามารถรวม: ขั้นตอนที่สำคัญสิ่งสกปรกจะถูกลบออกหรือการแนะนำให้รู้จัก; ขั้นตอนการแนะนำที่สำคัญองค์ประกอบโครงสร้างโมเลกุลเช่นศูนย์ chiral หรือมีผลในการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่สำคัญ; ขั้นตอนที่มีผลกระทบต่อคุณสมบัติของรัฐที่มั่นคงและความสม่ำเสมอของ API ที่อาจจะเกี่ยวข้องกับการใช้งานในรูปแบบยาที่เป็นของแข็ง.
ข้อมูลจำเพาะของตัวกลางที่แยกควรจัดให้มีและควรจะรวมถึงการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับตัวตน, ความบริสุทธิ์และการทดสอบ, ที่ใช้บังคับ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.

3.2. S.2.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (ชื่อ, ผู้ผลิต)

กระบวนการตรวจสอบและ / หรือการประเมินผลการศึกษาสำหรับการประมวลผลที่ปลอดเชื้อและฆ่าเชื้อควรจะรวม.
ขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนของ PD นี้.
ข้อกำหนดต่อไปนี้นำไปใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูลของ API ที่รายละเอียดไว้ในสำนวน.
เป็นที่คาดว่ากระบวนการผลิตสำหรับ API ทั้งหมดจะถูกควบคุมอย่างถูกต้อง. หาก API จะถูกจัดเตรียมเป็นหมันคำอธิบายที่สมบูรณ์ควรจะให้ของการประมวลผลที่ปลอดเชื้อและ / หรือวิธีการฆ่าเชื้อ. คำอธิบายของการควบคุมที่ใช้ในการรักษาความแห้งแล้งของ API ระหว่างการเก็บรักษาและการขนส่งนอกจากนี้ยังควรจะให้. กระบวนการทางเลือกควรเป็นธรรมและอธิบาย (ดูคำแนะนำในการ 3.2.S.2.2 สำหรับระดับของรายละเอียดที่คาดว่าจะ).

3.2. การพัฒนากระบวนการผลิต S.2.6 (ชื่อ, ผู้ผลิต)

คำอธิบายและการอภิปรายควรจะให้มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญที่เกิดขึ้นกับกระบวนการผลิตและ / หรือเว็บไซต์การผลิตของ API ที่ใช้ในการผลิตการดูดซึมเปรียบเทียบหรือ biowaiver, ไต่ขึ้น, นักบิน, และ, ถ้ามี, สำหรับกระบวนการขนาดการผลิต.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
ขั้นตอนไหน APIMF ถูกนำมาใช้, การอ้างอิงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ก็ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนของ PD นี้.

3.2. S.3 ลักษณะ (ชื่อ, ผู้ผลิต)

3.2. S.3.1 ชี้แจงของโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ (ชื่อ, ผู้ผลิต) การยืนยันของโครงสร้างพื้นฐานอยู่บน, เช่น. เส้นทางและสเปกตรัมสังเคราะห์วิเคราะห์ควรจะให้. ข้อมูลดังกล่าวเป็นที่มีศักยภาพสำหรับ isomerism, บัตรประจำตัวของสเตอริโอ, หรือที่มีศักยภาพสำหรับการขึ้นรูปโพลิมอควรรวม.

ชี้แจงของโครงสร้าง

โปรดิวเซอร์ควรจะรวมถึงการประกันคุณภาพ (ระบบประกันคุณภาพ) รับรองสำเนาสเปกตรัม, การมอบหมายงานสูงสุดและตีความรายละเอียดของข้อมูลจากการศึกษาที่ดำเนินการเพื่อชี้แจงและ / หรือยืนยันโครงสร้างของ API ที่. QOS-PD ควรจะรวมถึงรายชื่อของการศึกษาดำเนินการและข้อสรุปจากการศึกษาที่ (เช่น. ไม่ว่าผลการสนับสนุนโครงสร้างที่นำเสนอ).
สำหรับ API ที่ไม่ได้อธิบายไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การศึกษาดำเนินการเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างทางเคมีได้ตามปกติรวมถึงการวิเคราะห์ธาตุ, อินฟราเรด (และ), อัลตราไวโอเลต (ยูวี), แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) และสเปกตรัมมวล (นางสาว) การศึกษา. การทดสอบอื่น ๆ อาจรวมถึงการ X-ray การเลี้ยวเบนผง (XRPD) และความแตกต่าง scanning calorimetry (DSC).
สำหรับ API ที่อธิบายไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการมันเป็นเรื่องปกติเพียงพอที่จะให้สำเนาของสเปกตรัม IR ของ API จากแต่ละผู้ผลิตที่นำเสนอ(s) ทำงานร่วมกันกับมาตรฐานอ้างอิงตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ดูในส่วน 3.2.S.5 สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับมาตรฐานการอ้างอิงที่ยอมรับหรือวัสดุ.

isomerism / สเตอริโอ

เมื่อ API เป็น chiral, ก็ควรจะระบุว่า stereoisomers ที่เฉพาะเจาะจงหรือเป็นส่วนผสมของ stereoisomers ได้ถูกนำมาใช้ใน biostudies เปรียบเทียบ, และข้อมูลที่ควรจะได้รับเป็นไป stereoisomer ของ API ที่จะใช้ใน FPP.
ที่ไหนที่มีศักยภาพสำหรับ stereoisomerism อยู่, การอภิปรายควรจะรวมของสารอินทรีย์ที่เป็นไปได้ว่าอาจเกิดจากกระบวนการผลิตและขั้นตอนที่ chirality ได้รับการแนะนำ. เหมือนกันขององค์ประกอบ isomeric ของ API เพื่อที่ API ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบที่ควรมีการจัดตั้ง. ข้อมูลเกี่ยวกับคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของส่วนผสม isomeric หรือ enantiomer เดียวควรจะให้, ตามความเหมาะสม. ข้อกำหนด API ควรรวมถึงการทดสอบเพื่อให้แน่ใจว่าตัวตน isomeric และความบริสุทธิ์.
ที่มีศักยภาพสำหรับ interconversion ของสารอินทรีย์ในส่วนผสม isomeric, หรือ racemization ของ enantiomer เดียวควรจะหารือ.
เมื่อ enantiomer เดียวของ API ที่มีการอ้างว่าสำหรับ API ที่ไม่ใช่ยา, หลักฐานที่ชัดเจนของการกำหนดค่าที่แน่นอนของศูนย์อสมมาตรควรจะให้, ดังกล่าวตามที่กำหนดโดย X-ray ของผลึกเดี่ยว.
ถ้า, ขึ้นอยู่กับโครงสร้างของ API ที่, ไม่มีศักยภาพในการ stereoisomerism, มันเพียงพอที่จะรวมคำสั่งให้มีผลบังคับใช้นี้.

ความแตกต่าง

APIs หลายคนสามารถอยู่ในรูปแบบทางกายภาพที่แตกต่างกันในสถานะของแข็ง. ความแตกต่างที่โดดเด่นคือความสามารถของ API เพื่ออยู่เป็นสองคนหรือมากกว่าขั้นตอนผลึกที่มีการเตรียมการที่แตกต่างกันและ / หรือ conformations ของโมเลกุลในผลึกตาข่าย. ป่นโปรตีนประกอบด้วยการจัดระเบียบของโมเลกุลและไม่ได้มีความแตกต่างผลึกตาข่าย. Solvates คริสตัลเป็นรูปแบบที่มีจำนวนทั้งทางทฤษฎีหรือ nonstoichiometric ของตัวทำละลาย. ถ้าตัวทำละลายที่จดทะเบียนเป็นน้ำ solvates ยังเป็นที่รู้จักกันทั่วไปว่าเป็นชุ่มชื้น.
รูปแบบ polymorphic ของสารเคมีเดียวกันแตกต่างกันในโครงสร้างของรัฐที่มั่นคงภายในและ, ดังนั้น, อาจมีสารเคมีและทางกายภาพคุณสมบัติที่แตกต่าง, รวมทั้งการบรรจุ, อุณหพลศาสตร์, สเปกโทรสโก, เกี่ยวกับการเคลื่อนไหว, คุณสมบัติ interfacial และเครื่องจักรกล. คุณสมบัติเหล่านี้อาจมีผลกระทบโดยตรงต่อกระบวนการผลิต API, ในการผลิตผลิตภัณฑ์ยาและสินค้าที่มีคุณภาพและประสิทธิภาพการทำงาน, รวมทั้งความมั่นคง, การสลายตัวและการดูดซึม. ลักษณะที่ไม่คาดคิดหรือการหายตัวไปของรูปแบบ polymorphic อาจนำไปสู่ผลกระทบร้ายแรงยา.
ผู้สมัครที่ประสงค์จะลงทะเบียนผลิตภัณฑ์กับผู้ผลิต NAFDAC และ API คาดว่าจะมีความรู้เพียงพอเกี่ยวกับความแตกต่างของ API ที่ใช้และ / หรือการผลิต. ข้อมูลเกี่ยวกับความแตกต่างได้มาจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, สิทธิบัตร, compendia หรืออ้างอิงอื่น ๆ เพื่อตรวจสอบว่าความแตกต่างเป็นกังวล, เช่น. สำหรับ API ที่ไม่ได้ BCS ที่ละลายน้ำได้สูง. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลที่เผยแพร่สำหรับ API ที่ไม่ละลายน้ำ BSC สูง, การตรวจคัดกรอง polymorphic จำเป็นที่จะต้องตรวจสอบว่า API สามารถอยู่ในรูปแบบผลึกมากกว่าหนึ่ง. การตรวจคัดกรอง polymorphic จะสำเร็จการศึกษาโดยทั่วไปผ่านการตกผลึกใช้ตัวทำละลายและเงื่อนไขที่แตกต่างกัน.
จำนวนของวิธีการสามารถนำไปใช้ในลักษณะรูปแบบ polymorphic ของ API. การสาธิตของโครงสร้างที่ไม่เทียบเท่าโดยผลึกเดี่ยว X-ray การเลี้ยวเบนได้รับการยกย่องในปัจจุบันเป็นหลักฐานที่ชัดเจนของความแตกต่าง. XRPD นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการแสดงหลักฐานที่ชัดเจนของความแตกต่าง. วิธีการอื่น ๆ, รวมทั้งการใช้กล้องจุลทรรศน์, การวิเคราะห์ความร้อน (เช่น. DSC, วิเคราะห์ gravimetric ความร้อนและร้อนเวทีกล้องจุลทรรศน์) และสเปกโทรสโก (เช่น. และ, รามัน, และรัฐที่มั่นคงแม่เหล็กนิวเคลียร์ (ssNMR)) เป็นประโยชน์สำหรับตัวละครต่อไปของรูปแบบ polymorphic. ในกรณีที่แตกต่างเป็นกังวล, ผู้สมัครหรือผู้ผลิตของ API ควรแสดงให้เห็นว่าวิธีการที่เหมาะสม, ความสามารถในการ polymorphs ที่แตกต่างกันที่แตกต่าง, สามารถใช้ได้กับพวกเขา.
ต้นไม้ตัดสินใจ 4 ของไอซี Q6A สามารถใช้ในการตรวจคัดกรองที่มีความจำเป็นและ 4(2) สามารถนำมาใช้ในการตรวจสอบหากรูปแบบที่แตกต่างกัน polymorphic มีคุณสมบัติที่แตกต่างกันที่อาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงาน, การดูดซึมและความมั่นคงของ FPP และการตัดสินใจไม่ว่าจะเป็น polymorph แนะนำควรจะตรวจสอบที่ปล่อยและการเก็บรักษาของ API. ที่มีความต้องการ polymorph, เกณฑ์การยอมรับควรจะรวมอยู่ในข้อกำหนด API เพื่อให้แน่ใจว่าเท่าเทียม polymorphic ของวัสดุเชิงพาณิชย์และที่ของ batches API ที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. ลักษณะ polymorphic สำหรับกระบวนการ API ที่ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษาโดยวิธีการดังกล่าวข้างต้นควรจะให้. วิธีการที่ใช้ในการควบคุมรูปแบบ polymorphic ควรจะแสดงให้เห็นว่าที่เฉพาะเจาะจงสำหรับรูปแบบที่ต้องการ.
polymorphism ยังสามารถรวม solvation หรือความชุ่มชื้นผลิตภัณฑ์ (ยังเป็นที่รู้จัก polymorphs หลอก). หาก API ถูกนำมาใช้ในรูปแบบซอลเวต, ข้อมูลต่อไปนี้ควรจะให้:
■ข้อมูลจำเพาะของ API ที่ปราศจากตัวทำละลายใน 3.2.S.2.4, ถ้าสารประกอบที่เป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์; ■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ซอลเวรวมทั้งข้อ จำกัด ที่เหมาะสมในอัตราส่วนน้ำหนักของ API เพื่อตัวทำละลาย (กับข้อมูลที่จะสนับสนุนข้อ จำกัด ที่นำเสนอ); ■รายละเอียดของวิธีการที่ใช้ในการเตรียมความพร้อมใน solvate 3.2. S.2.2.
การกระจายขนาดอนุภาค
สำหรับ API ที่ไม่ BCS ที่ละลายน้ำได้สูงที่มีอยู่ใน FPPs ของแข็ง, หรือ FPPs ของเหลวที่มี API ละลาย, การกระจายขนาดอนุภาคของวัสดุที่สามารถมีผลกระทบต่อในหลอดทดลองและ / หรือในการทำงานของร่างกาย FPP. การกระจายขนาดของอนุภาคยังสามารถเป็นสิ่งสำคัญในการทำงานรูปแบบของยา (เช่น. การส่งมอบสินค้าเมื่อสูดดม), บรรลุความสม่ำเสมอของเนื้อหาในแท็บเล็ตขนาดต่ำ (เช่น. 2 มก. หรือน้อยกว่า), เรียบเนียนที่ต้องการในการเตรียมการเกี่ยวกับโรคตาและความมั่นคงของสารแขวนลอย.
หากกระจายขนาดอนุภาคเป็นตัวแปรที่สำคัญ (เช่น. ในกรณีดังกล่าวข้างต้น), ผลที่ได้จากการตรวจสอบในหลายกระบวนการของ API ที่ควรจะให้, รวมทั้งลักษณะของชุด (นี้คือ) ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมหรือ biowaiver ศึกษา. ข้อกำหนด API ควรรวมถึงการควบคุมการกระจายขนาดอนุภาคเพื่อให้สอดคล้องกับวัสดุที่ใช้ในชุดที่ (นี้คือ) ใช้ในการเปรียบเทียบการดูดซึมและ biowaiver ศึกษา (เช่น. ข้อ จำกัด สำหรับ d10, D50 และ D90). เกณฑ์ที่ควรมีการจัดตั้งทางสถิติ, บนพื้นฐานของการเบี่ยงเบนมาตรฐานของผลการทดสอบจากการศึกษาดังกล่าวก่อนหน้า. ตัวอย่างต่อไปนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้เป็นตัวอย่างเป็นเกณฑ์การยอมรับเป็นไปได้สำหรับข้อ จำกัด การกระจายขนาดอนุภาค:
▪ d10 not more than (NMT) 10% ของปริมาณรวมน้อยกว่า X ไมโครเมตร;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% ของปริมาณรวมน้อยกว่า XXXX ไมโครเมตร.
การควบคุมอื่น ๆ เกี่ยวกับการกระจายขนาดอนุภาคสามารถพิจารณาได้รับการยอมรับ, ถ้าธรรมทางวิทยาศาสตร์.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.

3.2. S.3.2 สิ่งสกปรก (ชื่อ, ผู้ผลิต)

ข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งสกปรกควรจะให้.
รายละเอียดเกี่ยวกับหลักการสำหรับการควบคุมของสิ่งสกปรก (เช่น. การรายงาน, บัตรประจำตัวและวุฒิการศึกษา) มีการระบุไว้ใน ICH Q3A, Q3B และ Q3C แนวทางการปนเปื้อน (10-12). สามารถดูข้อมูลเพิ่มเติมได้ชี้แจงรายละเอียดในบางส่วนขององค์ประกอบที่กล่าวถึงในแนวทาง ICH มีการระบุไว้ด้านล่าง.
โดยไม่คำนึงว่ามาตรฐานตำรับยาที่จะอ้างว่า, การอภิปรายควรจะให้ของสิ่งสกปรกที่มีศักยภาพและความเป็นจริงที่เกิดขึ้นจากการสังเคราะห์, การผลิตหรือการเสื่อมสภาพของ API ได้. นี้ควรจะครอบคลุมวัสดุเริ่มต้น, โดยผลิตภัณฑ์, ตัวกลาง, สิ่งสกปรกและผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral และควรมีชื่อทางเคมี, โครงสร้างและต้นกำเนิดของสิ่งสกปรก. การอภิปรายของ API ตำรับยาที่ไม่ควรถูก จำกัด ให้สิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารของ API.
ตารางในแม่แบบ QOS-PD ควรจะใช้เพื่อสรุปข้อมูลเกี่ยวกับ APIrelated และสิ่งสกปรกกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับ. ใน QOSPD, คำว่า“ต้นกำเนิด” หมายถึงวิธีการและสถานที่ที่บริสุทธิ์ได้รับการแนะนำ (เช่น. “สังเคราะห์กลางจากขั้นตอนที่ 4 ของการสังเคราะห์” หรือ“ที่อาจเกิดขึ้นโดยผลิตภัณฑ์เนื่องจากการปรับปรุงใหม่จากขั้นตอนที่ 6 ของการสังเคราะห์”). ก็ควรที่จะชี้ให้เห็นว่าถ้าไม่บริสุทธิ์เป็น metabolite ของ API ได้.
เกณฑ์ ICH สำหรับการรายงาน, บัตรประจำตัว (ใช้ในการกำหนดวงเงินสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่รู้จักบุคคล) และวุฒิการศึกษาจะพิจารณาบนพื้นฐานของการสัมผัสศักยภาพในการปนเปื้อนที่, เช่น. โดยปริมาณสูงสุดประจำวัน (MDD) ของ API ได้. สำหรับ API ที่มีอยู่ในรูปแบบยาหลายและจุดแข็งที่มีค่าที่แตกต่างกัน MDD, มันเป็นความจำเป็นที่เกณฑ์และการควบคุมที่สอดคล้องกันสำหรับแต่ละงานนำเสนอได้รับการพิจารณาเพื่อให้มั่นใจว่ามีความเสี่ยงที่เกิดจากสิ่งสกปรกได้รับการแก้ไข. นี่คือความสำเร็จได้ตามปกติโดยใช้ศักยภาพสูงสุดประจำวัน MDD, มากกว่าปริมาณการบำรุงรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์หลอดเลือดยารายชั่วโมงสูงสุด API นอกจากนี้ยังควรจะรวม.
เป็นที่ยอมรับว่าเป็นแหล่งกำเนิดของ APIs กึ่งสังเคราะห์ไม่ตกอยู่ภายในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อน ICH. อย่างไรก็ตาม, ขึ้นอยู่กับลักษณะของ API และขอบเขตของขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่, หลักการเกี่ยวกับการควบคุมของสิ่งสกปรก (เช่น. การรายงาน, บัตรประจำตัวและวุฒิการศึกษา) อาจจะขยายเพื่อนำไปใช้ APIs ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์. ในฐานะที่เป็นตัวอย่างที่เป็นตัวอย่าง, API ที่มีโมเลกุลสารตั้งต้นที่ได้มาจากกระบวนการหมักหรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติของพืชหรือสัตว์, ซึ่งต่อมาได้รับการปรับเปลี่ยนหลายปฏิกิริยาทางเคมี, โดยทั่วไปจะอยู่ภายในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อน ICH, ขณะที่ API ที่มีขั้นตอนทางเคมีเพียงอย่างเดียวคือการก่อตัวของเกลือจากผลิตภัณฑ์หมักโดยทั่วไปจะไม่. เป็นที่เข้าใจว่ามีเส้นบางสำหรับประเภทนี้ของ API.

บัตรประจำตัวของสิ่งสกปรก

เป็นที่ยอมรับจากเภสัชตำรับที่ API ที่สามารถหาได้จากแหล่งต่าง ๆ และทำให้สามารถมีสิ่งเจือปนที่ไม่ได้พิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. นอกจากนี้, การเปลี่ยนแปลงในการผลิตหรือแหล่งที่อาจก่อให้เกิดสิ่งสกปรกเพิ่มเติมที่ไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอโดยเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการ. ผลที่ตามมา, แต่ละ PD จะมีการประเมินอิสระที่จะต้องพิจารณาสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางที่นำเสนอ(s) การสังเคราะห์. ด้วยเหตุผลเหล่านี้ไอซี จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ได้ระบุ (เช่น. NMT 0.10% หรือ 1.0 มิลลิกรัมต่อวันการบริโภค (แล้วแต่จำนวนใดจะต่ำกว่า) สำหรับ API มี MDD ≤ 2 กรัม / วัน) ได้รับการแนะนำโดยทั่วไป, มากกว่าขีด จำกัด ทั่วไปของสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุที่อาจปรากฏในเอกสาร compendia อย่างเป็นทางการ, ซึ่งอาจจะสูงกว่าขีด จำกัด ICH บังคับ.

คุณสมบัติของสิ่งสกปรก

แนวทางการปนเปื้อน ICH ควรจะปรึกษาหาตัวเลือกที่เกี่ยวกับคุณสมบัติของสิ่งสกปรก. วงเงินที่ระบุไว้สำหรับมลทินระบุไว้ในตำรับยาที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการโดยทั่วไปถือว่าจะมีคุณสมบัติ. ต่อไปนี้จะเป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับคุณสมบัติของสิ่งสกปรกใน APIs ที่มีอยู่:
ขีด จำกัด ของการปนเปื้อนอยู่ใน API ที่มีอยู่สามารถได้รับการยอมรับโดยการเปรียบเทียบผลของการทดสอบสำหรับสิ่งสกปรกที่พบใน API ที่มีอยู่กับที่พบในผลิตภัณฑ์ที่ริเริ่มใช้เดียวกันการตรวจสอบ, ความมั่นคงที่ระบุขั้นตอนการวิเคราะห์ (เช่น. เปรียบเทียบ (ที่มีประสิทธิภาพสูงของเหลว chromatography (HPLC) การศึกษา). ถ้าตัวอย่างของผลิตภัณฑ์ริเริ่มจะไม่สามารถใช้ได้, รายละเอียดบริสุทธิ์นอกจากนี้ยังอาจนำมาเปรียบเทียบกับ prequalified FPP ที่แตกต่างกับเส้นทางเดียวกันของการบริหารและคล้ายลักษณะ (เช่น. แท็บเล็ตเมื่อเทียบกับแคปซูล). ก็จะแนะนำว่าการศึกษาจะดำเนินการในตัวอย่างเทียบเคียง (เช่น. กลุ่มตัวอย่างที่มีอายุใกล้เคียงกัน) ที่จะได้รับการเปรียบเทียบความหมายของโปรไฟล์บริสุทธิ์.
ระดับของสิ่งสกปรกที่เกิดจากการศึกษาภายใต้การเร่งหรือเครียดสภาพการเก็บรักษาของผู้ริเริ่มหรือ prequalified FPP ไม่ถือว่าเป็