Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, công ty luật ở Nigeria, đã giới thiệu F&D Helpdesk để hỗ trợ các cá nhân và các công ty tham gia vào sản xuất, phân phát, xuất khẩu và nhập khẩu thực phẩm quy định và các loại thuốc trong việc đáp ứng các yêu cầu quy định của Cơ quan Quốc gia về Quản lý và kiểm soát thực phẩm và dược Nigeria ("NAFDAC"). Ấn phẩm này cung cấp các nguyên tắc chất lượng cho việc đăng ký dược phẩm ở Nigeria. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (NGƯỜI NÀO), Tổ chức Y tế Tây Phi (WAHO) và Hội nghị quốc tế về hài hoà (ICH) trong sự phát triển của chủ trương này. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) các yêu cầu pháp lý cho việc đăng ký sản phẩm thuốc dùng cho người. In particular, các tài liệu tìm cách sắp xếp yêu cầu của Cơ quan trình quy định cho việc đăng ký thuốc dùng cho người với ổ đĩa hài hòa trong Cộng đồng Kinh tế Tây Phi neo bởi Tổ chức Y tế Tây Phi (WOUT. Therefore, sự ra đời của tài liệu này cuối cùng sẽ hỗ trợ trong những điều sau đây; Chuẩn bị nộp hồ sơ pháp lý cho các sản phẩm dược phẩm bằng cách cung cấp hướng dẫn về tổ chức và định dạng của hồ sơ sản phẩm. Việc áp dụng các tài liệu kỹ thuật chung (CTD) như phát triển thông qua các quá trình ICH và chấp nhận bởi Tổ chức Y tế Thế giới trong chương trình sơ tuyển WHO và Tổ chức Y tế Tây Phi trong việc thúc đẩy sự hài hoà của yêu cầu quy định cho các sản phẩm đăng ký thuốc dùng cho người· Thúc đẩy hài hòa quy định trong các nước thành viên ECOWAS; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) và các sản phẩm dược phẩm Hoàn tất; Tạo điều kiện dễ dàng trình và đánh giá; Tăng cường tiếp cận với thuốc thiết yếu chất lượng; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, tính chính xác của bản dịch là trách nhiệm của người nộp đơn và bản dịch phải được chứng thực bởi một chuyên gia được chứng nhận trong nước xuất xứ.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. thư mục riêng biệt nên được tạo ra cho các module khác nhau và các thư mục con cho các phần khác nhau của CTD trong mỗi mô-đun. Các giấy tờ phải được nộp ở định dạng PDF có thể tìm kiếm với ngoại lệ của QIS mà phải ở trong MS Word.  Tài liệu tham khảo và nội dung ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Phiên bản mới nhất của bất kỳ nguồn tham khảo, xác định năm xuất bản phải được sử dụng. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Ủy ban quốc tế Tạp chí Y tế Biên tập (ICMJE). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, đặc biệt đối với phương pháp phân tích, thông số kỹ thuật và thủ tục, bản sao của các phần có liên quan của các nguồn tài liệu tham khảo(s) phải bao gồm. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  Để thuận lợi cho việc chuẩn bị của PD, những hướng dẫn được tổ chức phù hợp với cấu trúc của các tài liệu kỹ thuật chung ICH - chất lượng (M4Q) guideline. Các văn bản của M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, với những thay đổi nhỏ để phù hợp với thuật ngữ NAFDAC và bao gồm văn bản chắc chắn rằng sẽ là thích hợp cho các sản phẩm dược phẩm, đáng chú ý: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. hướng dẫn bổ sung bởi NAFDAC mà có nguồn gốc từ các Hướng dẫn của WHO về việc xuất trình tài liệu cho một đa nguhướng dẫnric) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2), được in trong văn bản bình thường để làm cho nó dễ dàng phân biệt các văn bản ICH và được bao gồm để cung cấp rõ ràng hơn nữa về những kỳ vọng của NAFDAC về nội dung của PD. Cách tiếp cận này là nhằm tạo điều kiện cho việc xác định và nguồn gốc của văn bản trong hướng dẫn này (i.e. từ ICH hoặc từ WHO). Nội dung của những hướng dẫn này phải được đọc cùng với thông tin liên quan được mô tả trong khác hiện WHO hoặc tài liệu tham khảo và hướng dẫn ICH. Chất lượng sản phẩm đa nguồn API hiện có và tương ứng không nên thua kém các API mới và sáng tạo (comparator) FPPs. Therefore, các nguyên tắc của chủ trương ICH được tham chiếu trong tài liệu này và trong hướng dẫn của WHO khác có thể không kém phần áp dụng đối với các API hiện có và sản phẩm đa nguồn. tài liệu khoa học có thể thích hợp để thực hiện đầy đủ các yêu cầu cho một số các thông tin hoặc các thông số được nêu trong các hướng dẫn này (e.g. trình độ của các tạp chất được xác định theo quy định). Furthermore, các yêu cầu được nêu trong phần nhất định có thể không áp dụng đối với các API được đề nghị hoặc FPP. Trong những tình huống, hoặc là mộSản phẩm hoàn thiệnt hoặc toàn bộ tài liệu tham khảo để các tài liệu khoa học cần được cung cấp, hoặc không áp dụng các thông tin được yêu cầu phải được ghi rõ với một lưu ý giải thích đi kèm. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general fCTD-Q guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: định dạng chung: chuẩn bị hồ sơ sản phẩm trong định dạng tài liệu kỹ thuật chung nên được tuân theo trong các định dạng và trình bày của PD. Có thể có một số trường hợp lặp lại các bộ phận có thể được coi là thích hợp. Bất cứ khi nào một phần được lặp đi lặp lại, nó phải được thực hiện rõ ràng những gì phần đề cập đến bằng cách tạo ra một tiêu đề phân biệt trong ngoặc sau M4Q (CTD-Q) tiêu đề châm, e.g. 3.2.chất S Dược (hoặc API) (name, Nhà sản xuất Một). Sau đây là những khuyến nghị cho việc trình bày các thông tin trong các mô-đun chất lượng đối với các tình huống khác nhau mà có thể gặp phải:  The Open part (non-proprietary information) của mỗi APIMF nên luôn luôn được đưa vào toàn bộ trong PD, như một phụ lục để 3.2.S. Đối với một FPP chứa nhiều hơn một API, một hoàn thành “3.2.S” phần cần được cung cấp cho một API, tiếp theo là một “3.2.S” phần hoàn chỉnh cho mỗi người trong số các API khác.  For an API from multiple manufacturers, một hoàn thành “3.2.S” phần cần được cung cấp cho các API từ một nhà sản xuất, tiếp theo là một “3.2.S” phần hoàn chỉnh cho các API từ mỗi nhà sản xuất API khác. Đối với một FPP với nhiều thế mạnh (e.g. 10, 50, 100 mg) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp các thông tin cho các thế mạnh khác nhau được cung cấp trong phần phụ. Một bản sao hoàn chỉnh của PD nên được cung cấp cho mỗi sức mạnh FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. chai và vỉ liều đơn vị) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp các thông tin cho các bài thuyết trình khác nhau được cung cấp trong phần phụ. Đối với nhiều FPPs (e.g. máy tính bảng và một sản phẩm tiêm) một hồ sơ riêng biệt là cần thiết cho mỗi FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp cho FPP, tiếp theo là thông tin về các chất pha loãng(s) trong một phần riêng biệt “3.2.P”, as appropriate. Đối với một FPP một hoàn thành “3.2.P” phần đồng phồng rộp cần được cung cấp cho mỗi sản phẩm.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. Hướng dẫn Tổ chức M4 của Common tài liệu kỹ thuật và ICH chung Hỏi và Đáp đưa ra định nghĩa của một tài liệu và hướng dẫn về Table of Contents (ToC) định dạng, tham khảo chéo trong CTD và cho pagination tài liệu, phân biệt và phần đánh số.  TABLE 1: Tiêu đề phần chính trong tài liệu kỹ thuật chung (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (nếu có sẵn tại thời điểm nộp hồ sơ) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (THÔNG TIN HÀNH CHÍNH VÀ SẢN PHẨM) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, trong đó có tham chiếu đến thư yêu cầu (if applicable) và một mô tả ngắn gọn của gói. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, và các thông tin sau nên được bao gồm: •          Application type, xác định xem mới, đổi mới hoặc biến thể; •          NMRA application number (do NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, liều lượng, trình bày, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: CÁC HÌNH THỨC 1.1    Table of contents of the applTOCtion including Module 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    Thông tin ứng dụng 1.2.1   Thư xin việc 1.2.2   Mẫu đăng ký 1.2.3   Giấy chứng nhận Thành lập 1.2.4   Người có quyền lực 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (Người nộp đơn nên tuyên bố rằng thông tin nộp là đúng và chính xác. Thông tin về tên, vị trí và chữ ký của người nộp đơn, cụ thể sản phẩm cần được cung cấp trong tờ khai có công chứng và cần được ngày, có chữ ký và đóng dấu của cơ quan công chứng) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    Thông tin sản phẩm 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Một bản sao của Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) is to be placed in this section. Khi sửa đổi được yêu cầu trong quá trình đánh giá, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, hoặc liên quan đến SmPC phê duyệt cuối cùng hoặc để đáp ứng với yêu cầu thực hiện bởi các cơ quan quản lý. 1.3.2.      Labelling (ngoài & nhãn bên trong) ·         All container labels, bao gồm các nhãn bên trong và bên ngoài, cần được cung cấp trong phần này. ·         This should include the labels for all strengths, dạng bào chế và dung dịch pha loãng pha. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, một phiên bản chú thích của nhãn sửa đổi có thể được yêu cầu, và nên được đặt trong phần này. 1.3.3.      Tài liđang được đặt trong phần này gọi là thông tin bệnh nhân PIL) ·         A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4.    Tóm tắt khu vực 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). tài liệu điện tử này nên được lưu vào một đĩa CD-ROM. Tất cả các phương tiện truyền thông điện tử gửi đTài liệu kỹ thuật chungiệu quy định ma túy nên được đặt trong phần này 1.6.    Mẫu ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purpmodulesould be submitted along with the application. Xin lưu ý rằng bản mock-up bao bì có thể được sử dụng khi đóng gói sản phẩm cuối cùng là không có sẵn. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries Module 2 bao gồm những điều sau đây 7 sections.   Đối với đa nguồn (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 thường không cần thiết. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD Giới thiệu 2.3  Chất lượng Tóm tắt thông tin chung 2.4  Tổng quan Nonclinical 2.5  Tổng quan về lâm sàng 2.6  Nonclinical viết và lập bảng tóm tCTD Table of Contentsông tin lâm sàng 2.1          CTD Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, Tên không độc quyền hoặc tên gọi chung của các chất ma túy, Tên công ty, dosage form(s), strength(s), con đường lãnh đạo, và chỉ đề xuất(s). Nó nên mô tả ngắn gọn nội dung của module 2 to 5 với tham khảo chéo thích hợp đối với họ. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. Các QOS bao gồm một phần API (2.3.S), một phần FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) and Regional Information (2.3.R). Các QOS không nên bao gồm thông tin, dữ liệu hoặc biện minh rằng không được bao gồm trong Module 3 hoặc trong các phần khác của CTD. Mẫu QOS-PD cần được hoàn thành theo đúng hướng dẫn trong phần này. Tham khảo ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, thông tin trong mô-đun 2.3.S.1 để 2.3.S.7 phải được nộp cho mỗi chất ma túy, xác định rõ tên chất và nhà sản xuất trong tiêu đề của mỗi mô-đun.  2.3. S.1 Thông tin chung (name, manufacturer) Bao gồm thông tin từ Mô-đun 3.2.S.1  2.3. S.2 Sản xuất (name, địa chỉ vật lý, i.e., nơi)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, địa chỉ và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, including contractors, và mỗi địa điểm sản xuất đề xuất hoặc cơ sở tham gia sản xuất và thử nghiệm. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, tham khảo tài liệu khởi đầu, critical steps, và tái chế) và các điều khiển nhằm mục đích dẫn đến việc sản xuất thường xuyên và nhất quán của nguyên liệu(s) chất lượng phù hợp; điều này có thể được trình bày như một sơ đồ dòng chảy. •              A flow diagram, theo quy định tại 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, như mô tả trong 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, như mô tả trong 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, như mô tả trong 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Một bản tóm tắt của việc giải thích bằng chứng về cấu trúc và đồng phân, as described in 3.2.S.3.1, should be included. Một bản tóm tắt lập bảng các dữ liệu được cung cấp trong 3.2.S.3.2, với đại diện đồ họa, nơi thích hợp nên được bao gồm. 2.3. S.4 Kiểm soát Chất thuốc (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), các thủ tục phân tích, và xác nhận nên được bao gồm. Đặc điểm kỹ thuật từ 3.2.S.4.1 cần được cung cấp. Một bản tóm tắt lập bảng lô phân tích từ 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. Tiêu chuẩn tham khảo S.5 hoặc Vật liệu (name, manufacturer) Thông tin từ 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. Hệ thống S.6 container Đóng (name, manufacturer) Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về các thông tin, từ 3.2.S.6 nên được bao gồm.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Phần này nên bao gồm một bản tóm tắt của các nghiên cứu được thực hiện (conditions, batches, analytical procedures) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về các kết quả và kết luận, các điều kiện bảo quản đề xuất, ngày kiểm tra lại hoặc thời hạn sử dụng, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, như mô tả trong 3.2.S.7.2, should be included. Một bản tóm tắt lập bảng của sự ổn định là kết quả của 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P sản phẩm dược phẩm Hoàn tất 2.3. P.1 Mô tả và thành phần của sản phẩm dược (name, dosage form) Thông tin từ 3.2.P.1 cần được cung cấp. Thành phần từ 3.2.P.1 cần được cung cấp. 2.3. Phát triển ngành Dược P.2 (name, dosage form) Một cuộc thảo luận của các thông tin và dữ liệu từ 3.2.P.2 nên được trình bày. Một bản tóm tắt lập bảng của các thành phần của công thức được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng và một bài thuyết trình của hồ sơ giải thể cần được cung cấp, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Thông tin từ 3.2.P.3 nên bao gồm: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of pronhư mô tả trongiate quality. •          Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc tả•              A brief description of the process validation and/or evaluation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. P.4 Kiểm soát Tá dược (name, dosage form)  Một bản tóm tắt ngắn gọn về chất lượng tá dược, như mô tả trong 3.2.P.4, should be included.  2.3. P.5 Kiểm soát Dược phẩm (name, dosage form)  A brief summary of the justification of the specification(s), một bản tóm tắt của các thtrình bày lập bảng xác nhận, và đặc tính của các tạp chất nên được cung cấp. Đặc điểm kỹ thuật(s) từ 3.2.P.5.1 cần được cung cấp. Một bản tóm tắt lập bảng lô phân tích được cung cấp dưới 3.2.P.5.4, với đại diện đồ họa nếu phù hợp nên được bao gồm. 2.3. TĐặc biệt tục phân tíchc Vật liệu (name, dosage form)  Thông tin từ 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriateThông tin khu vực.  2.3. P.7 Hệ thống container Đóng (name, dosage form)  Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về các thông tin tvới đại diện đồ họa khi thích hợp Stability (name, dosage form)  Một bản tóm tắt của các nghiên cứu được thực hiện (conditions, batches, analytical procedures) và một cuộc thGiao thức ổn định sau khi chínhết quả và kết luận của các nghiên cứu độ ổn định và phân tích các dữ liệu nên được bao gồm. Kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng và với, if applicable, trong sử dụng điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng nên được trao. Một bản tóm tắt lập bảng của sự ổn định là kết quả của 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, như mô tả trong 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  Regional Information  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, Tổng quan Nonclinical không được vượt quá khoảng 30 trang. Tổng quan Nonclinical nên được trình bày theo trình tự sau: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, kết luận nổi lập luận ủng hộ sự an toàn của sản phẩm đối với việc sử dụng lâm sàng có ý định. Lấy dược, pharmacokinetics, và kết quả chất độc vào tài khoản, ý nghĩa của những phát hiện nonclinical cho việc sử dụng nhân lực an toàn của dược phẩm cần được thảo luận (i.e., có thể áp dụng để ghi nhãn). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 và module 4 không bình thường cần thiết cho đa nguồn (generic) sản phẩm thuốc. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như thay đổi trong hồ sơ an toàn tạp chất, các nghiên cứu đánh giá an toàn cần được tiến hành.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. Tổng quan lâm sàng sẽ nhất thiết phải đề cập đến dữ liệu ứng dụng được cung cấp trong Tóm tắt thông tin lâm sàng toàn diện, các báo cáo nghiên cứu lâm sàng cá nhân (tôi E3), và các báo cáo khác có liên quan; nhưng nó chủ yếu nên trình bày các kết luận và ý nghĩa của những dữ liệu, và không nên tóm lại họ. Specifically, Tóm tắt lâm sàng nên cung cấp một tổng kết thực tế chi tiết của thông tin lâm sàng trong CTD, và Tổng quan lâm sàng nên cung cấp một cuộc thảo luận ngắn gọn và giải thích những phát hiện này cùng với bất kỳ thông tin liên quan khác (e.g., dữ liệu động vật hoặc chất lượng sản phẩm vấn đề thích hợp mà có thể có ý nghĩa lâm sàng). Tổng quan về lâm sàng nên được trình bày theo trình tự sau: Table of Contents 2.5.1 Phát triển sản phẩm Lý do 2.5.2 Tổng quan về Biopharmaceutics 2.5.3 Tổng quan về Dược lâm sàng 2.5.4 Tổng quan về Hiệu quả 2.5.5 Tổng quan về an toàn 2.5.6 Lợi ích và rủi ro Kết luận 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 cung cấp hướng dẫn về nội dung của các Tổng quan lâm sàng.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) Mục lục nên cung cấp cho các vị trí của từng báo cáo nghiên cứu trong Module 3 3.2. S Body của dữ liệu - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Tích cực Master File Pharmaceutical Ingredient (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, thông tin phải được nộp cho mỗi chất ma túy. Trong trường hợp tài liệu tham khảo được thực hiện cho một CEP, người nộp đơn phải cung cấp một bức thư tiếp cận của người giữ CEP. Bức thư tiếp cận cần được cung cấp trong Module 1.2.16. Bằng chứng của WHO dự sơ tuyển cũng cần được cung cấp trong phần này khi áp dụng. Người nộp đơn phải ghi rõ ở phần đầu của bộ phận API (trong PD và trong QOS-PD) như thế nào thông tin về API cho mỗi nhà sản xuất API đã được gửi. Các thông tin API được gửi bởi các nhà sản xuất nộp đơn hoặc FPP nên bao gồm những điều sau đây theo các tùy chọn sử dụng. Option 1: Chứng nhận của tài liệu sơ tuyển API. Một bản sao hoàn chỉnh của Chứng nhận của tài liệu API sơ tuyển cần được cung cấp trong Module 1, cùng với sự hợp lệ điền hộp ủy quyền bằng tên của nhà sản xuất FPP hoặc nộp đơn. Người nộp đơn phải cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. tính S.1.3 chung - thảo luận về bất kỳ lý hóa áp dụng bổ sung và tính API có liên quan khác mà không được kiểm soát bởi thông số kỹ thuật của nhà sản xuất của API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - nếu vô sinh của FPP dựa trên sản xuất vô trùng của API sau đó dữ liệu về quá trình khử trùng cùng với dữ liệu xác nhận đầy đủ nên được cung cấp. -       3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - các nghiên cứu để xác định đa hình và phân bố kích thước hạt, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 thủ tục phân tích và xác nhận - bất kỳ phương pháp được sử dụng bởi các nhà sản xuất FPP ngoài những thông số kỹ thuật trong các nhà sản xuất của API. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information onMOBILEe FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ Lựa chọn 2: Giấy chứng nhận phù hợp của Dược điển Châu Âu (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Việc kê khai truy cập cho CEP nên được hợp lệ điền bởi người giữ CEP thay mặt cho nhà sản xuất FPP hoặc nộp đơn đến dự sơ tuyển WHO về Thuốc Programmed ngthông tin không độc quyềnP. In addition, văn bản cam kết nên được bao gồm mà người nộp đơn sẽ thông báo cho NAFDAC trong trường hợp các CEP được rút. Cũng cần phải thừa nhận của người nộp đơn mà rút của CEP sẽ yêu cầu xem xét thêm các yêu cvới dữ liệu tóm tắt trong QOS-PD các PD. Các văn bản cam kết phải kèm theo bản sao của CEP trong Module 1. Cùng với CEP, người nộp đơn phải cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. tính tan và đa hình theo hướng dẫn tại mục nàyáp dụng và tài sản khác có liên quan của các API mà không được kiểm soát bởi các CEP và Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section.   3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và theo sự hướng dẫn trong phần nàycứu để xác định đa hình (trừ trường hợp CEP chỉ định một hình thức đa hình) và phân bố kích thước hạt, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các bài kiểm tra và giới hạn của CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo và bất kỳ thử nghiệm bổ sung và tiêu chí chấp nhận không được kiểm soát trong CEP và Ph.Eur. Monograph,phân tích hàng loạt 4.4 - kết quả từ hai lô tối thiểu quy mô pilott.chứng minh phù hợp với thông số kỹ thuật API của nhà sản xuất FPPối vS.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu - thông tin về tiêu chuẩn tham khảo nhà sản xuất của FPPngười trong CEP và Ph.Eur. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.  3.2.S.6 Container-closuAPIMFstem – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 Ổn định - trừ trường hợp CEP chỉ định một khoảng thời gian kiểm tra lại rằng cũng giống như hoặc dài hơn của người nộp đơn đề nghị, và điều kiện bảo quản đều giống nhau hoặc ở nhiệt độ cao và độ ẩm hơn so với những người nộp đơn đề nghị. Trong trường hợp các API vô trùng, số liệu về quy trình khử trùng của API bao gồm dữ liệu xác nhận nên được bao gồm trong PD.   Option 3: Hoạt động tập tin tổng thể thành phần dược phẩm (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, phần mở (non-proprietary information) cần phải được bao gồm toàn bộ trong PD như một phụ lục để 3.2.S. In addition, người nộp đơn hoặc FPP nhà sản xuất phải hoàn thành các phần sau trong PD và QOS-PD đầy đủ theo hướng dẫn được cung cấp trừ khi có quy định khác trong các phần tương ứng: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 ElucidatTùy chọn structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. cả phần mở của người nộp đơn và một phần hạn chế các nhà sản xuất của API) được cung cấp cho NAFDAC trực tiếp bởi nhà sản xuất API và rằng người nộp đơn có quyền truy cập vào các thông tin có liên quan trong APIMF liên quan đến việc sản xuất hiện tại của API. Một bản sao của bức thư tiếp cận cần được cung cấp trong các mô-đun PD 1. người APIMF có thể sử dụng các hướng dẫn được cung cấp cho tùy chọn “Chi tiết đầy đủ trong PD” cho việc chuẩn bị của các bộ phận có liên quan của Open và các bộ phận của APIMFs của họ bị hạn chế. Tài liệu tham khảo cũng nên được thực hiện theo các nguyên tắc APIMF trong Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, bao gồm đầy đủ chi tiết của hóa học, manufacturing process, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác nhận quá trình cho API, phải được nộp trong PD như được nêu trong các phần tiếp theo của hướng dẫn này. Các QOS-PD nên được hoàn thành theo phần 3.1 các Hướng dẫn. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) Thông tin về danh pháp của các chất ma túy cần được cung cấp. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (NHÀ TRỌ); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •           mg Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., tên quốc gia, Hoa Kỳ Tên nuôi (Usan), Nhật Bản Tên Accepted (JAN); Tên Approved Anh (BAN), và Dịch vụ Chemical Abstracts (CAS) Số đăng ký.  Tên hóa học được liệt kê phải nhất quán với những xuất hiện trong các tài liệu khoa học và những người xuất hiện trên các thông tin ghi nhãn sản phẩm (e.g. trong phần tóm tắt các đặc điểm sản phẩm (SmPC) và gói tờ rơi, còn được gọi là tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)). Trường hợp một vài tên tồn tại tên ưa thích nên được chỉ định. 3.2. cấu trúc S.1.2 (name, manufacturer) Công thức cấu trúc, bao gồm học lập tương đối và tuyệt đối, the molecular formula, và khối lượng phân tử tương đối nên được cung cấp.  Những thông tin này phải nhất quán với quy định trong phần 3.2. S.1.1. cho API hiện như muối khối lượng phân tử của các cơ sở miễn phí hoặc axit cũng cần được cung cấp. 3.2.công thức phân tửc tính (name, manufacturer) Cấu trúc, molecular formula, trọng lượng phân tử và công thức cấu tạo được quy định. Các trung tâm chiral nếu có được nhận dạng. Những thông tin này có thể được sử dụng trong việc phát triển các chi tiết kỹ thuật, trong FPPs xây dựng và trong thử nghiệm cho các mục đích phát hành và ổn định. Các tính chất vật lý và hóa học của các API cần được thảo luận, bao gồm các mô tả vật lý, tính tan trong các dung môi thông thường (e.g. Nước, alcohols, dichloromethane and acetone), định lượng dung dịch nước hồ sơ hòa tan pH (e.g. pH 1.2–6.8, liều / lượng hòa tan), polymorphism, pH và các giá trị pKa, ultraviolet (UV) hấp thụ cực đại và sự hấp thụ mol, melting point, Chỉ số khúc xạ (cho một chất lỏng), hút ẩm và phân vùng hệ số (xem bảng trong QOS-PD). Danh sách này không có ý định trở thành đầy đủ nhưng cung cấp một dấu hiệu như các loại thông tin có thể được bao gồm. Một số cghi nhãn chất phù hợp nhất để được xem xét API được thảo luận dưới đây chi tiết hơn.  Physical description The physical description should include appearance, màu sắc và trạng thái vật lý. các thể rắn nên được xác định là kết tinh hoặc vô định hình (thấy 3.2.S.3.1 để biết thêm thông tin về hình thức rắn API).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The forượushdichloromethane và acetonetions for the submission of API data. Các tính tan trong một số dung môi thông thường cần được cung cấp (e.g. trong nước, alcohols, dichloromethane and acetone). Các tính tan trong phạm vi pH sinh lý (pH 1.2–6.8) trong một số phương tiện truyền thông đệm cần được cung cấp trong mg / ml. Nếu thông tin này là không có sẵn (e.g. từ tài liệu tham khảo văn học), nó phải được tạo ra trong nhà. For solid oral dosage forms, khối lượng liều / hòa tan cần được cung cấp như được xác định theo công thức:1,2-6,8 độ pHest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg / ml) * * tương ứng với độ hòa tan thấp nhất xác định trong phạm vi pH sinh lý (pH 1.2–6.8) và nhiệt độ (37 ± 0.5 °C). Theo hệ thống phân loại Biopharmaceutics (BCS), hòa tan cao (hoặc cao tan trong nước) API là những người có một khối lượng liều / hòa tan của ≤ 250 ml. For example, Hợp chất A có như khả năng hòa tan thấp nhất ở 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml ở pH 6.8 và có sẵn trong 100 mg, 200 mg và 400 mạnh mg. API này sẽ không được coi là một BCS API hòa tan cao như khối lượng liều / hòa tan của nómlớn hơn 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) danh sách sau đây giải thích, nơi dữ liệu cụ thể nên được đặt trong PD: ■ Các hình thức đa hình(s) hiện diện trong API đề xuất phải được liệt kê trong phần 3.2. S.1.3. ■ Các mô tả về quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình (3.2.S.2.2) nên chỉ ra đa hình dạng được sản xuất, where relevant. ■ Các tài liệu tham khảo văn học hoặc nghiên cứu thực hiện để xác định các hình thức đa hình tiềm năng của API, bao gồm cả các kết quả nghiên cứu, cần được cung cấp trong phần 3.2. S.3.1. ■ Nếu một hình thức đa hình là phải được xác định hoặc giới hạn (e.g. cho API mà không phải là BCS hòa tan cao và / hoặc trong trường hợp đa hình đã được xác định là một vấn đề), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. Thông tin bổ sung được bao gồm trong phần tham khảo những hướng dẫn.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), các nghiên cứu được thực hiện để xác định sự phân bố kích thước hạt của API cần được cung cấp trong phần 3.2.S.3.1 (tham khảo phần này của các hướng dẫn này để biết thêm thông tin).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q6A và Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Nhà sản xuất(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, kiểm tra và lưu trữ của API sẽ được liệt kê. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. xay xát của API) this should be clearly indicated. Danh sách các nhà sản xuất hoặc các công ty nên xác định các địa chỉ thực tế của các địa điểm sản xuất hoặc sản xuất(s) involved (including block(s) và các đơn vị(s)), rather than the administrative offices. Số điện thoại(s), số fax(s) và địa chỉ e-mail (es) should be provided. Một uỷ quyền sản xuất có giá trị nên được cung cấp cho việc sản xuất các APVí dụ sẵn, giấy chứng nhận phù hợp với GMP nên được cung cấp trong PD trong Module 1. 3.2. S.2.2 Mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình (name,                  Manufacturer) Các mô tả về quá trình sản xuất API hiện sự cam kết của người nộp đơn để sản xuất các API. Thông tin cần được cung cấp đầy đủ để mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) cần được cung cấp bao gồm các công thức phân tử, trọng lượng, dãy năng suất, cấu trúc hóa học của nguyên liệu ban đầu, intermediates, thuốc thử và API phản chiếu lập thể, và xác định điều kiện hoạt động và các dung môi.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Các tường thuật nên bao gồm, for example, số lượng nguyên liệu, solvents, chất xúc tác và chất phản ứng phản ánh quy mô hàng loạt đại diện cho sản xuất thương mại, xác định các bước quan trọng, điều khiển quá trình, thiết bị và điều kiện hoạt động (e.g. temperature, sức ép, pH, và thời gian).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. bước tái chế nên được xác định và chứng minh. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF thể được chỉ định cho thông tin bí mật. Trong trường hợp này, nếu thông tin chi tiết được trình bày ở phần Restricted, các thông tin được cung cấp cho phần này của PD bao gồm một biểu đồ dòng chảy (bao gồm các cấu trúc phân tử và tất cả các thuốc thử và các dung môi) và một phác thảo ngắn gọn về quá trình sản xuất, với sự nhấn mạnh đặc biệt về các bước cuối cùng, bao gồm cả thủ tục thanh lọc. However, cho API vô trùng, dữ liệu xác nhận đầy đủ về quá trình khử trùng cần được cung cấp ở phần mở (trong trường hợp không có khử trùng hơn nữa của sản phẩm cuối cùng). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Như đã thảo luận trong ICH Q7 và Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, No. 957, Annex 2, điểm mà tại đó các API nguyên liệu ban đầu được đưa vào quá trình sản xuất là điểm khởi đầu cho việc áp dụng các yêu cầu GMP. Các nguyên liệu ban đầu API chính nó cần phải được đề xuất và lựa chọn của nó biện minh bởi nhà sản xuất và được chấp nhận như vậy bởi giám định viên. Vật liệu API khởi đầu nên được đề xuất có tính đến sự phức tạp của phân tử, sự gần gũi của vật liệu API khởi đầu để các API thức, sự sẵn có của các API nguyên liệu ban đầu như một loại hóa chất thương mại và kiểm soát chất lượng được đặt trên các API nguyên liệu ban đầu. biện minh này nên được ghi chép trong hồ sơ và có sẵn để xem xét bởi các thanh tra NAFDAC GMP. Trong tình huống mà các vật liệd API bắt đầu là một phân tử phức tạp và chỉ có một số lượng tối thiểu các bước tổng hợp từ API thức, một phân tử tiếp tục được gọi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được đề xuất và lựa chọn của nó biện minh bởi người nộp đơn. Các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp xác định điểm khởi đầu trong quá trình sản xuất cho một API được mô tả trong một ứng dụng. Người nộp đơn nên đề xuất và biện minh mà chất nên được coi là vật liệu khởi đầu cho tổng hợp (xem phần 3.2.S.2.3 để được hướng dẫn thêm). Trong trường hợp tiền thân của API thu được bằng cách lên men, hoặc là thực vật hay động vật có nguồn gốc, một phân tử như vậy có thể được coi là tài liệu API khởi đầu bất kể độ phức tạp. Một tổng hợp một bước có thể được chấp nhận trong trường hợp đặc biệt, for example, nơi API nguyên liệu ban đầu được bao phủ bởi một CEP, hoặc trong trường hợp API nguyên liệu ban đầu là một API chấp nhận thông qua các thủ tục sơ tuyển APIMF hoặc API trong dự sơ tuyển WHO về Thuốc Programmed, hoặc khi cấu trúc của API là đơn giản như vậy mà một tổng hợp một bước có thể được biện minh, e.g. ethambutol hoặc ethionamide. Ngoài các mô tả chi tiết quá trình sản xuất theo ICH M4Q, sự phục hồi của vật liệu, if any, nên được mô tả một cách chi tiết với các bước mà chúng được đưa vào quá trình. hoạt động phục hồi nên được kiểm soát đầy đủ như vậy mà mức tạp chất không tăng theo thời gian. Đối với thu hồi dung môi, bất kỳ chế biến để nâng cao chất lượng của dung môi phục hồi nên được mô tả. Về tái chế của các bộ lọc (rượu mẹ) để có được cây thứ hai, thông tin nên có sẵn trên lần nắm giữ tối đa rượu mẹ và số lần tối đa các vật liệu có thể được tái chế. Dữ liệu về mức tạp chất nên được cung cấp để biện minh cho việc tái chế của các bộ lọc. Nơi có nhiều cơ sở sản xuất được sử dụng bởi nhà sản xuất một API, một danh sách toàn diện dưới dạng bảng nên được cung cấp so sánh các quá trình ở từng địa điểm và làm nổi bật bất kỳ sự khác biệt. Tất cả các dung môi được sử dụng trong sản xuất (bao gồm lọc và / hoặc bước tinh(s)) cần được xác định rõ ràng. Dung môi được sử dụng trong bước cuối cùng nên có độ tinh khiết cao. Sử dụng dung môi phục hồi trong các bước cuối cùng của thanh lọc và / hoặc kết tinh không được khuyến khích; however, sử dụng của họ có thể được biện minh về trình bày chứng minh dữ liệu đầy đủ rằng phục hồi dung môi đạt tiêu chuẩn phù hợp như được nêu trong ICH Q7. Trong trường hợp các hình thức đa hình hoặc vô định hình đã được xác định, hình thức phát sinh từ quá trình tổng hợp nên được ghi. Trong trường hợp kích thước hạt được coi là một thuộc tính quan trọng (thấy 3.2.S.3.1 để biết chi tiết) phương pháp giảm kích thước hạt(s) (e.g. xay xát hoặc micronization) nên được mô tả. Biện minh cần được cung cấp để sử dụng các quy trình sản xuất thay thế. quá trình thay thế nên được giải thích với cùng một mức độ chi tiết như đối với Các yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin APIrnơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơp chất như thu được bằng quá trình chính. Nếu hồ sơ cá nhân tạp chất thu được là khác nhau nên nó được chứng minh là có thể chấp nhận được theo các yêu cầu được mô tả dưới S.3.2. Có thể chấp nhận để cung cấp thông tin về sản xuất thí điểm quy mô, với điều kiện nó được đại diện quy mô sản xuất và quy mô-up được báo cáo ngay cho NAFDAC theo các yêu cầu của chủ trương biến NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) Vật liệu được sử dụng trong sản xuất các API (e.g. vật liệu, starting materials, solvents, reagents, chất xúc tác) sẽ được liệt kê để phân nơi từng nguyên liệu được sử dụng trong quá trình này. Thông tin về chất lượng và kiểm soát của các tài liệu này cần được cung cấp. Thông tin chứng minh rằng vật liệu đáp ứng các tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của họ cần được cung cấp, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Vật liệu API bắt đầu nên được đặc trưng đầy đủ và chi tiết kỹ thuật phù hợp và đề xuất biện minh, including, at a minimum, kiểm soát đối với bản sắc, assay, nội dung tạp chất và bất kỳ thuộc tính quan trọng khác của vật liệu. ĐốiS.3 Đặc tính liệu ban đầu API, tên và địa chỉ của các trang web sản xuất(s) của nhà sản xuất(s) nên được chỉ định. Một mô tả ngắn gọn về việc chuẩn bị các tài liệu API khởi đầu nên được cung cấp cho mỗi nhà sản xuất, including the solvents, chất xúc tác và chất phản ứng sử dụng. Một tập hợp duy nhất của thông số kỹ thuật nên được đề nghị cho nguyên liệu ban đầu áp dụng cho vật liệu từ tất cả các nguồn. Mọi thay đổi trong tương lai để các nhà sản xuất nguyên liệu API bắt đầu, phương thức chuẩn bị hoặc thông số kỹ thuật sẽ được thông báo. Như đã nêu trong phần 3.2.S.2 có dịp mà một nguyên liệu ban đầu để tổng hợp cũng có thể cần phải được xác định. In general, các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp được mô tả trong PD nên: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. axit, căn cứ, muối, este và các dẫn xuất tương tự của API, cũng như người bạn đời chủng tộc của một API enantiomer đơn, không được coi là trung gian chính thức; b)            be a well characterized, chất cô lập và tinh khiết với cấu trúc của nó làm sthuốc thử đầy đủ bao gồm học lập thể của nó (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, tạp chất không xác định và tổng; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. Bản sao các thông số kỹ thuật cho các vật liệu được sử dụng trong quá trình tổng hợp, khai thác, cách ly và làm sạch các bước cần được cung cấp trong PD, bao gồm cả vật liệu bắt đầu, reagents, solvents, chất xúc tác và các tài liệu phục hồi. Chứng nhận nên được với điều kiện là các thông số kỹ thuật áp dụng đối với vật liệu sử dụng tại mỗi địa điểm sản xuất. Một giấy chứng nhận phân tích của nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được cung cấp. Một bản tóm tắt các thông tin về nguyên liệu ban đầu cần được cung cấp trong QOS-PD. Các carry giao tạp chất của các thành phần bắt đầu để tổng hợp vào API thức cần được xem xét và thảo luận. Một lá thư của xác nhận cần được cung cấp xác nhận rằng các API và các nguyên liệu ban đầu và thuốc thử dùng để sản xuất các API là không có rủi ro các đại lý truyền của encephalopathies spongiform động vật. Khi có một CEP Thể hiện phù hợp với các khuyến nghị về bệnh não xốp truyền nhiễm (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Controls S.2.4 các bước quan trọng và trung gian (name, manufacturer) Critical steps: Kiểm tra và chuẩn mực chấp nhận (với biện minh bao gồm dữ liệu thực nghiệm) thực hiện tại bước quan trọng được xác định trong 3.2.S.2.2 của quá trình sản xuất để đảm bảo rằng quá trình này được điều khiển nêTrường hợp thủ tục APIMF được sử dụngtes: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of thetử ngoạionsidered sufficient for this section of the PD, với ngoại lệ của thông tin đó cũng là có liên quan cho người nộp đơn. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Các bước quan trọng cần được xác định. Đây có thể bao gồm: bước nơi tạp chất quan trọng được loại bỏ hoặc giới thiệu; bước giới thiệu một yếu tố cấu trúc phân tử cần thiết như một trung tâm chiral hoặc dẫn đến sự biến đổi hóa học lớn; bước có ảnh hưởng đến tính trạng thái rắn và tính đồng nhất của các API mà có thể liên quan để sử dụng trong dạng bào chế rắn. Thông số kỹ thuật cho trung gian bị cô lập cần được cung cấp và nên bao gồm kiểm tra và chuẩn mực chấp nhận cho bản sắc, độ tinh khiết và khảo nghiệm, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (name, manufacturer) xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình nghiên cCác yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin API nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơe Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Hy vọng rằng các quá trình sản xuất cho tất cả các API được kiểm soát đúng cách. Nếu API được chuẩn bị như vô trùng mô tả đầy đủ nên được cung cấp trong quá trình xử lý vô trùng và / hoặc các phương pháp khử trùng. Một mô tả của các điều khiển sử dụng để duy trì vô sinh của API quá trình bảo quản và vận chuyển cũng cần được cung cấp. quá trình thay thế nên được biện minh và mô tả (thấy hướng dẫn tại 3.2.S.2.2 cho mức độ chi tiết dự kiến). 3.2. phát triển quá trình sản xuất S.2.6 (name, manufacturermột tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này của PDho quá trình sản xuất và / hoặc trang web sản xuất của API được sử dụng trong sản xuất sinh khả dụng so sánh hoặc biowaiver, quy mô-up, pilot, and, if available, lô quy mô sản xuất.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác (name, manufacturer) Xác nhận cấu trúc dựa trên, e.g. tổng hợp tuyến đường và quang phổ phân tích cần được cung cấp. Thông tin như khả năng đồng phân, việc xác định các học lập thể, hoặc khả năng đa hình hình thành cũng nên được bao gồm. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) bản sao có chứng thực của quang phổ, bài tập đỉnh và một sự giải thích chi tiết các dữ liệu từ các nghiên cứu thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc của API. Các QOS-PD nên bao gồm một danh sách của các nghiên cứu thực hiện và kết luận từ nghiên cứu (e.g. dù kết quả hỗ trợ cấu trúc đề xuất). Đối với các API mà không được mô tả trong một dược điển chính thức công nhận, các nghiên cứu thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc hóa học thông thường bao gồm phân tích nguyên tố, hồng ngoại (IR), ultraviolet (UV), hưởng từ hạt nhân (NMR) và quang phổ khối lượng (MS) studies. Các xét nghiệm khác có thể bao gồm X-APInhiễu xạ (XRPD) và quét khác biệt nhiệt lượng (DSC). Đối với các API được mô tả trong một dược điển chính thức công nhận nó nói chung là đủ để cung cấp bản sao của quang phổ IR của API từ mỗi nhà sản xuất đề xuất(s) chạy đồng thời với một tiêu chuẩn tham khảo dược điển chính thức công nhận. Xem phần 3.2.S.5 để biết chi tiết về tiêu chuẩn tham khảo có thể chấp nhận hoặc vật liệu.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, nó nên được chỉ định liệu lập thể cụ thể hoặc một hỗn hợp của lập thể đã được sử dụng trong biostudies so sánh, và thông tin cần được đưa ra là đến stereoisomer của API mà là để được sử dụng trong FPP. Trong trường hợp các tiềm năng cho stereoisomerism tồn tại, một cuộc thảo luận nên được bao gồm các đồng phân có thể có thể là kết quả của quá trình sản xuất và các bước nơi chirality đã được giới thiệu. Các hệt của các thành phần đồng phân của API cho rằng các API trong sản phẩm so sánh nên được thiết lập. Thông tin về các tính chất vật lý và hóa học của hỗn hợp đồng phân hoặc enantiomer duy nhất nên được cung cấp, as appropriate. Các đặc điểm kỹ thuật API nên bao gồm một thử nghiệm để đảm bảo tính đồng phân và độ tinh khiết. Tiềm năng cho interconversion của đồng phân trong hỗn hợp đồng phân, hoặc sự raxemic hóa của enantiomer duy nhất nên được thảo luận. Khi một enantiomer duy nhất của API được tuyên bố cho API phi dược điển, bằng chứng rõ ràng về cấu hình tuyệt đối của các trung tâm bất đối xứng nên được cung cấp, chẳng hạn như xác định bằng X-quang của một đơn tinh thể. Nếu, dựa trên cấu S.2.2 của API, không có một tiềm năng cho stereoisomerism, nó là đủ để bao gồm một tuyên bố để hiệu ứng này. Polymohơn nữa APIs can exist in different physical forms in the solid state. Đa hình được mô tả như là khả năng của một API để tồn tại như hai hay nhiều giai đoạn tinh thể có thỏa thuận và / hoặc conformations của các phân tử khác nhau trong mạng tinh thể. Chất rắn vô định hình bao gồm sắp xếp lộn xộn của các phân tử và không có một mạng tinh thể phân biệt. Solvat là các dạng tinh thể chứa một lượng hoặc cân bằng hóa học hoặc nonstoichiometric của một dung môi. Nếu dung môi kết hợp là nước solvat cũng thường được gọi là hydrat. hình thức đa hình của hợp chất hóa học tương tự khác nhau về cấu trúc trạng thái rắn bên trong và, therefore, có thể có hóa chất và vật lý thuộc tính khác nhau, kể cả bao bì, nhiệt động lực học, quang phổ, động, tính chất bề và cơ khí. Các tính chất này có thể có tác động trực tiếp đến processability API, manufacturability sản phẩm dược phẩm và chất lượng sản phẩm và hiệu suất, bao gồm sự ổn định, giải thể và sinh khả dụng. Sự xuất hiện bất ngờ hay sự biến mất của một hình thức đa hình có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng dược. Người nộp đơn có ý định đăng ký sản phẩm với nhà sản xuất NAFDAC và API được kỳ vọng sẽ có đủ kiến ​​thức về đa hình của các API được sử dụng và / hoặc sản xuất. Thông tin về đa hình có thể đến từ các tài liệu khoa học, bằng sáng chế, tóDSCắt hay hoặc tài liệu tham khảo khác để xác định xem đa hình là một mối quan tâm, e.g. cho API được không BCS hòa tan cao. Trong sự vắng mặt của dữ liệu được công bố cho API không phải là BSC hòa tan cao, sàng lọc đa hình sẽ là cần thiết để xác định xem các API có thể tồn tại nhiều hơn một dạng tinh thể. sàng lọc đa hình thường được thực hiện thông qua các nghiên cứu tinh sử dụng dung môi và điều kiện khác nhau. Một số phương pháp có thể được sử dụng để mô tả các hình thức đa hình của một API. Cuộc biểu tình của một cấu trúc phi tương đương của đơn tinh thể nhiễu xạ tia X hiện đang được coi là bằng chứng rõ ràng của tính đa hình. XRPD cũng có thể được sử dụng để cung cấp bằng chứng rõ ràng của tính đa hình. Các phương pháp khác, bao gồm cả kính hiển vi, phân tích nhiệt (e.g. DSC, phân tích trọng lực nhiệt và nóng sân khấu kính hiển vi) và quang phổ (e.g. IR, Raman, và trạng thái rắn cộng hưởng từ hạt nhân (ssNMR)) rất hữu ích cho đặc hơn nữa các hình thức đa hình. Trong trường hợp đa hình là một mối quan tâm, người nộp đơn hoặc các nhà sản xuất của các API cần chứng minh rằng một phương pháp thích hợp, có khả năng đa hình khác nhau phân biệt, là có sẵn cho họ. cây quyết định 4 của ICH Q6A có thể được sử dụng khi kiểm tra là cần thiết và 4(2) có thể được sử dụng để điều tra nếu các hình thức đa hình khác nhau có đặc tính khác nhau mà có thể ảnh hưởng đến hiệu suất, sinh khả dụng và sự ổn định của FPP và để quyết định xem một đa hình ưa thích nên được theo dõi tại phát hành và trên lưu trữ của API. Trong trường hợp có một đa hình ưa thích, chuẩn mực chấp nhận phải được đưa vào đặc điểm kỹ thuật API để đảm bảo tính tương đương đa hình của vật liệu thương mại và của các lô API được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Các đặc tính đa hình của lô API được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh bằng các phương pháp nêu trên cần được cung cấp. Phương pháp dùng để điều khiển dạng đa hình nên được chứng minh cụ thể đối với hình thức ưa thích. Polymorphism cũng có thể bao gồm solvation hoặc hydrat hóa sản phẩm (còn được gọi là đa hình giả). Nếu API được sử dụng trong một hình thức hòa tan, các thông tin sau cần được cung cấp: ■ Thông số kỹ thuật cho các API dung môi miễn phí trong 3.2.S.2.4, nếu hợp chất đó là một tiền thân tổng hợp; ■ Thông số kỹ thuật cho các API hòa tan bao gồm giới hạn thích hợp về tỷ lệ trọng lượng của API để dung môi (với dữ liệu để hỗ trợ giới hạn đề xuất); ■ mô tả về phương pháp sử dụng để chuẩn bị solvat trong 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, hoặc FPPs lỏng chứa API không tan, sự phân bố kích thước hạt của vật liệu có thể có ảnh hưởng trên in vitro và / hoặc hành vi vivo của FPP. phân bố kích thước hạt cũng có thể quan trọng trong hoạt động dạng bào chế (e.g. cung cấp các sản phẩm hít), đạt được sự thống nhất của nội dung trong viên nén liều thấp (e.g. 2 mg or less), êm ái mong muốn trong chuẩn bị mắt và ổn định của hệ thống treo. Nếu phân bố kích thước hạt là một tham số quan trọng (e.g. như trong các trường hợp trên), kết quả từ một cuộc điều tra một số lô của API cần được cung cấp, bao gồm cả đặc tính của hàng loạt (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. thông số kỹ thuật API nên bao gồm điều khiển trên sự phân bố kích thước hạt để đảm bảo tính nhất quán với các vật liệu trong hàng loạt (es) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng và biowaiver so sánh (e.g. giới hạn cho D10, D50 và D90). Các tiêu chí cần được thiết lập về mặt thống kê, dựa trên độ lệch chuẩn của các kết quả xét nghiệm từ các nghiên cứu đã đề cập trước. Ví dụ sau đây được cung cấp cho mục đích minh họa như tiêu chí chấp nhận có thể cho giới hạn phân bố kích thước hạt: ▪        d10 not more than (NMT) 10% tổng khối lượng ít hơn X mm; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% tổng khối lượng ít hơn XXXX mm. điều khiển khác trên phân bố kích thước hạt có thể được coi là chấp nhận, nếu khoa học chứng minh. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Các tạp chất (name, manufacturer) Thông tin về các tạp chất nên được cung cấp. Chi tiết về các nguyên tắc cho sự kiểm soát của các tạp chất (e.g. reporting, identification and qualification) được nêu trong ICH Q3trung gianẫn tạp chất Q3B và Q3C (10-12). Thông tin bổ sung xây dựng trên một số yếu tố được thảo luận trong các hướng dẫn ICH được nêu dưới đây. Bất kể một tiêu chuẩn dược điển được khẳng định, một cuộc thảo luận cần được cung cấp của các tạp chất tiềm năng và thực tế phát sinh từ quá trình tổng hợp, sản xuất hoặc suy thoái của API. Điều này nên bao gồm vật liệu khởi đầu, by-products, intermediates, các tạp chất và các sản phẩm suy thoái chiral và nên bao gồm tên hóa học, cấu trúc và nguồn gốc của các tạp chất. Các cuộc thảo luận của các API dược điển không nên giới hạn ở những tạp chất quy định tại các chuyên khảo API. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các thông tin trên APIrelated và quá trình liên quan đến tạp chất. Trong QOSPD, thuật ngữ “nguồn gốc” là như thế nào và ở đâu các tạp chất đã được giới thiệu (e.g. “Tổng hợp trung gian từ Bước 4 của quá trình tổng hợp”hoặc“Tiềm năng của sản phẩm do sắp xếp từ Bước 6 của quá trình tổng hợp”). Cũng cần phải chỉ ra nếu các tạp chất là một chất chuyển hóa của API. Các ngưỡng ICH để báo cáo, identification (sử dụng để thiết lập các giới hạn cho các tạp chất cá nhân chưa biết) vànguyên liệu ban đầuợc xác định trên cơ sở khả năng tiếp xúc với các tạp chất, e.g. bởi liều tối đa hàng ngày (MDD) of the API. Đối với các API có sẵn trong nhiều dạng bào chế và thế mạnh có giá trị khác nhau MDD, nó là bắt buộc mà các ngưỡng và điều khiển tương ứng cho mỗi bài thuyết trình được xem xét để đảm bảo rằng những rủi ro do các tạp chất đã được giải quyếBáo cáo nxác định và trình độ chuyên mônện bằng cách sử dụng các tiềm năng cao nhất Mhọcg ngày, chứ không phải là liều duy trì. Đối với sản phẩm đường tiêm liều theo giờ tối đa của API cũng nên được bao gồm. Người ta thừa nhận rằng các API có nguồn gốc bán tổng hợp không thuộc phạm vi của hướng dẫn tạp chất ICH. However, tuỳ theo tính chất của API và mức độ của các bước biến đổi hóa học, các nguyên tắc liên quan đến việc kiểm soát tạp chất (e.g. reporting, identification and qualification) có thể được mở rộng để áp dụng cho các API có nguồn gốc bán tổng hợp. As an illustrative example, một API mà phân tử tiền thân được bắt nguồn từ một quá trình lên men hoặc một sản phẩm tự nhiên của thực vật hoặc động vật có nguồn gốc, mà sau đó đã trải qua các phản ứng hóa học biến đổi nhiều, nói chung sẽ nằm troNMTphạm vi của hướng dẫn tạp chất ICH, trong khi một API mà hóa duy nhất bước là sự hình thành của một muối từ một sản phẩm lên men thường sẽ không. Điều này được hiểu rằng có một số vĩ độ cho các loại API. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, một sự thay đổi trong việc sản xuất hoặc nguồn có thể làm phát sinh các tạp chất bổ sung mà không được kiểm soát đầy đủ bởi các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức. Kết quả là, mỗi PD được đánh giá một cách độc lập để xem xét các tạp chất tiềm năng có thể phát sinh từ các tuyến đường đề xuất(s) tổng hợp. Vì những lý do các ICH giới hạn cho các tạp chất không xác định (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg mỗi ngày tiêu thụ (nào là thấp) cho API có một MDD ≤ 2 g / ngày) thường được khuyến cáo, chứ không phải là giới hạn chung của các tạp chất không xác định có thể xuất hiện trong các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức, mà khả năng có thể cao hơn giới hạn ICH áp dụng. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. Giới hạn quy định cho một tạp chất được xác định trong một dược điển chính thức công nhận nói chung được coi là đủ điều kiện. Sau đây là một lựa chọn bổ sung cho trình độ của các tạp chất trong API hiện: Giới hạn cho một tạp chất hiện diện trong một API hiện tại có thể được chấp nhận bằng cách so sánh kết quả kiểm tra cho các tạp chất được tìm thấy trong các API có sẵn với những quan sát trong một sản phẩm sáng tạo bằng cách sử dụng cùng một xác nhận, ổn định-chỉ ra thủ tục phân tích (e.g. tương đối (sắc ký lỏng hiệu nsản phẩm phụLC) studies). Nếu mẫu của sản phẩm sáng tạo không có sẵn, hồ sơ cá nhân tạp chất cũng có thể được so sánh với một sơ tuyển FPP khác nhau với cùng một tuyến đường đặc tính quản lý và tương tự (e.g. tablet so với viên nang). Đó là khuyến cáo rằng các nghiên cứu được thực hiện trên các mẫu so sánh (e.g. mẫu của một thời đại tương tự) để có được một sự so sánh có ý nghĩa của các cấu uế. Mức tạp chất được tạo ra từ các nghiên cứu dưới tăng tốc hoặc nhấn mạnh điều kiện bảo quản của sáng tạo hoặc sơ tuyển FPP không được coi là chấp nhận được / có trình độ. Một tạp chất quy định hiện trong API hiện được coi là đủ điều kiện nếu số lượng các tạp chất trong API hiện phản ánh mức độ quan sát trong sáng tạo hoặc sơ tuyển FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. Đây được thành lập bằng cách xem xét việc xác định và trình độ ngưỡng cho tạp chất API liên quan đến (e.g. starting materials, by-products, intermediates, tạp chất hoặc các sản phẩm suy thoái chiral) và giới hạn hàm lượng cho các tạp chất quá trình liên quan đến (e.g. dung môi còn lại) theo các nguyên tắc áp dụng ICH (e.g. Q3A, Q3C). Mức chất lượng nên được coi là giới hạn tối đa cho phép. However, giới hạn đó là rộng hơn đáng kể so với khả năng quá trình sản xuất thực tế thường không được khuyến khích. Vì lý do này, tiêu chí chấp nhận cũng được thiết lập có tính đến mức độ thực tế của các tạp chất được tìm thấy trong một số lô của API từ mỗi nhà sản xuất, bao gồm các cấp độ tìm thấy trong các lô sử dụng cho các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Khi báo cáo kết quả kiểm tra định lượng, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Trong trường hợp một số lượng lớn các lô đã được thử nghiệm thì có thể tóm tắt kết quả của tất cả các lô thử nghiệm với một loạt các kết quả phân tích. Nếu có được xác định tạp chất quy định tại một chuyên khảo tóm tắt hay chính thức không được kiểm soát bởi các thói quen đề xuất trong nhà thủ tục phân tích, một biện minh để loại trừ họ từ phân tích thói quen cần được cung cấp (e.g. “Các tạp chất D, E và F được liệt kê trong The Dược điển quốc tế (Ph.Int.) Chuyên khảo là không tạp chất tiềm tàng từ các tuyến đường đề xuất tổng hợp được sử dụng bởi nhà sản xuất X”). Nếu biện minh chấp nhận được không thể cung cấp nó phải được chứng minh rằng những thói quen trong nhà phương pháp có khả năng tách và phát hiện tạp chất quy định tại các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức ở mức chấp nhận (e.g. 0.10%). Nếu một cuộc biểu tình như vậy không thể được thực hiện, một nghiên cứu một lần nên được tiến hành áp dụng phương pháp dược điển một số lô gần đây để chứng minh sự vắng mặt của các tạp chất được liệt kê trong dược điển. Tôi loại II dung môi(s) được sử dụng trước khi bước cuối cùng của quá trình sản xuất có thể được miễn khỏi sự kiểm soát thường xuyên trong thông số kỹ thuật API nếu biện minh thích hợp được cung cấp. Nộp kết quả chứng minh ít hơn 10% của giới hạn Q3C ICH (tùy chọn tôi) của dung môi(s) trong liên tiếp ba lô sản xuất quy mô hoặc sáu lô thí điểm quy mô liên tiếp của API hoặc một trung gian phù hợp sẽ được coi là biện minh chấp nhận được. Các dung môi Bước cuối cùng được sử dụng trong quá trình này nên luôn luôn được kiểm soát thường xuyên trong API thức. Để có hướng dẫn về giới hạn dư lượng dung môi có thể chấp nhận tham khảo ICH Q3C. Giới hạn dư lượng trimethylamine (TRÀ) là một trong hai 320 ppm trên cơ sở lựa chọn Q3C ICH I hoặc 3.2 mg / ngày trên cơ sở tiếp xúc hàng ngày phép (PDE). Sự vắng mặt của biết, thành lập các tạp chất có độc tính cao (genotoxic) được sử dụng trong quá trình này hoặc được hình thành như một sản phẩm phụ cần được thảo luận và giới hạn phù hợp nên được đề xuất. Các giới hạn nên được biện minh bằng cách tham khảo phù hợp với hướng dẫn có sẵn (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) hoặc USFDA Hướng dẫn nghiệp. tạp chất genotoxic và gây ung thư trong các chất ma túy và các sản phẩm, cách tiếp cận đề nghị) hoặc bằng cách cung cấp dữ liệu an toàn thực nghiệm hoặc dữ liệu được công bố trên tạp chí chuyên ngành. Dư lượng chất xúc tác kim loại được sử dụng trong quá trình sản xuất và xác định có mặt trong đợt API phải được kiểm soát trong chi tiết kỹ thuật. Yêu cầu này không áp dụng đối với kim loại đó là những thành phần chủ tâm của bản chất dược phẩm (chẳng hạn như một ion truy cập của một muối) hoặc kim loại được sử dụng như một tá dược dược phẩm trong FPP (e.g. một sắc tố oxit sắt). Các hướng dẫn về các giới hạn đặc điểm kỹ thuật cho dư lượng chất xúc tác kim loại hoặc chất phản ứng kim loại (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) hoặc bất kỳ phương pháp tương đương có thể được sử dụng để giải quyết vấn đề này. Yêu cầu thông thường không áp dụng cho các chất ô nhiễm kim loại không liên quan được thích hợp hơn giải quyết bằng GMP, thực hành phân phối tốt (GDP) hoặc bất kỳ điều khoản chất lượng có liên quan khác như kiểm tra kim loại nặng trong chuyên khảo của dược điển nhận ra rằng bao gồm ô nhiễm kim loại có nguồn gốc từ sản xuất thiết bị và môi trường. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Kiểm soát của API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Thông số kỹ thuật (name, manufacturer) Các đặc điểm kỹ thuật cho các API cần được cung cấp. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Sự phù hợp với thông số kỹ thuật’ có nghĩa là các API và / hoặc FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, bao gồm cả thông số kỹ thuật từ nhà sản xuất mỗi API cũng như những nhà sản xuất FPP. đặc điểm kỹ thuật API Các nhà sản xuất của FPP nên được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD theo các tiêu đề: kiểm tra, acceptance criteria and analytical procedures (bao gồm các loại, sources and versions for the methods). tiêu chuẩn trích yếu ▪ Các tiêu chuẩn công bố của người nộp đơn có thể được một chính thức công nhận (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Đối với các thủ tục phân tích, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC hoặc laser nhiễu xạ), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP hoặc trong nhà) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. Trong trường hợp có nhà sản xuất nhiều hơn một API, thông số kỹ thuật API của nhà sản xuất FPP nên là một bộ biên soạn duy nhất của thông số kỹ thuật mà là giống hệt nhau cho mỗi nhà sản xuất. Có thể chấp nhận nằm xuống trong đặc tả nhiều hơn một tiêu chí chấp nhận và / hoặc phương pháp phân tích cho một tham số duy nhất với báo cáo kết quả “cho API từ nhà sản xuất A” (e.g. trong trường hợp dung môi còn lại). Bất kỳ kiểm tra không thường xuyên nên được xác định rõ ràng như vậy và chứng minh cùng với đề nghị về tần suất kiểm tra không thường xuyên. Phương châm ICH Q6A (6) vạch ra các khuyến nghị cho một số xét nghiệm phổ quát và cụ thể, tiêu chí API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C và dược điển chính thức công nhận. 3.2. thủ tục S.4.2 Analytical (name, manufacturer) Thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm các API cần được cung cấp. Bản sao của các thủ tục phân tích trong nhà sử dụng để tạo ra kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Trừ khi sửa đổi nó không phải là cần thiết để cung cấp các bản sao của thủ tục phân tích chính thức công nhận tóm tắt hay. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC phương pháp khảo nghiệm / tạp chất, sắc ký khí (GC) phương pháp) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các thủ tục phân tích trong nhà của nhà sản xuất FPP đUV xác định dung môi còn lại, assay and purity of the API, trong phần 2.3.S.4.2 của QOS-PD. Các phương pháp khác sử dụng để tạo khảo nghiệm và độ tinh khiết dữ liệu trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận không cần phải được tóm tắt trừ khi thay đổi đã được thực hiện. Mặc dù HPLC thường được coi là phương pháp lựa chọn để xác định tạp chất API liên quan đến, phương pháp sắc ký khác như GC và mỏng sắc ký lớp (TLC) cũng có thể được sử dụng nếu được xác nhận một cách thích hợp. Để xác định các chất có liên quan, tiêu chuẩn tham khảo bình thường nên S.7 ổn định mỗi người trong số các tạp chất được xác định, đặc biệt là những được biết đến là độc hại và nồng độ các tạp chất nên được định lượng theo các tiêu chuẩn tài liệu tham khảo của mình. tiêu chuẩn tạp chất có thể thu được từ dược điển (tạp chất hoặc hỗn hợp có độ phân giải cá nhân), từ các nguồn thương mại hoặc chuẩn bị sẵn sàng trong nhà. Nó được coi là chấp nhận được để sử dụng API như một tiêu chuẩn bên ngoài để ước tính mức độ tạp chất, cung cấp các yếu tố phản ứng của những tạp chất là đủ gần mà của API, i.e. giữa 80 and 120%. Trong trường hợp yếu tố phản ứng nằm ngoài phạm vi này nó vẫn có thể chấp nhận để sử dụng API, với điều kiện hệ số hiệu chỉnh được áp dụng. Dữ liệu để hỗ trợ tính toán hệ số hiệu chỉnh cần được cung cấp cho một phương pháđiều kiệnà. tạp chất không xác định có thể được định lượng bằng cách sử dụng giải pháp của API như là tiêu chuẩn tham khảo ở nồng độ tương ứng với giới hạn được thiết lập cho các tạp chất không xác định cá nhân (e.g. 0.10%). Các thử nghiệm cho chất liên quan trong Ph.Int. Chuyên khảo cho lamivudine đóng vai trò như một ví dụ điển hình. Các thử nghiệm hệ thống phù hợp (SSTs) đại diện cho một phần không thể thiếu của phương pháp này và được sử dụng để đảm bảo việc thực hiện thỏa đáng của hệ thống sắc ký chọn. Là mức tối thiểu, HPLC và GC phương pháp tinh khiết nên bao gồm SSTs cho độ phân giải và độ lặp lại. Đối với phương pháp HPLC để kiểm soát tạp chất API liên quan đến, này thường được thực hiện bằng cách sử dụng giải pháp của API với nồng độ tương ứng với giới hạn cho các tạp chất không xác định. Nghị quyết của hai đỉnh tẩy rửa gần nhất thường được khuyến khích. However, lựa chọn đỉnh thay thế có thể được sử dụng nếu biện mcũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên của API bởi nhà sản xuất FPPh the Ph.Int. Phần trên phương pháp phân tích các thử nghiệm lặp lại nên bao gồm một số chấp nhận được tiêm lặp. HPLC phương pháp xét nghiệm nên bao gồm SSTs cho khả năng lặp lại và thêm vào đó một trong hai không đối xứng đỉnh, đĩa lý thuyết hoặc độ phân giải. Đối với phương pháp TLC, các SSTs nên xác minh khả năng của hệ thống để tách và phát hiện các chất phân tích(s) (e.g. bằng cáckhảo nghiệm và độ tinh khiết của API tương ứng với API ở nồng độ tương ứng với giới hạn của các tạp chất không xác định). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical RepoCÔ Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Xác nhận choặc 2.3.S.7.3ục của QOS-PDname, manufacturer) Analytical validation information, bao gồm cả dữ liệu thực nghiệm cho các thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm API, should be provided. Các bản sao cần được cung cấp các báo cáo xác nhận cho các thủ tục phân tích sử dụng để tạo ra kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, phương pháp GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận của thủ tục phân tích của các nhà sản xuất FPP để xác định dung môi còn lại, assay and purity of the API, trong phần 2.3.S.4.3 của QOSPD. Các dữ liệu xác nhận cho các phương pháp khác sử dụng để tạo khảo nghiệm và độ tinh khiết dữ liệu trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. các nguồn khác nhau của các API cùng hoặc FPP có thể chứa tạp chất và / hoặc sản phẩm thoái hóa mà không được xem xét trong quá sự phát triển của chuyên khảo. Therefore, các chuyên khảo và tóm tắt hay phương pháp nên được chứng minh là phù hợp để kiểm soát hồ sơ cá nhân tạp chất của API từ nguồn dự(s). Trong xác minh nói chung là không cần thiết cho các phương pháp khảo nghiệm tóm tắt hay API. However, đặc hiệu của một phương pháp tóm tắt hay xét nghiệm cụ thể nên được chứng minh nếu có bất kỳ tạp chất tiềm năngQ3Aông được chỉ định trong các chuyên khảo tóm tắt hay. Nếu một phương pháp tóm tắt hay công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát tạp chất API liên quan đến không được chỉ định trong các chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp này dự kiến ​​đối với những tạp chất với. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. nhằm mục đích khảo cho các tạp chất quy định), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Đối với phương pháp ô uế mẫu phân tích phải là API tăng vọt với các tạp chất ở nồng độ tương đương với giới hạn đặc điểm kỹ thuật của họ. Reference documents: ICH Q2. 3.2. phân tích 4.4 hàng loạt (name, manufacturer) Mô tả lô và kết quả phân tích hàng loạt nên được cung cấp. Các thông tin được cung cấp nên bao gồm số lô, batch size, ngày và sản xuất trang web của lô API có liên quan được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh, dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng (if relevant), stability, pilot, mở rộng quy mô và, if available, production-scale batches. Những dữ liệu này được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong chất lượng API. kết quả phân tích cần được cung cấp từ ít nhất hai lô tối thiểu quy mô pilot từ mỗi trang web sản xuất đề xuất của API và nên bao gồm hàng loạt(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Một loạt thí điểm quy mô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủ. Bản sao giấy chứng nhận phân tích, cả từ nhà sản xuất API(s) và nhà sản xuất FPP, nên được cung cấp cho các lô cấu và bất kỳ công ty chịu trách nhiệm tạo ra các kết quả xét nghiệm nên được xác định. kết quả kiểm tra nhà sản xuất của FPP nên được tóm tắt trong QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. Kết quả không được kiểm tra theo các đặc điểm kỹ thuật đề xuất). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Giải thích rõ đặc điểm kỹ thuật (name, manufacturer) Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật API cần được cung cấp. Một cuộc thảo luận cần được cung cấp trên bao gồm các xét nghiệm nhất định, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Nếu các phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận đã được sửa đổi hoặc thay thế một cuộc thảo luận về những sửa đổi hoặc phương pháp thay thế(s) should be included. The justification for certain tests, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD (e.g. cho các tạp chất hoặc phân bố kích thước hạt) và không cần phải được lặp đi lặp lại ở đây, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, và chính thức công nhận dược điển. 3.2. S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu (name, manufacturer) Thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo dùng để thử nghiệm các API cần được cung cấp. Thông tin cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn tham chiếu(s) sử dụng để tạo ra dữ liệu trong PD, cũng như những người được sử dụng bởi các nhà sản xuất FPP trong API thường xuyên và kiểm tra FPP. Nguồn(s) các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc vật liệu được sử dụng trong các thử nghiệm của API cần được cung cấp (e.g. những người sử dụng cho việc xác định, kiểm tra độ tinh khiết và khảo nghiệm). Đây có thể được phân loại như các tiêu chuẩn tham khảo tiểu học hoặc trung học. Một tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phù hợp nên được lấy từ một nguồn dược điển chính thức công nhận (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) một trong những nơi tồn tại, và số lượng nhiều nên được cung cấp. Trong trường hợp tiêu chuẩn dược điển được yêu cầu cho các API và / hoặc FPP, tiêu chuẩn tham khảo tiểu học nên được lấy từ dược điển mà when available. tiêu chunhà chế tạoo chính từ các nguồn dược điển chính thức công nhận không cần phải tiếp tục làm sáng tỏ cấu trúc. Nếu không một tiêu chuẩn chính có thể là một loạt các API đã được đặc trưng đầy đủ (e.g. bởi IR, UV, phổ NMR và khối lượng (MS) phân tích). các kỹ thuật tinh chế hơn nữa có thể là cần thiết để làm cho tài liệu có thể chấp nhận để sử dụng như một tiêu chuẩn tham khảo hóa học. Các yêu cầu độ tinh khiết cho một chất tham khảo hóa học phụ thuộc vào mục đích sử dụng của nó. Một chất tham khảo hóa học đề xuất cho một thử nghiệm xác định không yêu cầu thanh lọc tỉ mỉ từ sự hiện diện của một tỷ lệ nhỏ các tạp chất trong chất thường không có tác dụng đáng chú ý trong bài thi. On the other hand, chất tham khảo hóa học sẽ được sử dụng trong các thử nghiệm nên có một mức độ cao của sự tinh khiết (nhu la 99.5% trên mặt nước / cơ sở miễn phí dung môi khô hoặc). nội dung tuyệt đối của tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phải được khai báo và phải làm theo đề án: 100% trừ tạp chất hữu cơ (định lượng bằng một thủ tục khảo nghiệm, e.g. HPLC hoặc DSC) trừ tạp chất vô cơ trừ các tạp chất dễ bay hơi vì mất trên khô (hoặc hàm lượng nước trừ dung môi còn lại). Một thứ (hoặc trong nhà) tiêu chuẩn tham chiếu có thể được sử dụng bằng cách thiết lập nó chống lại một tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phù hợp, e.g. bằng cách cung cấp các bản sao dễ đọc của IR của tài liệu tham khảo tiểu học và trung tiêu chuẩn chạy đồng thời và bằng cách cung cấp giấy chứng nhận của phân tích, bao gồm xét nghiệm xác định so với tiêu chuẩn tham khảo tiểu học. Một tiêu chuẩn tham khảo phổ thông thường được đặc trưng và đánh giá cho mục đích của nó với các thủ tục nào khác ngoài những người sử dụng trong thử nghiệm thường xuyên (e.g. nếu dung môi thêm được sử dụng trong quá trình thanh lọc bổ sung mà không được sử dụng cho các mục đích thông thường). tiêu chuẩn tham khảo thông thường nên được thiết lập cho các tạp chất nhất định. Tham khảo 3.2.S.4.2 để được hướng dẫn thêm. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 container-đóng cửa hệ thống (name, manufacturer) Một mô tả của hệ thống container đóng cửa(s) should be provided, bao gồm danh tính của vật liệu xây dựng của mỗi thành phần bao bì chính, và thông số kỹ thuật của họ. The specifications should include description and identification (và kích thước quan trọng với bản vẽ, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. những người mà không cung cấp bảo vệ bổ sung), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, khả năng tương thích của vật liệu xây dựng với các API, including sorption to container and leaching, và / hoặc sự an toàn củaphù hợpxây dựng. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì sơ cấp cần được cung cấp và nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để xác định (e.g. IR). Bản sao của các nhãn áp dụng trên bao bì thứ cấp của API phải được cung cấp và nên bao gồm các điều kiện lưu trữ. In addition, tên và địa chỉ của nhà sản xuất của API phải được ghi trên thùng sơn, bất kể việc ghi nhãn lại được thực hiện ở bất kỳ giai đoạn nào của quá trình phân phối API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 ổn định tóm tắt và kết luận (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Bản tóm tắt nên bao gồm kết quả, for example, từ các nghiên cứu suy thoái buộc và điều kiện căng thẳng, cũng như kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và ngày kiểm tra lại hoặc thời hạn sử dụng với, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, mục đích thử nghiệm độ ổn định là: “Cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của một API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới ảnh hưởng của một loạt các yếu tố môi trường như nhiệt độ, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, thông số xét nghiệm, kết luận và cam kết). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, kiểm tra căng thẳng của các API có thể giúp xác định các sản phẩm thoái hóa khả năng đó, lần lượt, có thể giúp thiết lập các con đường suy thoái và sự ổn định nội tại của các phân tử và xác nhận sức mạnh ổn định-chỉ ra các thủ tục phân tích sử dụng. Bản chất của việc thử nghiệm căng thẳng sẽ phụ thuộc vào các API cá nhân và các lonếu cóP tham gia. căng thẳng thử nghiệm có thể được thực hiện trên một lô duy nhất của API. Đối với ví dụ về các điều kiện căng thẳng điển hình tham khảo phần 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, cũng như, “Một tập hợp điển hình của các nghiên cứu về những con đường xuống cấp của một thành phần dược phẩm hoạt động”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, bảng A1. Mục tiêu của thử nghiệm căng thẳng không phải là để hoàn toàn làm suy giảm API nhưng gây suy thoái xảy ra đến một mức độ nhỏ, thường 10-30% mất API bằng cách xét nghiệm khi so sánh với API không suy thoái. Mục tiêu này được chọn sao cho một số suy thoái xảy ra, nhưng không đủ để tạo ra các sản phẩm thứ cấp. Vì lý do này các điều kiện và thời gian có thể cần phải được thay đổi khi API là đặc biệt nhạy cảm với một quá trình sản xuấtng đặc biệt. Trong tổng số vắng mặt của các sản phẩm thoái hóa sau 10 ngày API được coi là ổn định trong điều kiện căng thẳng đặc biệt. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các kết quả của thử nghiệm căng thẳng và nên bao gồm các điều kiện điều trị (e.g. temperatures, độ ẩm tương đối, nồng độ của các giải pháp và thời gian) và các quan sát cho các thông số xét nghiệm khác nhau (e.g. assay, sản phẩm thoái hóa). Các cuộc thảo luận về kết quả nên nêu bật dù cân bằng khối lượng đã được quan sát. kiểm tra hình ảnh ổn định nên là một phần không thể thiếu của thử nghiệm căng thẳng. Các điều kiện tiêu chuẩn được mô tả trong ICH Q1B (22). Nếu “bảo vệ từ ánh sáng” được quy định tại một trong những dược điển chính thức công nhận cho API, nó là đủ để ghi “bảo vệ từ ánh sáng” trên nhãn mác, thay cho các nghiên cứu độ ổn định hình ảnh khi hệ thống container đóng cửa được chứng minh là có ánh sáng bảo vệ. Khi có nó là có thể chấp nhận để cung cấp các dữ liệu liên quan được công bố trong các tài liệu khoa học (including, but not limited to, Báo cáo đánh giá công WHO (WHOPARs), Báo cáo đánh giá công châu Âu (EPARs)) để hỗ trợ các sản phẩm thoái hóa xác định và con đường. Accelerated and long-term testing Available informatiNói chungstabilitybao gồm các dung môiaccelerated and long-term storage conditions should be provided, bao gồm cả thông tin trong phạm vi công cộng hoặc thu được từ tài liệu khoa học. Nguồn gốc của thông tin cần được xác định. Các điều kiện bảo quản lâu dài cần thiết cho các API là 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Các nghiên cứu cho giai đoạn kiểm tra lại đề xuất dưới điều kiện bảo quản dài hạn nêu trên sẽ cung cấp sự đảm bảo tốt hơn về sự ổn định của API tại các điều kiện của chuỗi cung ứng tương ứng với điều kiện môi trường Nigeria (i.e. khu IVB). điều kiện thay thế cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp, có thể bao gồm tài liệu tham khảo văn học hoặc nghiên cứu trong nhà, chứng minh rằng lưu trữ tại 30 ºC phù hợp đối với API. Đối với các API dành cho lưu trữ trong tủ lạnh và những dự định cho việc lưu trữ trong tủ lạnh, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. API dành cho lưu trữ dưới -20 ° C nên được đối xử trên cơ sở từng trường hợp cụ thể. Để thiết lập thời gian kiểm tra lại, dữ liệu cần được cung cấp trên không ít hơn ba lô tối thiểu quy mô pilot. Các lô nên được sản xuất bởi các tuyến đường tổng hợp giống như lô sản xuất và sử dụng một phương pháp sản xuất và một thủ tục mà mô phỏng quá trình chính thức được sử dụng cho các lô sản xuất. Chương trình kiểm tra sự ổn định nên được tóm tắt và kết quả thử nghiệm độ ổn định nên được tóm tắt trong hồ sơ và trong các bảng trong QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, hệ thống container đóng cửa và hoàn thành (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Phạm vi của các kết quả phân tích nơi có liên quan và bất kỳ xu hướng đó đã được quan sát nên được bao gồm. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Trong trường hợp các phương pháp khác với mô tả trong S.4.2, giới thiệu và xác nhận của các phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu sự ổn định cần được cung cấp. Các dữ liệu yêu cầu tối thiểu tại thời điểm nộp hồ sơ (in the general case) được thể hiện trong Bảng 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) Độ ẩm tương đối nhiệt độ (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH hoặc 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, thông số kỹ thuật thử nghiệm và tần số kiểm tra. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, dựa trên việc đánh giá sự ổn định của API. Các hướng dẫn ổn định của WHO bao gồm một số báo cáo lưu trữ khuyến cáo rằng nên được sử dụng khi được hỗ trợ bởi các nghiên cứu độ ổn định. Một khoảng thời gian kiểm tra lại nên được bắt nguồn từ những thông tin ổn định và sẽ được hiển thị trên nhãn thùng chứa. Sau khoảng thời gian kiểm tra lại điều này một loạt các API đích sử dụng trong sản xuất một FPP có thể được kiểm tra lại và sau đó, nếu phù hợp với đặc điểm kỹ thuật, có thể được sử dụng ngay lập tức (e.g. ở trong 30 days). Nếu kiểm tra lại và thấy phù hợp, lô không nhận được một khoảng thời gian bổ sung tương ứng với thời điểm thành lập trong giai đoạn kiểm tra lại. However, một loạt API có thể được kiểm tra lại nhiều lần và một phần khác nhau của hàng loạt sử dụng sau mỗi lần kiểm tra lại, miễn là nó vẫn tiếp tục thực hiện theo các đặc điểm kỹ thuật. Đối với các API được biết đến là không ổn định (e.g. kháng sinh nhất định) nó là thích hợp hơn để thiết lập một thời gian sử dụng hơn một thời gian kiểm tra lại. ngoại suy hạn chế về dữ liệu thời gian thực từ các điều kiện bảo quản lâu dài vượt ra ngoài phạm vi quan sát để kéo dài thời gian kiểm tra lại có thể được thực hiện tại thời điểm đánh giá của PD, nếu biện minh. Các ứng viên phải tham khảo ý kiến ​​các Q1E châm ICH (23) để biết thêm chi tiết về việc đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (e.g. if significant change was not observed within 6 tháng ở điều kiện tăng tốc và các dữ liệu cho thấy ít hoặc không có sự biến đổi, giai đoạn kiểm tra lại đề xuất có thể lên tới giai đoạn hai lần bao phủ bởi các dữ liệu dài hạn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. giao thức ổn định S.7.2 Post-phê duyệt và cam kết ổn định (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, cam kết phải được thực hiện để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định nhằm xác lập vững chắc trong giai đoạn kiểm tra lại. A written commitment (signed and dated) để tiếp tục thử nghiệm lâu dài trong giai đoạn kiểm tra lại nên được đưa vào hồ sơ khi có liên quan. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Trong trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Giao thức ổn định cho lô cam kết cần được cung cấp và nên bao gồm, but not be limited to, các thông số sau: Number of batch(es) và quy mô các lô khác nhau, if applicable; vật lý có liên quan, hóa chất, vi sinh vật và phương pháp thử sinh học; Tiêu chí chấp nhận; Liên quan đến phương pháp thử; Mô tả hệ thống container đóng cửa(s); tần số thử nghiệm; Mô tả các điều kiện lưu trữ (điều kiện tiêu chuẩn để thử nghiệm lâu dài như mô tả trong những chủ trương, phù hợp với việc ghi nhãn API, nên được sử dụng);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. những thay đổi về nồng độ của sản phẩm thoái hóa). Mục đích của chương trình ổn định liên tục là giám sát các API và để xác định rằng API vẫn ổn định và có thể được dự kiến ​​sẽ duy trì ổn định trong thời gian kiểm tra lại trong tất cả các lô tương lai. Ít nhất một lô sản xuất mỗi năm của API (unless none is produced during that year) nên được bổ sung vào chương trình giám sát sự ổn định và kiểm tra ít nhất mỗi năm để khẳng định sự ổn định. Trong những tình huống nhất định, lô thêm nên được bao gồm. A written commitment (signed and dated) để nghiên cứu sự ổn định liên tục nên được đưa vào hồ sơ. Tham khảo phần 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, để biết thêm thông tin về nghiên cứu độ ổn định liên tục. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. dữ liệu S.7.3 ổn định (name, manufacturer) Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định (e.g. nghiên cứu suy thoái buộc và điều kiện căng thẳng) nên được trình bày trong một định dạng thích hợp như bảng, graphical, hoặc tường thuật. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Các kết quả ổn định thực sự sử dụng để hỗ trợ giai đoạn kiểm tra lại đề xuất nên được đưa vào hồ sơ. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO kỹ thuật Báo cáo Dòng, No. 953, Annex 2. 3.2. sản phẩm thuốc P (hoặc hoàn thành sản phẩm dược phẩm (FPP))  3.2. Pđa hìnhvà thành phần của FPP (name, dosage form) Một mô tả của FPP và thành phần của nó cần được cung cấp. Các thông tin được cung cấp nên bao gồm, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, thế mạnh sẵn có, cơ chế phát hành (e.g. ngay lập tức hoặc sửa đổi (trì hoãn hoặc kéo dài)), cũng như bất kỳ đặc điểm phân biệt khác, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, hình trái xoan, film-coated tablets, debossed với ‘50’ ở một bên và một break-dòng ở phía bên kia. Các XYZ viên đề xuất 100 mg có sẵn như vànviên nén bao phimed tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế, và số tiền của họ trên một cơ sở cho mỗi đơn vị (including overages, if any), chức năng của các thành phần, and a reference to their quality standards (e.g. chuyên khảo tóm tắt hay hay thông số kỹ thuật của nhà sản xuất).  Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các thành phần của FPP và thể hiện số lượng của mỗi thành phần trên cơ sở mỗi đơn vị (e.g. mg mỗi viên thuốc, mg mỗi ml, mg mỗi lọ) và một cơ sở tỷ lệ phần trăm, bao gồm một tuyên bố của tổng trọng lượng hoặc biện pháp của đơn vị liều lượng. Các thành phần riêng lẻ cho hỗn hợp được chuẩn bị trong nhà (e.g. lớp phủ) nên được bao gồm trong các bảng khi áp dụng. Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất phải được liệt kê, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 mg cơ sở thành phần hoạt tính = 1.075 mg thành phần hoạt tính hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. "chứa đựng 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality stankể cảg. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “NF cellulose vi tinh thể (PH 102)”) and specNhư một ví dụ minh họaics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Chức năng của mỗi thành phần (e.g. chất pha loãng hoặc phụ, chất kết dính, phân tán, dầu, glidant, tạo hạt dung môi, đại lý sơn hoặc chất bảo quản kháng khuẩn) should be stated. Nếu một tá dược thực hiện nhiều chức năng chức năng chủ yếu nên được chỉ định. Thành phần định tíHệ thống đóng containernên được cung cấp cho tất cả các thành phần độc quyền hoặc hỗn hợp (e.g. vỏ viên nang, colouring, hỗn hợp hoặc loại mực imprinting). Thông tin này (không bao gồm các dung môi) là để được liệt kê trong thông tin sản phẩm (e.g. tóm tắt đặc tính sản phẩm, labelling and package leaflet). Mô tả đi kèm pha pha loãng(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) đó là thương mại có sẵn hoặc đã được đánh giá và xem xét chấp nhận được trong mối liên hệ với một hồ sơ sản phẩm với NAFDAC, một mô tả ngắn gọn về các chĐối với FPPs cung cấp với pha pha loãng FPPs supplied with reconstitution diluent(s) mà không phải là thương mại có sẵn hoặc chưa được đánh giá và xem xét chấp nhận được trong mối liên hệ với một hồ sơ sản phẩm với NAFDAC, thông tin về các chất pha loãng(s) cần được cung cấp trong một phần riêng biệt FPP (“3.2.P”), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (và pha loãng pha kèm, if applicable) nên được mô tả ngắn gọn, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. “Sản phẩm này hiện có sẵn trong chai HDPE với mũ polypropylene (trong các kích cỡ 100s, 500s và 1000s) và trong PVC / nhôm đơn vị lá vỉ liều (in packages of 100s) (thẻ của 5 × 2, 10 thẻ mỗi gói).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. phát triển dược phẩm P.2 (name, dosage form) Phần phát triển dược phẩm nên chứa thông tin về các nghiên cứu phát triển tiến hành để thiết lập rằng hình thức liều, việc xây dựng, manufacturing process, container-closure system, vi tính và hướng dẫn sử dụng phù hợp với mục đích quy định trong hồ sơ sản phẩm. Các nghiên cứu mô tả ở đây được phân biệt với các bài kiểm tra kiểm soát thường xuyên tiến hành theo thông số kỹ thuật. Additionally, phần này cần xác định và mô tả việc xây dựng và xử lý các thuộc tính (thông số quan trọng) mà có thể ảnh hưởng đến khả năng tái batch, hiệu suất sản phẩm và chất lượng FPP. dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được công bố có thể được bao gồm trong hoặc gắn liền với phần phát triển dược phẩm. dữ liệu hỗ trợ bổ sung có thể được tham chiếu đến các phần nonclinical hoặc lâm sàng có liên quan của hồ sơ sản phẩm. thông tin pbao gồm cả nhà thầuphẩm nên bao gồm, at a minimum: định nghĩa của hồ sơ sản phẩm mục tiêu chất lượng (QTPP) vì nó liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả, xem xét, for example, các đường dùng, dosage form, bioavailability, sức mạnh và sự ổn định; xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng tiềm năng (sớm hơn) của FPP để kiểm soát đầSản xuất P.3ặc tính sản phẩm mà có thể có ảnh hưởng đến chất lượng; thảo luận về CQAs tiềm năng của API(s), tá dược và hệ thống container đóng cửa(s) bao gồm cả việc lựa chọn các loại, lớp và số lượng để cung cấp sản phẩm thuốc có chất lượng mong muốn; thảo luận về các tiêu chí lựa chọn cho quá trình sản xuất và chiến lược kiểm soát cần thiết để sản xuất rất nhiều thương mại đáp ứng QTPP một cách nhất quán. Những tính năng này cần được thảo luận như là một phần của sự phát triển sản phẩm sử dụng các nguyên tắc quản lý rủi ro trong toàn bộ vòng đời của sản phẩm (ICH Q8). Đối với một cuộc thảo luận về vấn đề phát triển dược phẩm bổ sung cụ thể cho sự phát triển của FDC tài liệu tham khảo nên được thực hiện để phần 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. Linh kiện P.2.1 của FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 thành phần dược tích cực (name, dosage form) Sự phù hợp của các API với các tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1 cần được thảo luận. Additionally, đặc điểm hóa lý chủ chốt (e.g. hàm lượng nước, hòa tan, particle size distribution, hình thức nhà nước đa hình hoặc rắn) API có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP cần được thảo luận. Đối với FDC, sự phù hợp của các API với nhau cần được thảo luận. đặc điểm hóa lý của API có thể ảnh hưởng cả hai khả năng sản xuất và hiệu quả hoạt động của FPP. Hướng dẫn nghiên cứu khả năng tương thích được trình bày trong Phụ lục 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Ngoài kiểm tra trực quan, kết quả sắc ký (assay, purity) được yêu cầu phải chứng minh khả năng tương thích API API và API-tá dược. In general, khả năng tương thích API-tá dược không cần phải được thiết lập cho các tá dược cụ thể khi bằng chứng được cung cấp (e.g. trong SmPC hoặc sản phẩm tờ rơi) rằng các tá dược có mặt trong sản phẩm so sánh. 3.2. Tá dược P.2.1.2 (name, dosage form) Sự lựa chọn của các tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1, Nồng độ của họ và đặc điểm của họ có thể ảnh hưởng đến hiệu suất FPP cần được thảo luận liên quan đến chức năng, nhiệm. Khi chọn tá dược những người có một chuyên khảo tóm tắt hay nói chung là ưa thích và có thể được yêu cầu trong khu vực pháp lý nhất định. các nguồn lực khác được cung cấp thông tin về các tá dượđịa chỉ nhàp và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuấthọ, such as the US Foodvà mỗi địa điểm sản xuất đề xuất hoặc cơ sở tham gia sản xuất và thử nghiệm cần được cung cấpanCác cơ sở tham gia vào sản xuấtnbao bìợc trong nồng độ bên ngoài thành lập các dNếu các công ty nhất định phải chịu trách nhiệm duy nhất cho các bước cụ thểi biện minh. In addition, hướng dẫnnày nên được ghi rõiếu mà thảo luận về các tá dược đặc biệt để tránh, ví dụ azocolourants được liệt kê trong EMA Hướng dẫn CPMP / 463/00. hướng dẫn khác như hướng dẫn của WHO về phát triểcó tính liên quanobao gồm cả khối trẻ em: chỉ cần xem xchứ không phải là cơ quan hành chínhthể cung cấp hướng dẫn chung hữu ích trong vấn đề này. Dãy nồng độ hoặc lựa chọn thay thế cho các tá dược thường không được chấp nhận trừ khi được hỗ trợ bởi dữ liệu xác nhận quá trình thích hợp. Where relevant, kết quả nghiên cứu khả năng tương thích (e.g. về khả năng tương thích của một API amin chính hay phụ với lactose) nên được bao gồm để biện minh cho sự lựa chọn của các tá dược. Chi tiết cụ thể sẽ được cung cấp khi cần thiết (e.g. về việc sử dụng khoai tây hoặc bột bắp). Trong trường hợp chất chống oxy hóa có trong việc xây dựng, tính hiệu quả của sự tập trung đề xuất của các chất chống oxy hóa nên được biện minh và xác nhận qua nghiên cứu thích hợp. chất bảo quản kháng khuẩn được thảo luận trong 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Finished sản phẩm dược phẩm (name, dosage form) 3.2. phát triển Xây dựng P.2.2.1 (name, dosage form) Một bản tóm tắt ngắn gtrong mô tả sự phát triển của FPP cần được cung cấp, có tính đến các tuyến đường đề xuất của chính quyền và sử dụng. Sự khác biệt giữa khả năng sinh học hoặc biowaiver công thức so sánh và xây dựng (i.e. thành phần) được mô tả trong 3.2.P.1 cần được thảo luận. Kết quả từ so sánh trong nghiên cứu in vitro (e.g. dissolution) hoặc in vivo nghiên cứu so sánh (e.g. tương đương sinh học) cần được thảo luận, khi thích hợp. Một sản phẩm đa nguồn thành lập là một trong đó đã được đưa ra thị trưMộtng bởi người nộp đơn hoặc nhà sản xuất gắn liền với hồ sơ ít nhất là năm năm và cho đó có ít nhất 10 lô sản xuất được sản xuất so với năm trước hoặc, nếu ít hơn 10 lô được sản xuất trong năm trước, không ít hơn 25 lô được sản xuất trong ba năm trước. For products that meet the criteria ofP.3.3stablished multisource product, tất cả các phần cbước quan trọnga hồ sơ và QOS-PD cần được hoàn thành với ngoại lệ của P.2.2.1 (a). In addition, đánh giá chất lượng sản phẩm cần được cung cấp như được nêu trong Phụ lục 2. Các yêu cầu cho các nghiên cứu tương đương sinh học nên được đưa vào xem xét, for example, khi xây dựng nhiều điểm mạnhghi nhãn và bao bì tờ rơim(s) có thể được hưởng một biowaiver. WHO tham khảo tài liệu (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) nên được tư vấn. điểm sản phẩm có thể được khuyến khích hay bắt buộc, for example, khi ghi bàn được quy định trong danh sách các sản phẩm so sánh khuyến khích, hoặc khi phân chia thành liều phân đoạn có thể cần thiết theo Liều lượng đã được phê duyệt. Nếu đề xukhi áp dụngt viên thuốc chức năng ghi được một nghiên cứu cần được thực hiện để đảm bảo tính thống nhất của liều trong các mảnh vỡ tablet. Các dữ liệu được cung cấp trong PD nên bao gồm một mô tả về các phương pháp thử nghiệm, giá trị cá nhân, nghĩa và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) các kết quả. kiểm tra tính thống nhất (i.e. thống nhất nội dung cho phần chia chứa ít hơn 5 mg or less than 5% trọng lượng của đơn vị phần liều, hoặc sự đồng nhất khối lượng cho các tình huống khác) nên được thực hiện trên từng phần tách ra từ tối thiểu 10 lựa chọn ngẫu nhiên cả tablet. As an illustrative example, số đơn vị (i.e. chia tách) sẽ 10 nửa cho máy tính bảng chia cắt (một nửa của mỗi viên thuốc được giữ lại cho kỳ thi) or 10 quý cho máy tính bảng quadrisect (một phần tư của mỗi viên thuốc được giữ lại cho kỳ thi). Ít nhất một lô mỗi sức mạnh cần được kiểm tra. Lý tưởng nhất là nghiên cứu nên bao gồm một loạt các giá trị độ cứng. Việc chia tách của các máy tính bảng nên được thực hiện một cách đó sẽ là đại diện đó được sử dụng bởi người tiêu dùng (e.g. bằng tay tách bằng tay). Các thử nghiệm đồng nhất trên các phần chia có thể được chứng minh trên cơ sở một thời gian và không cầnPhù hợp với Ph.Intác nhiệt độm kỹ FPP(s). Mô tả tablet trong đặc tả FPP và trong thông tin sản phẩm (e.g. SmPC, labelling and packlựa chọn vật liệuhbảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sángmột số điểm. Nếu tách của một viên thuốc là để dành cho việcbao gồm sorption để chứa và thẩm thấuuộc biểu tình của đồng nhất nội dung của mảnh tablet có thể được yêu cầu. Where relevant, ghi nhãn cần nêu rằng dòng điểm duy nhất là để tạo điều kiện phá vỡ để dễ nuốt và không để chia tablet vào liều lượng bằng nhau. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) và thế hệ của hồ sơ giải thể. Kết quả của nghiên cứu biện minh lựa chọn in vitro giải thể hoặc điều kiện phát hành thuốc (e.g. dụng cụ, tốc độ quay và vừa) should be provided. Dữ liệu cũng phải được nộp để chứng minh cho dù phương pháp này là nhạy cảm với những thay đổi trong các quá trình sản xuất và / hoặc thay đổi trong lớp và / hoặc lượng tá dược quan trọng và kích thước hạt nơi có liên quan. Phương pháp giải thể nên nhạy cảm với bất kỳ thay đổi trong sản phẩm đó sẽ dẫn đến một sự thay đổi trong một hoặc nhiều các thông số dược động học. Sử dụng một thử nghiệm điểm duy nhất hoặc một dải giải thể nên được biện minh dựa trên khả năng hòa tan và / hoặc phân loại dược phẩm sinh học của API. Đối với các sản phẩm hòa tan ngay lập tức phóng thích chậm (e.g. Q = 80% in 90 minutes), một điểm lần thứ hai có thể đQ =c bảo hành (e.g. Q = 60% in 45 minutes). FPPs Modified-phát hành nên có một ý nghĩa trong tỷ lệ phát hành vitro (dissolution) kiểm tra được sử dụng để kiểm soát chất lượng thường xuyên. Tốt kiểm tra này nên có in vitro-in vivo tương quan. Kết quả chứng tỏ ảnh hưởng của pH trên hồ sơ giải thể phải được nộp nếu thích hợp cho các loại hình thức liều. Đối với FPPs mở rộng phát hành, các điều kiện thử nghiệm nên được thiết lập để trang trải toàn bộ thời gian thời điểm phát hành dự kiến (e.g. ít nhất ba khoảng thời gian thử nghiệm được lựa chọn cho một thông cáo 12 giờ và khoảng thời gian kiểm tra bổ sung cho thời gian còn phát hành). Một trong những điểm kiểm tra nên được ở giai đoạn đầu của phát hànChỗ nào liên quan. trong vòng một giờ đầu tiên) để chứng minh sự vắng mặt của liều bán phá giá. Tại mỗi điểm kiểm tra, giới hạn trên và dưới nên được thiết lập cho các đơn vị cá nhân. Nói chung là, phạm vi chấp nhận tại mỗi điểm kiểm tra trung gian không được vượt quá 25% hoặc ± 12.5% giá trị nhắm mục tiêu. kết quả giải thể phải được nộp chung cho nhiều thửa, trong đó có những lô dùng cho dược động học và nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. overages P.2.2.2 (name, dosage form) Bất kỳ overages trong việc xây dựng(s) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được biện minh. Biện minh của một dư thừa để bù đắp cho sự mất mát trong quá trình sản xuất cần được cung cấp, bao gồm thông tin về các bước(s) nơi sự mất mát xảy ra, những lý do cho sự mất mát và phân tích hàng loạt dữ liệu phát hành (Kết quả khảo nghiệm). Overages cho mục đích duy nhất của việc mở rộng thời hạn sử dụng của FPP nói chung là khônintermediatesp Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian bị cô lập trong suốt quá trình cần được cung cấpn việc thực hiện các FPP, như pH, sức mạnh ion, dissolution, redispersion, pha, particle size distribution, tập hợp, polymorphism, tính chất lưu biến, Hoạt tính sinh học hoặc tiềm năng, và / hoặc hoạt động miễn dịch, cần được giải quyết. 3.2. phát triển P.2.3 Quy trình sản xuất (name, dosage form) Việc lựa chọn và tối ưu hóa các quá trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3, đặc biệt là khía cạnh quan trọng của nó, nên được giải thích. Where relevant, phương pháp khử trùng nên được giải thích và biện minh. Where relevant, biện minh cho việc lựa chọn xử lý vô trùng hoặc các phương pháp khử trùng khác qu×khử trùng thiết bị đầu cuối cần được cung cấp. Sự khác nhau giữa các quá trình sản xuất (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, để thực hiện các yêu cầu của phần P.2.3, phần P.2.3 (b) hồ sơ và QOS-PD cần được hoàn thành và đánh giá chất lượng sản phẩm phải được nộp như được nêu trong Phụ lục 2. Hướng dẫn rằng sau áp dụng cho tất cả các sản phẩm khác mà phần P.2.3 cần được hoàn thành một cách trọn vẹn. Lý do cho việc lựa chọn các sản phẩm dược phẩm đặc biệt (e.g. Dosage form, hệ thống phân phối) should be provided. Lý do khoa học cho sự lựa chọn của sản xuất, điền và đóng gói các quá trình có thể ảnh hưởng FPP chất lượng và hiệu suất nên được giải thích (e.g. hạt ướt sử dụng cắt tạo hạt cao). kết quả nghiên cứu căng thẳng API có thể được đưa vào cơ sở lý luận. Bất kỳ công việc phát triển thực hiện để bảo vệ FPP từ suy thoái cũng nên được bao gồm (e.g. bảo vệ khỏi ánh sáng hoặc độ ẩm). Lý do khoa học cho việc lựa chọn, tối ưu hóa và quy mô-up của quá trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3 nên được giải thích, trong những khía cạnh quan trọng đặc biệt (e.g. tỷ lệ bổ sung các chất lỏng tạo hạt, massing thời gian và hạt end-điểm). Một cuộc thảo luận của các thông số quá trình quan trọng (CPP), điều khiển và mạnh mẽ đối với các QTPP và CQA của sản phẩm với nên được bao gồm (ICH Q8). 3.2. P.2.4 container-đóng cửa hệ thống (name, dosage fovà Ph.Eurhù hợp của hệ thống container đóng cửa (được mô tả trong 3.2.P.7) sử dụng cho việc lưu trữ, transportation (shipping) và sử dụng FPP cần được thảo luận. Thảo luận này nên cân nhắc, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, khả năng tương thích của vật liệu xây dựng với các dạng bào chế (including sorption to container and leaching) an toàn của vật liệu xây dựng, và hiệu suất (như lặp lại của việc cung cấp liều từ điện thoại khi trình bày như là một phần của FPP). Kiểm tra các yêu cầu để xác minh sự phù hợp của vật liệu hệ thống liên lạc container đóng cửa(s) phụ thuộc vào hình ° Cliều và đường dùng. Các dược điển cung cấp các tiêu chuẩn được yêu cầu đối với nguyên liệu bao bì, including, for example, the following: - lọ thủy tinh: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 vạch ra các khuyến nghị chung của các dạng bào chế khác nhau để nghiên cứu một thời gian để thiết lập sự phù hợp của các thành phần hệ thống liên lạc container đóng cửa. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (bao gồm ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (thành phần khử trùng khử) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (di cư / sorption) × × Moisture permeability      × (hấp thụ) × (usually loss) × (thường thiệt hại) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. lớp phủ ống, siliconization của nút chai cao su, xử lý lưu huỳnh trong ống hoặc lọ.   bNot required if product has been shown to be photostable. Đối với dạng bào chế rắn uống và API rắnvận chuyểncĐang chuyển hàngịnh về vật liệu nhựa tiếp xúc với thực phẩm (for example (EU) No. 10/2011 (40)) có thể được coi là chấp nhận. Sự phù hợp của hệ thống container đóng cửa sử dụng cho việc lưu trữ, transportation (shipping) và sử dụng bất kỳ sản phẩm trung gian hoặc trong quá trình (e.g. premix hoặc số lượng lớn FPP) cũng cần được thảo luận. Một thiết bị được yêu cầu phải được đính kèm với hệ thống container đóng cho chính quyền của chất lỏng hoặc chất rắn miệng dung môilutions, emulsions, đình chỉ và bột hoặc hạt), bất cứ khi nào các gói cung cấp cho nhiều liều. In accordance with the Ph.Int. chuẩn bị chương lỏng để sử dụng thường uống: ‘‘Mỗi liều từ một container đa liều được quản lý bằng một thiết bị phù hợp để đo khối lượng quy định. Thiết bị này thường là một cái muỗng hoặc một cốc cho khối lượng của 5 ml hoặc bội số của nó, hoặc một ống tiêm miệng cho khối khác hoặc, cho giọt miệng, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, kết quả của một nghiên cứu cần được cung cấp thể hiện sự lặp lại của thiết bị (e.g. giao hàng phù hợp khối lượng dự kiến), thường ở liều thấp nhất dự kiến. Một ví dụ về các thiết bị cần được cung cấp với Mô-đun 1. 3.2. P.2.5 vi tính (name, dosage form) Nơi thích hợp, các thuộc tính vi sinh của dạng bào chế cần được thảo luận, including, for example, lý do không thực hiện vi khuẩn giới hạn thử nghiệm cho các sản phẩm không vô trùng và sự lựa chọn và tính hiệu quả của hệ thống bảo quản trong sản phẩm có chứa chất bảo quản kháng khuẩn. For sterile products, tính toàn vẹn của hệ thống container đóng cửa để ngăn ngừa nhiễm khuẩn cần được giải quyết. Trường hợp bảo quản kháng khuẩn được bao gồm trong việc xây dựng, lượng sử dụng nên được biện minh bởi giao nộp kết quả nghiên cứu về sản phẩm xây dựng với nồng độ khác nhau của các chất bảo quản(s) để chứng minh nồng độ cần thiết nhất nhưng vẫn hiệu quả. Hiệu quả của các đại lý nên được biện minh và xác nhận qua nghiên cứu thích hợp (e.g. USP hoặc Ph.Eur. chương chung về chất Một bản sao hoàn chỉnh của CEPn)bao gồm bất kỳ phụ lụccần được cung cấp trong Modulen dưới cho tiêu chí chấp nhận đề xuất cho khảo nghiệm của chất bảo quản là ít hơn 90.0%, hiệu quả của các đại lý nên được thiết lập với một loạt các FPP có chứa một nồng độ của các chất bảo quản kháng khuẩn tương ứng với tiêu chí chấp nhận đề xuất thấp. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), một lô ổn định chính duy nhất của FPP nên được kiểm tra hiệu quả của các chất bảo quản kháng khuẩn (thêm vào nội dung chất bảo quản) tại đề xuất thời hạn sử dụng cho mục đích xác minh, cho dù có scác giải phápbiệt giữa các chuẩn mực chấp nhận phát hành và thời gian tồn trbao gồm overageshất bvà một tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng P.2.6 (name, dosage form) Sự phù hợp của FPP với pha pha loãng(s) hoặc các thiết bị liều (e.g. kết tủa trong dung dịch API, sorption trên tàu tiêm, stability) cần được giải quyết để cung cấp thông tin thích hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn. Trong trường hợp thiết bị là cần thiết cho chất lỏng hoặc chất rắn miệng (e.g. solutions, emulsions, đình chỉ và bột hoặc hạt cho pha như vậy) được dự định sẽ được dùng ngay sau khi được thêm vào thiết bị, các nghiên cứu khả năng tương thích được đềnhững người mà có thể được loại bỏ trong quá trình chế biếnphải. nơi vô và bất kỳ người khácphẩm tái tạo đang được pha loãnNếu FPP được xây dựng sử dụng một phân nưa tích cựccsau đó các thành phần cho các thành phần hoạt tính nên được ghi rõloạt các pha loãng được đề xuất trong việc ghi nhãn. Những nghiên cứu này tốt nhấtTất cả overages nên được ghi rõác mẫu tuổi. Trường hợp ghi nhãn không ghi dư thừa của API để bù đắp cho khoản lỗ sản xuất”i vCác thành phần cần được khai báo bằng tên riêng hoặc chungctiêu chuẩn chất lượnghoái hóa cá nhngàyvà tổng, tiểu hạt vật chất có thể nhđiểm số của họà extractables từ các thành phầPHbao bì) nvà đặc điểm kỹ thuật đặc biệt, PVC vđông khôr Micronized. khả năng hòa tan hoặc nhũ hoác nhiều container được xác định trong việc ghi nhãn, khả năng tương thích của phụ gia cần phải được chứng minh duy nhất trong container quy định. Các nghiên cứu nên bao gồm thời gian lưu trữ báo cáo trong ghi nhãn (e.g. 24 giờ dưới nhiệt độ phòng và kiểm soát 72 giờ trong tủ lạnh). Trường hợp ghi nhãn chỉ rõ dùng đồng thời với FPPs khác, khả năng tương thích nên được chứng minh đối với FPP chính cũng như điều trị phối hợp với FPP (i.e. ngoàchi tiết trong 3.2.A.2 nói trên khác cho hỗn hợp, mức khảo nghiệm và suy thoái của mỗi đồng quản FPP nên được báo cáo). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Nhà sản xuất(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, ghi nhãn và thử nghiệm sẽ được liệt kê. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. sản xuấcần nêuung gian), this should be clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). Danh sách các nhà sản xuất hoặc các công ty nên xác định các địa chỉ thực tế của sản xuất hoặc sản xuất tại chỗ(s) involved (including block(s) và đơn vị(s)), rather than the administrative offices. Đối với một hỗn hợp của một API với một tá dược, sự pha trộn của các API với các tá dược được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng và, therefore, hỗn hợp không thuộc định nghĩa của một API. Ngoại lệ duy nhất là trong trường hợp các API không thể tồn tại một mình. Similarly, cho một hỗn hợp của API, sự pha trộn của các API được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng. Các tvì thếcho các bước sản xuất như vậy phải được liệt kê trong phần này. Một uỷ quyền sản xuất có giá trị trong sản xuất dược phẩm, cũng như cho phép tiếp thị, phải được nộp để chứng minh rằng sản phẩm đã được đăng ký hoặc cấp phép phù hợp với yêu cầu quốc gia (Module 1, 1.2.2). Đối với mỗi trang web nơi mà các bước sản xuất chính(s) được thực hiện, when applicable, đính kèm một giấy chứng nhận WHO-GMP loại do cơ quan có thẩm quyền về các chương trình chứng nhận của WHO về chất lượng sản phẩm dược phẩm di chuyển trong thương mại quốc tế (Module 1, 1.2.2). Biện minh cho bất kỳ sự khác biệt đối với sản phẩm trong nước hoặc nước cấp giấy chứng nhận WHOtype(s) Khi có sự khác biệt giữa các sản phẩm mà ứng dụng này được đệ trình và đưa ra thị trường trong nước hoặc nước cung cấp giấy chứng nhận WHO-type(s), nó là cần thiết để cung cấp dữ liệu để hỗ trợ các ứng dụng của các giấy chứng nhận(s)Ngoài rap sự khác biệt. Tùy theo trường hợp, nó có thể làđộ nóng chảyt để cung cấp dữ liệu xác nhận ví dụ cho sự khác biệt trong trang web của sản xuất, thông số kỹ thuật và xây dựng. Lưu ý rằng chỉ khác biệt nhỏ có nhiều khả năng được chấp nhận. Sự khác biệt về ghi nhãn chứa không cần thường được biện minh.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, sản phẩm này đã được rút khỏi thị trường và / hoặc ứng dụng này để tiếp thị đã bị từ chối, trì hoãn hoặc bị thu hồi (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 và không. 957, Annex 5 3.2. công thức hàng loạt P.3.2 (name, dosage form) Một công thức hàng loạt nên được cung cấp bao gồm một danh sách của tất cả các thành phần của dạng bào chế để sử dụng trong quá trình sản xuất, lượng của họ trên một cơ sở cho mỗi mẻ, including Q8erages, and a reference to their quality standards. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các công thức hàng loạt của FPP cho mỗi kích thước hàng loạt thương mại đề xuất và để diễn tả số lượng của mỗi thành phần trên cơ sở mỗi mẻ, bao gồm một tuyên bố của tổng trọng lượng hoặc biện pháp của lô hàng. Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được bao gồm, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 kg cơ sở thành phần hoạt tính = 1.075 kg hoạt chất hydrochloride”). All overages should be clearly indicated (e.g. "Chứa đựng 5 Kilôgam (tương ứng với 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “NF cellulose vi tinh (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Đối với sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn thành lậpage form) Một sơ đồ dòng chảy nên được trình bày cho các bước của quá trình này và cho thấy nơi vật liệu nhập quá trình. Các bước quan trọng và các điểm mà tại đó quá trình điều khiển, kiểm tra trung gian hoặc kiểm soát sản phẩm cuối cùng được thực hiện cần được xác định. Một mô tả tường thuật của quá trình sản xuất, bao gồm cả bao bì thể hiện trình tự các bước thực hiện và quy mô sản xuất cũng cần được cung cấp. quá trình cuốn tiểu thuyết hoặc các công nghệ vđếncác hoạt động đóng gói trực tiếp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm nên được mô tả với một mức độ cao hơn của chi tiết. thiết bị cần, ít nhất, được xác định theo loại (e.g. máy xay sinh tố sụt giảm, in-line đồng hóa) và khả năng lao động, where relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, chẳng hạn như thời gian, temperature, hoặc ph. giá trị số có liên quan có thể được trình bày như một phạm vi dự kiến. dãy số cho bước quan trọng cần được chứng minh tại Mục 3.2.P.3.4. Trong trường hợp nhất định, điều kiện môi tchỗ nào liên quan độ ẩm thấp cho một sản phẩm viên sủi) should be stated. Tối đa giữ thời gian cho số lượng lớn FPP trước khi đóng gói thức cần nêu. Thời gian tổ chức cần được hỗ trợ bởi việc nộp dữ liệu ổn định nếu lâu hơn 30 days. Đối với một FPP vô trùng xử lý, lọc vô trùng của số lượng lớn và điền vào thùng chứa thức tốt nhất là nên liên tục; bất kỳ thời gian nắm giữ nên được biện minh. Đề xuất cho việc tái chế vật liệu nên được biện minh. Mọi dữ liệu để hỗ trợ biện minh này nên được một trong hai tham cnhận biếtnộp trong phần này (3.2.P.3.3). Các thông tin trên nên được tóm tắt trong mẫu QOS-PD và nên phản ánh việc sản xuất các lô hàng thương mại đề xuất. Xem Glossary (phần 2) cho định nghĩa vcần được cung cấpy mô và lô sản xuất quy mô. Đối với sản xuất các sản phẩm vô trùng, lớp Theo quy định tại hướng dẫn Q6A ICH củac một đặc điểm kỹ thuật làc ‘‘Một danh sách kiểm tra tài liệu tham khảo thủ tục phân tích và tiêu chuẩn nghiệm thu phù hợp tđó là giới hạn sốaocác dãy choặc tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tảonNó thiết lập bộ tiêu chí mà một API hoặc FPP nên phù hợp để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó4 các bước quan trọng và trung gian (name, dosage form) Critical steps: Kiểm tra và chukhi kiểm tra theo thủ tục phân tích được liệt kêi sẽ đáp ứng được các tiêu chí chấp nhận niêm yết) biểu dPh.Int.ại các bước quan trọng được xác định trong 3.2.P.3.3 của quá trình sản xuất, để đảm bảo rằng quá trình này được kiểm soát.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. ngày và có chữ ký của cán bộ có thẩm quyềnong qungười chịu trách nhiệm về việc kiểm soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượng bộ phậnicần được cung cấp trong PD uniformity (e.g. thuốc viên liều thấp), mật đmg hoặc ít hơn lớn và khai thác và phân phối kích thước hạt; sản phẩm răng miệng rắn: Trọng lượng trung bình, weight variation, hardness, độ dày, có thể tán, và tan rã kiểm tiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tíchin during coating; Bánnguồn và các phiên bản cho các phương pháp; Transdermal dosage forms: khảo nghiệm của hỗn hợp API dính, weight per area of coated patch without backing; hít liều có đồng hồẩmiền vào trọng lhoặc một trong nhàkhNhàđây làản xuất củaiTiêu chuẩnrò rỉ, giao hàng van; thuốc hít bột khô: khrevinơi thích hợp hoặc ngàyược sự pha trộn, moisture, biến đổi trọng lượng của riêng chứa liều nhloại nên chỉ ra các loại thủ tục phân tích sử dụng riêngtrực quanràng các giải pháp;nguồn đBP JPstearatn nguồn USPc của các thủ tục phân tíchng hoặc trọng lượng,kể cả những ngưnên được cung cấp cho các mục đích kiểm soát phiên bản / ngàyi mẻ chấtaxit và kiềm rỉ của ống, prefiltration và / hoặc kiểm tra bioburden pre-khử trùng. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929,nitơ hoặc silicon cho nút chai và / hoặc đánh giá quá trình (name, dosage form) Sự miêu tả, tài liệu, và kết quả của các nghiên cứu xác nhận và / hoặc đánh giá cần được cung cấp cho các bước quan trọng hoCPPxét nghiệm quan trọng được sử dụng trong quá trình sản xuất (e.g. xáICH Q8n của quá trình khử trùng hoặc xử lý vô trùng hoặc đQ9Q10 đánh giá an toàn virus nên được cung cấp trong 3.2A.2, if necessary. For products ttương tự như vậythe criteria of an established multisource product, đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2 có thể nộp thay cho các thông tin dưới đây. Thông tin sau đây cần được cung cấp cho tất cả các sản phẩm khác: 1.     a copy of the process validation protocol, cụ thể để FPP này, được mô tả dưới đây; 2.     a commitment that three consecutive, lô sản xuất quy mô của FPP này sẽ phải chịu xác nhận tiềm năng phù hợp với các giao thức trên. Người nộp đơn phải nộp văn bản cam kết rằng những thông tin từ những nghiên cứu này sẽ có sẵn để xác minh sau khi sơ tuyển của đoàn thanh tra NAFDAC; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. cho các sản phẩm vô trùng), một bản sao của báo cáo quá trình xác nhận nên được cung cấp trong PD thay 1. and 2. ở trên. Một trong những hình thức thiPhi côngthực nhất của quá trình xác nhậP.8 ổn địnhu cho sản phẩm nonsterile, là thử nghiệm cuối cùng của sản phẩm đến một mức độ lớn hơn so với yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. Nó có thể liên quan đến việc lấy mẫu rộng, vượt xa đó kêu gọi kiểm soát chất lượng thường xuyên và kiểm tra thông số kỹ thuật kiểm tra chất lượng bình thường và thường xuyên để biết các thông số nhất định. Thus, for instance, vài trăm viên mỗi đợt có thể được cân nhắc để xác định liều đơn vị thống nhất. Kết quả sau đó được phân tích thống kê để xác minh “bình thường” của sự phân bố và để xác định độ lệch chuẩn từ trọng lượng trung bình. giới hạn tin cậy cho kết quả cá nhân và cho đồng nhất hàng loạt cũng được ước tính. đảm bảo mạnh mẽ được cung cấp rằng mẫu lấy ngẫu nhiên sẽ đáp ứng yêu cầu quy định nếu các giới hạn sự tự tin là tốt chỉ tiêu kỹ thuật tóm tắt hay. Similarly, lấy mẫu rộng rãi và thử nghiệm có thể được thực hiện đối với bất kỳ yêu cầu chất lượng với. In addition, giai đoạn trung gian có thể được xác nhận trong cùng một cách, e.g. hàng chnhư vậyẫu có thể được khảo nghiệm cá nhân để xác nhận trộn hoặc hạt giai đoạn của sản xuất tablet liều thấp bằng cách sử dụng các bài kiểm tra nội dung thống nhất. Một số đặc tính sản phẩm đôi khi có thể bỏ qua thử nghiệm. Thus, hạt vật chất subvisual trong việc chuẩn bị đường tiêm có thể được xác định bằng các phương tiện của thiết bị điện tử, hoặc viên nén hoặc viên nang kiểm tra độ hòa tan của họ nếu xét nghiệm như vậy không được thực hiện trên tất cả các lô hàng. Trong trường hợp phạm vi quy mô lô được đề xuất, nó phải được chỉ ra rằng sự khác biệt về kích thước hàng loạt sẽ không làm thay đổi bất lợi các đặc tính của sản phẩm hoàn chỉnh. Vấn đề là những thông số được liệt kê trong chương trình xác nhận sau đây sẽ cần phải được xác nhận lại một lần nữa quy mô-up được đề xuất sau khi sơ tuyển. Giao thức quá trình xác nhận nên bao gồm, but not be limited to, the following: Một tham chiếu đến các tài liệu sản xuất chủ hiện tại;có thể được tìm thấy trong 2.3.R phần thông tin khu vực của QOS-PDc thông số quá trình cđược sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánhc thông số quá trình quan trọng (CPPs)) bao gồm các thí nghiệm thách thức và hoạt động chế độ thất bại; Chi tiết về việc lấy mẫu: điểm lấy mẫu, giai đoạn lấy mẫu, phương pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu (bao gồm sơ đồ của máy xay sinh tố hoặc lưu trữ thùng để kiểm tra tính thống nhất của sự pha trộn thức); Các thông số thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận kể cả trong quá trình và thông số kỹ thuật phát hành và hồ sơ giải thể so sánh về lô xác nhận so vớiTủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và thông tin xác nhậnr; Thủ tục phân tích hoặc một tham chiếu đến phần thích hợp(s) hồ sơ; Các phương pháp để ghi âm vNếu có thể đánh giá; –  the proposed tR.2frameTủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và các thông tin xác nhậnỹkhu vực sản xuất được kiểm soát tốt (e.g. một môi trường kiểm soát chặt chẽ sử dụng thủ tục độ tin cậy cao và với các điều khiển inprocess thíchnơi áp dụng chi tiết các điều kiện, thủ tục và điều khiển nên được cung cấp, kèm theo bản sao thực tế của các quy trình hoạt độnthông tin xác nhận phân tsức mạnhị, khử trùng và khử của container, đóng cửa và thiết bị; Lọc các giải pháp; quá trình lyophilization; kiểm tra leaker của ống điền và đóng dấu; - kiểm tra cuối cùng của sản phẩm; - chu kỳ khử trùng. Quá trình khử trùng dùng để tiêu diệt hoặc loại bỏ các vi sinh vật có lẽ là quá trình quan trọng nhất trong sản xuất FPPs đường tiêm. Quá trình này có thể tận dụng nhiệt ẩm (e.g. hơi nước), nhiệt khô, phương pháp lọc,phương pháp HPLC xét nghiệm và tạp chấtne oxide) hoặc bức xạ. Cần lưu ý rằng hơi khử trùng thiết bị đầu cuối, khi thực tế, được coi là phương pháp được lựa chọn để đảm bảo vô trùng của FPP thức. Therefore, chứng minh khoa học cho việc lựa chnếu áp dụng phương pháp khác khử trùng cần được cung cấp. Quá trình khử trùng nên được môNhư được công nhận bởi cơ quan quản lý và dược điển bản thânxác minh các phương pháp trích yếu có thể là cần thiếtCác phương pháp trích yếu như được xuất bản thường được xác nhận dựa trên API hoặc có xuất xứ FPP từ một nhà sản xuất cụ thểng như sự an toàn của FPP sẽ không bị ảnh hưởng. Các chi tiết như phạm vi Fo, Phạm vi nhiệt độ và ±nh ngự thời gian cho một FPP và hệ thống container đóng cửa nên được cung cấp. Mặc dù chu kỳ hấp tiêu chuẩn 121 °C for 15 phút hoặc lâu hơn sẽ không cần một lý do chi tiết, VÀện minh như vậy cần được cung cấp cho chu kỳ nhiệt độ giảm hoặc chu kỳ nhiệt độ cao với thời gian tiếp xúc ngắn. Nếu ethylene oxide được sử dụng, nghiên cứu và chuẩn mực chấp nhận phải kiểm soát mức độ oxit etylen còn lại và các hợp chất có liên quan. Bất kỳ bộ lọc Q3C dụng nên được xác nhận đối với lỗ chân lông kích thước với, khả năng tương thích với các sản phẩm, sự vắng mặt của extractables và thiếu hấp phụ của API hoặc bất kỳ thành phần. Về viNếu một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận là tuyên bố và một phương pháp trong nhà được sử dụng thay cho phương pháp trích yếuối, thử ngtinh khiết mô phỏng quá trình cần được ttương đương của các phương pháp trong nhà và tóm tắt hay nên được chứng minhiTênều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện trùng lặp phân tích của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp các kết quả từ nghiên cứu nàytại để biết chi tiết. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Kiểm soát tá dược (name, dosage form) 3.2. P.4.1 Thông số kỹ thuật (name, dosage fordạng bào chếcifications for excipients should be provided. Các thông số kỹ thuật từ người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP cần được cung cấp cho tất cả các tá dược, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), những nggiải tánng xuất hiện trong FPP thức (e.g. solvents) và bất kỳ những người khác sử dụng trong quá trình sản xuất (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Nếu tiêu chuẩn khẳng định cho một tá dược là một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhậnổn định đủ để nói rằng các tá dược đưlô sản xuất quy môyêu cầu của tiêu chuẩn đó, chứ không phải là sao chép các thông số kỹ thuật được tìm thấy trong các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận. Nếu tiêu chuẩn khẳng định cho một tá dược là một tiêu chuẩn không trích yếu (e.g. trong nhà tiêu chuẩn) hoặc bao gồm các bài kiểm tra đó là bổ sung cho những xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận, một bản sao của đặc tả cho các tá dược cần được cung cấp. Đối với sản phẩm nộp cho NAFDAC đăng ký, chỉ tá dược với một chuyên khảo dược điển chính thức công nhận nên được sử dụng. Trường hợp ngoại lệ có thể được biện minh. Đối với các tá dược có nguồn gốc từ thiên nhiên, thử nghiệm giới hạn của vi sinh vật cần được đưa vào thông số kỹ thuật. Skiptesting là chấp nhận được nếu biện minh (nộp kết quả chấp nhận được trong năm lô sản xuất). Đối với các loại dầu nguồn gốc thực vật (e.g. dầu đậu nành hoặc dầu đậu phộng) sự vắng mặt của aflatoxin hoặc chất diệt sinh vật phải được chứng minh. Những màu sắc được phép sử dụng được giới hạn cho những liệt kê trong “tá dược dược phẩm Nhật Bản”, Liên minh châu âu (EU) “Danh scá nhân và tổng kiểm tra tạp chất và kiểm tra xét nghiệmFDAnó phải được đảm bảo rằng kết quả số thực tế được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”c xây dựng chất lượng phải được nộp, thêm vào thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP cho sản phẩm, bao gồm cả kiểm tra xác định. Đối với hương vị, thành phần định tính phải được nộp, cũng như một tuyên bố rằng Một cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích đầy đủ Mỹ hay EU). Thông tin được coi là bí mật có thể nộp trực tiếp đến NAFDAC bởi các nhà cung cấp người nên tham khảo trong thư xin việc đến các sản phẩm cụ thể có liên quan. chứng chỉ khác của các thành phần có nguy cơ có thể được yêu cầu trên cơ sở từng trường hợp cụ thể. Nếu lọc bổ sung được thực hiện trên các tá dược thương mại có sẵn, chi tiết của quá trình thanh lọc và thông số kỹ thuật sửa đổi phải được nộp. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. thủ tục phân tích P.4.2 (name, dosage form) Thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm các tá dược cần được cung cấp, where appropriate. Bản sao các thủ tục phân tích từ chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận không cần phải nộp. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Xác nhận của thc tục phân tích (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental dasự phát triển của các bài kiểm tra tục phân tích được sử dụng để thvà khác biệt so với các tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhậnropriate. Bản sao các thông tin xác nhận phân tích thường không được nộp cho sự kiểm định các tá dược,thủ tục và tiêu chí chấp nhận phân tíchng pCác biện minh cho việc kiểm tra nhất địnhReference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Giải thích rõ thông số kỹ thuật (name, dosage form) Biện minh cho thông số kỹ thuật tá dược đề xuất cần được cung cấp, where appropriate. Một cuộc thảo luận của các bài kiểm tra đmặc dù một tham chiếu chéo nên được cung cấpng chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận nên được cung cấp. 3.2. Tá dược P.4.5 xuất xứ của con người hoặc động vật (name, dosage form) Đối với các tá dược có nguồn gốc từ con người hoặc động vật, thông tin cần được cung cấp liên quan đến đại lý ngẫu nhiên (e.g. nguồn, thông số kỹ thuật, mô tả về các thử nghiệm thực hiện, và dữ liệu an toàn virus) (details in 3.2.A.2). Các tá dược sau đây cần được giải quyết trong phần này: gelatin, phốt phát, axit stearic, magnesi stearat và Stearat khác. Nếu các tá dược có nguồn gốc nhà máy khai báo với hiệu ứng này sẽ đủ. Đối với các tá dược có nguồn gốc từ động vật, một lá thư xác nhận cần được cung cấp xác nhận rằng các tá dưĐối với dạng bào chế miệng rắn xuất các FPP là không có rủi ro các đại lý truyền của encephalopathies spongiform động vật. Liệu có nguồn gốc động vật nên tránh bất cứ khi nào có thể. Khi có một CEP chứng minh TSE tuân thủ cần được cung cấp. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. tá dược P.4.6 Novel (name, dosage form) Đối với tá dược(s) sử dụng cho lần đầu tiên trong một FPP hoặc bằng một con đường mới của chính quyền, đầy đủ chi tiết của sản xuất, đặc tính, và điều khiển, với tham khảo chéo với hỗ trợ dữ liệu an toàn (phi lâm sàng và / hoặc lâm sàng) cần được cung cấp theo cácCTDI và / hoặc định dạng FPP (chi tiết trong 3.2.A.3). tá dược Novel không được chấp nhận bởi NAFDAC. Với mục đích của hướng dẫn này, một tá dưCác thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và xác địnhợc sử dụng (ở một mức độ tương tự và do cùng mộtphương pháp phi trích yếuvới xác nhậnột sản phẩm của một SRA hoặc Đối với thành phần bao bì thứ cấp không có chức năngểm soát FPP (name, dosage form)  3.2. Đặc điểm kỹ thuật P.5.1(s) (name, dosage form) Các chỉ là một mô tả ngắn gọn nên được cung cấpshĐối với thành phần bao bì thứ cấp chức nănguithêm thông tin cần được cung cấpof tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP hình thức thẩm thấu qua da liềusidered acceptable for its intended use. “Sự phù hợ”ới thông số kỹ thuật” có nghĩa là các API và / hoặc FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ A copy of the FPP specification(s) từ người nộp đơn (cũng như các công ty chịu trách nhiệm về việc phát hành hàng loạt của FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quthành phần bao bì chính là những người được tiếp xúc trực tiếp với các API hoặc FPP riêng biệt của thông số kỹ thuật có thể được đặt ra: sau bao bì của FPP (giải phóng) và ở phần cuối của tuổi thọ. Các thông số kỹ thuật nên được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD bao gồm các bài kiểm tra, acceptance criteria and analytical procedures (loại niêm yết, sources and veMục lụcthods). Các tiêu chuẩn công bố của người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. Số đặc điểm kỹ thuật tham khảo và phiên bản (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purpCác loại nghiên cứu tiến hànhtcác giao thức sử dụngh,và kết quả của các nghiên cứu cần được tóm tắtocedure used (e.g. visual, IR, UV hoặc HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. châm Q6A ICH của vạch ra các khuyến nghị cho một sốở mức tối thiểum phổ quát và cụ thể, tiêu chí FPPs. Thông số kỹ thuật nên bao gồm, at a minimum, kiểm tra sự xuất hiện, identification, assay, purity, KiNhư đã nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO nghiệm vật lý (e.g. loss on drying, hardness, có thể tán và kích thước hạt), uniformity of dosagekhảo nghiệms, and, có thể áp dụng, xác định và khảo nghiệm chất bảo quản kháng khuẩn hobao gồm cả dữ liệu thực nghiệm chống oxy hóa) và kiểm tra giới hạn của vi sinh vật. Các thông tin sau đây cung cấp hướng dẫn về kiểm tra cụ thể mà không được giải quyết bằng phương châm Q6A ICH của: ▪ FPPs kết hợp liều cố định (FDC-FPPs): phương pháp phân tích có thể phân biệt từng API trong sự hiện diện của các API khác(s) cần được phát triển và xác nhận, tiêu chí chấp nhận cho các sản phẩm xuống cấp cần được thiết lập với tham chiếu đến các API họ có nguồn gốc từ. Nếu một tạp chất là kdược một phản ứng hóa học giữa hai hoặc nhiều API, giới hạn chấp nhận nó nên nói chung được tính toán với tham chiếu đến trường hợp xấu nhất (API với diện tích nhỏ hơn dưới đường cong). Ngoài nội dung của các tạp chất như vậy có thể được tính toán liên quan đến tiêu chuẩn tham khảo của họ, Một thử nKiến nghị để thực hiện và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lụct hơn 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Đối với các API(s) hiện nay ≥ 5 mg và ≥ 5% of the weight of the dosage unit, một thử nghiệm và giới hạn cho sự thay đổi trọng lượng có thể được thành lập thay cho kiểm tra tính thống nhất nội dung; sản phẩm Modified-pháttính thống nhất của đbn Tài liệu tham khảongp phát hành có ý nghĩa API; Hít phải và mũi sản phẩm: nhất quán của liều giao (trong suốt sử dụng của sản phẩm), hạt hoặc giọt hồ sơ phân bố kích thước (so sánh với các sản phẩm sử dụng trong in vivo khi áp dụng) và nếu áp dụng cho các dạng bào chế, độ ẩm, tỉ lệ rò rỉ, giới hạn của vi sinh vật, khảo nghiệm chất bảo quản, vô sinh vkết quả số thực tế cần được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”oạtc cắt, có nghĩa là trọng lượng tính trên đơn vị diện tích, giải thể. Trừ khi có sự biện minh thích hợp, giới hạn chấp hoặc làận được đối với Tuy nhiênung API của FPP trong thông số k4.4ật phát hành là ± 5% của tuyên bố nhãn (i.e. 95.0-1trọng lượng của đơn vị liều lượngm như máy tính bảng, viên nang và thuốc đạn bằngCác cuộc thảo luận về kết quả nên tập trung vào quan sát lưu ý cho các bài kiểm tra khác nhau lchứ không phải là báo cáo bình luận như “tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật” được yêu cầu khi API có mặt trong FPP tại ít hơn 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, các bài kiểm tra về tính đồng nhất khối lượng có thể được áp dụng. Bỏ qua thử nghiệm là chấp nhận được đối với các thông số như xác định các vật liệu màu và hạn chế vi khuẩn, khi biện minh bruột thừac nộp kết quả ủng hộ chấp nhận được cho năm lô sản xuất. Khi biện minh cho việc bỏ qua thử nghiệm đã được chấp nhận các thông sºC ± ºC / 75% ±n bRH gồm một chú thích, nêu, at a minimum, các yêu cầu bỏ qua thử nghiệm sau: ít nhất mỗi đợt thứ mười và ít nhất một đợt hàng nBànược kiểm tra. In addition, cho các thông strong trường hợp tổng quáto thấy như giới hạn của vi siºCvật, thử nghiệm sẽ được thực hiện tại phiên Acceleratedào cuối thời hạn sử dụng trong nghiên cứu ổn định. Mọi bất đồng giữa các xét nghiệm phát hành và thkhông có điều kiện trung gian Tham khảo Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng và chứng minh. Lưuđể biết thêm thông tin về các điều kiện bảo quản như giải thường không được chấp nhận. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. thủ tục phân tích P.5.2 (name, dosage form) Thủ tục phân tíchnên được bao gồmng để kiểm tra FPP cần được cung cấp. Bản sao của các thủ tục phân tích trong nhà sử dụng trong phát triển dược phẩm (nếu được sso sánhể tạo ra các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Trừ khi sửa đổi nó không phải là cần thiết để cung cấp các bản sao của thủ tục phân tích nếu có sẵntả trong tóm tắt hay chính thức công nhận. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các thủ tục phân tích được sử ví dụng để xác định các xét nghiệm, relatenếu có liên quans and dissolution of the FPP. Tham khảo phần 3.2.S.4.2 của những hướng dẫn này để được hướng dẫn thêm về thủ tục phân tích. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Xác nhận của thủ tục phân tích (name, dosage form) Analytical vaCác thông tin về các nghiên cứu độ ổn định nên bao gồm các chi tiết như điều kiện bảo quảnc sử dụsố lôm tra FPP, should be provided. Bcũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên nên được cung cấphân tích trong nhà sử dụng trong phát triển dược phvà đề xuấtkhoảng thời gian thử nghiệmng để hỗ trợ các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) as well as nhũ tươngposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, và phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong phần thông tin 2.3.R khu vực của QOcác chất liên quan và giải thể FPPợc sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận của thủ tục phân tích được sử dĐối với các xét nghiệm định lượngnh các xét nghiệm, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. API cùng hoặc FPP thu được từ các nguồn khác nhau có thể chứa tạp chất và / hoặc sản phẩm thoái hóa hoặc tá dược mà không được xem xét trong quá sự phát triển của chuyên khảo. Therefore, các chuyên khảo và tóm tắt hay phương pháp(s) nên được chứngnếu khác với người nộp đơnm soát của đề xuất FPP. Đối với tóm tắt hay FPP phương pháp kiểm nghiệm chính thức công nhận, xác minh nên bao gồm một cuộc biểu tình của đặc hiệu, độ chính xác và khả năng lặp lại (phương pháp chính xác). Nếu một phương pháp tnếu thay đổi đáng kể đã không được quan sát trong vòngc sử dụng để kiểm soát các chất có liên quan không được chỉ định trong các chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp này dự kiến ​​đối với những chất liên quan với. If an offnhưng không được vượt quá các dữ liệu lâu dài hơnan in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. nhằm mục đích khảo cho các hợp chất có liên quan), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing R1plicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Đối với các phương pháp để xác định các hợp chất có liên quan, mẫu phân tích phải là giả dược tăng vọt với các hợp chất có liên quan ở nồng đGiao thức ổn định sau khi phê duyệt và cam kết ổn định cần được cung cấpeference document: ICH Q2. 3.2. phân tích P.5.4 hàng loạt (name, dosage form) Mô tả về lô và kết quả phân tích hàng loạt nên được cung cấp. Thông tin về lô FPP có liên quan dùng để thiết ltôi M4Sc thông số kỹ thuchungđánh giá tính nhất quán trong sản xuất cần được cung cấp và nên bao gồm sức mạnh và số lô, batch size, ngày tháng và địa điểm sản xuất và sử dụng (e.g. sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh, Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng (if relevant), stability, pilot, mở rộng và, if available, production-scale batches). kết quả phân tích tạo ra bởi các công ty chịu trách nhiệm về việc phát hành hàng loạt của FPP (nói chung là người nộp đơn hovăn bản cam kếtt FPP, if different nên được đưaR2ào hồ sơ cung cấp cho không ít hơn hai lô tối thiểu quy mô pilot, hoặc trong trường hợp của một biến chứng[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch whicdược phẩmfor solid oral dosage forms, 25 000cá nhân và tổng kiểm tra sản phẩm xuống cấp và kiểm tra xét nghiệmhe FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be appliMột cam kết bằng văn bảnioký tên và ghi ngàyác kết quả nên bao gồm những thử nghiệm trên hàng loạt (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver sttrừ khi không được sản xuất trong năm đóhân tích cho các lô nên được cung cấp trong PD và công ty trách nhiệm tạo ra các kết quả thử nghiệm nên được xác định. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather tMọi bất đồng giữa các giao thức ổn định sử dụng cpH các lô tiểu học và những đề xuất cho lô cam kết hoặc lô liên tục nên được biệPhụ lụch một cách khoa họcuantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. “Hàm lưđồ họa phẩm suy thoái Một dao Thông tin về các thủ tục phân tích sử dụng để tQ1Bo ra cQ1DdQ1Eliệu và xác nhận của các thủ tục nàymô-đunđược bao gồmof individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in AppendTóm tắt đặc tính sản phẩmon should be provided for any incomplete analyses (e.g. đối với bất kỳ thông số chưa được thử nghiệm theo các đặc điểm kỹ thuật đề xuất). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Đặc tính của các tạp chất (name, dosage form) Thông tin về các đặc tính của các tạp chất nên đưĐối vnhưng không giới hạntrùng trưNếu cầnng được cung cấp trong “3.2.S.3.2 Các tạp chất”. Một cuộc thảo luận cần được cung cấp của tất cả các tạp chất đó là những sản phẩm tiềm nSng suy thoái (kể cả những người trong số các tạp chất được xác định trong 3.2.S.3.2 cũng như sản phẩm thoái hóa tiềm năng phát sinh từ sự tương tác của các API với các API khác (FDC), tá dược hoặc hệ thống container đóng cửa) và FPP qutôi trình liên quan đến tạp chất (e.g. dung môi dư trong quá trình sản xuất cho FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Giải thích rõ đặc điểm kỹ thuật(s) (name, dosage form) Biện minh cho đặc ví dụ:m kỹ thuật FPP đề xuất(s) should be provided. Một cuộc thảo luận cần được cung cấp trên các thiếu sót hoặc bao gồm các xét nghiệm nhất định, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officialvàrecognized compendia standard(s). Nếu các phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận đã được sửa đổi hoặc thay thế, một cuộc thảo luận nên được bao gồm. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. sản phẩm thoái hóa hoặc phát triển phương pháp giải thể) có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD và sẽ không cần phải được lặp đi lặp lại ở đây, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A nên được tư vấn để phát triKhôngn các chi tiết kỹ thuật cho FPPs. 3.2. tiêu chuẩn P.6 tham khảo hoặc các vật liệu (name, dosage form) Thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo dùng để thử nghiệm của FPP cần được cung cấp, nếu trước đó không được cung cấp trong “3.2.S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu”. Xem phần 3.2.S.5 để biết thông tin đó cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc vật liệu. Thông tin cần được cung cấp trên tài liệu tham khảo của sản phẩm thoái hóa FPP, nơi không nằm trong 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 hệ thống container-đóng cửa (name, dosage form) Mô tả về hệ thống container đóng cửa nên được cung cấp, bao gồm danh tính của vật liệu xây dựng của mỗi thành phần bao bì tiểu học và đặc điểm kỹ thuật của nó. The specifications should include description and identification (và kích thước quan trọng, với bản vẽ nơi thích hợp). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. những người mà không phải cung cấp bảo vệ bổ sung cũng không phục vụ để cung cấp các sản phẩm), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. Hướng dẫn của WHO trên bao bì cho các sản phẩm dược tôi Q6A(18) và các dược điển chính thức công nhận nên được tư vấn cho các khuyến nghị về các thông tin bao bì cho FPPs. giới thiệu, vật liệu xây dựng và thông số kỹ thuật (của công ty trách nhiệm đóng gói FPP, nói chung là các nhà sản xuất FPP) nên được cung cấp cho các thành phần bao bì được: Tiếp xúc trực tiếp với các dạng bào chế (e.g. thùng đựng hàng, đóng kín, lót, hút ẩm và phụ); Được sử dụng để phân phối thuốc (bao gồm cả thiết bị(s) các giải pháp đa liều, emulsions, đình chỉ và bột hoặc hạt cho pha vào giải pháp, nhũ tương hoặc đình chỉ; Sử dụng như một hàng rào bảo vệ mộtể giúp đảm bảo sự ổn định hoặc hiếm muộn; ▪          necessary to ensure FPP quality during sphân bố kích thước hạtry packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì chính nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để xác định (e.g. IR). Thông số kỹ thuật cho bộ phim và lá nguyên liệu nên bao gồm giới hạn cho trọng lượng dày hoặc khu vực. Thông tin để thiết lập sự phù hợp (e.g. trình độ chuyên môn) của hệ thống đóng thùng chứa cần được thảo luận trong phần 3.2.P.2. Nghiên cứu so sánh có thể được bảo hành cho những thay đổi nhất định trong thành phần bao bì (e.g. một nghiên cứu so sánh giao hànQ6Akích thước giọt) cho một sự thay đổi trong sản xuất của các mẹo nhỏ giọt). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 ổn định tóm tắt và kết luận (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results QISthe studies should be summarized. Bản tMẫu Thông tin Trial tương đương sinh học kTIF luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng với, and, if applicable, trong sử dụng SmPCu kiện bảo quản và thời hạn sử dụng. Các hướng dẫn ổnPILịnh WHO ổn định thử nghiệm hoạtLetter of Access cho APIMF thành phẩm dược phẩm (19) nên được tư vấn các đề xuất trên gói dữ liệu sự ổn định cốt lõi cần thiết cho việc sơ tuyển của API và FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, mục đích thử nghiệm độ ổn định là để cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của một API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới ảnh hưởng của một loạt các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Chương trình ổn định cũng bao gồm việc nghiên cứu các yếu tố liên quan sản phẩm ảnh hưởng đến chất lượng của API hoặc FPP, for example, tương tác của API với các tá dược, hệ thống container đóng cửa và vật liệu đóng gói.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, kiểm tra sự ổn định ảnh cần được tiến hành trên ít nhất một loạt chính của FPP nếu thích hợp. Nếu “bảo vệ từ ánh sáng” được quy định tại một trong những dược điển chính thức công nsauc API hoặc FPP nó là đủ để nhà nước “bảo vệ từ ánh sáng” trên nhãn mác, thay cho các nghiên cứu độ ổn định hình ảnh, khi hệ thống container đóng cửa được chứng minh là có ánh sáng bảo vệ. Thêm căng thẳng thử nghiệm các loại cụ thể của dạng bào chế có thể thích hợp (e.g. nghiên cứu chu kỳ cho sản phẩm bán rắn hoặc nghiên cứu đóng băng-tan băng cho các sản phẩm lỏng). Accelerated, Trung gian (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. Chỉ đơn thuần áp dụng các yêu cầu tương tự áp dụng đối với các thị trường khác có thể dẫn đến sản phẩm kít nhất một đợt ít nhất là quy mô thí điểm và một lô thứ hai mà có thể nhỏtại các điều kiện bảo quản cho các nước trong khí hậu Kcủa mỗi sức mạnh đề xuất của FPPm được cung cấp tại các nước trong khí hậu khu III và IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) để biết thông tin về các vùng khí hậu. Có hiệu lực từ tháng chín 2011, các điều kiện bảo quản lâu dài cần thiết cho việc sơ tuyển WHO về Thuốc Prcho FPP cần được cung cấp5% ± 5% RH, và sau ngày này các dữ liệu dài hạn nộp trong PD (xem bảng 3) nên có những điều kiện. Việc sử dụng các điều kiện dài hạn thay thế sẽ cần phải được chứng minh và cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp. điều kiện bảo quản khác được nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO cho FPPs đóng gói trong các thùng chứa không thấm và bán thấm và những dự định cho việc lưu trữ trong tủ lạnh và trong tủ lạnh. FPPs dành cho lưu trữ dưới -20 ° C nên được đối xử trên cơ sở từng trường hợp cụ thể. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) nhiệt độ lưu trữ (ºC) Độ ẩm tương đối (%) Thời gian Thời gian tối thiểu (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate N/A N/A Long-term 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Thành lập thời hạn sử dụng, dữ liệu cần được cung cấp trên không ít hơn hai lô tối thiểu quy mô pilot, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilotsinh khả dụngcond batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Chương trình kiểm tra sự ổn định nên được tóm tắt và kết quả thử nghiệm độ ổn định nên đưpha trộn đồng nhấtng hồ sơ và tóm tắt trong các bảng trong QOS-PD. Bractính nhớt matrixing những điểm mạnh tỉ lệ cóbiến trọng lượngáđộ cứng nếu mxuất hităng cân trong quá trình sơnor sterile products, vô sinh nên được báo cáo ở phần đầu và kết thúc của thời hạn sử dụng. Đối với sản phẩm đường tiêm, tiểu hạt vật chất hữu hình phải được báo cáo thường xuyên, nhưng ICH Q2 nhất thiết ở mọi khoảng thời gian thử nghiệm. nội độc tố vi khuẩn chỉ cần được báo cáo tại các điểm thử nghiệm ban đầu. Trọng lượng mất mát từ hộp nhựa phải được báo cáo trong thời hạn sử dụng. Bất kỳ trong sử dụng thời gian và điều kiện bảo quản có liên quan cần được giải thích với dữ liệu thực nghiệm, for example, sau khi mở cửa, pha và / hoặc pha loãng của bất kỳ sản phẩm vô trùng và / hoặc đa liều hoặc sau khi mở cửa đầu tiên của FPPs đóng trong container đa liều lượng lớn (e.g. chai 1000s). If applicable, giai đoạn và điều kiện bảo quản inuse nên ghi rõ trong thông tin sản phẩm. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, bao gồm cả số lô API(s) và nhà sản xuất(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. dựng, đảo ngược, về phía) where applicable; hoàn thành (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Các cuộc thảo luận nên bao gồm phạm vi của các kết quả phân tích và bất kỳ xu hướng đó đã được quan sát. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Người nộp đơn nên tham khảo hướng dẫn Q1E ICH của (23) để biết chi tiết về việc đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (e.g. if significant change was not observed within 6 tháng ở điều kiện gia tốc và các dữ liệu cho thấy ít hoặc không có sự biến đổi, đề xuất thời hạn sử dụng có thể lên tới giai đoạn hai lần bao phủ bởi các dữ liệu dài hạn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months).  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shelf-life (và trong sử dụng điều kiện bảo quản và sử dụng thời gian, if applicable) for the FPP should be provided. Báo cáo ghi nhãn khuyến cáo sử dBáo cáo kỹ thuật của WHO Dòngn cứu độ ổn định, được cung cấp trong hướng dẫn ổn định của WHO. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. giao thức ổn định P.8.2 Post-phêkết quả giải thể phải được bày tỏme, dosage form)như cả mức trung bình và phạm vi của kết quả cá nhân commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, cam kết phải được thực hiện để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định nhằm xác lập vững chắcngay lập tức phát hành FPPs rắnmivới ngoại lệ ghi nhậnedhoặc các giải pháp không tiệt trùng nghiệm lâu dài trong giai đoạn thời hạn sử dụng nên được đưa vào hồ sơ.  Commitment stability studies The long-term stability studies fotổn thất về làm khônt cho dạng bào chế miệng rắn throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in eNhững lô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủc mạnh, a written commitment (signed and dated) should be included in thviên nén hoặc viên nang stability studies As described in the WHO stability guidelines, một chương trình ổn định liên tục được thành lập để giám sát các sản phẩm qua thời hạn sử dụng của nó và để xác định rằng sản phẩm vẫn còn và có thể được dự kiến ​​sẽ vẫn chỉ tiêu kỹ thuật theo các điều kiện bảo quản trên nhãn. Trừ trường hợp chứng minh, ít nhất một đợt mỗi năm của sản phẩm sản xuất tại mỗi sức mạnh và mọi hệ thống container đóng cửa, if relevant, nên được bao gồm trong chương trình ổn định (unless none is produced during that year). Bracketing và matrixing thể được áp dụng. A written commitment (signed and dated) để hiệu ứng này cần được đưa vào hồ sơ. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 dữ liệu ổn định (name, dosage form) Kếtôi Q1A của các nghiên cứu độ ổn định nên được trình bày trong một định dạng thích hợp (e.g. bảng, graphical, và tường thuật). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should bhoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứngzation of impurities is located in 3.2. P.5.5. Các kết quả ổn định thực sự và báo cáo sử dụng để hỗ trợ các đề xuất thời hạn sử dụQ1Cnên được cung cấp trong PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not applicable (i.e. không phải là một sản phẩm công nghệ sinh học). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional information  3.2. tài liệu hướng dẫn Sản xuất R.1 3.2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), ít nhất một lô ở quy mô thí điểm tối thiểu (lô sử dụtừ phútg các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh) và một lô thứ hai mà có thể nhỏ (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), nên được sản xuất cho mỗi sức mạnh. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, quy mô thí điểm chung là, at a minimum, một phần mười của quy mô sản xuất đầy đủ hoặc 100 000 tablets or capsules, nào là lớn hơn. Bản sao của các tài liệu sản xuất thực hiện cần được cung cấp cho các lô được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Bất kỳ ký hiệu được thực hiện bởi các nhà khai thác trên các tài liệu sản xuất thực hiện nên rõ ràng dễ Mặt khácng được đưa vào hồ sơ lô hàng thực hiện thông qua đủ trong quFPPrình thử nghiệm, dữ liệu cần được cung cấp cho các lô hàng được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh chứng minh sự thống nhất về đợt này. Các dữ liệu để thiết lập tính thống nhất của hàng loạt sinh nên tham gia thử nghiệm đến một mức độ lớn hơn so với yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. bản dịch tiếng Anh của hồ sơ thực hiện cần được cung cấp nơi có liên quan. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, kích thước hàng loạt thương mại và sản xuất trang web. Các chi tiết trong các tài liệu sản xuất tổng thể nên bao gồm, but not be limited to, the following: ■ công thức tổng thể; ■ pha chế, chế biến và đóng gói phần với chất liệu có liên quan và các chi tiết hoạt động; ■ tính toán có liên quan (e.g. nếu số lượng API được điều chỉnh dựa trên kết quả khảo nghiệm hoặc trên cơ sở khan); ■ xác định tất cả các thiết bị bằng, at a minimum, loại và khả năng lao động (bao gồm làm, mô hình và thiết bị số, có thể ở đâu); ■ thông số quá trình (e.g. thời gian trộn, tốc độ trộn, kích thước màn hình phay, Phạm vi nhiệt độ xử lý, hạt end-điểm và tốc độ máy tablet ( thể hiện dưới dạng mục tiêu và phạm vi)); ■ danh sách các bài kiểm tra trong quá trình (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, thời gian tan rã, weight gain during coating, kiểm tra leaker, điền tối thiểu, rõ ràng và bộ lọc kiểm tra tính toàn vẹn) và thông số kỹ thuật; ■ kế hoạch lấy mẫu đối với với: –   steps at which sampling should be done (e.g. sấy khô, bôi trơn và nén), –    number of samples that should be tested (e.g. cho hỗn hợp kiểm tra tính thống nhất của FPPs liều thấp, Blend rút ra sử dụng một tên trộm lấy mẫu từ vị trí x trong máy xay sinh tố), –    frequency of testing (e.g. biến trọng lượng mỗi x phút trong quá trình nén hoặc viên nang điền); ■ biện pháp phòng ngừa cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm (e.g. nhiệt độ và kiểm soát độ ẩm và tối đa thời gian giữ); ■ cho sản phẩm vô trùng, tham chiếu đến các thủ tục vận hành tiêu chuẩn ( SOP) trong các phần thích hợp và một danh sách của tất cả các quy trình tác nghiệp có liên quan ở phần cuối của tài liệu; ■ Năng suất lý thuyết và thực tế; ■ phù hợp với các yêu cầu GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 và 3.2.P.5.3 nơi có liên quan. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. Nó liên quan đến việc thử nghiệm độc tính nhằm biện minh cho sự ổn định và an toàn của sản phẩm. Các module được bao gồm cho đầy đủ để chỉ ra định dạng thích hợp và sắp xếp các dữ liệu nonclinical. Tham khảo ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 và tài liệu tham khảo ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 dược vật học 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 dược động học 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (nếu báo cáo riêng biệt có sẵn) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 Sự trao đổi chất 4 2.2.5 sự bài tiết 4.2.2.6 Tương tác thuốc dược động học (nonclinical) 4.2.2.7 Các nghiên cứu dược động học khác 4.2.3 độc chất học 4.2.3.1 Single-Liều Độc tính (in order by species, by rtháng4.2.3.2 Lặp-Liều Độc tính (in order by specbởi tuyến đườngroute, theo độ dài; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 genotoxicity 4.2.3.3.1 Trong ống nghiệm 4.2.3.3.2 in vivo (đánh giá toxicokinetics hỗ trợ) 4.2.3.4 Tínhbao gồm đánh giá toxicokinetics hỗ trợtics evtheo thứ tự của loài1 nghiên cứu dài hạn (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Ngắn- hoặc nghiên cứu trbao gồm cả nghiên cứu phạm vi tìm hiểu có thể không thích hợp được bao gồm dưới độc tính lặp lại liều hoặc dượcacokinetics) 4.2.3.4.3 Môn học khác 4.2.3.5 Độc tính sinh sản và phát triển 4.2.3.5.1 Khả năng sinh sản và phát triển phôi sớm 4.2.3.5.2 phát triển của phôi thai 4.2.3.5.3 Trước khi sinh và phát triển sau khi sinh, bao gồm cả chức năng người mẹ 4.2.3.5.4 Các nghiên cứu trong đó con cái (động vật vị thành niên) đang liều và / hoặc tiếp tục đánh giá. 4.2.3.6 Dung sai địa phương 4.2.3.7 Độc tính Các nghiên cứu khác (if available) 4.2.3.7.1 kháng nguyên 4.2.3.7.2 Immunotoxicity 4.2.3.7.3 nghiên cứu cơ học (nếu không ghi ở nơi khác) 4.2.3.7.4 Sự phụ thuộc 4.2.3.7.5 chất chuyển hóa 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 khác 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, chỉ mô-đun 5.3.1 Báo cáo nghiên cứu sinh dược phẩm thông thường sẽ là cần thiết. However, tất cả các bộ phận của mô-đun được bao gồm cho đầy đủ để chỉ ra định dạng thích hợp và sắp xếp các dữ liệu nonclinical. ICH E3 cung cấp hướng dẫn về việc tổ chức báo cáo nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu lâm sàng khác, và tài liệu tham khảo trong tài liệu kỹ thuật chung (CTD). Module 5 cung cấp các tổ chức khuyến khích cho các vị trí của báo cáo nghiên cứu lâm sàng và thông tin liên quan đđể xem chi tiết thêm về tổ chức của Modulet hồ sơ và để đảm bảo tính đầy đủ. Các vị trí của một báo cáo nên được xác định bởi mục tiêu chính của nghiên cứu. Mỗi báo cáo nghiên cứu sẽ xuất hiện trong chỉ có một phần. Nơi có nhiều mục tiêu, nghiên cứu nên được cross-tham chiếu trong các phần khác nhau. Một lời giải thích chẳng hạn như “không áp dụng” hoặc “không nghiên cứu tiến hành” nên được cung cấp khi có báo cáo hoặc thông tin có sẵn cho một phần hoặc tiểu mục. Tham khảo ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 và tài liệu tham khảo ICH thêm về thiết kế nghiên cứu vNếu không thìdung dữ liệu.  5.1 Table of Contents (Module 5) Một Table of Contents cho các báo cáo nghiên cứu cần được cung cấp. 5.2 Bảng Danh bạ nhà nghiên cứu lâm sàng 5.3 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) nghiên cứu đánh giá độ và thời gian phát hành của hoạt chất từ ​​các sản phẩm dược. BA so sánh hoặc tương đương sinh học (BE) nghiên cứu có thể sử dụng dược động học (PK), Pharmacodynamic (PD), lâm sàng hoặc ở điểm cuối giải vitro, và có thể là liều duy nhất hoặc nhiều liều. Khi mục đích chính của một nghiên cứu là đánh giá PK của một loại thuốc, nhưng cũng bao gồm thông tin BA, Báo cáo nghiên cứu phải được nộp tại Mục 5.3.1, và tham chiếu trong mục 5.3.1.1 và / hoặc 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid doBAge form •      dosage form proportionality studies, BEd •      food-effect studies. 5.3.1.2 Khả dụng sinh học so sánh (BA) và tương đương sinh học (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., tablet máy tính bảng, bảng để nang). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug productôi Q5Ain stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, bao gồm các nghiên cứu sử dụng trong việc tìm kiếm tương quan trong dữ liệu in vitro với in vivo mối tương quan, nên được đặt trong phần này. Báo cáo của các xét nghiệm in vitro giải thể sử dụng để kiểm soát chất lượng hàng loạt và / hoặc phát hành hàng loạt nên được đặt trong phần Chất lượng (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. Trong trường hợp một phương pháp được sử dụng trong nhiều nghiên cứu, phương pháp và xác nhận của nó nên được bao gồm một lần tại Mục 5.3.1.4 và tham chiếu trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân thích hợp. 5.3.2 Báo cáo nghiên cứu thích hợp để sử dụng Dược Nhân Vật liệu sinh học 5.3.2.1 Plasma Protein Binding Báo cáo nghiên cứu 5.3.2.2 Báo cáo của gan chuyển hóa và nghiên cứu tương tác thuốc 5.3.2.3 Báo cáo nghiên cứu Sử dụng Nhân Vật liệu sinh học khác 5.3.3 Bátôi Q3Bnghiên cứu về dược động học Nhân 5.3.3.1 Khỏe mạnh PK Chủ đề và ban đầu dung nạp Báo cáo nghiên cứu 5.3.3.2 PK kiên nhẫn và Initial dung nạp Báo cáo nghiên cứu 5.3.3.3 Báo cáo nội tại yếu tố PK Nghiên cứu 5.3.3.4 Báo cáo bên ngoài yếu tố PK Nghiên cứu 5.3.3.5 Dân số PK Báo cáo nghiên cứu 5.3.4 Báo cáo nghiên cứu dược lực Nhân 5.3.4.1 Khỏe mạnh PD Subject và PK / PD Báo cáo nghiên cứu 5.3.4.2 PD kiên nhẫn và PK / PD Báo cáo nghiên cứu 5.3.5 Báo cáo của Hiệu quả và an toàn Nghiên cứu 5.3.5.1 Báo cáo nghiên cứu của nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát thích hợp với Chỉ định tuyên bố chủ quyền 5.3.5.2 Báo cáo nghiên cứu về lâm sàng không kềm chế được nghiên cứu tài liệu tham khảo 5.3.5.3 Báo cáo của phân tích dữ liệu từ hơn một nghiên cứu, bao gồm bất kỳ phân tích tổng hợp chính thức, phân tích meta, và bắc cầu phân tích 5.3.5.4 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, báo cáo tóm tắt kinh nghiệm tiếp thị (bao gồm tất cả các quan sát an toàn đáng kể) should be included. 5.3.7 Trường hợp báo cáo hình thức và bảng liệt kê bệnh nhân (khi nộp) biểu mẫu báo cáo vụ việc và danh sách dữ liệu bệnh nhân được mô tả như phụ lục trong ICH hoặc WHO nghiên cứu lâm sàng báo cáo phương châm nên được đặt trong phần này khi nộp theo thứ tự giống như báo cáo nghiên cứu lâm sàng và lập chỉ mục của nghiên cứu. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, bao gồm các bài báo công bố quan trọng, biên bản họp chính thức, hoặc hướng dẫn quản lý khác hoặc tư vấn nên được cung cấp ở đây. Điều này bao gồm các bản sao của tất cả các tài liệu tham khảo được trích dẫn trong Tổng quan lâm sàng, và bản sao các tài liệu tham khảo quan trọng được trích dẫn trong Bảng tóm lược lâm sàng hoặc trong các báo cáo kỹ thuật cá nhân được cung cấp trong Module 5, Chỉ có một bản sao của mỗi tài liệu tham khảo nên ông cung cấp. Bản sao các tài liệu tham khảo không được bao gồm ở đây sẽ có sẵn ngay theo yêu cầu. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. kiểm tra và tài liệu tham khảo (comparator) hoặc hai điểm mạnh khác nhau) nên được thực hiện theo các điều kiện thử nghiệm tương tự. Một tối thiểu là ba thời điểm (không loại trừ) should be included, thời-điểm cho cả hai tài liệu tham khảo (comparator) và sản phẩm thử nghiệm là giống nhau. Khoảng lấy mẫu nên ngắn gọn để so sánh một cách khoa học âm thanh của các cấu hình (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. Đối với FPPs phát hành mở rộng, thời điểm nên được thiết lập để trang trải toàn bộ thời gian phát hành dự kiến, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 giờ cho một phiên bản 12-giờ và khoảng thời gian kiểm tra bổ sung cho thời gian còn phát hành. Các nghiên cứu nên được thực hiện trong ít nhất ba phương tiện truyền thông bao gồm các phạm vi sinh lý, bao gồm pH 1.2 axit hydrochloric, pH 4.5 đệm và pH 6.8 đệm. Dược điển quốc tế vùng đệm được khuyến khích; buffers dược điển khác với độ pH tương tự và khả năng đệm cũng được chấp nhận. Nước có thể được coi là một phương tiện thêm, đặc biệt là khi các API là không ổn định trong giới truyền thông đệm đến mức mà các dữ liệu là không sử dụng được. Nếu cả hai bài kiểm tra và tài liệu tham khảo (comparator) sản phẩm hiển thị nhiều hơn 85% giải thể trong 15 minutes, các cấu hình được coi là tương tự (không tính toán cần thiết). Otherwise: ▪ Sự tương đồng của kết quả các cấu giải thể so sánh phải được tính toán bằng cách sử dụng phương trình sau đó xác định một yếu tố tương đồng (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) và sản phẩm thử nghiệm, tương ứng, tại mỗi thời điểm. An f2 value between 50 and 100 gợi ý rằng hai hòa tan tương tự. ▪ Tối đa một thời điểm nên được xem xét sau 85% giải thể tham khảo (comparator) sản phẩm đã đạt được. Trong trường hợp 85% giải thể không thể đạt được do độ hòa tan kém của API, giải thể cần được tiến hành cho đến khi một tiệm cận (cao nguyên) đã đạt tới. ▪ Ít nhất 12 đơn vị nên được sử dụng để xác định từng hf2sơ. giá trị giải thể trung bình có thể được sử dụng để ước tính yếu tố tương đồng, f2. Để sử dụng dữ liệu trung bình, hệ số tỷ lệ phần trăm thay đổi vào tạp chấtểm đầu tiên nên không hơn 20% và tại thời điểm khác nên không hơn 10%. ▪ sản phẩm Khi trì hoãn phát hành (e.g. ruột tráng) đang được so, các điều kiện được đề nghị là môi trường acid (pH 1.2) vì 2 giờ và pH đệm 6.8 Trung bình. ▪ Khi so sánh viên nang giải phóng kéo dài đính cườm, nơi thế mạnh khác nhau đã đạt được chỉ bằng cách điều chỉnh số lượng các hạt có chứa các API, một điều kiện (thường là điều kiện phát hành) sẽ đủ. ▪ Bề mặt nên tránh trong thử nghiệm so sánh giải thể. Một tuyên bố rằng API là không hòa tan trong bất kỳ phương tiện truyền thông là chưa đủ và hồ sơ trong trường hợp không hoạt động bề mặt cần được cung cấp. Lý giải cho sự lựa chọn và tập trung các hoạt động bề mặt cần được cung cấp. Nồng độ của các hoạt động bề mặt nên được như vậy mà sức mạnh phân biệt đối xử của thử nghiệm sẽ không bị tổn hại. TÀI LIỆU THAM KHẢO: Tài liệu ICH Common kỹ thuật Tài liệu tham khảo (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - Tổ chức các tài liệu kỹ thuật chung đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân Sử dụng (2016) 2.    tôi M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Phẩm chất (2002) 4.    ICH M4S(Tài liệu kỹ thuật phổ biến đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân Sử dụngan Use: sự an toàn (2002) Nguyên tắc Chất lượng ICH 1.    ICH Q1A(R2) - Ổn định Testing New chất ma túy và Sản phẩm (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: Ảnh kiểm tra sự ổn định của chất thuốc mới và các sản phẩm (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - Đánh giá cho ổn định dữ liệu (2003) 5.    ICH Q2(R1) - Xác nhận của thủ tục phân tích: Văn bản và phương pháp (2005) [kết hợp các hướng dẫn Q2A và Q2B trước] 6.    ICH Q3A(R2) - Tạp chất ở New chất ma tuý (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - Tạp chất ở New Sản phẩm thuốc (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: Hướng dẫn Đối với dư dung môi Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Thông số kỹ thuật: Thủ tục kiểm tra và Tiêu chí Chấp nhận cho các chất thuốc mới và New Sản phẩm thuốc: Các chất hóa học (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechkhông cần thiết cho đa nguồncts (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] Hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Cùng với 2015 cập nhật bảng điều kiện ổn định cho các nước thành viên WHO theo vùng] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) dược phẩm đã hoàn thành (FPP): phần chất lượng, In WHO Expert Committee on SpecificatioBáo cáo bốn mươi bacarượu đỗ tùngarations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: hướng dẫn về yêu cầu đăng ký thành lập thay thế lẫn nhau, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceTổ chức Y tế Thế giới cáo bốn mươi chín. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studiTrong Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩmutical Preparations: báo cáo thứ năm mươi. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Tổ chức Y tế Thế giới Templates [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Templates chất lượng 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Định dạng của tài liệu SmPC là để phù hợp với Mẫu NAFDAC SmPC. The information should be provided in English language. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 Ghi nhãn container (Nhãn bên trong và bên ngoài) Bao bì tiểu học và trung phải bao gồm các thông tin sau trong một dễ đọc, cách dễ hiểu và kCác thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anhd be provided in English. Các container dán nhãn là để phù hợp với các mẫu của WHO. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS) PHỤ LỤC C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, đăng ký sẽ được thông qua các thủ tục hợp tác để đăng ký Accelerated thuốc WHO sơ tuyển và vắc xin. Đối với các sản phẩm khác, bao gồm cả những đối với các bệnh nhiệt đới cụ thể hoặc bỏ bê, một ứng dụng hoàn chỉnh sẽ được yêu cầu. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. Đối với mục đích làm rõ, một ứng dụng có thể được nộp cho sản phẩm có chứa các thành phần hoạt tính tương tự và cùng cường độ thực hiện bởi các nhà sản xuất cùng tại địa điểm sản xuất giống, thông số kỹ thuật tương tự và dạng bào chế, nhưng chỉ khác nhau ở bao bì hoặc gói kích thước. On the other hand, các ứng dụng riêng biệt được nộp cho các sản phẩm có chứa các thành phần hoạt tính tương tự(s) nhưng các muối khác nhau, sức mạnh khác nhau, dạng bào chế và tên độc quyền hoặc thương hiệu. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., đăng ký) •              Variation of Applications ( i.e., của một sản phẩm đã đăng ký ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. Ngoài các hồ sơ nộp, người nộp đơn phải cung cấp: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (nộp trong Module 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Nộp trong Module 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmacủa CTDroduct” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. Đối với sản phẩm có nghĩa là cho phép tiếp thị tại một quốc gia cụ thể, việc áp dụng phải được gửi cho Trưởng NMRA ở nước này. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -Đây được thực hiện như theo thuế NAFDAC đã được phê duyệt. Người khác có thể được tính bằng cách MRA nước khác nhau như pháp luật của họ đòi hỏi. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (Tại địa phương sản xuất và chỉ Thuốc ưu tiên), Bài Approval Biến thể lực và gia hạn đăng ký sẽ được xử lý trong vòng 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 tháng nhận được ứng dụng. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu cung cấp bất kỳ thông tin bổ sung yêu cầu trong vòng 6 months. Trong trường hợp thêm thời gian là cần thiết, một yêu cầu chính thức phải nộp. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 tháng kể từ ngày ra quyết định, nó sẽ được coi là người nộp đơn đã rút đơn hoặc nếu các truy vấn đã được cấp lại lần thứ hai và người nộp đơn cung cấp phản ứng không đạt yêu cầu, sản phẩm sẽ bị loại và ứng dụng sẽ bị từ chối. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu áp dụng afresh. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) nămtóm tắt tổng thể chất lượngbđặc điểm kỹ thuậthoQOS-PDhu hồi bởi Ntóm tắt thông tin chất lượng.11 APPtương đương sinh học Templateed by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product mayBAFthin two (2) tháng kể từ ngày thông báo về quyết định, làm cho cơ quan đại diện bằngMẫu nhãn mácDAC và nộp dữ liệu bổ sung để hỗ trợ sự hấp dẫn. Tài liĐặc Tóm tắt sản phẩmủa nhBản mẫuxuất để thu hút một quyết định quy định được đặt trong Module 1.1.5 of the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.              Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC Strength bổ sung Biowaiver Template. Labelling Templates 1.              Patient information leaflet  (PIL)- Bản mẫu 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              Letter of Access cho CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] Thuật ngữ “phức tạp FPP” bao gồm các sản phẩm vô trùng, sản phẩm hít liều có đồng hồ đo, sản phẩm bột hít khô và hệ thống giao thẩm thấu qua da. sản phẩm cụ thể khác theo “phức tạp FPP” bao gồm lopinavir viên FDC / ritonavir và FDC chứa rifampicin hoặc một artemisinin. GIỚI THIỆU LEX ARTIFEX LLP Lex ARTIFEX LLP là cửa sổ cho các nhà sản xuất, xuất khẩu, và các nhà phân phối thực phẩm và thuốc sản phẩm quy định cấp phép tìm kiếm ở Nigeria và tìm cách tiếp cận thị trường Nigeria. Chúng tôi là một một cửa cho tuân thủ pháp luật và các dịch vụ thẩm định ở Nigeria. Chúng tôi cung cấp cho khách hàng với sự hướng dẫn pháp lý thông qua tất cả các bước của quá trình thương mại và hơn thế nữa.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, xin vui lòng gửi email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; gọi điện +234.803.979.5959.

Hướng dẫn việc đăng ký dược phẩm ở Nigeria

HƯỚNG DẪN CHẤT LƯỢNG CHO ĐĂNG KÝ dược phẩm ở NIGERIA

Lex Artifex LLP, công ty luật ở Nigeria, đã giới thiệu thực phẩm & đắt (F&D) Helpdesk để hỗ trợ các cá nhân và các công ty tham gia vào sản xuất, phân phát, xuất khẩu và nhập khẩu thực phẩm quy định và các loại thuốc trong việc đáp ứng các yêu cầu quy định của Cơ quan Quốc gia về Quản lý và kiểm soát thực phẩm và dược Nigeria ("NAFDAC"). Ấn phẩm này cung cấp các nguyên tắc chất lượng cho việc đăng ký dược phẩm ở Nigeria.

Acknowledgment

Cơ quan thừa nhận sự hỗ trợ kỹ thuật của Tổ chức Y tế Thế giới (NGƯỜI NÀO), Tổ chức Y tế Tây Phi (OUT) và Hội nghị quốc tế về hài hoà (tôi) trong sự phát triển của chủ trương này.

Mục tiêu

Bài viết này cung cấp hướng dẫn cho việc chuẩn bị nộp hồ sơ quy định về đăng ký của thuốc dùng cho người ở Nigeria phù hợp với các định dạng được chấp nhận rộng rãi và yêu cầu chung đạt được thông qua các quá trình của Hội đồng quốc tế về hài hoà (tôi) các yêu cầu pháp lý cho việc đăng ký sản phẩm thuốc dùng cho người.
Đặc biệt, các tài liệu tìm cách sắp xếp yêu cầu của Cơ quan trình quy định cho việc đăng ký thuốc dùng cho người với ổ đĩa hài hòa trong Cộng đồng Kinh tế Tây Phi neo bởi Tổ chức Y tế Tây Phi (OUT).
vì thế, sự ra đời của tài liệu này cuối cùng sẽ hỗ trợ trong những điều sau đây;
  • Chuẩn bị nộp hồ sơ pháp lý cho các sản phẩm dược phẩm bằng cách cung cấp hướng dẫn về tổ chức và định dạng của hồ sơ sản phẩm.
  • Việc áp dụng các tài liệu kỹ thuật chung (CTD) như phát triển thông qua các quá trình ICH và chấp nhận bởi Tổ chức Y tế Thế giới trong chương trình sơ tuyển WHO và Tổ chức Y tế Tây Phi trong việc thúc đẩy sự hài hoà của yêu cầu quy định cho các sản phẩm đăng ký thuốc dùng cho người·
  • Thúc đẩy hài hòa quy định trong các nước thành viên ECOWAS;
  • Hợp tác và chia sẻ giữa các cơ quan quản lý thuốc Cung cấp các hướng dẫn về yêu cầu kỹ thuật và nói chung các thông tin khác
  • Xây dựng trên các yêu cầu về thành phần dược phẩm hoạt động (API) và các sản phẩm dược phẩm Hoàn tất;
  • Tạo điều kiện dễ dàng trình và đánh giá;
  • Tăng cường tiếp cận với thuốc thiết yếu chất lượng;
  • Thúc đẩy một hệ thống quản lý minh bạch hơn

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

AIDS
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
API
Tích cực Pharmaceutical Ingredient
APIMF
Tích cực Master File Pharmaceutical Ingredient
.ATC
Giải phẫu Therapeutical và Phân loại hóa chất
MOBILE
Giấy chứng nhận phù hợp do Tổng cục châu Âu cho chất lượng
Thuốc và chăm sóc sức khoẻ (EDQM)
CPP
Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm
CTD
Tài liệu kỹ thuật chung
DMF
Thuốc Master File
ECOWAS
Cộng đồng kinh tế cho quốc gia Tây Phi
FPP
Sản phẩm dược phẩm đã hoàn thành
GMP
Thực hành sản xuất tốt
HIV
Immunodeficiency Virus Human
tôi
Hội đồng Quốc tế về hài hoà các yêu cầu kỹ thuật cho
Đăng ký Thuốc dùng cho người
NHÀ TRỌ
Tên quốc tế Non-Proprietary
MA
Authorization thị trường
NCE
Các đối tượng mới Hóa học
NMRA
Cơ quan quản lý Thuốc quốc gia
OTC
Thuốc không kê toa
PIL
Bệnh nhân leaflet
POM
Thuốc theo toa chỉ
SmPC
Tóm tắt đặc tính sản phẩm
OUT
Tổ chức Y tế Tây Phi
NGƯỜI NÀO
Tổ chức Y tế Thế giới

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

ngôn ngữ

  • Ứng dụng cho các sản phẩm xin phép tiếp thị được nộp bằng tiếng Anh.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, tính chính xác của bản dịch là trách nhiệm của người nộp đơn và bản dịch phải được chứng thực bởi một chuyên gia được chứng nhận trong nước xuất xứ.

Trình bày dữ liệu

  • Hồ sơ phải được nộp dưới dạng điện tử và nên làm theo các định dạng CTD. thư mục riêng biệt nên được tạo ra cho các module khác nhau và các thư mục con cho các phần khác nhau của CTD trong mỗi mô-đun. Các giấy tờ phải được nộp ở định dạng PDF có thể tìm kiếm với ngoại lệ của QIS mà phải ở trong MS Word.

Tài liệu tham khảo và nội dung

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Phiên bản mới nhất của bất kỳ nguồn tham khảo, xác định năm xuất bản phải được sử dụng.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Ủy ban quốc tế Tạp chí Y tế Biên tập (ICMJE).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, đặc biệt đối với phương pháp phân tích, thông số kỹ thuật và thủ tục, bản sao của các phần có liên quan của các nguồn tài liệu tham khảo(S) phải bao gồm.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Để thuận lợi cho việc chuẩn bị của PD, những hướng dẫn được tổ chức phù hợp với cấu trúc của các tài liệu kỹ thuật chung ICH - chất lượng (M4Q) hướng dẫn.
Các văn bản của M4Q (CTD-Q) hướng dẫn đã được trình bày lại nguyên văn trong những hướng dẫn trong chữ in đậm, với những thay đổi nhỏ để phù hợp với thuật ngữ NAFDAC và bao gồm văn bản chắc chắn rằng sẽ là thích hợp cho các sản phẩm dược phẩm, đáng chú ý:
một) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
b) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
c) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
d) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
hướng dẫn bổ sung bởi NAFDAC mà có nguồn gốc từ các Hướng dẫn của WHO về việc xuất trình tài liệu cho một đa nguồn (chung) Sản phẩm hoàn thiện, sau Dũng cảm văn bản sao chép từ M4Q (CTD-Q) hướng dẫn (2), được in trong văn bản bình thường để làm cho nó dễ dàng phân biệt các văn bản ICH và được bao gồm để cung cấp rõ ràng hơn nữa về những kỳ vọng của NAFDAC về nội dung của PD. Cách tiếp cận này là nhằm tạo điều kiện cho việc xác định và nguồn gốc của văn bản trong hướng dẫn này (ví dụ:. từ ICH hoặc từ WHO).
Nội dung của những hướng dẫn này phải được đọc cùng với thông tin liên quan được mô tả trong khác hiện WHO hoặc tài liệu tham khảo và hướng dẫn ICH. Chất lượng sản phẩm đa nguồn API hiện có và tương ứng không nên thua kém các API mới và sáng tạo (so sánh) FPPs. vì thế, các nguyên tắc của chủ trương ICH được tham chiếu trong tài liệu này và trong hướng dẫn của WHO khác có thể không kém phần áp dụng đối với các API hiện có và sản phẩm đa nguồn.
tài liệu khoa học có thể thích hợp để thực hiện đầy đủ các yêu cầu cho một số các thông tin hoặc các thông số được nêu trong các hướng dẫn này (ví dụ. trình độ của các tạp chất được xác định theo quy định). hơn nữa, các yêu cầu được nêu trong phần nhất định có thể không áp dụng đối với các API được đề nghị hoặc FPP. Trong những tình huống, hoặc là một bản tóm tắt hoặc toàn bộ tài liệu tham khảo để các tài liệu khoa học cần được cung cấp, hoặc không áp dụng các thông tin được yêu cầu phải được ghi rõ với một lưu ý giải thích đi kèm.

Hướng dẫn về định dạng

Các khuyến nghị được nêu trong Hướng dẫn của WHO chung nộp hồ sơ hướng dẫn về nộp tài liệu cho một đa nguồn (chung) Sản phẩm hoàn thiện: định dạng chung: chuẩn bị hồ sơ sản phẩm trong định dạng tài liệu kỹ thuật chung nên được tuân theo trong các định dạng và trình bày của PD.
Có thể có một số trường hợp lặp lại các bộ phận có thể được coi là thích hợp. Bất cứ khi nào một phần được lặp đi lặp lại, nó phải được thực hiện rõ ràng những gì phần đề cập đến bằng cách tạo ra một tiêu đề phân biệt trong ngoặc sau M4Q (CTD-Q) tiêu đề châm, ví dụ. 3.2.chất S Dược (hoặc API) (Tên, Nhà sản xuất Một).
Sau đây là những khuyến nghị cho việc trình bày các thông tin trong các mô-đun chất lượng đối với các tình huống khác nhau mà có thể gặp phải:
  • The Open part (thông tin không độc quyền) của mỗi APIMF nên luôn luôn được đưa vào toàn bộ trong PD, như một phụ lục để 3.2.S.
  • Đối với một FPP chứa nhiều hơn một API, một hoàn thành “3.2.S” phần cần được cung cấp cho một API, tiếp theo là một “3.2.S” phần hoàn chỉnh cho mỗi người trong số các API khác.
  • For an API from multiple manufacturers, một hoàn thành “3.2.S” phần cần được cung cấp cho các API từ một nhà sản xuất, tiếp theo là một “3.2.S” phần hoàn chỉnh cho các API từ mỗi nhà sản xuất API khác.
  • Đối với một FPP với nhiều thế mạnh (ví dụ. 10, 50, 100 mg) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp các thông tin cho các thế mạnh khác nhau được cung cấp trong phần phụ. Một bản sao hoàn chỉnh của PD nên được cung cấp cho mỗi sức mạnh FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (ví dụ. chai và vỉ liều đơn vị) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp các thông tin cho các bài thuyết trình khác nhau được cung cấp trong phần phụ.
  • Đối với nhiều FPPs (ví dụ. máy tính bảng và một sản phẩm tiêm) một hồ sơ riêng biệt là cần thiết cho mỗi FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(S) một hoàn thành “3.2.P” phần cần được cung cấp cho FPP, tiếp theo là thông tin về các chất pha loãng(S) trong một phần riêng biệt “3.2.P”, phù hợp.
  • Đối với một FPP một hoàn thành “3.2.P” phần đồng phồng rộp cần được cung cấp cho mỗi sản phẩm.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Thông tin trong CTD được tổ chức thành một loạt các văn bản có cấu trúc đó là lần lượt tổ chức thành các module. Hướng dẫn Tổ chức M4 của Common tài liệu kỹ thuật và ICH chung Hỏi và Đáp đưa ra định nghĩa của một tài liệu và hướng dẫn về Table of Contents (TOC) định dạng, tham khảo chéo trong CTD và cho pagination tài liệu, phân biệt và phần đánh số.

TABLE 1: Tiêu đề phần chính trong tài liệu kỹ thuật chung (CTD) ĐỊNH DẠNG

Con số

Tiêu đề và mục tiêu đề chính

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.Một
mô-đun 1: Thông tin hành chính và sản phẩm
Thư xin việc
Mục lục (modules 1 đến 5)
thông tin ứng dụng
Thông tin sản phẩm
Tóm tắt khu vực
Tài liệu điện tử Xem lại
mẫu sản phẩm(S) (nếu có sẵn tại thời điểm nộp hồ sơ)
ruột thừa
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
mô-đun 2: Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) Tóm tắt
CTD Table of Contents (modules 2 đến 5)
CTD Giới thiệu
Chất lượng Tóm tắt thông tin chung
Tổng quan Nonclinical
Tổng quan về lâm sàng
Nonclinical viết và lập bảng tóm tắt
Tóm tắt thông tin lâm sàng
3.1
3.2
3.3
mô-đun 3: Phẩm chất
Table of Contents của Module 3
Cơ thể của dữ liệu
văn học Tài liệu tham khảo
4.1
4.2
4.3
mô-đun 4: Báo cáo nghiên cứu Nonclinical
Không yêu cầu
Table of Contents của Module 4 generic products
Báo cáo nghiên cứu
văn học Tài liệu tham khảo
5.1
5.2
5.3
5.4
mô-đun 5: Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
tương đương sinh học hay
Table of Contents của Module 5 Biowaiver required for
Generics có thể áp dụng
Bảng Danh bạ nhà Tất cả các nghiên cứu lâm sàng
Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
văn học Tài liệu tham khảo

MODULE 1 (THÔNG TIN HÀNH CHÍNH VÀ SẢN PHẨM)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, trong đó có tham chiếu đến thư yêu cầu (nếu áp dụng) và một mô tả ngắn gọn của gói.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, và các thông tin sau nên được bao gồm:
• Application type, xác định xem mới, đổi mới hoặc biến thể;
• NMRA application number (do NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, liều lượng, trình bày, dạng bào chế;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
Một thư xin việc mẫu được quy định tại Phụ lục B: CÁC HÌNH THỨC

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (mô-đun 1-5)

Mục lục (TOC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 Thông tin ứng dụng
1.2.1 Thư xin việc
1.2.2 Mẫu đăng ký
1.2.3 Giấy chứng nhận Thành lập
1.2.4 Người có quyền lực
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (Người nộp đơn nên tuyên bố rằng thông tin nộp là đúng và chính xác. Thông tin về tên, vị trí và chữ ký của người nộp đơn, cụ thể sản phẩm cần được cung cấp trong tờ khai có công chứng và cần được ngày, có chữ ký và đóng dấu của cơ quan công chứng)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (Nếu có thể)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (nơi áp dụng)
1.2.16 Letter of Access cho APIMF(S) (nơi áp dụng)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. Thông tin sản phẩm

1.3.1. Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC)
Một bản sao của Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) đang được đặt trong phần này. Khi sửa đổi được yêu cầu trong quá trình đánh giá, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, hoặc liên quan đến SmPC phê duyệt cuối cùng hoặc để đáp ứng với yêu cầu thực hiện bởi các cơ quan quản lý.

1.3.2. ghi nhãn (ngoài & nhãn bên trong)

· All container labels, bao gồm các nhãn bên trong và bên ngoài, cần được cung cấp trong phần này.
· This should include the labels for all strengths, dạng bào chế và dung dịch pha loãng pha.
· When additional revisions are requested during the course of the review, một phiên bản chú thích của nhãn sửa đổi có thể được yêu cầu, và nên được đặt trong phần này.

1.3.3. Tài liệu đính kèm (còn được gọi là thông tin bệnh nhân PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) đang được đặt trong phần này.
1.4. Tóm tắt khu vực
1.4.1. Mẫu Thông tin Trial tương đương sinh học (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. Tài liệu điện tử Xem lại
  • phiên bản điện tử của các ứng dụng được khuyến khích hoặc trong tìm kiếm Portable Document Format (PDF). tài liệu điện tử này nên được lưu vào một đĩa CD-ROM. Tất cả các phương tiện truyền thông điện tử gửi đến hỗ trợ các tài liệu quy định ma túy nên được đặt trong phần này
1.6. Mẫu
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Xin lưu ý rằng bản mock-up bao bì có thể được sử dụng khi đóng gói sản phẩm cuối cùng là không có sẵn.

mô-đun 2: Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) Tóm tắt

mô-đun 2 bao gồm những điều sau đây 7 sections. Đối với đa nguồn (chung) dược phẩm, modules 2.4-2.7 thường không cần thiết.
2.1 CTD Table of Contents (modules 2-5)
2.2 CTD Giới thiệu
2.3 Chất lượng Tóm tắt thông tin chung
2.4 Tổng quan Nonclinical
2.5 Tổng quan về lâm sàng
2.6 Nonclinical viết và lập bảng tóm tắt
2.7 Tóm tắt thông tin lâm sàng

 

2.1 CTD Table of Contents (mô-đun 2-5)

The table of contents for Module 2 đến 5 cần được cung cấp.

2.2 CTD Giới thiệu

Sự ra đời nên bao gồm tên độc quyền, Tên không độc quyền hoặc tên gọi chung của các chất ma túy, Tên công ty, dạng bào chế(S), sức mạnh(S), con đường lãnh đạo, và chỉ đề xuất(S). Nó nên mô tả ngắn gọn nội dung của module 2 đến 5 với tham khảo chéo thích hợp đối với họ.

2.3 Chất lượng Tóm tắt thông tin chung

Tóm tắt Chất lượng chung (QOS) là một bản tóm tắt rằng sau phạm vi và các phác thảo của
Cơ thể của dữ liệu trong mô-đun 3. Các QOS bao gồm một phần API (2.3.S), một phần FPP (2.3.P), Phụ lục (2.3.Một) Thông tin khu vực (2.3.R). Các QOS không nên bao gồm thông tin, dữ liệu hoặc biện minh rằng không được bao gồm trong Module 3 hoặc trong các phần khác của CTD.
Mẫu QOS-PD cần được hoàn thành theo đúng hướng dẫn trong phần này.
Tham khảo ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug Vật chất

Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin trong mô-đun 2.3.S.1 để 2.3.S.7 phải được nộp cho mỗi chất ma túy, xác định rõ tên chất và nhà sản xuất trong tiêu đề của mỗi mô-đun.
2.3. S.1 Thông tin chung (Tên, nhà chế tạo)
Bao gồm thông tin từ Mô-đun 3.2.S.1
2.3. S.2 Sản xuất (Tên, địa chỉ vật lý, ví dụ:, nơi)
Bao gồm thông tin từ Mô-đun 3.2.S.2
Thông tin về nhà sản xuất,
• Provide the name, địa chỉ và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi địa điểm sản xuất đề xuất hoặc cơ sở tham gia sản xuất và thử nghiệm.
• A brief description of the manufacturing process (kể cả, ví dụ, tham khảo tài liệu khởi đầu, bước quan trọng, và tái chế) và các điều khiển nhằm mục đích dẫn đến việc sản xuất thường xuyên và nhất quán của nguyên liệu(S) chất lượng phù hợp; điều này có thể được trình bày như một sơ đồ dòng chảy.
• A flow diagram, theo quy định tại 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, như mô tả trong 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, như mô tả trong 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, như mô tả trong 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Đặc tính (Tên, nhà chế tạo)
Một bản tóm tắt của việc giải thích bằng chứng về cấu trúc và đồng phân, như mô tả trong
3.2.S.3.1, nên được bao gồm.
Một bản tóm tắt lập bảng các dữ liệu được cung cấp trong 3.2.S.3.2, với đại diện đồ họa, nơi thích hợp nên được bao gồm.
2.3. S.4 Kiểm soát Chất thuốc (Tên, nhà chế tạo)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc tả(S), các thủ tục phân tích, và xác nhận nên được bao gồm.
Đặc điểm kỹ thuật từ 3.2.S.4.1 cần được cung cấp.
Một bản tóm tắt lập bảng lô phân tích từ 3.2.S.4.4, với đại diện đồ họa khi thích hợp, cần được cung cấp.
2.3. Tiêu chuẩn tham khảo S.5 hoặc Vật liệu (Tên, nhà chế tạo)
Thông tin từ 3.2.S.5 (trình bày lập bảng, nơi thích hợp) nên được bao gồm.
2.3. Hệ thống S.6 container Đóng (Tên, nhà chế tạo)
Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về các thông tin, từ 3.2.S.6 nên được bao gồm.
2.3. S.7 ổn định (Tên, nhà chế tạo)
Phần này nên bao gồm một bản tóm tắt của các nghiên cứu được thực hiện (điều kiện, lô, thủ tục phân tích) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về các kết quả và kết luận, các điều kiện bảo quản đề xuất, ngày kiểm tra lại hoặc thời hạn sử dụng, chỗ nào liên quan, như mô tả trong 3.2. S.7.1.
Giao thức ổn định sau khi chính, như mô tả trong 3.2.S.7.2, nên được bao gồm.
Một bản tóm tắt lập bảng của sự ổn định là kết quả của 3.2.S.7.3, với đại diện đồ họa khi thích hợp, cần được cung cấp.

2.3. P sản phẩm dược phẩm Hoàn tất

2.3. P.1 Mô tả và thành phần của sản phẩm dược (Tên, dạng bào chế) Thông tin từ 3.2.P.1 cần được cung cấp.
Thành phần từ 3.2.P.1 cần được cung cấp.
2.3. Phát triển ngành Dược P.2 (Tên, dạng bào chế)
Một cuộc thảo luận của các thông tin và dữ liệu từ 3.2.P.2 nên được trình bày.
Một bản tóm tắt lập bảng của các thành phần của công thức được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng và một bài thuyết trình của hồ sơ giải thể cần được cung cấp, chỗ nào liên quan.
2.3. Sản xuất P.3 (Tên, dạng bào chế) Thông tin từ 3.2.P.3 nên bao gồm:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, theo quy định dưới 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, như mô tả trong 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 Kiểm soát Tá dược (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về chất lượng tá dược, như mô tả trong 3.2.P.4, nên được bao gồm.
2.3. P.5 Kiểm soát Dược phẩm (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc tả(S), một bản tóm tắt của các thủ tục phân tích và xác nhận, và đặc tính của các tạp chất nên được cung cấp.
Đặc điểm kỹ thuật(S) từ 3.2.P.5.1 cần được cung cấp.
Một bản tóm tắt lập bảng lô phân tích được cung cấp dưới 3.2.P.5.4, với đại diện đồ họa nếu phù hợp nên được bao gồm.
2.3. Tiêu chuẩn tham khảo P.6 hoặc Vật liệu (Tên, dạng bào chế)
Thông tin từ 3.2.P.6 (trình bày lập bảng, nơi thích hợp) nên được bao gồm.
2.3. P.7 Hệ thống container Đóng (Tên, dạng bào chế)
Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về các thông tin trong 3.2.P.7 nên được bao gồm.
2.3. P.8 ổn định (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt của các nghiên cứu được thực hiện (điều kiện, lô, thủ tục phân tích) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về các kết quả và kết luận của các nghiên cứu độ ổn định và phân tích các dữ liệu nên được bao gồm. Kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng và với, nếu áp dụng, trong sử dụng điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng nên được trao.
Một bản tóm tắt lập bảng của sự ổn định là kết quả của 3.2.P.8.3, với đại diện đồ họa khi thích hợp, nên được bao gồm.
Giao thức ổn định sau khi chính, như mô tả trong 3.2.P.8.2, cần được cung cấp.
2.3. Phụ lục
2.3. Thông tin khu vực

2.4. Tổng quan phi lâm sàng

Tổng quan Nonclinical nên cung cấp một phân tích tổng hợp các thông tin trong các mô-đun 4. Nói chung, Tổng quan Nonclinical không được vượt quá khoảng 30 trang.
Tổng quan Nonclinical nên được trình bày theo trình tự sau:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
Tổng quan và Kết luận Tích hợp cần xác định rõ các đặc tính của dược phẩm của con người như được chứng minh bởi các nghiên cứu nonclinical và đến logic, kết luận nổi lập luận ủng hộ sự an toàn của sản phẩm đối với việc sử dụng lâm sàng có ý định. Lấy dược, dược, và kết quả chất độc vào tài khoản, ý nghĩa của những phát hiện nonclinical cho việc sử dụng nhân lực an toàn của dược phẩm cần được thảo luận (ví dụ:, có thể áp dụng để ghi nhãn).
tôi M4S (R2) mô-đun 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 và module 4 không bình thường cần thiết cho đa nguồn (chung) sản phẩm thuốc. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như thay đổi trong hồ sơ an toàn tạp chất, các nghiên cứu đánh giá an toàn cần được tiến hành.

2.5 Tổng quan về lâm sàng

Tổng quan lâm sàng được thiết kế để cung cấp một phân tích quan trọng của dữ liệu lâm sàng trong tài liệu kỹ thuật chung. Tổng quan lâm sàng sẽ nhất thiết phải đề cập đến dữ liệu ứng dụng được cung cấp trong Tóm tắt thông tin lâm sàng toàn diện, các báo cáo nghiên cứu lâm sàng cá nhân (tôi E3), và các báo cáo khác có liên quan; nhưng nó chủ yếu nên trình bày các kết luận và ý nghĩa của những dữ liệu, và không nên tóm lại họ.
Đặc biệt, Tóm tắt lâm sàng nên cung cấp một tổng kết thực tế chi tiết của thông tin lâm sàng trong CTD, và Tổng quan lâm sàng nên cung cấp một cuộc thảo luận ngắn gọn và giải thích những phát hiện này cùng với bất kỳ thông tin liên quan khác (ví dụ, dữ liệu động vật hoặc chất lượng sản phẩm vấn đề thích hợp mà có thể có ý nghĩa lâm sàng).
Tổng quan về lâm sàng nên được trình bày theo trình tự sau:
Mục lục
2.5.1 Phát triển sản phẩm Lý do
2.5.2 Tổng quan về Biopharmaceutics
2.5.3 Tổng quan về Dược lâm sàng
2.5.4 Tổng quan về Hiệu quả
2.5.5 Tổng quan về an toàn
2.5.6 Lợi ích và rủi ro Kết luận
2.5.7 văn học Tài liệu tham khảo
tôi M4E (R1) mô-đun 2.5 cung cấp hướng dẫn về nội dung của các Tổng quan lâm sàng.

Module 3: Phẩm chất

Các mô-đun chất lượng theo cấu trúc và minh họa giải thích được nêu trong ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 Mục lục (mô-đun 3)

Mục lục nên cung cấp cho các vị trí của từng báo cáo nghiên cứu trong Module 3

3.2. S Body của dữ liệu – chất ma túy

Thông tin sau đây có thể nộp như thông tin cho các API có thể áp dụng:
  • Tùy chọn 1 – Chứng nhận của tài liệu sơ tuyển API
  • Tùy chọn 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • Tùy chọn 3 – Tích cực Master File Pharmaceutical Ingredient (APIMF) phương pháp
  • Tùy chọn 4 - Chi tiết đầy đủ trong Sản phẩm Hồ sơ
Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin phải được nộp cho mỗi chất ma túy.
Trong trường hợp tài liệu tham khảo được thực hiện cho một CEP, người nộp đơn phải cung cấp một bức thư tiếp cận của người giữ CEP. Bức thư tiếp cận cần được cung cấp trong Module 1.2.16. Bằng chứng của WHO dự sơ tuyển cũng cần được cung cấp trong phần này khi áp dụng.
Người nộp đơn phải ghi rõ ở phần đầu của bộ phận API (trong PD và trong QOS-PD) như thế nào thông tin về API cho mỗi nhà sản xuất API đã được gửi. Các thông tin API được gửi bởi các nhà sản xuất nộp đơn hoặc FPP nên bao gồm những điều sau đây theo các tùy chọn sử dụng.

Tùy chọn 1: Chứng nhận của tài liệu sơ tuyển API.

Một bản sao hoàn chỉnh của Chứng nhận của tài liệu API sơ tuyển cần được cung cấp trong Module 1, cùng với sự hợp lệ điền hộp ủy quyền bằng tên của nhà sản xuất FPP hoặc nộp đơn.
Người nộp đơn phải cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, với dữ liệu tóm tắt trong QOS-PD.
– 3.2. tính S.1.3 chung - thảo luận về bất kỳ lý hóa áp dụng bổ sung và tính API có liên quan khác mà không được kiểm soát bởi thông số kỹ thuật của nhà sản xuất của API, ví dụ. tính tan và đa hình theo hướng dẫn tại mục này.
– 3.2. S.2 - nếu vô sinh của FPP dựa trên sản xuất vô trùng của API sau đó dữ liệu về quá trình khử trùng cùng với dữ liệu xác nhận đầy đủ nên được cung cấp.
– 3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - các nghiên cứu để xác định đa hình và phân bố kích thước hạt, nơi áp dụng, theo sự hướng dẫn trong phần này.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 thủ tục phân tích và xác nhận - bất kỳ phương pháp được sử dụng bởi các nhà sản xuất FPP ngoài những thông số kỹ thuật trong các nhà sản xuất của API.
– 3.2. phân tích hàng loạt 4.4 - kết quả từ hai lô tối thiểu quy mô pilot, chứng minh phù hợp với thông số kỹ thuật API của nhà sản xuất FPP.
– 3.2. S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu - thông tin về tiêu chuẩn tham khảo nhà sản xuất của FPP.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ Lựa chọn 2: Giấy chứng nhận phù hợp của Dược điển Châu Âu (MOBILE)

Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục) cần được cung cấp trong Module 1. Việc kê khai truy cập cho CEP nên được hợp lệ điền bởi người giữ CEP thay mặt cho nhà sản xuất FPP hoặc nộp đơn đến dự sơ tuyển WHO về Thuốc Programmed người đề cập đến CEP.
Ngoài ra, văn bản cam kết nên được bao gồm mà người nộp đơn sẽ thông báo cho NAFDAC trong trường hợp các CEP được rút. Cũng cần phải thừa nhận của người nộp đơn mà rút của CEP sẽ yêu cầu xem xét thêm các yêu cầu dữ liệu API để hỗ trợ các PD. Các văn bản cam kết phải kèm theo bản sao của CEP trong Module 1.
Cùng với CEP, người nộp đơn phải cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, với dữ liệu tóm tắt trong QOS-PD.
  • 3.2. tính S.1.3 chung - thảo luận về bất kỳ hóa lý bổ sung áp dụng và tài sản khác có liên quan của các API mà không được kiểm soát bởi các CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo, ví dụ. tính tan và đa hình theo hướng dẫn tại mục này.
  • 3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - các nghiên cứu để xác định đa hình (trừ trường hợp CEP chỉ định một hình thức đa hình) và phân bố kích thước hạt, nơi áp dụng, theo sự hướng dẫn trong phần này.
  • 3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các bài kiểm tra và giới hạn của CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo và bất kỳ thử nghiệm bổ sung và tiêu chí chấp nhận không được kiểm soát trong CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo, chẳng hạn như đa hình và / hoặc phân bố kích thước hạt.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. thủ tục phân tích S.4.3 và xác nhận - đối với bất kỳ phương pháp được sử dụng bởi các nhà sản xuất FPP ngoài những người trong CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo.
  • 3.2. phân tích hàng loạt 4.4 - kết quả từ hai lô tối thiểu quy mô pilot, chứng minh phù hợp với thông số kỹ thuật API của nhà sản xuất FPP.
  • 3.2. S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu - thông tin về tiêu chuẩn tham khảo nhà sản xuất của FPP.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 Ổn định - trừ trường hợp CEP chỉ định một khoảng thời gian kiểm tra lại rằng cũng giống như hoặc dài hơn của người nộp đơn đề nghị, và điều kiện bảo quản đều giống nhau hoặc ở nhiệt độ cao và độ ẩm hơn so với những người nộp đơn đề nghị.
Trong trường hợp các API vô trùng, số liệu về quy trình khử trùng của API bao gồm dữ liệu xác nhận nên được bao gồm trong PD.

Tùy chọn 3: Hoạt động tập tin tổng thể thành phần dược phẩm (APIMF) phương pháp

Chi tiết đầy đủ của hóa học, quá trình sản xuất, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác nhận quá trình cho các API có thể nộp như một APIMF bởi nhà sản xuất API
Trong trường hợp này, phần mở (thông tin không độc quyền) cần phải được bao gồm toàn bộ trong PD như một phụ lục để 3.2.S. Ngoài ra, người nộp đơn hoặc FPP nhà sản xuất phải hoàn thành các phần sau trong PD và QOS-PD đầy đủ theo hướng dẫn được cung cấp trừ khi có quy định khác trong các phần tương ứng:
Thông tin chung S.1.1-S.1.3
sản xuất S.2
nhà chế tạo(S) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
tạp chất S.3.2
Kiểm soát của API S.4.1-S.4.5
Tham khảo các tiêu chuẩn hoặc các vật liệu S.5
Container đóng cửa hệ thống S.6
Ổn định S.7.1-S.7.3
Đây là trách nhiệm của người nộp đơn để đảm bảo rằng APIMF hoàn chỉnh (ví dụ:. cả phần mở của người nộp đơn và một phần hạn chế các nhà sản xuất của API) được cung cấp cho NAFDAC trực tiếp bởi nhà sản xuất API và rằng người nộp đơn có quyền truy cập vào các thông tin có liên quan trong APIMF liên quan đến việc sản xuất hiện tại của API.
Một bản sao của bức thư tiếp cận cần được cung cấp trong các mô-đun PD 1. người APIMF có thể sử dụng các hướng dẫn được cung cấp cho tùy chọn “Chi tiết đầy đủ trong PD” cho việc chuẩn bị của các bộ phận có liên quan của Open và các bộ phận của APIMFs của họ bị hạn chế.
Tài liệu tham khảo cũng nên được thực hiện theo các nguyên tắc APIMF trong Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 948, Phụ lục 4 (4).

Tùy chọn 4: Chi tiết đầy đủ trong PD

Thông tin về các 3.2.S phần thành phần dược tích cực, bao gồm đầy đủ chi tiết của hóa học, quá trình sản xuất, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác nhận quá trình cho API, phải được nộp trong PD như được nêu trong các phần tiếp theo của hướng dẫn này. Các QOS-PD nên được hoàn thành theo phần 3.1 các Hướng dẫn.
3.2. S.1 General Information (Tên, nhà chế tạo)
3.2. S.1.1 Nomenclature (Tên, nhà chế tạo)
Thông tin về danh pháp của các chất ma túy cần được cung cấp. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (NHÀ TRỌ);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(S);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(S), ví dụ, tên quốc gia, Hoa Kỳ Tên nuôi (Usan), Nhật Bản Tên Accepted (JAN); Tên Approved Anh (BAN), và Dịch vụ Chemical Abstracts (CAS) Số đăng ký.
Tên hóa học được liệt kê phải nhất quán với những xuất hiện trong các tài liệu khoa học và những người xuất hiện trên các thông tin ghi nhãn sản phẩm (ví dụ. trong phần tóm tắt các đặc điểm sản phẩm (SmPC) và gói tờ rơi, còn được gọi là tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)).
Trường hợp một vài tên tồn tại tên ưa thích nên được chỉ định.
3.2. cấu trúc S.1.2 (Tên, nhà chế tạo)
Công thức cấu trúc, bao gồm học lập tương đối và tuyệt đối, công thức phân tử, và khối lượng phân tử tương đối nên được cung cấp.
Những thông tin này phải nhất quán với quy định trong phần 3.2. S.1.1. cho API hiện như muối khối lượng phân tử của các cơ sở miễn phí hoặc axit cũng cần được cung cấp.
3.2. S.1.3 chung Thuộc tính (Tên, nhà chế tạo)
Cấu trúc, công thức phân tử, trọng lượng phân tử và công thức cấu tạo được quy định. Các trung tâm chiral nếu có được nhận dạng.
Những thông tin này có thể được sử dụng trong việc phát triển các chi tiết kỹ thuật, trong FPPs xây dựng và trong thử nghiệm cho các mục đích phát hành và ổn định.
Các tính chất vật lý và hóa học của các API cần được thảo luận, bao gồm các mô tả vật lý, tính tan trong các dung môi thông thường (ví dụ. Nước, rượu, dichloromethane và acetone), định lượng dung dịch nước hồ sơ hòa tan pH (ví dụ. 1,2-6,8 độ pH, liều / lượng hòa tan), đa hình, pH và các giá trị pKa, tử ngoại (UV) hấp thụ cực đại và sự hấp thụ mol, độ nóng chảy, Chỉ số khúc xạ (cho một chất lỏng), hút ẩm và phân vùng hệ số (xem bảng trong QOS-PD). Danh sách này không có ý định trở thành đầy đủ nhưng cung cấp một dấu hiệu như các loại thông tin có thể được bao gồm.
Một số các tính chất phù hợp nhất để được xem xét API được thảo luận dưới đây chi tiết hơn.

Mô tả vật lý

Mô tả vật lý nên bao gồm sự xuất hiện, màu sắc và trạng thái vật lý. các thể rắn nên được xác định là kết tinh hoặc vô định hình (thấy 3.2.S.3.1 để biết thêm thông tin về hình thức rắn API).
Tính tan và định lượng dung dịch nước hồ sơ hòa tan pH
Sau đây cần được cung cấp cho tất cả các tùy chọn cho việc nộp dữ liệu API.
Các tính tan trong một số dung môi thông thường cần được cung cấp (ví dụ. trong nước, rượu, dichloromethane và acetone).
Các tính tan trong phạm vi pH sinh lý (1,2-6,8 độ pH) trong một số phương tiện truyền thông đệm cần được cung cấp trong mg / ml. Nếu thông tin này là không có sẵn (ví dụ. từ tài liệu tham khảo văn học), nó phải được tạo ra trong nhà.
Đối với dạng bào chế miệng rắn, khối lượng liều / hòa tan cần được cung cấp như được xác định theo công thức:
Largest dosage strength (mg)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg / ml) *
* tương ứng với độ hòa tan thấp nhất xác định trong phạm vi pH sinh lý (1,2-6,8 độ pH) và nhiệt độ (37 ± 0.5 ° C).
Theo hệ thống phân loại Biopharmaceutics (BCS), hòa tan cao (hoặc cao tan trong nước) API là những người có một khối lượng liều / hòa tan của ≤ 250 ml.
Ví dụ, Hợp chất A có như khả năng hòa tan thấp nhất ở 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml ở pH 6.8 và có sẵn trong 100 mg, 200 mg và 400 mạnh mg. API này sẽ không được coi là một BCS API hòa tan cao như khối lượng liều / hòa tan của nó lớn hơn 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
polymorphism
Theo đề xuất trong câu hỏi CTD-Q ICH và câu trả lời / vấn đề vị trí tài liệu (5) danh sách sau đây giải thích, nơi dữ liệu cụ thể nên được đặt trong PD:
■ Các hình thức đa hình(S) hiện diện trong API đề xuất phải được liệt kê trong phần 3.2. S.1.3.
■ Các mô tả về quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình (3.2.S.2.2) nên chỉ ra đa hình dạng được sản xuất, chỗ nào liên quan.
■ Các tài liệu tham khảo văn học hoặc nghiên cứu thực hiện để xác định các hình thức đa hình tiềm năng của API, bao gồm cả các kết quả nghiên cứu, cần được cung cấp trong phần 3.2. S.3.1.
■ Nếu một hình thức đa hình là phải được xác định hoặc giới hạn (ví dụ. cho API mà không phải là BCS hòa tan cao và / hoặc trong trường hợp đa hình đã được xác định là một vấn đề), chi tiết cần được đưa vào
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Thông tin bổ sung được bao gồm trong phần tham khảo những hướng dẫn.
phân bố kích thước hạt
Theo đề xuất trong câu hỏi CTD-Q ICH và câu trả lời / vấn đề vị trí tài liệu (5), các nghiên cứu được thực hiện để xác định sự phân bố kích thước hạt của API cần được cung cấp trong phần 3.2.S.3.1 (tham khảo phần này của các hướng dẫn này để biết thêm thông tin).
Thông tin từ các tài liệu
dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được công bố có thể được bao gồm trong hoặc gắn vào phần này.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q6A và Q6B
3.2. S.2 Manufacture (Tên, nhà chế tạo)
3.2. S.2.1 Nhà sản xuất(S) (Tên, nhà chế tạo)
Tên, địa chỉ nhà, và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi địa điểm sản xuất đề xuất hoặc cơ sở tham gia sản xuất và thử nghiệm cần được cung cấp.
Các cơ sở tham gia vào sản xuất, bao bì, ghi nhãn, kiểm tra và lưu trữ của API sẽ được liệt kê. Nếu các công ty nhất định phải chịu trách nhiệm duy nhất cho các bước cụ thể (ví dụ. xay xát của API) này nên được ghi rõ.
Danh sách các nhà sản xuất hoặc các công ty nên xác định các địa chỉ thực tế của các địa điểm sản xuất hoặc sản xuất(S) có tính liên quan (bao gồm cả khối(S) và các đơn vị(S)), chứ không phải là cơ quan hành chính. Số điện thoại(S), số fax(S) và địa chỉ e-mail (đây là) cần được cung cấp.
Một uỷ quyền sản xuất có giá trị nên được cung cấp cho việc sản xuất các API. Nếu có sẵn, giấy chứng nhận phù hợp với GMP nên được cung cấp trong PD trong Module 1.
3.2. S.2.2 Mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình (Tên, nhà chế tạo)
Các mô tả về quá trình sản xuất API hiện sự cam kết của người nộp đơn để sản xuất các API. Thông tin cần được cung cấp đầy đủ để mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình. Ví dụ:
A flow diagram of the synthetic process(đây là) cần được cung cấp bao gồm các công thức phân tử, trọng lượng, dãy năng suất, cấu trúc hóa học của nguyên liệu ban đầu, trung gian, thuốc thử và API phản chiếu lập thể, và xác định điều kiện hoạt động và các dung môi.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Các tường thuật nên bao gồm, ví dụ, số lượng nguyên liệu, dung môi, chất xúc tác và chất phản ứng phản ánh quy mô hàng loạt đại diện cho sản xuất thương mại, xác định các bước quan trọng, điều khiển quá trình, thiết bị và điều kiện hoạt động (ví dụ. nhiệt độ, sức ép, pH, và thời gian).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. bước tái chế nên được xác định và chứng minh. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF thể được chỉ định cho thông tin bí mật. Trong trường hợp này, nếu thông tin chi tiết được trình bày ở phần Restricted, các thông tin được cung cấp cho phần này của PD bao gồm một biểu đồ dòng chảy (bao gồm các cấu trúc phân tử và tất cả các thuốc thử và các dung môi) và một phác thảo ngắn gọn về quá trình sản xuất, với sự nhấn mạnh đặc biệt về các bước cuối cùng, bao gồm cả thủ tục thanh lọc. Tuy nhiên, cho API vô trùng, dữ liệu xác nhận đầy đủ về quá trình khử trùng cần được cung cấp ở phần mở (trong trường hợp không có khử trùng hơn nữa của sản phẩm cuối cùng).
Các yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin API, nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Như đã thảo luận trong ICH Q7 và Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 957, Phụ lục 2, điểm mà tại đó các API nguyên liệu ban đầu được đưa vào quá trình sản xuất là điểm khởi đầu cho việc áp dụng các yêu cầu GMP. Các nguyên liệu ban đầu API chính nó cần phải được đề xuất và lựa chọn của nó biện minh bởi nhà sản xuất và được chấp nhận như vậy bởi giám định viên. Vật liệu API khởi đầu nên được đề xuất có tính đến sự phức tạp của phân tử, sự gần gũi của vật liệu API khởi đầu để các API thức, sự sẵn có của các API nguyên liệu ban đầu như một loại hóa chất thương mại và kiểm soát chất lượng được đặt trên các API nguyên liệu ban đầu. biện minh này nên được ghi chép trong hồ sơ và có sẵn để xem xét bởi các thanh tra NAFDAC GMP.
Trong tình huống mà các vật liệu API bắt đầu là một phân tử phức tạp và chỉ có một số lượng tối thiểu các bước tổng hợp từ API thức, một phân tử tiếp tục được gọi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được đề xuất và lựa chọn của nó biện minh bởi người nộp đơn. Các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp xác định điểm khởi đầu trong quá trình sản xuất cho một API được mô tả trong một ứng dụng. Người nộp đơn nên đề xuất và biện minh mà chất nên được coi là vật liệu khởi đầu cho tổng hợp (xem phần 3.2.S.2.3 để được hướng dẫn thêm). Trong trường hợp tiền thân của API thu được bằng cách lên men, hoặc là thực vật hay động vật có nguồn gốc, một phân tử như vậy có thể được coi là tài liệu API khởi đầu bất kể độ phức tạp.
Một tổng hợp một bước có thể được chấp nhận trong trường hợp đặc biệt, ví dụ, nơi API nguyên liệu ban đầu được bao phủ bởi một CEP, hoặc trong trường hợp API nguyên liệu ban đầu là một API chấp nhận thông qua các thủ tục sơ tuyển APIMF hoặc API trong dự sơ tuyển WHO về Thuốc Programmed, hoặc khi cấu trúc của API là đơn giản như vậy mà một tổng hợp một bước có thể được biện minh, ví dụ. ethambutol hoặc ethionamide.
Ngoài các mô tả chi tiết quá trình sản xuất theo ICH M4Q, sự phục hồi của vật liệu, nếu có, nên được mô tả một cách chi tiết với các bước mà chúng được đưa vào quá trình. hoạt động phục hồi nên được kiểm soát đầy đủ như vậy mà mức tạp chất không tăng theo thời gian. Đối với thu hồi dung môi, bất kỳ chế biến để nâng cao chất lượng của dung môi phục hồi nên được mô tả. Về tái chế của các bộ lọc (rượu mẹ) để có được cây thứ hai, thông tin nên có sẵn trên lần nắm giữ tối đa rượu mẹ và số lần tối đa các vật liệu có thể được tái chế. Dữ liệu về mức tạp chất nên được cung cấp để biện minh cho việc tái chế của các bộ lọc.
Nơi có nhiều cơ sở sản xuất được sử dụng bởi nhà sản xuất một API, một danh sách toàn diện dưới dạng bảng nên được cung cấp so sánh các quá trình ở từng địa điểm và làm nổi bật bất kỳ sự khác biệt.
Tất cả các dung môi được sử dụng trong sản xuất (bao gồm lọc và / hoặc bước tinh(S)) cần được xác định rõ ràng. Dung môi được sử dụng trong bước cuối cùng nên có độ tinh khiết cao. Sử dụng dung môi phục hồi trong các bước cuối cùng của thanh lọc và / hoặc kết tinh không được khuyến khích; Tuy nhiên, sử dụng của họ có thể được biện minh về trình bày chứng minh dữ liệu đầy đủ rằng phục hồi dung môi đạt tiêu chuẩn phù hợp như được nêu trong ICH Q7.
Trong trường hợp các hình thức đa hình hoặc vô định hình đã được xác định, hình thức phát sinh từ quá trình tổng hợp nên được ghi.
Trong trường hợp kích thước hạt được coi là một thuộc tính quan trọng (thấy 3.2.S.3.1 để biết chi tiết) phương pháp giảm kích thước hạt(S) (ví dụ. xay xát hoặc micronization) nên được mô tả.
Biện minh cần được cung cấp để sử dụng các quy trình sản xuất thay thế. quá trình thay thế nên được giải thích với cùng một mức độ chi tiết như đối với quá trình tiểu học. Cần chứng minh rằng lô thu được bằng các quá trình thay thế có cùng một cấu hình tạp chất như thu được bằng quá trình chính. Nếu hồ sơ cá nhân tạp chất thu được là khác nhau nên nó được chứng minh là có thể chấp nhận được theo các yêu cầu được mô tả dưới S.3.2.
Có thể chấp nhận để cung cấp thông tin về sản xuất thí điểm quy mô, với điều kiện nó được đại diện quy mô sản xuất và quy mô-up được báo cáo ngay cho NAFDAC theo các yêu cầu của chủ trương biến NAFDAC.

3.2. S.2.3 Kiểm soát Vật liệu (Tên, nhà chế tạo)

Vật liệu được sử dụng trong sản xuất các API (ví dụ. vật liệu, nguyên liệu ban đầu, dung môi, thuốc thử, chất xúc tác) sẽ được liệt kê để phân nơi từng nguyên liệu được sử dụng trong quá trình này. Thông tin về chất lượng và kiểm soát của các tài liệu này cần được cung cấp. Thông tin chứng minh rằng vật liệu đáp ứng các tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của họ cần được cung cấp, phù hợp (chi tiết trong
3.2.A.2). Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này.
Các yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin API, nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Vật liệu API bắt đầu nên được đặc trưng đầy đủ và chi tiết kỹ thuật phù hợp và đề xuất biện minh, kể cả, ở mức tối thiểu, kiểm soát đối với bản sắc, khảo nghiệm, nội dung tạp chất và bất kỳ thuộc tính quan trọng khác của vật liệu. Đối với mỗi nguyên liệu ban đầu API, tên và địa chỉ của các trang web sản xuất(S) của nhà sản xuất(S) nên được chỉ định. Một mô tả ngắn gọn về việc chuẩn bị các tài liệu API khởi đầu nên được cung cấp cho mỗi nhà sản xuất, bao gồm các dung môi, chất xúc tác và chất phản ứng sử dụng. Một tập hợp duy nhất của thông số kỹ thuật nên được đề nghị cho nguyên liệu ban đầu áp dụng cho vật liệu từ tất cả các nguồn. Mọi thay đổi trong tương lai để các nhà sản xuất nguyên liệu API bắt đầu, phương thức chuẩn bị hoặc thông số kỹ thuật sẽ được thông báo.
Như đã nêu trong phần 3.2.S.2 có dịp mà một nguyên liệu ban đầu để tổng hợp cũng có thể cần phải được xác định. Nói chung, các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp được mô tả trong PD nên:
một) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. axit, căn cứ, muối, este và các dẫn xuất tương tự của API, cũng như người bạn đời chủng tộc của một API enantiomer đơn, không được coi là trung gian chính thức;
b) be a well characterized, chất cô lập và tinh khiết với cấu trúc của nó làm sáng tỏ đầy đủ bao gồm học lập thể của nó (khi áp dụng);
c) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, tạp chất không xác định và tổng;
d) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
Bản sao các thông số kỹ thuật cho các vật liệu được sử dụng trong quá trình tổng hợp, khai thác, cách ly và làm sạch các bước cần được cung cấp trong PD, bao gồm cả vật liệu bắt đầu, thuốc thử, dung môi, chất xúc tác và các tài liệu phục hồi. Chứng nhận nên được với điều kiện là các thông số kỹ thuật áp dụng đối với vật liệu sử dụng tại mỗi địa điểm sản xuất. Một giấy chứng nhận phân tích của nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được cung cấp. Một bản tóm tắt các thông tin về nguyên liệu ban đầu cần được cung cấp trong QOS-PD.
Các carry giao tạp chất của các thành phần bắt đầu để tổng hợp vào API thức cần được xem xét và thảo luận.
Một lá thư của xác nhận cần được cung cấp xác nhận rằng các API và các nguyên liệu ban đầu và thuốc thử dùng để sản xuất các API là không có rủi ro các đại lý truyền của encephalopathies spongiform động vật.
Khi có một CEP Thể hiện phù hợp với các khuyến nghị về bệnh não xốp truyền nhiễm (TSE) cần được cung cấp. Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục) cần được cung cấp trong Module 1.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A.

3.2. Controls S.2.4 các bước quan trọng và trung gian (Tên, nhà chế tạo)

bước quan trọng: Kiểm tra và chuẩn mực chấp nhận (với biện minh bao gồm dữ liệu thực nghiệm) thực hiện tại bước quan trọng được xác định trong 3.2.S.2.2 của quá trình sản xuất để đảm bảo rằng quá trình này được điều khiển nên được cung cấp.
intermediates: Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian bị cô lập trong suốt quá trình cần được cung cấp.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD, với ngoại lệ của thông tin đó cũng là có liên quan cho người nộp đơn.
Các yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin API nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Các bước quan trọng cần được xác định. Đây có thể bao gồm: bước nơi tạp chất quan trọng được loại bỏ hoặc giới thiệu; bước giới thiệu một yếu tố cấu trúc phân tử cần thiết như một trung tâm chiral hoặc dẫn đến sự biến đổi hóa học lớn; bước có ảnh hưởng đến tính trạng thái rắn và tính đồng nhất của các API mà có thể liên quan để sử dụng trong dạng bào chế rắn.
Thông số kỹ thuật cho trung gian bị cô lập cần được cung cấp và nên bao gồm kiểm tra và chuẩn mực chấp nhận cho bản sắc, độ tinh khiết và khảo nghiệm, nơi áp dụng.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A.

3.2. S.2.5 xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (Tên, nhà chế tạo)

xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình nghiên cứu để chế biến vô trùng và khử trùng nên được bao gồm.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD.
Các yêu cầu sau áp dụng cho các tùy chọn thứ tư nộp thông tin API nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Hy vọng rằng các quá trình sản xuất cho tất cả các API được kiểm soát đúng cách. Nếu API được chuẩn bị như vô trùng mô tả đầy đủ nên được cung cấp trong quá trình xử lý vô trùng và / hoặc các phương pháp khử trùng. Một mô tả của các điều khiển sử dụng để duy trì vô sinh của API quá trình bảo quản và vận chuyển cũng cần được cung cấp. quá trình thay thế nên được biện minh và mô tả (thấy hướng dẫn tại 3.2.S.2.2 cho mức độ chi tiết dự kiến).

3.2. phát triển quá trình sản xuất S.2.6 (Tên, nhà chế tạo)

Một mô tả và thảo luận cần được cung cấp trong những thay đổi đáng kể làm cho quá trình sản xuất và / hoặc trang web sản xuất của API được sử dụng trong sản xuất sinh khả dụng so sánh hoặc biowaiver, quy mô-up, Phi công, và, nếu có sẵn, lô quy mô sản xuất.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. 4.4.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần Restricted của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD.

3.2. S.3 Đặc tính (Tên, nhà chế tạo)

3.2. S.3.1 làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác (Tên, nhà chế tạo) Xác nhận cấu trúc dựa trên, ví dụ. tổng hợp tuyến đường và quang phổ phân tích cần được cung cấp. Thông tin như khả năng đồng phân, việc xác định các học lập thể, hoặc khả năng đa hình hình thành cũng nên được bao gồm.

Làm sáng tỏ cấu trúc

PD nên bao gồm đảm bảo chất lượng (QA) bản sao có chứng thực của quang phổ, bài tập đỉnh và một sự giải thích chi tiết các dữ liệu từ các nghiên cứu thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc của API. Các QOS-PD nên bao gồm một danh sách của các nghiên cứu thực hiện và kết luận từ nghiên cứu (ví dụ. dù kết quả hỗ trợ cấu trúc đề xuất).
Đối với các API mà không được mô tả trong một dược điển chính thức công nhận, các nghiên cứu thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc hóa học thông thường bao gồm phân tích nguyên tố, hồng ngoại (VÀ), tử ngoại (UV), hưởng từ hạt nhân (NMR) và quang phổ khối lượng (CÔ) học. Các xét nghiệm khác có thể bao gồm X-ray bột nhiễu xạ (XRPD) và quét khác biệt nhiệt lượng (DSC).
Đối với các API được mô tả trong một dược điển chính thức công nhận nó nói chung là đủ để cung cấp bản sao của quang phổ IR của API từ mỗi nhà sản xuất đề xuất(S) chạy đồng thời với một tiêu chuẩn tham khảo dược điển chính thức công nhận. Xem phần 3.2.S.5 để biết chi tiết về tiêu chuẩn tham khảo có thể chấp nhận hoặc vật liệu.

Đồng phân / học lập thể

Khi một API là chiral, nó nên được chỉ định liệu lập thể cụ thể hoặc một hỗn hợp của lập thể đã được sử dụng trong biostudies so sánh, và thông tin cần được đưa ra là đến stereoisomer của API mà là để được sử dụng trong FPP.
Trong trường hợp các tiềm năng cho stereoisomerism tồn tại, một cuộc thảo luận nên được bao gồm các đồng phân có thể có thể là kết quả của quá trình sản xuất và các bước nơi chirality đã được giới thiệu. Các hệt của các thành phần đồng phân của API cho rằng các API trong sản phẩm so sánh nên được thiết lập. Thông tin về các tính chất vật lý và hóa học của hỗn hợp đồng phân hoặc enantiomer duy nhất nên được cung cấp, phù hợp. Các đặc điểm kỹ thuật API nên bao gồm một thử nghiệm để đảm bảo tính đồng phân và độ tinh khiết.
Tiềm năng cho interconversion của đồng phân trong hỗn hợp đồng phân, hoặc sự raxemic hóa của enantiomer duy nhất nên được thảo luận.
Khi một enantiomer duy nhất của API được tuyên bố cho API phi dược điển, bằng chứng rõ ràng về cấu hình tuyệt đối của các trung tâm bất đối xứng nên được cung cấp, chẳng hạn như xác định bằng X-quang của một đơn tinh thể.
Nếu, dựa trên cấu trúc của API, không có một tiềm năng cho stereoisomerism, nó là đủ để bao gồm một tuyên bố để hiệu ứng này.

polymorphism

Nhiều API có thể tồn tại dưới các hình thức vật lý khác nhau ở trạng thái rắn. Đa hình được mô tả như là khả năng của một API để tồn tại như hai hay nhiều giai đoạn tinh thể có thỏa thuận và / hoặc conformations của các phân tử khác nhau trong mạng tinh thể. Chất rắn vô định hình bao gồm sắp xếp lộn xộn của các phân tử và không có một mạng tinh thể phân biệt. Solvat là các dạng tinh thể chứa một lượng hoặc cân bằng hóa học hoặc nonstoichiometric của một dung môi. Nếu dung môi kết hợp là nước solvat cũng thường được gọi là hydrat.
hình thức đa hình của hợp chất hóa học tương tự khác nhau về cấu trúc trạng thái rắn bên trong và, vì thế, có thể có hóa chất và vật lý thuộc tính khác nhau, kể cả bao bì, nhiệt động lực học, quang phổ, động, tính chất bề và cơ khí. Các tính chất này có thể có tác động trực tiếp đến processability API, manufacturability sản phẩm dược phẩm và chất lượng sản phẩm và hiệu suất, bao gồm sự ổn định, giải thể và sinh khả dụng. Sự xuất hiện bất ngờ hay sự biến mất của một hình thức đa hình có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng dược.
Người nộp đơn có ý định đăng ký sản phẩm với nhà sản xuất NAFDAC và API được kỳ vọng sẽ có đủ kiến ​​thức về đa hình của các API được sử dụng và / hoặc sản xuất. Thông tin về đa hình có thể đến từ các tài liệu khoa học, bằng sáng chế, tóm tắt hay hoặc tài liệu tham khảo khác để xác định xem đa hình là một mối quan tâm, ví dụ. cho API được không BCS hòa tan cao. Trong sự vắng mặt của dữ liệu được công bố cho API không phải là BSC hòa tan cao, sàng lọc đa hình sẽ là cần thiết để xác định xem các API có thể tồn tại nhiều hơn một dạng tinh thể. sàng lọc đa hình thường được thực hiện thông qua các nghiên cứu tinh sử dụng dung môi và điều kiện khác nhau.
Một số phương pháp có thể được sử dụng để mô tả các hình thức đa hình của một API. Cuộc biểu tình của một cấu trúc phi tương đương của đơn tinh thể nhiễu xạ tia X hiện đang được coi là bằng chứng rõ ràng của tính đa hình. XRPD cũng có thể được sử dụng để cung cấp bằng chứng rõ ràng của tính đa hình. Các phương pháp khác, bao gồm cả kính hiển vi, phân tích nhiệt (ví dụ. DSC, phân tích trọng lực nhiệt và nóng sân khấu kính hiển vi) và quang phổ (ví dụ. VÀ, Raman, và trạng thái rắn cộng hưởng từ hạt nhân (ssNMR)) rất hữu ích cho đặc hơn nữa các hình thức đa hình. Trong trường hợp đa hình là một mối quan tâm, người nộp đơn hoặc các nhà sản xuất của các API cần chứng minh rằng một phương pháp thích hợp, có khả năng đa hình khác nhau phân biệt, là có sẵn cho họ.
cây quyết định 4 của ICH Q6A có thể được sử dụng khi kiểm tra là cần thiết và 4(2) có thể được sử dụng để điều tra nếu các hình thức đa hình khác nhau có đặc tính khác nhau mà có thể ảnh hưởng đến hiệu suất, sinh khả dụng và sự ổn định của FPP và để quyết định xem một đa hình ưa thích nên được theo dõi tại phát hành và trên lưu trữ của API. Trong trường hợp có một đa hình ưa thích, chuẩn mực chấp nhận phải được đưa vào đặc điểm kỹ thuật API để đảm bảo tính tương đương đa hình của vật liệu thương mại và của các lô API được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Các đặc tính đa hình của lô API được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh bằng các phương pháp nêu trên cần được cung cấp. Phương pháp dùng để điều khiển dạng đa hình nên được chứng minh cụ thể đối với hình thức ưa thích.
Polymorphism cũng có thể bao gồm solvation hoặc hydrat hóa sản phẩm (còn được gọi là đa hình giả). Nếu API được sử dụng trong một hình thức hòa tan, các thông tin sau cần được cung cấp:
■ Thông số kỹ thuật cho các API dung môi miễn phí trong 3.2.S.2.4, nếu hợp chất đó là một tiền thân tổng hợp; ■ Thông số kỹ thuật cho các API hòa tan bao gồm giới hạn thích hợp về tỷ lệ trọng lượng của API để dung môi (với dữ liệu để hỗ trợ giới hạn đề xuất); ■ mô tả về phương pháp sử dụng để chuẩn bị solvat trong 3.2. S.2.2.
phân bố kích thước hạt
Đối với các API mà không phải là BCS cao hòa tan chứa trong FPPs rắn, hoặc FPPs lỏng chứa API không tan, sự phân bố kích thước hạt của vật liệu có thể có ảnh hưởng trên in vitro và / hoặc hành vi vivo của FPP. phân bố kích thước hạt cũng có thể quan trọng trong hoạt động dạng bào chế (ví dụ. cung cấp các sản phẩm hít), đạt được sự thống nhất của nội dung trong viên nén liều thấp (ví dụ. 2 mg hoặc ít hơn), êm ái mong muốn trong chuẩn bị mắt và ổn định của hệ thống treo.
Nếu phân bố kích thước hạt là một tham số quan trọng (ví dụ. như trong các trường hợp trên), kết quả từ một cuộc điều tra một số lô của API cần được cung cấp, bao gồm cả đặc tính của hàng loạt (đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. thông số kỹ thuật API nên bao gồm điều khiển trên sự phân bố kích thước hạt để đảm bảo tính nhất quán với các vật liệu trong hàng loạt (đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng và biowaiver so sánh (ví dụ. giới hạn cho D10, D50 và D90). Các tiêu chí cần được thiết lập về mặt thống kê, dựa trên độ lệch chuẩn của các kết quả xét nghiệm từ các nghiên cứu đã đề cập trước. Ví dụ sau đây được cung cấp cho mục đích minh họa như tiêu chí chấp nhận có thể cho giới hạn phân bố kích thước hạt:
▪ d10 not more than (NMT) 10% tổng khối lượng ít hơn X mm;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% tổng khối lượng ít hơn XXXX mm.
điều khiển khác trên phân bố kích thước hạt có thể được coi là chấp nhận, nếu khoa học chứng minh.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A.

3.2. S.3.2 Các tạp chất (Tên, nhà chế tạo)

Thông tin về các tạp chất nên được cung cấp.
Chi tiết về các nguyên tắc cho sự kiểm soát của các tạp chất (ví dụ. Báo cáo, xác định và trình độ chuyên môn) được nêu trong ICH Q3A, hướng dẫn tạp chất Q3B và Q3C (10-12). Thông tin bổ sung xây dựng trên một số yếu tố được thảo luận trong các hướng dẫn ICH được nêu dưới đây.
Bất kể một tiêu chuẩn dược điển được khẳng định, một cuộc thảo luận cần được cung cấp của các tạp chất tiềm năng và thực tế phát sinh từ quá trình tổng hợp, sản xuất hoặc suy thoái của API. Điều này nên bao gồm vật liệu khởi đầu, sản phẩm phụ, trung gian, các tạp chất và các sản phẩm suy thoái chiral và nên bao gồm tên hóa học, cấu trúc và nguồn gốc của các tạp chất. Các cuộc thảo luận của các API dược điển không nên giới hạn ở những tạp chất quy định tại các chuyên khảo API.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các thông tin trên APIrelated và quá trình liên quan đến tạp chất. Trong QOSPD, thuật ngữ “nguồn gốc” là như thế nào và ở đâu các tạp chất đã được giới thiệu (ví dụ. “Tổng hợp trung gian từ Bước 4 của quá trình tổng hợp”hoặc“Tiềm năng của sản phẩm do sắp xếp từ Bước 6 của quá trình tổng hợp”). Cũng cần phải chỉ ra nếu các tạp chất là một chất chuyển hóa của API.
Các ngưỡng ICH để báo cáo, nhận biết (sử dụng để thiết lập các giới hạn cho các tạp chất cá nhân chưa biết) và trình độ được xác định trên cơ sở khả năng tiếp xúc với các tạp chất, ví dụ. bởi liều tối đa hàng ngày (MDD) API. Đối với các API có sẵn trong nhiều dạng bào chế và thế mạnh có giá trị khác nhau MDD, nó là bắt buộc mà các ngưỡng và điều khiển tương ứng cho mỗi bài thuyết trình được xem xét để đảm bảo rằng những rủi ro do các tạp chất đã được giải quyết. Việc này thường được thực hiện bằng cách sử dụng các tiềm năng cao nhất MDD hàng ngày, chứ không phải là liều duy trì. Đối với sản phẩm đường tiêm liều theo giờ tối đa của API cũng nên được bao gồm.
Người ta thừa nhận rằng các API có nguồn gốc bán tổng hợp không thuộc phạm vi của hướng dẫn tạp chất ICH. Tuy nhiên, tuỳ theo tính chất của API và mức độ của các bước biến đổi hóa học, các nguyên tắc liên quan đến việc kiểm soát tạp chất (ví dụ. Báo cáo, xác định và trình độ chuyên môn) có thể được mở rộng để áp dụng cho các API có nguồn gốc bán tổng hợp. Như một ví dụ minh họa, một API mà phân tử tiền thân được bắt nguồn từ một quá trình lên men hoặc một sản phẩm tự nhiên của thực vật hoặc động vật có nguồn gốc, mà sau đó đã trải qua các phản ứng hóa học biến đổi nhiều, nói chung sẽ nằm trong phạm vi của hướng dẫn tạp chất ICH, trong khi một API mà hóa duy nhất bước là sự hình thành của một muối từ một sản phẩm lên men thường sẽ không. Điều này được hiểu rằng có một số vĩ độ cho các loại API.

Xác định các tạp chất

Nó được công nhận bởi các dược điển mà API có thể được lấy từ nhiều nguồn khác nhau và do đó có thể chứa tạp chất không được coi là trong sự phát triển của chuyên khảo. hơn nữa, một sự thay đổi trong việc sản xuất hoặc nguồn có thể làm phát sinh các tạp chất bổ sung mà không được kiểm soát đầy đủ bởi các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức. Kết quả là, mỗi PD được đánh giá một cách độc lập để xem xét các tạp chất tiềm năng có thể phát sinh từ các tuyến đường đề xuất(S) tổng hợp. Vì những lý do các ICH giới hạn cho các tạp chất không xác định (ví dụ. NMT 0.10% hoặc là 1.0 mg mỗi ngày tiêu thụ (nào là thấp) cho API có một MDD ≤ 2 g / ngày) thường được khuyến cáo, chứ không phải là giới hạn chung của các tạp chất không xác định có thể xuất hiện trong các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức, mà khả năng có thể cao hơn giới hạn ICH áp dụng.

Trình độ chuyên môn của các tạp chất

Các hướng dẫn tạp chất ICH nên được tư vấn cho các tùy chọn trên trình độ của các tạp chất. Giới hạn quy định cho một tạp chất được xác định trong một dược điển chính thức công nhận nói chung được coi là đủ điều kiện. Sau đây là một lựa chọn bổ sung cho trình độ của các tạp chất trong API hiện:
Giới hạn cho một tạp chất hiện diện trong một API hiện tại có thể được chấp nhận bằng cách so sánh kết quả kiểm tra cho các tạp chất được tìm thấy trong các API có sẵn với những quan sát trong một sản phẩm sáng tạo bằng cách sử dụng cùng một xác nhận, ổn định-chỉ ra thủ tục phân tích (ví dụ. tương đối (sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) học). Nếu mẫu của sản phẩm sáng tạo không có sẵn, hồ sơ cá nhân tạp chất cũng có thể được so sánh với một sơ tuyển FPP khác nhau với cùng một tuyến đường đặc tính quản lý và tương tự (ví dụ. tablet so với viên nang). Đó là khuyến cáo rằng các nghiên cứu được thực hiện trên các mẫu so sánh (ví dụ. mẫu của một thời đại tương tự) để có được một sự so sánh có ý nghĩa của các cấu uế.
Mức tạp chất được tạo ra từ các nghiên cứu dưới tăng tốc hoặc nhấn mạnh điều kiện bảo quản của sáng tạo hoặc sơ tuyển FPP không được coi là chấp nhận được / có trình độ.
Một tạp chất quy định hiện trong API hiện được coi là đủ điều kiện nếu số lượng các tạp chất trong API hiện phản ánh mức độ quan sát trong sáng tạo hoặc sơ tuyển FPP.

Cơ sở cho việc thiết lập các chuẩn mực chấp nhận

Cơ sở cho việc thiết lập các chuẩn mực chấp nhận cho các tạp chất nên được cung cấp. Đây được thành lập bằng cách xem xét việc xác định và trình độ ngưỡng cho tạp chất API liên quan đến (ví dụ. nguyên liệu ban đầu, sản phẩm phụ, trung gian, tạp chất hoặc các sản phẩm suy thoái chiral) và giới hạn hàm lượng cho các tạp chất quá trình liên quan đến (ví dụ. dung môi còn lại) theo các nguyên tắc áp dụng ICH (ví dụ. Q3A, Q3C).
Mức chất lượng nên được coi là giới hạn tối đa cho phép. Tuy nhiên, giới hạn đó là rộng hơn đáng kể so với khả năng quá trình sản xuất thực tế thường không được khuyến khích. Vì lý do này, tiêu chí chấp nhận cũng được thiết lập có tính đến mức độ thực tế của các tạp chất được tìm thấy trong một số lô của API từ mỗi nhà sản xuất, bao gồm các cấp độ tìm thấy trong các lô sử dụng cho các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Khi báo cáo kết quả kiểm tra định lượng, kết quả số thực tế cần được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”. Trong trường hợp một số lượng lớn các lô đã được thử nghiệm thì có thể tóm tắt kết quả của tất cả các lô thử nghiệm với một loạt các kết quả phân tích.
Nếu có được xác định tạp chất quy định tại một chuyên khảo tóm tắt hay chính thức không được kiểm soát bởi các thói quen đề xuất trong nhà thủ tục phân tích, một biện minh để loại trừ họ từ phân tích thói quen cần được cung cấp (ví dụ. “Các tạp chất D, E và F được liệt kê trong The Dược điển quốc tế (Ph.Int.) Chuyên khảo là không tạp chất tiềm tàng từ các tuyến đường đề xuất tổng hợp được sử dụng bởi nhà sản xuất X”). Nếu biện minh chấp nhận được không thể cung cấp nó phải được chứng minh rằng những thói quen trong nhà phương pháp có khả năng tách và phát hiện tạp chất quy định tại các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức ở mức chấp nhận (ví dụ. 0.10%). Nếu một cuộc biểu tình như vậy không thể được thực hiện, một nghiên cứu một lần nên được tiến hành áp dụng phương pháp dược điển một số lô gần đây để chứng minh sự vắng mặt của các tạp chất được liệt kê trong dược điển.
Tôi loại II dung môi(S) được sử dụng trước khi bước cuối cùng của quá trình sản xuất có thể được miễn khỏi sự kiểm soát thường xuyên trong thông số kỹ thuật API nếu biện minh thích hợp được cung cấp. Nộp kết quả chứng minh ít hơn 10% của giới hạn Q3C ICH (tùy chọn tôi) của dung môi(S) trong liên tiếp ba lô sản xuất quy mô hoặc sáu lô thí điểm quy mô liên tiếp của API hoặc một trung gian phù hợp sẽ được coi là biện minh chấp nhận được. Các dung môi Bước cuối cùng được sử dụng trong quá trình này nên luôn luôn được kiểm soát thường xuyên trong API thức.
Để có hướng dẫn về giới hạn dư lượng dung môi có thể chấp nhận tham khảo ICH Q3C. Giới hạn dư lượng trimethylamine (TRÀ) là một trong hai 320 ppm trên cơ sở lựa chọn Q3C ICH I hoặc 3.2 mg / ngày trên cơ sở tiếp xúc hàng ngày phép (PDE).
Sự vắng mặt của biết, thành lập các tạp chất có độc tính cao (genotoxic) được sử dụng trong quá trình này hoặc được hình thành như một sản phẩm phụ cần được thảo luận và giới hạn phù hợp nên được đề xuất. Các giới hạn nên được biện minh bằng cách tham khảo phù hợp với hướng dẫn có sẵn (ví dụ. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) hoặc USFDA Hướng dẫn nghiệp. tạp chất genotoxic và gây ung thư trong các chất ma túy và các sản phẩm, cách tiếp cận đề nghị) hoặc bằng cách cung cấp dữ liệu an toàn thực nghiệm hoặc dữ liệu được công bố trên tạp chí chuyên ngành.
Dư lượng chất xúc tác kim loại được sử dụng trong quá trình sản xuất và xác định có mặt trong đợt API phải được kiểm soát trong chi tiết kỹ thuật. Yêu cầu này không áp dụng đối với kim loại đó là những thành phần chủ tâm của bản chất dược phẩm (chẳng hạn như một ion truy cập của một muối) hoặc kim loại được sử dụng như một tá dược dược phẩm trong FPP (ví dụ. một sắc tố oxit sắt). Các hướng dẫn về các giới hạn đặc điểm kỹ thuật cho dư lượng chất xúc tác kim loại hoặc chất phản ứng kim loại (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) hoặc bất kỳ phương pháp tương đương có thể được sử dụng để giải quyết vấn đề này. Yêu cầu thông thường không áp dụng cho các chất ô nhiễm kim loại không liên quan được thích hợp hơn giải quyết bằng GMP, thực hành phân phối tốt (GDP) hoặc bất kỳ điều khoản chất lượng có liên quan khác như kiểm tra kim loại nặng trong chuyên khảo của dược điển nhận ra rằng bao gồm ô nhiễm kim loại có nguồn gốc từ sản xuất thiết bị và môi trường.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kiểm soát của API (Tên, nhà chế tạo)

3.2. S.4.1 Thông số kỹ thuật (Tên, nhà chế tạo)
Các đặc điểm kỹ thuật cho các API cần được cung cấp.
Theo quy định tại hướng dẫn Q6A ICH của (6), một đặc điểm kỹ thuật là:
‘‘Một danh sách kiểm tra, tài liệu tham khảo thủ tục phân tích và tiêu chuẩn nghiệm thu phù hợp, đó là giới hạn số, các dãy, hoặc tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tả. Nó thiết lập bộ tiêu chí mà một API hoặc FPP nên phù hợp để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó. ‘Sự phù hợp với thông số kỹ thuật’ có nghĩa là các API và / hoặc FPP, khi kiểm tra theo thủ tục phân tích được liệt kê, sẽ đáp ứng được các tiêu chí chấp nhận niêm yết. Thông số kỹ thuật là tiêu chuẩn chất lượng quan trọng được đề xuất và biện minh bởi các nhà sản xuất và sự chấp thuận của cơ quan quản lý.’’
Bản sao các thông số kỹ thuật API, ngày và có chữ ký của cán bộ có thẩm quyền (ví dụ. người chịu trách nhiệm về việc kiểm soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượng bộ phận) cần được cung cấp trong PD, bao gồm cả thông số kỹ thuật từ nhà sản xuất mỗi API cũng như những nhà sản xuất FPP.
đặc điểm kỹ thuật API Các nhà sản xuất của FPP nên được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD theo các tiêu đề: kiểm tra, tiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tích (bao gồm các loại, nguồn và các phiên bản cho các phương pháp).
tiêu chuẩn trích yếu ▪ Các tiêu chuẩn công bố của người nộp đơn có thể được một chính thức công nhận (ví dụ. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) hoặc một trong nhà (Nhà sản xuất của) Tiêu chuẩn.
▪ The specification reference number and version (ví dụ. revision number và / hoặc ngày) nên được cung cấp cho các mục đích kiểm soát phiên bản.
▪ Đối với các thủ tục phân tích, loại nên chỉ ra các loại thủ tục phân tích sử dụng (ví dụ. trực quan, VÀ, UV, HPLC hoặc laser nhiễu xạ), nguồn đề cập đến nguồn gốc của các thủ tục phân tích (ví dụ. BP, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP hoặc trong nhà) và phiên bản (ví dụ. mã số / phiên bản / ngày) nên được cung cấp cho các mục đích kiểm soát phiên bản.
Trong trường hợp có nhà sản xuất nhiều hơn một API, thông số kỹ thuật API của nhà sản xuất FPP nên là một bộ biên soạn duy nhất của thông số kỹ thuật mà là giống hệt nhau cho mỗi nhà sản xuất. Có thể chấp nhận nằm xuống trong đặc tả nhiều hơn một tiêu chí chấp nhận và / hoặc phương pháp phân tích cho một tham số duy nhất với báo cáo kết quả “cho API từ nhà sản xuất A” (ví dụ. trong trường hợp dung môi còn lại).
Bất kỳ kiểm tra không thường xuyên nên được xác định rõ ràng như vậy và chứng minh cùng với đề nghị về tần suất kiểm tra không thường xuyên.
Phương châm ICH Q6A (6) vạch ra các khuyến nghị cho một số xét nghiệm phổ quát và cụ thể, tiêu chí API.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Q3A, Q3C và dược điển chính thức công nhận.

3.2. thủ tục S.4.2 Analytical (Tên, nhà chế tạo)

Thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm các API cần được cung cấp.
Bản sao của các thủ tục phân tích trong nhà sử dụng để tạo ra kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, cũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên của API bởi nhà sản xuất FPP, cần được cung cấp. Trừ khi sửa đổi nó không phải là cần thiết để cung cấp các bản sao của thủ tục phân tích chính thức công nhận tóm tắt hay.
Tủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và thông tin xác nhận (ví dụ. HPLC phương pháp khảo nghiệm / tạp chất, sắc ký khí (GC) phương pháp) có thể được tìm thấy trong 2.3.R phần thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các thủ tục phân tích trong nhà của nhà sản xuất FPP để xác định dung môi còn lại, khảo nghiệm và độ tinh khiết của API, trong phần 2.3.S.4.2 của QOS-PD. Các phương pháp khác sử dụng để tạo khảo nghiệm và độ tinh khiết dữ liệu trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) hoặc 2.3.S.7.3 (b) của QOS-PD. phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận không cần phải được tóm tắt trừ khi thay đổi đã được thực hiện.
Mặc dù HPLC thường được coi là phương pháp lựa chọn để xác định tạp chất API liên quan đến, phương pháp sắc ký khác như GC và mỏng sắc ký lớp (TLC) cũng có thể được sử dụng nếu được xác nhận một cách thích hợp. Để xác định các chất có liên quan, tiêu chuẩn tham khảo bình thường nên có sẵn cho mỗi người trong số các tạp chất được xác định, đặc biệt là những được biết đến là độc hại và nồng độ các tạp chất nên được định lượng theo các tiêu chuẩn tài liệu tham khảo của mình. tiêu chuẩn tạp chất có thể thu được từ dược điển (tạp chất hoặc hỗn hợp có độ phân giải cá nhân), từ các nguồn thương mại hoặc chuẩn bị sẵn sàng trong nhà. Nó được coi là chấp nhận được để sử dụng API như một tiêu chuẩn bên ngoài để ước tính mức độ tạp chất, cung cấp các yếu tố phản ứng của những tạp chất là đủ gần mà của API, ví dụ:. giữa 80 và 120%. Trong trường hợp yếu tố phản ứng nằm ngoài phạm vi này nó vẫn có thể chấp nhận để sử dụng API, với điều kiện hệ số hiệu chỉnh được áp dụng. Dữ liệu để hỗ trợ tính toán hệ số hiệu chỉnh cần được cung cấp cho một phương pháp trong nhà. tạp chất không xác định có thể được định lượng bằng cách sử dụng giải pháp của API như là tiêu chuẩn tham khảo ở nồng độ tương ứng với giới hạn được thiết lập cho các tạp chất không xác định cá nhân (ví dụ.
0.10%). Các thử nghiệm cho chất liên quan trong Ph.Int. Chuyên khảo cho lamivudine đóng vai trò như một ví dụ điển hình.
Các thử nghiệm hệ thống phù hợp (SSTs) đại diện cho một phần không thể thiếu của phương pháp này và được sử dụng để đảm bảo việc thực hiện thỏa đáng của hệ thống sắc ký chọn. Là mức tối thiểu, HPLC và GC phương pháp tinh khiết nên bao gồm SSTs cho độ phân giải và độ lặp lại. Đối với phương pháp HPLC để kiểm soát tạp chất API liên quan đến, này thường được thực hiện bằng cách sử dụng giải pháp của API với nồng độ tương ứng với giới hạn cho các tạp chất không xác định. Nghị quyết của hai đỉnh tẩy rửa gần nhất thường được khuyến khích. Tuy nhiên, lựa chọn đỉnh thay thế có thể được sử dụng nếu biện minh (ví dụ. lựa chọn của một tạp chất độc hại). Phù hợp với Ph.Int. Phần trên phương pháp phân tích các thử nghiệm lặp lại nên bao gồm một số chấp nhận được tiêm lặp. HPLC phương pháp xét nghiệm nên bao gồm SSTs cho khả năng lặp lại và thêm vào đó một trong hai không đối xứng đỉnh, đĩa lý thuyết hoặc độ phân giải. Đối với phương pháp TLC, các SSTs nên xác minh khả năng của hệ thống để tách và phát hiện các chất phân tích(S) (ví dụ. bằng cách áp dụng một vị trí tương ứng với API ở nồng độ tương ứng với giới hạn của các tạp chất không xác định).
Tài liệu tham khảo: ICH Q2, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. S.4.3 Xác nhận của thủ tục phân tích (Tên, nhà chế tạo)

thông tin xác nhận phân tích, bao gồm cả dữ liệu thực nghiệm cho các thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm API, cần được cung cấp.
Các bản sao cần được cung cấp các báo cáo xác nhận cho các thủ tục phân tích sử dụng để tạo ra kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, cũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên của API bởi nhà sản xuất FPP.
Tủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và các thông tin xác nhận (ví dụ. phương pháp HPLC xét nghiệm và tạp chất, phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong 2.3.R phần thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận của thủ tục phân tích của các nhà sản xuất FPP để xác định dung môi còn lại, khảo nghiệm và độ tinh khiết của API, trong phần 2.3.S.4.3 của QOSPD. Các dữ liệu xác nhận cho các phương pháp khác sử dụng để tạo khảo nghiệm và độ tinh khiết dữ liệu trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) hoặc 2.3.S.7.3 (b) của QOS-PD.
Như được công nhận bởi cơ quan quản lý và dược điển bản thân, xác minh các phương pháp trích yếu có thể là cần thiết. Các phương pháp trích yếu như được xuất bản thường được xác nhận dựa trên API hoặc có xuất xứ FPP từ một nhà sản xuất cụ thể. các nguồn khác nhau của các API cùng hoặc FPP có thể chứa tạp chất và / hoặc sản phẩm thoái hóa mà không được xem xét trong quá sự phát triển của chuyên khảo. vì thế, các chuyên khảo và tóm tắt hay phương pháp nên được chứng minh là phù hợp để kiểm soát hồ sơ cá nhân tạp chất của API từ nguồn dự(S).
Trong xác minh nói chung là không cần thiết cho các phương pháp khảo nghiệm tóm tắt hay API. Tuy nhiên, đặc hiệu của một phương pháp tóm tắt hay xét nghiệm cụ thể nên được chứng minh nếu có bất kỳ tạp chất tiềm năng không được chỉ định trong các chuyên khảo tóm tắt hay. Nếu một phương pháp tóm tắt hay công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát tạp chất API liên quan đến không được chỉ định trong các chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp này dự kiến ​​đối với những tạp chất với.
Nếu một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận là tuyên bố và một phương pháp trong nhà được sử dụng thay cho phương pháp trích yếu (ví dụ. nhằm mục đích khảo cho các tạp chất quy định), tương đương của các phương pháp trong nhà và tóm tắt hay nên được chứng minh. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện trùng lặp phân tích của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp các kết quả từ nghiên cứu này. Đối với phương pháp ô uế mẫu phân tích phải là API tăng vọt với các tạp chất ở nồng độ tương đương với giới hạn đặc điểm kỹ thuật của họ.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2.

3.2. phân tích 4.4 hàng loạt (Tên, nhà chế tạo)

Mô tả lô và kết quả phân tích hàng loạt nên được cung cấp.
Các thông tin được cung cấp nên bao gồm số lô, kích thước hàng loạt, ngày và sản xuất trang web của lô API có liên quan được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh, dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng (nếu có liên quan), ổn định, Phi công, mở rộng quy mô và, nếu có sẵn, lô sản xuất quy mô.
Những dữ liệu này được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong chất lượng API.
kết quả phân tích cần được cung cấp từ ít nhất hai lô tối thiểu quy mô pilot từ mỗi trang web sản xuất đề xuất của API và nên bao gồm hàng loạt(đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Một loạt thí điểm quy mô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủ.
Bản sao giấy chứng nhận phân tích, cả từ nhà sản xuất API(S) và nhà sản xuất FPP, nên được cung cấp cho các lô cấu và bất kỳ công ty chịu trách nhiệm tạo ra các kết quả xét nghiệm nên được xác định. kết quả kiểm tra nhà sản xuất của FPP nên được tóm tắt trong QOS-PD.
Các cuộc thảo luận về kết quả nên tập trung vào quan sát lưu ý cho các bài kiểm tra khác nhau, chứ không phải là báo cáo bình luận như “tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật”. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra tạp chất và kiểm tra xét nghiệm), nó phải được đảm bảo rằng kết quả số thực tế được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”. Một cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích đầy đủ (ví dụ. Kết quả không được kiểm tra theo các đặc điểm kỹ thuật đề xuất).
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Giải thích rõ đặc điểm kỹ thuật (Tên, nhà chế tạo)

Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật API cần được cung cấp.
Một cuộc thảo luận cần được cung cấp trên bao gồm các xét nghiệm nhất định, sự phát triển của các bài kiểm tra, thủ tục và tiêu chí chấp nhận phân tích, và khác biệt so với các tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận(S). Nếu các phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận đã được sửa đổi hoặc thay thế một cuộc thảo luận về những sửa đổi hoặc phương pháp thay thế(S) nên được bao gồm.
Các biện minh cho việc kiểm tra nhất định, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD (ví dụ. cho các tạp chất hoặc phân bố kích thước hạt) và không cần phải được lặp đi lặp lại ở đây, mặc dù một tham chiếu chéo nên được cung cấp.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Q3A, Q3C, và chính thức công nhận dược điển.

3.2. S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu (Tên, nhà chế tạo)

Thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo dùng để thử nghiệm các API cần được cung cấp.
Thông tin cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn tham chiếu(S) sử dụng để tạo ra dữ liệu trong PD, cũng như những người được sử dụng bởi các nhà sản xuất FPP trong API thường xuyên và kiểm tra FPP.
Nguồn(S) các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc vật liệu được sử dụng trong các thử nghiệm của API cần được cung cấp (ví dụ. những người sử dụng cho việc xác định, kiểm tra độ tinh khiết và khảo nghiệm). Đây có thể được phân loại như các tiêu chuẩn tham khảo tiểu học hoặc trung học.
Một tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phù hợp nên được lấy từ một nguồn dược điển chính thức công nhận (ví dụ. BP, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP) một trong những nơi tồn tại, và số lượng nhiều nên được cung cấp. Trong trường hợp tiêu chuẩn dược điển được yêu cầu cho các API và / hoặc FPP, tiêu chuẩn tham khảo tiểu học nên được lấy từ dược điển mà when available. tiêu chuẩn tham khảo chính từ các nguồn dược điển chính thức công nhận không cần phải tiếp tục làm sáng tỏ cấu trúc.
Nếu không một tiêu chuẩn chính có thể là một loạt các API đã được đặc trưng đầy đủ (ví dụ. bởi IR, UV, phổ NMR và khối lượng (CÔ) phân tích). các kỹ thuật tinh chế hơn nữa có thể là cần thiết để làm cho tài liệu có thể chấp nhận để sử dụng như một tiêu chuẩn tham khảo hóa học. Các yêu cầu độ tinh khiết cho một chất tham khảo hóa học phụ thuộc vào mục đích sử dụng của nó. Một chất tham khảo hóa học đề xuất cho một thử nghiệm xác định không yêu cầu thanh lọc tỉ mỉ từ sự hiện diện của một tỷ lệ nhỏ các tạp chất trong chất thường không có tác dụng đáng chú ý trong bài thi. Mặt khác, chất tham khảo hóa học sẽ được sử dụng trong các thử nghiệm nên có một mức độ cao của sự tinh khiết (nhu la 99.5% trên mặt nước / cơ sở miễn phí dung môi khô hoặc). nội dung tuyệt đối của tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phải được khai báo và phải làm theo đề án: 100% trừ tạp chất hữu cơ (định lượng bằng một thủ tục khảo nghiệm, ví dụ. HPLC hoặc DSC) trừ tạp chất vô cơ trừ các tạp chất dễ bay hơi vì mất trên khô (hoặc hàm lượng nước trừ dung môi còn lại).
Một thứ (hoặc trong nhà) tiêu chuẩn tham chiếu có thể được sử dụng bằng cách thiết lập nó chống lại một tiêu chuẩn tham khảo tiểu học phù hợp, ví dụ. bằng cách cung cấp các bản sao dễ đọc của IR của tài liệu tham khảo tiểu học và trung tiêu chuẩn chạy đồng thời và bằng cách cung cấp giấy chứng nhận của phân tích, bao gồm xét nghiệm xác định so với tiêu chuẩn tham khảo tiểu học. Một tiêu chuẩn tham khảo phổ thông thường được đặc trưng và đánh giá cho mục đích của nó với các thủ tục nào khác ngoài những người sử dụng trong thử nghiệm thường xuyên (ví dụ. nếu dung môi thêm được sử dụng trong quá trình thanh lọc bổ sung mà không được sử dụng cho các mục đích thông thường).
tiêu chuẩn tham khảo thông thường nên được thiết lập cho các tạp chất nhất định. Tham khảo 3.2.S.4.2 để được hướng dẫn thêm.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. S.6 container-đóng cửa hệ thống (Tên, nhà chế tạo)

Một mô tả của hệ thống container đóng cửa(S) cần được cung cấp, bao gồm danh tính của vật liệu xây dựng của mỗi thành phần bao bì chính, và thông số kỹ thuật của họ. Các thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và xác định (và kích thước quan trọng với bản vẽ, nơi thích hợp). phương pháp phi trích yếu (với xác nhận) nên được bao gồm, nơi thích hợp.
Đối với thành phần bao bì thứ cấp không có chức năng (ví dụ. những người mà không cung cấp bảo vệ bổ sung), chỉ là một mô tả ngắn gọn nên được cung cấp. Đối với thành phần bao bì thứ cấp chức năng, thêm thông tin cần được cung cấp.
The suitability should be discussed with respect to, ví dụ, lựa chọn vật liệu, bảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sáng, khả năng tương thích của vật liệu xây dựng với các API, bao gồm sorption để chứa và thẩm thấu, và / hoặc sự an toàn của vật liệu xây dựng.
Các WHO hướng dẫn trên bao bì cho các sản phẩm dược phẩm và công nhận chính thức dược điển nên được tư vấn cho các khuyến nghị về các thông tin bao bì cho API.
thành phần bao bì chính là những người được tiếp xúc trực tiếp với các API hoặc FPP. Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì sơ cấp cần được cung cấp và nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để xác định (ví dụ. VÀ).
Bản sao của các nhãn áp dụng trên bao bì thứ cấp của API phải được cung cấp và nên bao gồm các điều kiện lưu trữ. Ngoài ra, tên và địa chỉ của nhà sản xuất của API phải được ghi trên thùng sơn, bất kể việc ghi nhãn lại được thực hiện ở bất kỳ giai đoạn nào của quá trình phân phối API.

2. S.7 ổn định (Tên, nhà chế tạo)

3.2. S.7.1 ổn định tóm tắt và kết luận (Tên, nhà chế tạo)
Các loại nghiên cứu tiến hành, các giao thức sử dụng, và kết quả của các nghiên cứu cần được tóm tắt. Bản tóm tắt nên bao gồm kết quả, ví dụ, từ các nghiên cứu suy thoái buộc và điều kiện căng thẳng, cũng như kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và ngày kiểm tra lại hoặc thời hạn sử dụng với, phù hợp.
Các hướng dẫn của WHO kiểm tra sự ổn định của hoạt chất dược phẩm và thành phẩm dược phẩm nên được tư vấn các đề xuất trên gói dữ liệu sự ổn định cốt lõi cần thiết cho việc sơ tuyển của API và FPPs.
Như đã nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO, mục đích thử nghiệm độ ổn định là: “Cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của một API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới ảnh hưởng của một loạt các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng.”
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các kết quả từ các nghiên cứu độ ổn định và thông tin liên quan (ví dụ. điều kiện, thông số xét nghiệm, kết luận và cam kết).

Bài kiểm tra về áp lực

Như đã nêu trong tài liệu hướng dẫn ICH Q1A, kiểm tra căng thẳng của các API có thể giúp xác định các sản phẩm thoái hóa khả năng đó, lần lượt, có thể giúp thiết lập các con đường suy thoái và sự ổn định nội tại của các phân tử và xác nhận sức mạnh ổn định-chỉ ra các thủ tục phân tích sử dụng.
Bản chất của việc thử nghiệm căng thẳng sẽ phụ thuộc vào các API cá nhân và các loại FPP tham gia.
căng thẳng thử nghiệm có thể được thực hiện trên một lô duy nhất của API. Đối với ví dụ về các điều kiện căng thẳng điển hình tham khảo phần 2.1.2 của Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2, cũng như, “Một tập hợp điển hình của các nghiên cứu về những con đường xuống cấp của một thành phần dược phẩm hoạt động”, trong: Báo cáo kỹ thuật của WHO Loạt, Không. 929, Phụ lục 5, bảng A1.
Mục tiêu của thử nghiệm căng thẳng không phải là để hoàn toàn làm suy giảm API nhưng gây suy thoái xảy ra đến một mức độ nhỏ, thường 10-30% mất API bằng cách xét nghiệm khi so sánh với API không suy thoái. Mục tiêu này được chọn sao cho một số suy thoái xảy ra, nhưng không đủ để tạo ra các sản phẩm thứ cấp. Vì lý do này các điều kiện và thời gian có thể cần phải được thay đổi khi API là đặc biệt nhạy cảm với một yếu tố căng thẳng đặc biệt. Trong tổng số vắng mặt của các sản phẩm thoái hóa sau 10 ngày API được coi là ổn định trong điều kiện căng thẳng đặc biệt.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các kết quả của thử nghiệm căng thẳng và nên bao gồm các điều kiện điều trị (ví dụ. nhiệt độ, độ ẩm tương đối, nồng độ của các giải pháp và thời gian) và các quan sát cho các thông số xét nghiệm khác nhau (ví dụ. khảo nghiệm, sản phẩm thoái hóa). Các cuộc thảo luận về kết quả nên nêu bật dù cân bằng khối lượng đã được quan sát.
kiểm tra hình ảnh ổn định nên là một phần không thể thiếu của thử nghiệm căng thẳng. Các điều kiện tiêu chuẩn được mô tả trong ICH Q1B (22). Nếu “bảo vệ từ ánh sáng” được quy định tại một trong những dược điển chính thức công nhận cho API, nó là đủ để ghi “bảo vệ từ ánh sáng” trên nhãn mác, thay cho các nghiên cứu độ ổn định hình ảnh khi hệ thống container đóng cửa được chứng minh là có ánh sáng bảo vệ.
Khi có nó là có thể chấp nhận để cung cấp các dữ liệu liên quan được công bố trong các tài liệu khoa học (kể cả, nhưng không giới hạn, Báo cáo đánh giá công WHO (WHOPARs), Báo cáo đánh giá công châu Âu (EPARs)) để hỗ trợ các sản phẩm thoái hóa xác định và con đường.

Accelerated và thử nghiệm lâu dài

thông tin có sẵn trên sự ổn định của API dưới tăng tốc và điều kiện bảo quản lâu dài cần được cung cấp, bao gồm cả thông tin trong phạm vi công cộng hoặc thu được từ tài liệu khoa học.
Nguồn gốc của thông tin cần được xác định.
Các điều kiện bảo quản lâu dài cần thiết cho các API là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Các nghiên cứu cho giai đoạn kiểm tra lại đề xuất dưới điều kiện bảo quản dài hạn nêu trên sẽ cung cấp sự đảm bảo tốt hơn về sự ổn định của API tại các điều kiện của chuỗi cung ứng tương ứng với điều kiện môi trường Nigeria (ví dụ:. khu IVB). điều kiện thay thế cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp, có thể bao gồm tài liệu tham khảo văn học hoặc nghiên cứu trong nhà, chứng minh rằng lưu trữ tại 30 ºC phù hợp đối với API. Đối với các API dành cho lưu trữ trong tủ lạnh và những dự định cho việc lưu trữ trong tủ lạnh, tham khảo nguyên tắc ổn định của WHO trong Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không.
953, Phụ lục 2. API dành cho lưu trữ dưới -20 ° C nên được đối xử trên cơ sở từng trường hợp cụ thể.
Để thiết lập thời gian kiểm tra lại, dữ liệu cần được cung cấp trên không ít hơn ba lô tối thiểu quy mô pilot. Các lô nên được sản xuất bởi các tuyến đường tổng hợp giống như lô sản xuất và sử dụng một phương pháp sản xuất và một thủ tục mà mô phỏng quá trình chính thức được sử dụng cho các lô sản xuất. Chương trình kiểm tra sự ổn định nên được tóm tắt và kết quả thử nghiệm độ ổn định nên được tóm tắt trong hồ sơ và trong các bảng trong QOS-PD.
Các thông tin về các nghiên cứu độ ổn định nên bao gồm các chi tiết như điều kiện bảo quản, số lô, kích thước hàng loạt, hệ thống container đóng cửa và hoàn thành (và đề xuất) khoảng thời gian thử nghiệm. Các cuộc thảo luận về kết quả nên tập trung vào quan sát lưu ý cho các bài kiểm tra khác nhau, chứ không phải là báo cáo bình luận như “tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật”. Phạm vi của các kết quả phân tích nơi có liên quan và bất kỳ xu hướng đó đã được quan sát nên được bao gồm. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra sản phẩm xuống cấp và kiểm tra xét nghiệm), nó phải được đảm bảo rằng kết quả số thực tế được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”. Trong trường hợp các phương pháp khác với mô tả trong S.4.2, giới thiệu và xác nhận của các phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu sự ổn định cần được cung cấp.

Các dữ liệu yêu cầu tối thiểu tại thời điểm nộp hồ sơ (trong trường hợp tổng quát) được thể hiện trong Bảng 1.

Bàn 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
Lưu trữ
(ºC)
Độ ẩm tương đối nhiệt độ (%) thời gian tối thiểu
giai đoạn
(tháng)
Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
Dài hạn 30 ± 2 65 ± 5 hoặc là 75 ± 5 6
mộtTrong trường hợp điều kiện dài hạn là 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH hoặc 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, không có điều kiện trung gian.
Tham khảo Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2 để biết thêm thông tin về các điều kiện bảo quản, Hệ thống đóng container, thông số kỹ thuật thử nghiệm và tần số kiểm tra.
tuyên bố lưu trữ đề xuất và thời gian kiểm tra lại
Một tuyên bố lưu trữ cần được thiết lập để hiển thị trên nhãn, dựa trên việc đánh giá sự ổn định của API. Các hướng dẫn ổn định của WHO bao gồm một số báo cáo lưu trữ khuyến cáo rằng nên được sử dụng khi được hỗ trợ bởi các nghiên cứu độ ổn định.
Một khoảng thời gian kiểm tra lại nên được bắt nguồn từ những thông tin ổn định và sẽ được hiển thị trên nhãn thùng chứa.
Sau khoảng thời gian kiểm tra lại điều này một loạt các API đích sử dụng trong sản xuất một FPP có thể được kiểm tra lại và sau đó, nếu phù hợp với đặc điểm kỹ thuật, có thể được sử dụng ngay lập tức (ví dụ. ở trong 30 ngày). Nếu kiểm tra lại và thấy phù hợp, lô không nhận được một khoảng thời gian bổ sung tương ứng với thời điểm thành lập trong giai đoạn kiểm tra lại. Tuy nhiên, một loạt API có thể được kiểm tra lại nhiều lần và một phần khác nhau của hàng loạt sử dụng sau mỗi lần kiểm tra lại, miễn là nó vẫn tiếp tục thực hiện theo các đặc điểm kỹ thuật. Đối với các API được biết đến là không ổn định (ví dụ. kháng sinh nhất định) nó là thích hợp hơn để thiết lập một thời gian sử dụng hơn một thời gian kiểm tra lại.
ngoại suy hạn chế về dữ liệu thời gian thực từ các điều kiện bảo quản lâu dài vượt ra ngoài phạm vi quan sát để kéo dài thời gian kiểm tra lại có thể được thực hiện tại thời điểm đánh giá của PD, nếu biện minh. Các ứng viên phải tham khảo ý kiến ​​các Q1E châm ICH (23) để biết thêm chi tiết về việc đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (ví dụ. nếu thay đổi đáng kể đã không được quan sát trong vòng 6 tháng ở điều kiện tăng tốc và các dữ liệu cho thấy ít hoặc không có sự biến đổi, giai đoạn kiểm tra lại đề xuất có thể lên tới giai đoạn hai lần bao phủ bởi các dữ liệu dài hạn, nhưng không được vượt quá các dữ liệu lâu dài hơn 12 tháng).
Tài liệu tham khảo: tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. giao thức ổn định S.7.2 Post-phê duyệt và cam kết ổn định (Tên, nhà chế tạo)

Giao thức ổn định sau khi phê duyệt và cam kết ổn định cần được cung cấp.

cam kết nghiên cứu sự ổn định chính

Khi có sẵn lâu dài dữ liệu ổn định trên lô chính không bao gồm thời gian kiểm tra lại đề nghị cấp tại thời điểm đánh giá của PD, cam kết phải được thực hiện để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định nhằm xác lập vững chắc trong giai đoạn kiểm tra lại. Một cam kết bằng văn bản (ký tên và ghi ngày) để tiếp tục thử nghiệm lâu dài trong giai đoạn kiểm tra lại nên được đưa vào hồ sơ khi có liên quan.

nghiên cứu ổn định cam kết

Các nghiên cứu ổn định lâu dài cho các lô cam kết phải được thực hiện thông qua giai đoạn kiểm tra lại đề xuất trên ít nhất ba lô sản xuất. Trong trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất, văn bản cam kết (ký tên và ghi ngày) nên được đưa vào hồ sơ.
Giao thức ổn định cho lô cam kết cần được cung cấp và nên bao gồm, nhưng không giới hạn, các thông số sau:
  • Number of batch(đây là) và quy mô các lô khác nhau, nếu áp dụng;
  • vật lý có liên quan, hóa chất, vi sinh vật và phương pháp thử sinh học;
  • Tiêu chí chấp nhận;
  • Liên quan đến phương pháp thử;
  • Mô tả hệ thống container đóng cửa(S);
  • tần số thử nghiệm;
  • Mô tả các điều kiện lưu trữ (điều kiện tiêu chuẩn để thử nghiệm lâu dài như mô tả trong những chủ trương, phù hợp với việc ghi nhãn API, nên được sử dụng);  Other applicable parameters specific to the API.

nghiên cứu sự ổn định liên tục

Sự ổn định của API nên được theo dõi theo một chương trình liên tục và thích hợp sẽ cho phép phát hiện bất kỳ vấn đề ổn định (ví dụ. những thay đổi về nồng độ của sản phẩm thoái hóa). Mục đích của chương trình ổn định liên tục là giám sát các API và để xác định rằng API vẫn ổn định và có thể được dự kiến ​​sẽ duy trì ổn định trong thời gian kiểm tra lại trong tất cả các lô tương lai.
Ít nhất một lô sản xuất mỗi năm của API (trừ khi không được sản xuất trong năm đó) nên được bổ sung vào chương trình giám sát sự ổn định và kiểm tra ít nhất mỗi năm để khẳng định sự ổn định. Trong những tình huống nhất định, lô thêm nên được bao gồm. Một cam kết bằng văn bản (ký tên và ghi ngày) để nghiên cứu sự ổn định liên tục nên được đưa vào hồ sơ.
Tham khảo phần 2.1.11 của Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2, để biết thêm thông tin về nghiên cứu độ ổn định liên tục.
Mọi bất đồng giữa các giao thức ổn định sử dụng cho các lô tiểu học và những đề xuất cho lô cam kết hoặc lô liên tục nên được biện minh một cách khoa học.
Tài liệu tham khảo: tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. dữ liệu S.7.3 ổn định (Tên, nhà chế tạo)

Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định (ví dụ. nghiên cứu suy thoái buộc và điều kiện căng thẳng) nên được trình bày trong một định dạng thích hợp như bảng, đồ họa, hoặc tường thuật. Thông tin về các thủ tục phân tích sử dụng để tạo ra các dữ liệu và xác nhận của các thủ tục này nên được bao gồm.
Các kết quả ổn định thực sự sử dụng để hỗ trợ giai đoạn kiểm tra lại đề xuất nên được đưa vào hồ sơ. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra sản phẩm xuống cấp và kiểm tra xét nghiệm) nó phải được đảm bảo rằng kết quả số thực tế được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”.
Tài liệu tham khảo: tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO kỹ thuật Báo cáo Dòng, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. sản phẩm thuốc P (hoặc hoàn thành sản phẩm dược phẩm (FPP))

3.2. P.1 Mô tả và thành phần của FPP (Tên, dạng bào chế)
Một mô tả của FPP và thành phần của nó cần được cung cấp. Các thông tin được cung cấp nên bao gồm, ví dụ:
Mô tả các dạng bào chế
  • Các mô tả của FPP nên bao gồm các mô tả vật lý, thế mạnh sẵn có, cơ chế phát hành (ví dụ. ngay lập tức hoặc sửa đổi (trì hoãn hoặc kéo dài)), cũng như bất kỳ đặc điểm phân biệt khác, ví dụ.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, hình trái xoan, viên nén bao phim, debossed với ‘50’ ở một bên và một break-dòng ở phía bên kia.
  • Các XYZ viên đề xuất 100 mg có sẵn như vàng, tròn, viên nén bao phim, debossed với ‘100’ ở một bên và đồng bằng ở phía bên kia.”
  • Thành phần, ví dụ:. danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế, và số tiền của họ trên một cơ sở cho mỗi đơn vị (bao gồm overages, nếu có), chức năng của các thành phần, và một tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng (ví dụ. chuyên khảo tóm tắt hay hay thông số kỹ thuật của nhà sản xuất).
  • Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các thành phần của FPP và thể hiện số lượng của mỗi thành phần trên cơ sở mỗi đơn vị (ví dụ. mg mỗi viên thuốc, mg mỗi ml, mg mỗi lọ) và một cơ sở tỷ lệ phần trăm, bao gồm một tuyên bố của tổng trọng lượng hoặc biện pháp của đơn vị liều lượng. Các thành phần riêng lẻ cho hỗn hợp được chuẩn bị trong nhà (ví dụ. lớp phủ) nên được bao gồm trong các bảng khi áp dụng.
  • Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất phải được liệt kê, kể cả những người mà có thể không được thêm vào mỗi mẻ (ví dụ. axit và kiềm), những người mà có thể được loại bỏ trong quá trình chế biến (ví dụ. dung môi) và bất kỳ người khác (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút chai). Nếu FPP được xây dựng sử dụng một phân nưa tích cực, sau đó các thành phần cho các thành phần hoạt tính nên được ghi rõ (ví dụ. “1 mg cơ sở thành phần hoạt tính = 1.075 mg thành phần hoạt tính hydrochloride”). Tất cả overages nên được ghi rõ (ví dụ. "chứa đựng 2% dư thừa của API để bù đắp cho khoản lỗ sản xuất”).
  • Các thành phần cần được khai báo bằng tên riêng hoặc chung, tiêu chuẩn chất lượng (ví dụ. BP, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP, trong nhà) và, nếu áp dụng, điểm số của họ (ví dụ. “NF cellulose vi tinh thể (PH 102)”) và đặc điểm kỹ thuật đặc biệt (ví dụ. đông khô, Micronized, khả năng hòa tan hoặc nhũ hoá).
  • Chức năng của mỗi thành phần (ví dụ. chất pha loãng hoặc phụ, chất kết dính, phân tán, dầu, glidant, tạo hạt dung môi, đại lý sơn hoặc chất bảo quản kháng khuẩn) cần nêu. Nếu một tá dược thực hiện nhiều chức năng chức năng chủ yếu nên được chỉ định.
  • Thành phần định tính, bao gồm các dung môi, nên được cung cấp cho tất cả các thành phần độc quyền hoặc hỗn hợp (ví dụ. vỏ viên nang, colouring, hỗn hợp hoặc loại mực imprinting). Thông tin này (không bao gồm các dung môi) là để được liệt kê trong thông tin sản phẩm (ví dụ. tóm tắt đặc tính sản phẩm, ghi nhãn và bao bì tờ rơi).

Mô tả đi kèm pha pha loãng(S)

  • Đối với FPPs cung cấp với pha pha loãng(S) đó là thương mại có sẵn hoặc đã được đánh giá và xem xét chấp nhận được trong mối liên hệ với một hồ sơ sản phẩm với NAFDAC, một mô tả ngắn gọn về các chất pha loãng pha(S) cần được cung cấp.
  • Đối với FPPs cung cấp với pha pha loãng(S) mà không phải là thương mại có sẵn hoặc chưa được đánh giá và xem xét chấp nhận được trong mối liên hệ với một hồ sơ sản phẩm với NAFDAC, thông tin về các chất pha loãng(S) cần được cung cấp trong một phần riêng biệt FPP (“3.2.P”), phù hợp.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, nếu áp dụng
  • Các container đóng cửa sử dụng cho FPP (và pha loãng pha kèm, nếu áp dụng) nên được mô tả ngắn gọn, with further details provided under 3.2.P.7
  • Hệ thống đóng container, ví dụ. “Sản phẩm này hiện có sẵn trong chai HDPE với mũ polypropylene (trong các kích cỡ 100s, 500s và 1000s) và trong PVC / nhôm đơn vị lá vỉ liều (in packages of 100s) (thẻ của 5 × 2, 10 thẻ mỗi gói).” Reference documents: tôi Q6A (6).

3.2. phát triển dược phẩm P.2 (Tên, dạng bào chế)

Phần phát triển dược phẩm nên chứa thông tin về các nghiên cứu phát triển tiến hành để thiết lập rằng hình thức liều, việc xây dựng, quá trình sản xuất, Hệ thống đóng container, vi tính và hướng dẫn sử dụng phù hợp với mục đích quy định trong hồ sơ sản phẩm. Các nghiên cứu mô tả ở đây được phân biệt với các bài kiểm tra kiểm soát thường xuyên tiến hành theo thông số kỹ thuật. Ngoài ra, phần này cần xác định và mô tả việc xây dựng và xử lý các thuộc tính (thông số quan trọng) mà có thể ảnh hưởng đến khả năng tái batch, hiệu suất sản phẩm và chất lượng FPP. dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được công bố có thể được bao gồm trong hoặc gắn liền với phần phát triển dược phẩm. dữ liệu hỗ trợ bổ sung có thể được tham chiếu đến các phần nonclinical hoặc lâm sàng có liên quan của hồ sơ sản phẩm.
thông tin phát triển dược phẩm nên bao gồm, ở mức tối thiểu:
  • định nghĩa của hồ sơ sản phẩm mục tiêu chất lượng (QTPP) vì nó liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả, xem xét, ví dụ, các đường dùng, dạng bào chế, sinh khả dụng, sức mạnh và sự ổn định;
  • xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng tiềm năng (sớm hơn) của FPP để kiểm soát đầy đủ các đặc tính sản phẩm mà có thể có ảnh hưởng đến chất lượng;
  • thảo luận về CQAs tiềm năng của API(S), tá dược và hệ thống container đóng cửa(S) bao gồm cả việc lựa chọn các loại, lớp và số lượng để cung cấp sản phẩm thuốc có chất lượng mong muốn;
  • thảo luận về các tiêu chí lựa chọn cho quá trình sản xuất và chiến lược kiểm soát cần thiết để sản xuất rất nhiều thương mại đáp ứng QTPP một cách nhất quán. Những tính năng này cần được thảo luận như là một phần của sự phát triển sản phẩm sử dụng các nguyên tắc quản lý rủi ro trong toàn bộ vòng đời của sản phẩm (ICH Q8).
Đối với một cuộc thảo luận về vấn đề phát triển dược phẩm bổ sung cụ thể cho sự phát triển của FDC tài liệu tham khảo nên được thực hiện để phần 6.3.2 Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 929, Phụ lục 5 (21).
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Linh kiện P.2.1 của FPP (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.2.1.1 thành phần dược tích cực (Tên, dạng bào chế)
Sự phù hợp của các API với các tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1 cần được thảo luận. Ngoài ra, đặc điểm hóa lý chủ chốt (ví dụ. hàm lượng nước, hòa tan, phân bố kích thước hạt, hình thức nhà nước đa hình hoặc rắn) API có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP cần được thảo luận.
Đối với FDC, sự phù hợp của các API với nhau cần được thảo luận.
đặc điểm hóa lý của API có thể ảnh hưởng cả hai khả năng sản xuất và hiệu quả hoạt động của FPP.
Hướng dẫn nghiên cứu khả năng tương thích được trình bày trong Phụ lục 3 của WHO Hướng dẫn đăng ký các sản phẩm kết hợp thuốc liều cố định (Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 929, Phụ lục 5, 2005). Ngoài kiểm tra trực quan, kết quả sắc ký (khảo nghiệm, tinh khiết) được yêu cầu phải chứng minh khả năng tương thích API API và API-tá dược. Nói chung, khả năng tương thích API-tá dược không cần phải được thiết lập cho các tá dược cụ thể khi bằng chứng được cung cấp (ví dụ. trong SmPC hoặc sản phẩm tờ rơi) rằng các tá dược có mặt trong sản phẩm so sánh.
3.2. Tá dược P.2.1.2 (Tên, dạng bào chế)
Sự lựa chọn của các tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1, Nồng độ của họ và đặc điểm của họ có thể ảnh hưởng đến hiệu suất FPP cần được thảo luận liên quan đến chức năng, nhiệm.
Khi chọn tá dược những người có một chuyên khảo tóm tắt hay nói chung là ưa thích và có thể được yêu cầu trong khu vực pháp lý nhất định. các nguồn lực khác được cung cấp thông tin về các tá dược chấp nhận được và nồng độ của họ, chẳng hạn như Mỹ Thực phẩm và Dược phẩm Quản trị (FDA) hướng dẫn thành phần không hoạt động (IIG) danh sáchSổ tay tá dược dược. Sử dụng tá dược trong nồng độ bên ngoài thành lập các dãy không được khuyến khích và thường đòi hỏi biện minh. Ngoài ra, hướng dẫn có sẵn nên được tham chiếu mà thảo luận về các tá dược đặc biệt để tránh, ví dụ azocolourants được liệt kê trong EMA Hướng dẫn CPMP / 463/00. hướng dẫn khác như hướng dẫn của WHO về phát triển các loại thuốc cho trẻ em: chỉ cần xem xét trong việc xây dựng (32) có thể cung cấp hướng dẫn chung hữu ích trong vấn đề này.
Dãy nồng độ hoặc lựa chọn thay thế cho các tá dược thường không được chấp nhận trừ khi được hỗ trợ bởi dữ liệu xác nhận quá trình thích hợp. Chỗ nào liên quan, kết quả nghiên cứu khả năng tương thích (ví dụ. về khả năng tương thích của một API amin chính hay phụ với lactose) nên được bao gồm để biện minh cho sự lựa chọn của các tá dược. Chi tiết cụ thể sẽ được cung cấp khi cần thiết (ví dụ. về việc sử dụng khoai tây hoặc bột bắp).
Trong trường hợp chất chống oxy hóa có trong việc xây dựng, tính hiệu quả của sự tập trung đề xuất của các chất chống oxy hóa nên được biện minh và xác nhận qua nghiên cứu thích hợp.
chất bảo quản kháng khuẩn được thảo luận trong 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Finished sản phẩm dược phẩm (Tên, dạng bào chế)

3.2. phát triển Xây dựng P.2.2.1 (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn mô tả sự phát triển của FPP cần được cung cấp, có tính đến các tuyến đường đề xuất của chính quyền và sử dụng. Sự khác biệt giữa khả năng sinh học hoặc biowaiver công thức so sánh và xây dựng (ví dụ:. thành phần) được mô tả trong 3.2.P.1 cần được thảo luận. Kết quả từ so sánh trong nghiên cứu in vitro (ví dụ. giải tán) hoặc in vivo nghiên cứu so sánh (ví dụ. tương đương sinh học) cần được thảo luận, khi thích hợp.
Một sản phẩm đa nguồn thành lập là một trong đó đã được đưa ra thị trường bởi người nộp đơn hoặc nhà sản xuất gắn liền với hồ sơ ít nhất là năm năm và cho đó có ít nhất 10 lô sản xuất được sản xuất so với năm trước hoặc, nếu ít hơn 10 lô được sản xuất trong năm trước, không ít hơn 25 lô được sản xuất trong ba năm trước. Đối với sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn thành lập, tất cả các phần của P.2.2.1 của hồ sơ và QOS-PD cần được hoàn thành với ngoại lệ của P.2.2.1 (một). Ngoài ra, đánh giá chất lượng sản phẩm cần được cung cấp như được nêu trong Phụ lục 2.
Các yêu cầu cho các nghiên cứu tương đương sinh học nên được đưa vào xem xét, ví dụ, khi xây dựng nhiều điểm mạnh và / hoặc khi sản phẩm(S) có thể được hưởng một biowaiver. WHO tham khảo tài liệu (ví dụ. Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 937, Phụ lục 7) nên được tư vấn.
điểm sản phẩm có thể được khuyến khích hay bắt buộc, ví dụ, khi ghi bàn được quy định trong danh sách các sản phẩm so sánh khuyến khích, hoặc khi phân chia thành liều phân đoạn có thể cần thiết theo Liều lượng đã được phê duyệt.
Nếu đề xuất FPP là một viên thuốc chức năng ghi được một nghiên cứu cần được thực hiện để đảm bảo tính thống nhất của liều trong các mảnh vỡ tablet. Các dữ liệu được cung cấp trong PD nên bao gồm một mô tả về các phương pháp thử nghiệm, giá trị cá nhân, nghĩa và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) các kết quả. kiểm tra tính thống nhất (ví dụ:. thống nhất nội dung cho phần chia chứa ít hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của đơn vị phần liều, hoặc sự đồng nhất khối lượng cho các tình huống khác) nên được thực hiện trên từng phần tách ra từ tối thiểu 10 lựa chọn ngẫu nhiên cả tablet. Như một ví dụ minh họa, số đơn vị (ví dụ:. chia tách) sẽ 10 nửa cho máy tính bảng chia cắt (một nửa của mỗi viên thuốc được giữ lại cho kỳ thi) hoặc là 10 quý cho máy tính bảng quadrisect (một phần tư của mỗi viên thuốc được giữ lại cho kỳ thi). Ít nhất một lô mỗi sức mạnh cần được kiểm tra. Lý tưởng nhất là nghiên cứu nên bao gồm một loạt các giá trị độ cứng. Việc chia tách của các máy tính bảng nên được thực hiện một cách đó sẽ là đại diện đó được sử dụng bởi người tiêu dùng (ví dụ. bằng tay tách bằng tay). Các thử nghiệm đồng nhất trên các phần chia có thể được chứng minh trên cơ sở một thời gian và không cần phải được thêm vào các đặc điểm kỹ FPP(S). Mô tả tablet trong đặc tả FPP và trong thông tin sản phẩm (ví dụ. SmPC, ghi nhãn và bao bì tờ rơi) nên phản ánh sự hiện diện của một số điểm.
Nếu tách của một viên thuốc là để dành cho việc chuẩn bị của một liều nhi một cuộc biểu tình của đồng nhất nội dung của mảnh tablet có thể được yêu cầu.
Chỗ nào liên quan, ghi nhãn cần nêu rằng dòng điểm duy nhất là để tạo điều kiện phá vỡ để dễ nuốt và không để chia tablet vào liều lượng bằng nhau.
Trong giải vitro hoặc phát hành thuốc
Một cuộc thảo luận nên được bao gồm như thế nào sự phát triển của việc xây dựng liên quan đến sự phát triển của phương pháp giải thể(S) và thế hệ của hồ sơ giải thể.
Kết quả của nghiên cứu biện minh lựa chọn in vitro giải thể hoặc điều kiện phát hành thuốc (ví dụ. dụng cụ, tốc độ quay và vừa) cần được cung cấp. Dữ liệu cũng phải được nộp để chứng minh cho dù phương pháp này là nhạy cảm với những thay đổi trong các quá trình sản xuất và / hoặc thay đổi trong lớp và / hoặc lượng tá dược quan trọng và kích thước hạt nơi có liên quan. Phương pháp giải thể nên nhạy cảm với bất kỳ thay đổi trong sản phẩm đó sẽ dẫn đến một sự thay đổi trong một hoặc nhiều các thông số dược động học. Sử dụng một thử nghiệm điểm duy nhất hoặc một dải giải thể nên được biện minh dựa trên khả năng hòa tan và / hoặc phân loại dược phẩm sinh học của API.
Đối với các sản phẩm hòa tan ngay lập tức phóng thích chậm (ví dụ. Q = 80% trong 90 từ phút), một điểm lần thứ hai có thể được bảo hành (ví dụ. Q = 60% trong 45 từ phút).
FPPs Modified-phát hành nên có một ý nghĩa trong tỷ lệ phát hành vitro (giải tán) kiểm tra được sử dụng để kiểm soát chất lượng thường xuyên. Tốt kiểm tra này nên có in vitro-in vivo tương quan. Kết quả chứng tỏ ảnh hưởng của pH trên hồ sơ giải thể phải được nộp nếu thích hợp cho các loại hình thức liều.
Đối với FPPs mở rộng phát hành, các điều kiện thử nghiệm nên được thiết lập để trang trải toàn bộ thời gian thời điểm phát hành dự kiến (ví dụ. ít nhất ba khoảng thời gian thử nghiệm được lựa chọn cho một thông cáo 12 giờ và khoảng thời gian kiểm tra bổ sung cho thời gian còn phát hành). Một trong những điểm kiểm tra nên được ở giai đoạn đầu của phát hành thuốc (ví dụ. trong vòng một giờ đầu tiên) để chứng minh sự vắng mặt của liều bán phá giá. Tại mỗi điểm kiểm tra, giới hạn trên và dưới nên được thiết lập cho các đơn vị cá nhân. Nói chung là, phạm vi chấp nhận tại mỗi điểm kiểm tra trung gian không được vượt quá 25% hoặc ± 12.5% giá trị nhắm mục tiêu. kết quả giải thể phải được nộp chung cho nhiều thửa, trong đó có những lô dùng cho dược động học và nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver. Kiến nghị để thực hiện và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lục 1.
3.2. overages P.2.2.2 (Tên, dạng bào chế)
Bất kỳ overages trong việc xây dựng(S) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được biện minh.
Biện minh của một dư thừa để bù đắp cho sự mất mát trong quá trình sản xuất cần được cung cấp, bao gồm thông tin về các bước(S) nơi sự mất mát xảy ra, những lý do cho sự mất mát và phân tích hàng loạt dữ liệu phát hành (Kết quả khảo nghiệm).
Overages cho mục đích duy nhất của việc mở rộng thời hạn sử dụng của FPP nói chung là không thể chấp nhận được.
3.2. P.2.2.3 hóa lý và sinh học (Tên, dạng bào chế)
Thông số liên quan đến việc thực hiện các FPP, như pH, sức mạnh ion, giải tán, redispersion, pha, phân bố kích thước hạt, tập hợp, đa hình, tính chất lưu biến, Hoạt tính sinh học hoặc tiềm năng, và / hoặc hoạt động miễn dịch, cần được giải quyết.
3.2. phát triển P.2.3 Quy trình sản xuất (Tên, dạng bào chế)
Việc lựa chọn và tối ưu hóa các quá trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3, đặc biệt là khía cạnh quan trọng của nó, nên được giải thích. Chỗ nào liên quan, phương pháp khử trùng nên được giải thích và biện minh.
Chỗ nào liên quan, biện minh cho việc lựa chọn xử lý vô trùng hoặc các phương pháp khử trùng khác qua khử trùng thiết bị đầu cuối cần được cung cấp.
Sự khác nhau giữa các quá trình sản xuất (đây là) sử dụng để sản xuất so sánh sinh khả dụng hoặc biowaiver lô và quá trình này được mô tả trong
3.2.P.3.3 có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của sản phẩm cần được thảo luận.
Đối với sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn thành lập, để thực hiện các yêu cầu của phần P.2.3, phần P.2.3 (b) hồ sơ và QOS-PD cần được hoàn thành và đánh giá chất lượng sản phẩm phải được nộp như được nêu trong Phụ lục 2. Hướng dẫn rằng sau áp dụng cho tất cả các sản phẩm khác mà phần P.2.3 cần được hoàn thành một cách trọn vẹn.
Lý do cho việc lựa chọn các sản phẩm dược phẩm đặc biệt (ví dụ.
dạng bào chế, hệ thống phân phối) cần được cung cấp. Lý do khoa học cho sự lựa chọn của sản xuất, điền và đóng gói các quá trình có thể ảnh hưởng FPP chất lượng và hiệu suất nên được giải thích (ví dụ. hạt ướt sử dụng cắt tạo hạt cao). kết quả nghiên cứu căng thẳng API có thể được đưa vào cơ sở lý luận. Bất kỳ công việc phát triển thực hiện để bảo vệ FPP từ suy thoái cũng nên được bao gồm (ví dụ. bảo vệ khỏi ánh sáng hoặc độ ẩm).
Lý do khoa học cho việc lựa chọn, tối ưu hóa và quy mô-up của quá trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3 nên được giải thích, trong những khía cạnh quan trọng đặc biệt (ví dụ. tỷ lệ bổ sung các chất lỏng tạo hạt, massing thời gian và hạt end-điểm). Một cuộc thảo luận của các thông số quá trình quan trọng (CPP), điều khiển và mạnh mẽ đối với các QTPP và CQA của sản phẩm với nên được bao gồm (ICH Q8).

3.2. P.2.4 container-đóng cửa hệ thống (Tên, dạng bào chế)

Sự phù hợp của hệ thống container đóng cửa (được mô tả trong 3.2.P.7) sử dụng cho việc lưu trữ, vận chuyển (Đang chuyển hàng) và sử dụng FPP cần được thảo luận. Thảo luận này nên cân nhắc, ví dụ. lựa chọn vật liệu, bảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sáng, khả năng tương thích của vật liệu xây dựng với các dạng bào chế (bao gồm sorption để chứa và thẩm thấu) an toàn của vật liệu xây dựng, và hiệu suất (như lặp lại của việc cung cấp liều từ điện thoại khi trình bày như là một phần của FPP).
Kiểm tra các yêu cầu để xác minh sự phù hợp của vật liệu hệ thống liên lạc container đóng cửa(S) phụ thuộc vào hình thức liều và đường dùng. Các dược điển cung cấp các tiêu chuẩn được yêu cầu đối với nguyên liệu bao bì, kể cả, ví dụ, sau: – lọ thủy tinh:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
Bàn 2 vạch ra các khuyến nghị chung của các dạng bào chế khác nhau để nghiên cứu một thời gian để thiết lập sự phù hợp của các thành phần hệ thống liên lạc container đóng cửa.

Bàn 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

rắn Psản phầm

Lỏng uống và bôi sản phẩm

Sản phẩm vô trùng

(bao gồm ophthalmics)

Mô tả của bất kỳ phương pháp điều trị × thêmmột
×
× (thành phần khử trùng khử)
của
các
nghiên cứu khai thác -
×
×
Interaction studies –
(di cư / sorption)
×
×
Moisture permeability ×
(hấp thụ)
× (thường thiệt hại)
×
(thường thiệt hại)
truyền ánh sáng × b
×
×
Thông tin × phải được nộp. – Information does not need to be submitted. mộtví dụ. lớp phủ ống, siliconization của nút chai cao su, xử lý lưu huỳnh trong ống hoặc lọ. bKhông yêu cầu nếu sản phẩm đã được chứng minh là photostable.
Đối với dạng bào chế rắn uống và API rắn, tuân thủ các quy định về vật liệu nhựa tiếp xúc với thực phẩm (ví dụ (Mỹ) Không. 10/2011 (40)) có thể được coi là chấp nhận.
Sự phù hợp của hệ thống container đóng cửa sử dụng cho việc lưu trữ, vận chuyển (Đang chuyển hàng) và sử dụng bất kỳ sản phẩm trung gian hoặc trong quá trình (ví dụ. premix hoặc số lượng lớn FPP) cũng cần được thảo luận.
Một thiết bị được yêu cầu phải được đính kèm với hệ thống container đóng cho chính quyền của chất lỏng hoặc chất rắn miệng (ví dụ. các giải pháp, nhũ tương, đình chỉ và bột hoặc hạt), bất cứ khi nào các gói cung cấp cho nhiều liều.
Phù hợp với Ph.Int. chuẩn bị chương lỏng để sử dụng thường uống:
‘‘Mỗi liều từ một container đa liều được quản lý bằng một thiết bị phù hợp để đo khối lượng quy định. Thiết bị này thường là một cái muỗng hoặc một cốc cho khối lượng của 5 ml hoặc bội số của nó, hoặc một ống tiêm miệng cho khối khác hoặc, cho giọt miệng, một ống nhỏ giọt phù hợp.’’
Đối với một thiết bị kèm theo một container đa liều, kết quả của một nghiên cứu cần được cung cấp thể hiện sự lặp lại của thiết bị (ví dụ. giao hàng phù hợp khối lượng dự kiến), thường ở liều thấp nhất dự kiến.
Một ví dụ về các thiết bị cần được cung cấp với Mô-đun 1.

3.2. P.2.5 vi tính (Tên, dạng bào chế)

Nơi thích hợp, các thuộc tính vi sinh của dạng bào chế cần được thảo luận, kể cả, ví dụ, lý do không thực hiện vi khuẩn giới hạn thử nghiệm cho các sản phẩm không vô trùng và sự lựa chọn và tính hiệu quả của hệ thống bảo quản trong sản phẩm có chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Đối với sản phẩm vô trùng, tính toàn vẹn của hệ thống container đóng cửa để ngăn ngừa nhiễm khuẩn cần được giải quyết.
Trường hợp bảo quản kháng khuẩn được bao gồm trong việc xây dựng, lượng sử dụng nên được biện minh bởi giao nộp kết quả nghiên cứu về sản phẩm xây dựng với nồng độ khác nhau của các chất bảo quản(S) để chứng minh nồng độ cần thiết nhất nhưng vẫn hiệu quả. Hiệu quả của các đại lý nên được biện minh và xác nhận qua nghiên cứu thích hợp (ví dụ. USP hoặc Ph.Eur. chương chung về chất bảo quản kháng khuẩn) sử dụng một loạt các FPP. Nếu giới hạn dưới cho tiêu chí chấp nhận đề xuất cho khảo nghiệm của chất bảo quản là ít hơn 90.0%, hiệu quả của các đại lý nên được thiết lập với một loạt các FPP có chứa một nồng độ của các chất bảo quản kháng khuẩn tương ứng với tiêu chí chấp nhận đề xuất thấp.
Như đã nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO (Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2, 2009), một lô ổn định chính duy nhất của FPP nên được kiểm tra hiệu quả của các chất bảo quản kháng khuẩn (thêm vào nội dung chất bảo quản) tại đề xuất thời hạn sử dụng cho mục đích xác minh, cho dù có sự khác biệt giữa các chuẩn mực chấp nhận phát hành và thời gian tồn trữ cho nội dung chất bảo quản.

3.2. Khả năng tương thích P.2.6 (Tên, dạng bào chế)

Sự phù hợp của FPP với pha pha loãng(S) hoặc các thiết bị liều (ví dụ. kết tủa trong dung dịch API, sorption trên tàu tiêm, ổn định) cần được giải quyết để cung cấp thông tin thích hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn.
Trong trường hợp thiết bị là cần thiết cho chất lỏng hoặc chất rắn miệng (ví dụ. các giải pháp, nhũ tương, đình chỉ và bột hoặc hạt cho pha như vậy) được dự định sẽ được dùng ngay sau khi được thêm vào thiết bị, các nghiên cứu khả năng tương thích được đề cập trong đoạn văn sau đây không phải.
nơi vô trùng, sản phẩm tái tạo đang được pha loãng thêm, khả năng tương thích nên được chứng minh với tất cả các dung dịch pha loãng so với hàng loạt các pha loãng được đề xuất trong việc ghi nhãn. Những nghiên cứu này tốt nhất là nên được thực hiện trên các mẫu tuổi. Trường hợp ghi nhãn không ghi rõ các loại container, khả năng tương thích (Đối với các thông số như xuất hiện với, pH, khảo nghiệm, mức các sản phẩm thoái hóa cá nhân và tổng, tiểu hạt vật chất có thể nhìn thấy và extractables từ các thành phần bao bì) nên được chứng minh trong kính, PVC và container polyolefin. Tuy nhiên, nếu một hoặc nhiều container được xác định trong việc ghi nhãn, khả năng tương thích của phụ gia cần phải được chứng minh duy nhất trong container quy định.
Các nghiên cứu nên bao gồm thời gian lưu trữ báo cáo trong ghi nhãn (ví dụ. 24 giờ dưới nhiệt độ phòng và kiểm soát 72 giờ trong tủ lạnh). Trường hợp ghi nhãn chỉ rõ dùng đồng thời với FPPs khác, khả năng tương thích nên được chứng minh đối với FPP chính cũng như điều trị phối hợp với FPP (ví dụ:. ngoài các thông số nói trên khác cho hỗn hợp, mức khảo nghiệm và suy thoái của mỗi đồng quản FPP nên được báo cáo).

3.2. Sản xuất P.3 (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.3.1 Nhà sản xuất(S) (Tên, dạng bào chế)
Tên, địa chỉ nhà, và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi địa điểm sản xuất đề xuất hoặc cơ sở tham gia sản xuất và thử nghiệm cần được cung cấp.
Các cơ sở tham gia vào sản xuất, bao bì, ghi nhãn và thử nghiệm sẽ được liệt kê. Nếu các công ty nhất định phải chịu trách nhiệm duy nhất cho các bước cụ thể (ví dụ. sản xuất các chất trung gian), này nên được ghi rõ (WHO thực hành phân phối tốt cho dược phẩm).
Danh sách các nhà sản xuất hoặc các công ty nên xác định các địa chỉ thực tế của sản xuất hoặc sản xuất tại chỗ(S) có tính liên quan (bao gồm cả khối(S) và đơn vị(S)), chứ không phải là cơ quan hành chính.
Đối với một hỗn hợp của một API với một tá dược, sự pha trộn của các API với các tá dược được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng và, vì thế, hỗn hợp không thuộc định nghĩa của một API. Ngoại lệ duy nhất là trong trường hợp các API không thể tồn tại một mình. tương tự như vậy, cho một hỗn hợp của API, sự pha trộn của các API được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng. Các trang web cho các bước sản xuất như vậy phải được liệt kê trong phần này.
Một uỷ quyền sản xuất có giá trị trong sản xuất dược phẩm, cũng như cho phép tiếp thị, phải được nộp để chứng minh rằng sản phẩm đã được đăng ký hoặc cấp phép phù hợp với yêu cầu quốc gia (mô-đun 1, 1.2.2).
Đối với mỗi trang web nơi mà các bước sản xuất chính(S) được thực hiện, khi áp dụng, đính kèm một giấy chứng nhận WHO-GMP loại do cơ quan có thẩm quyền về các chương trình chứng nhận của WHO về chất lượng sản phẩm dược phẩm di chuyển trong thương mại quốc tế (mô-đun 1, 1.2.2).
Biện minh cho bất kỳ sự khác biệt đối với sản phẩm trong nước hoặc nước cấp giấy chứng nhận WHOtype(S)
Khi có sự khác biệt giữa các sản phẩm mà ứng dụng này được đệ trình và đưa ra thị trường trong nước hoặc nước cung cấp giấy chứng nhận WHO-type(S), nó là cần thiết để cung cấp dữ liệu để hỗ trợ các ứng dụng của các giấy chứng nhận(S) bất chấp sự khác biệt. Tùy theo trường hợp, nó có thể là cần thiết để cung cấp dữ liệu xác nhận ví dụ cho sự khác biệt trong trang web của sản xuất, thông số kỹ thuật và xây dựng. Lưu ý rằng chỉ khác biệt nhỏ có nhiều khả năng được chấp nhận. Sự khác biệt về ghi nhãn chứa không cần thường được biện minh.

tình hình quy định ở các nước khác

Một danh sách cần được cung cấp của các quốc gia mà sản phẩm này đã được cấp giấy phép tiếp thị, sản phẩm này đã được rút khỏi thị trường và / hoặc ứng dụng này để tiếp thị đã bị từ chối, trì hoãn hoặc bị thu hồi (mô-đun 1, 1.2.2).
Tài liệu tham khảo: Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 961, Phụ lục 3 và không. 957, Phụ lục 5

3.2. công thức hàng loạt P.3.2 (Tên, dạng bào chế)

Một công thức hàng loạt nên được cung cấp bao gồm một danh sách của tất cả các thành phần của dạng bào chế để sử dụng trong quá trình sản xuất, lượng của họ trên một cơ sở cho mỗi mẻ, bao gồm overages, và một tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các công thức hàng loạt của FPP cho mỗi kích thước hàng loạt thương mại đề xuất và để diễn tả số lượng của mỗi thành phần trên cơ sở mỗi mẻ, bao gồm một tuyên bố của tổng trọng lượng hoặc biện pháp của lô hàng.
Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được bao gồm, kể cả những người mà có thể không được thêm vào mỗi mẻ (ví dụ. axit và kiềm), những người mà có thể được loại bỏ trong quá trình chế biến (ví dụ. dung môi) và bất kỳ người khác (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút chai). Nếu FPP được xây dựng sử dụng một phân nưa tích cực, sau đó các thành phần cho các thành phần hoạt tính nên được ghi rõ (ví dụ. “1 kg cơ sở thành phần hoạt tính = 1.075 kg hoạt chất hydrochloride”). Tất cả overages nên được ghi rõ (ví dụ. "Chứa đựng 5 Kilôgam (tương ứng với 2%) dư thừa của API để bù đắp cho khoản lỗ sản xuất”).
Các thành phần cần được khai báo bằng tên riêng hoặc chung, tiêu chuẩn chất lượng (ví dụ. BP, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP, trong nhà) và, nếu áp dụng, điểm số của họ (ví dụ. “NF cellulose vi tinh (PH 102)”) và đặc điểm kỹ thuật đặc biệt (ví dụ. đông khô, Micronized, khả năng hòa tan hoặc nhũ hoá).
3.2. P.3.3 Mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quá trình (Tên, dạng bào chế) Một sơ đồ dòng chảy nên được trình bày cho các bước của quá trình này và cho thấy nơi vật liệu nhập quá trình. Các bước quan trọng và các điểm mà tại đó quá trình điều khiển, kiểm tra trung gian hoặc kiểm soát sản phẩm cuối cùng được thực hiện cần được xác định.
Một mô tả tường thuật của quá trình sản xuất, bao gồm cả bao bì thể hiện trình tự các bước thực hiện và quy mô sản xuất cũng cần được cung cấp. quá trình cuốn tiểu thuyết hoặc các công nghệ và các hoạt động đóng gói trực tiếp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm nên được mô tả với một mức độ cao hơn của chi tiết. thiết bị cần, ít nhất, được xác định theo loại (ví dụ. máy xay sinh tố sụt giảm, in-line đồng hóa) và khả năng lao động, chỗ nào liên quan.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, chẳng hạn như thời gian, nhiệt độ, hoặc ph. giá trị số có liên quan có thể được trình bày như một phạm vi dự kiến. dãy số cho bước quan trọng cần được chứng minh tại Mục 3.2.P.3.4. Trong trường hợp nhất định, điều kiện môi trường (ví dụ. độ ẩm thấp cho một sản phẩm viên sủi) cần nêu.
Tối đa giữ thời gian cho số lượng lớn FPP trước khi đóng gói thức cần nêu. Thời gian tổ chức cần được hỗ trợ bởi việc nộp dữ liệu ổn định nếu lâu hơn 30 ngày. Đối với một FPP vô trùng xử lý, lọc vô trùng của số lượng lớn và điền vào thùng chứa thức tốt nhất là nên liên tục; bất kỳ thời gian nắm giữ nên được biện minh.
Đề xuất cho việc tái chế vật liệu nên được biện minh. Mọi dữ liệu để hỗ trợ biện minh này nên được một trong hai tham chiếu hoặc nộp trong phần này (3.2.P.3.3).
Các thông tin trên nên được tóm tắt trong mẫu QOS-PD và nên phản ánh việc sản xuất các lô hàng thương mại đề xuất. Xem Glossary (phần 2) cho định nghĩa về thí điểm quy mô và lô sản xuất quy mô.
Đối với sản xuất các sản phẩm vô trùng, lớp (ví dụ. Một, B hoặc C) của khu vực này cần được ghi cho từng hoạt động (ví dụ. làm trầm, làm đầy và niêm phong), cũng như các thông số khử trùng, bao gồm cả cho các thiết bị, hệ thống container đóng cửa và khử trùng thiết bị đầu cuối.
Tài liệu tham khảo: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Controls P.3.4 các bước quan trọng và trung gian (Tên, dạng bào chế)

bước quan trọng: Kiểm tra và chuẩn mực chấp nhận phải được cung cấp (với biện minh, bao gồm cả dữ liệu thực nghiệm) biểu diễn tại các bước quan trọng được xác định trong 3.2.P.3.3 của quá trình sản xuất, để đảm bảo rằng quá trình này được kiểm soát.
intermediates: Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian bị cô lập trong suốt quá trình cần được cung cấp.
Ví dụ về kiểm soát áp dụng trong quá trình bao gồm:
  • Granulations: ẩm (giới hạn thể hiện dưới dạng một loạt), pha trộn đồng nhất (ví dụ. thuốc viên liều thấp), mật độ số lượng lớn và khai thác và phân phối kích thước hạt;
  • sản phẩm răng miệng rắn: Trọng lượng trung bình, biến trọng lượng, độ cứng, độ dày, có thể tán, và tan rã kiểm tra định kỳ trong suốt nén, tăng cân trong quá trình sơn;
  • Bán rắn: tính nhớt, đồng thể, pH;
  • hình thức thẩm thấu qua da liều: khảo nghiệm của hỗn hợp API dính, weight per area of coated patch without backing;
  • hít liều có đồng hồ đo: điền vào trọng lượng hoặc khối lượng, kiểm tra rò rỉ, giao hàng van;
  • thuốc hít bột khô: khảo nghiệm của API-tá dược sự pha trộn, ẩm, biến đổi trọng lượng của riêng chứa liều như viên nang hoặc vỉ;
  • chất lỏng: pH, trọng lượng riêng, rõ ràng các giải pháp;
  • Parenterals: xuất hiện, trong trẻo, điền khối lượng hoặc trọng lượng, pH, lọc kiểm tra tính toàn vẹn, hạt vật chất, kiểm tra rò rỉ của ống, prefiltration và / hoặc kiểm tra bioburden pre-khử trùng.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 929, Phụ lục 5.

3.2. P.3.5 xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (Tên, dạng bào chế)

Sự miêu tả, tài liệu, và kết quả của các nghiên cứu xác nhận và / hoặc đánh giá cần được cung cấp cho các bước quan trọng hoặc xét nghiệm quan trọng được sử dụng trong quá trình sản xuất (ví dụ. xác nhận của quá trình khử trùng hoặc xử lý vô trùng hoặc điền).
đánh giá an toàn virus nên được cung cấp trong 3.2A.2, Nếu cần.
Đối với sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn thành lập, đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2 có thể nộp thay cho các thông tin dưới đây.
Thông tin sau đây cần được cung cấp cho tất cả các sản phẩm khác:
1. a copy of the process validation protocol, cụ thể để FPP này, được mô tả dưới đây;
2. a commitment that three consecutive, lô sản xuất quy mô của FPP này sẽ phải chịu xác nhận tiềm năng phù hợp với các giao thức trên. Người nộp đơn phải nộp văn bản cam kết rằng những thông tin từ những nghiên cứu này sẽ có sẵn để xác minh sau khi sơ tuyển của đoàn thanh tra NAFDAC;
3. if the process validation studies have already been conducted (ví dụ. cho các sản phẩm vô trùng), một bản sao của báo cáo quá trình xác nhận nên được cung cấp trong PD thay 1. và 2. ở trên.
Một trong những hình thức thiết thực nhất của quá trình xác nhận, chủ yếu cho sản phẩm nonsterile, là thử nghiệm cuối cùng của sản phẩm đến một mức độ lớn hơn so với yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. Nó có thể liên quan đến việc lấy mẫu rộng, vượt xa đó kêu gọi kiểm soát chất lượng thường xuyên và kiểm tra thông số kỹ thuật kiểm tra chất lượng bình thường và thường xuyên để biết các thông số nhất định. như vậy, ví dụ, vài trăm viên mỗi đợt có thể được cân nhắc để xác định liều đơn vị thống nhất. Kết quả sau đó được phân tích thống kê để xác minh “bình thường” của sự phân bố và để xác định độ lệch chuẩn từ trọng lượng trung bình. giới hạn tin cậy cho kết quả cá nhân và cho đồng nhất hàng loạt cũng được ước tính. đảm bảo mạnh mẽ được cung cấp rằng mẫu lấy ngẫu nhiên sẽ đáp ứng yêu cầu quy định nếu các giới hạn sự tự tin là tốt chỉ tiêu kỹ thuật tóm tắt hay.
tương tự như vậy, lấy mẫu rộng rãi và thử nghiệm có thể được thực hiện đối với bất kỳ yêu cầu chất lượng với. Ngoài ra, giai đoạn trung gian có thể được xác nhận trong cùng một cách, ví dụ. hàng chục mẫu có thể được khảo nghiệm cá nhân để xác nhận trộn hoặc hạt giai đoạn của sản xuất tablet liều thấp bằng cách sử dụng các bài kiểm tra nội dung thống nhất. Một số đặc tính sản phẩm đôi khi có thể bỏ qua thử nghiệm. như vậy, hạt vật chất subvisual trong việc chuẩn bị đường tiêm có thể được xác định bằng các phương tiện của thiết bị điện tử, hoặc viên nén hoặc viên nang kiểm tra độ hòa tan của họ nếu xét nghiệm như vậy không được thực hiện trên tất cả các lô hàng.
Trong trường hợp phạm vi quy mô lô được đề xuất, nó phải được chỉ ra rằng sự khác biệt về kích thước hàng loạt sẽ không làm thay đổi bất lợi các đặc tính của sản phẩm hoàn chỉnh. Vấn đề là những thông số được liệt kê trong chương trình xác nhận sau đây sẽ cần phải được xác nhận lại một lần nữa quy mô-up được đề xuất sau khi sơ tuyển.
Giao thức quá trình xác nhận nên bao gồm, nhưng không giới hạn, sau:
  • Một tham chiếu đến các tài liệu sản xuất chủ hiện tại;
  • Một cuộc thảo luận của các thiết bị quan trọng;
  • Các thông số quá trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng của FPP (các thông số quá trình quan trọng (CPP)) bao gồm các thí nghiệm thách thức và hoạt động chế độ thất bại;
  • Chi tiết về việc lấy mẫu: điểm lấy mẫu, giai đoạn lấy mẫu, phương pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu (bao gồm sơ đồ của máy xay sinh tố hoặc lưu trữ thùng để kiểm tra tính thống nhất của sự pha trộn thức);
  • Các thông số thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận kể cả trong quá trình và thông số kỹ thuật phát hành và hồ sơ giải thể so sánh về lô xác nhận so với hàng loạt(đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver;
  • Thủ tục phân tích hoặc một tham chiếu đến phần thích hợp(S) hồ sơ;
  • Các phương pháp để ghi âm và kết quả đánh giá; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
Sản xuất các FPPs vô trùng cần phải diễn ra trong một khu vực sản xuất được kiểm soát tốt (ví dụ. một môi trường kiểm soát chặt chẽ sử dụng thủ tục độ tin cậy cao và với các điều khiển inprocess thích hợp). Mô tả chi tiết các điều kiện, thủ tục và điều khiển nên được cung cấp, kèm theo bản sao thực tế của các quy trình hoạt động tiêu chuẩn sau:
  • Rửa, điều trị, khử trùng và khử của container, đóng cửa và thiết bị;
  • Lọc các giải pháp;
  • quá trình lyophilization;
  • kiểm tra leaker của ống điền và đóng dấu; - kiểm tra cuối cùng của sản phẩm; - chu kỳ khử trùng.
Quá trình khử trùng dùng để tiêu diệt hoặc loại bỏ các vi sinh vật có lẽ là quá trình quan trọng nhất trong sản xuất FPPs đường tiêm. Quá trình này có thể tận dụng nhiệt ẩm (ví dụ. hơi nước), nhiệt khô, phương pháp lọc, khử trùng khí (ví dụ. ethylene oxide) hoặc bức xạ. Cần lưu ý rằng hơi khử trùng thiết bị đầu cuối, khi thực tế, được coi là phương pháp được lựa chọn để đảm bảo vô trùng của FPP thức. vì thế, chứng minh khoa học cho việc lựa chọn bất kỳ phương pháp khác khử trùng cần được cung cấp.
Quá trình khử trùng nên được mô tả một cách chi tiết và bằng chứng cần được cung cấp để xác nhận rằng nó sẽ tạo ra một sản phẩm vô trùng với một mức độ cao về độ tin cậy và các tính chất vật lý và hóa học cũng như sự an toàn của FPP sẽ không bị ảnh hưởng. Các chi tiết như phạm vi Fo, Phạm vi nhiệt độ và đỉnh ngự thời gian cho một FPP và hệ thống container đóng cửa nên được cung cấp. Mặc dù chu kỳ hấp tiêu chuẩn 121 ° C 15 phút hoặc lâu hơn sẽ không cần một lý do chi tiết, biện minh như vậy cần được cung cấp cho chu kỳ nhiệt độ giảm hoặc chu kỳ nhiệt độ cao với thời gian tiếp xúc ngắn. Nếu ethylene oxide được sử dụng, nghiên cứu và chuẩn mực chấp nhận phải kiểm soát mức độ oxit etylen còn lại và các hợp chất có liên quan.
Bất kỳ bộ lọc sử dụng nên được xác nhận đối với lỗ chân lông kích thước với, khả năng tương thích với các sản phẩm, sự vắng mặt của extractables và thiếu hấp phụ của API hoặc bất kỳ thành phần.
Về việc phê chuẩn xử lý vô trùng của sản phẩm tiêm mà không thể được tiệt trùng ở giai đoạn cuối, thử nghiệm mô phỏng quá trình cần được tiến hành. Điều này bao gồm các thùng chứa đầy với môi trường nuôi cấy trong điều kiện bình thường, sau đó ủ. Tham khảo hướng dẫn NAFDAC hoặc WHO GMP hiện tại để biết chi tiết.
Tài liệu tham khảo: ICH Q8, Q9, Q10, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 961, Phụ lục 3.

3.2. P.4 Kiểm soát tá dược (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.4.1 Thông số kỹ thuật (Tên, dạng bào chế)

The specifications for excipients should be provided.
Các thông số kỹ thuật từ người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP cần được cung cấp cho tất cả các tá dược, kể cả những người mà có thể không được thêm vào mỗi mẻ (ví dụ. axit và kiềm), những người không xuất hiện trong FPP thức (ví dụ. dung môi) và bất kỳ những người khác sử dụng trong quá trình sản xuất (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút chai).
Nếu tiêu chuẩn khẳng định cho một tá dược là một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận, nó là đủ để nói rằng các tá dược được kiểm tra theo các yêu cầu của tiêu chuẩn đó, chứ không phải là sao chép các thông số kỹ thuật được tìm thấy trong các chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận.
Nếu tiêu chuẩn khẳng định cho một tá dược là một tiêu chuẩn không trích yếu (ví dụ. trong nhà tiêu chuẩn) hoặc bao gồm các bài kiểm tra đó là bổ sung cho những xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận, một bản sao của đặc tả cho các tá dược cần được cung cấp.
Đối với sản phẩm nộp cho NAFDAC đăng ký, chỉ tá dược với một chuyên khảo dược điển chính thức công nhận nên được sử dụng. Trường hợp ngoại lệ có thể được biện minh.
Đối với các tá dược có nguồn gốc từ thiên nhiên, thử nghiệm giới hạn của vi sinh vật cần được đưa vào thông số kỹ thuật. Skiptesting là chấp nhận được nếu biện minh (nộp kết quả chấp nhận được trong năm lô sản xuất).
Đối với các loại dầu nguồn gốc thực vật (ví dụ. dầu đậu nành hoặc dầu đậu phộng) sự vắng mặt của aflatoxin hoặc chất diệt sinh vật phải được chứng minh.
Những màu sắc được phép sử dụng được giới hạn cho những liệt kê trong “tá dược dược phẩm Nhật Bản”, Liên minh châu âu (Mỹ) “Danh sách các màu thực phẩm được phép”, và FDA “Inactive hướng dẫn thành phần”. Đối với hỗn hợp độc quyền, tấm sản phẩm của nhà cung cấp với việc xây dựng chất lượng phải được nộp, thêm vào thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP cho sản phẩm, bao gồm cả kiểm tra xác định.
Đối với hương vị, thành phần định tính phải được nộp, cũng như một tuyên bố rằng các tá dược phù hợp với quy định thực phẩm (ví dụ. quy định Mỹ hay EU).
Thông tin được coi là bí mật có thể nộp trực tiếp đến NAFDAC bởi các nhà cung cấp người nên tham khảo trong thư xin việc đến các sản phẩm cụ thể có liên quan.
chứng chỉ khác của các thành phần có nguy cơ có thể được yêu cầu trên cơ sở từng trường hợp cụ thể.
Nếu lọc bổ sung được thực hiện trên các tá dược thương mại có sẵn, chi tiết của quá trình thanh lọc và thông số kỹ thuật sửa đổi phải được nộp.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A.

3.2. thủ tục phân tích P.4.2 (Tên, dạng bào chế)

Thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm các tá dược cần được cung cấp, nơi thích hợp.
Bản sao các thủ tục phân tích từ chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận không cần phải nộp.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Xác nhận của thủ tục phân tích (Tên, dạng bào chế)

thông tin xác nhận phân tích, bao gồm cả dữ liệu thực nghiệm, cho các thủ tục phân tích được sử dụng để thử nghiệm các tá dược cần được cung cấp, nơi thích hợp.
Bản sao các thông tin xác nhận phân tích thường không được nộp cho sự kiểm định các tá dược, ngoại trừ việc xác nhận các phương pháp trong nhà nơi thích hợp.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Giải thích rõ thông số kỹ thuật (Tên, dạng bào chế)

Biện minh cho thông số kỹ thuật tá dược đề xuất cần được cung cấp, nơi thích hợp.
Một cuộc thảo luận của các bài kiểm tra đó là bổ sung cho những xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt hay chính thức công nhận nên được cung cấp.

3.2. Tá dược P.4.5 xuất xứ của con người hoặc động vật (Tên, dạng bào chế)

Đối với các tá dược có nguồn gốc từ con người hoặc động vật, thông tin cần được cung cấp liên quan đến đại lý ngẫu nhiên (ví dụ. nguồn, thông số kỹ thuật, mô tả về các thử nghiệm thực hiện, và dữ liệu an toàn virus) (chi tiết trong 3.2.A.2).
Các tá dược sau đây cần được giải quyết trong phần này: gelatin, phốt phát, axit stearic, magnesi stearat và Stearat khác. Nếu các tá dược có nguồn gốc nhà máy khai báo với hiệu ứng này sẽ đủ.
Đối với các tá dược có nguồn gốc từ động vật, một lá thư xác nhận cần được cung cấp xác nhận rằng các tá dược sử dụng để sản xuất các FPP là không có rủi ro các đại lý truyền của encephalopathies spongiform động vật.
Liệu có nguồn gốc động vật nên tránh bất cứ khi nào có thể.
Khi có một CEP chứng minh TSE tuân thủ cần được cung cấp. Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục) cần được cung cấp trong Module 1.
Tài liệu tham khảo: tôi Q5A, Q5D, Q6B, Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 908, Phụ lục 1.

3.2. tá dược P.4.6 Novel (Tên, dạng bào chế)

Đối với tá dược(S) sử dụng cho lần đầu tiên trong một FPP hoặc bằng một con đường mới của chính quyền, đầy đủ chi tiết của sản xuất, đặc tính, và điều khiển, với tham khảo chéo với hỗ trợ dữ liệu an toàn (phi lâm sàng và / hoặc lâm sàng) cần được cung cấp theo các API và / hoặc định dạng FPP (chi tiết trong 3.2.A.3).
tá dược Novel không được chấp nhận bởi NAFDAC. Với mục đích của hướng dẫn này, một tá dược cuốn tiểu thuyết là một trong đó đã không được sử dụng (ở một mức độ tương tự và do cùng một tuyến đường quản lý) trong một sản phẩm của một SRA hoặc của WHO đã được phê duyệt.

3.2. P.5 Kiểm soát FPP (Tên, dạng bào chế)

3.2. Đặc điểm kỹ thuật P.5.1(S) (Tên, dạng bào chế)
Các đặc điểm kỹ thuật(S) cho FPP cần được cung cấp.
Theo quy định tại hướng dẫn Q6A ICH của, một đặc điểm kỹ thuật là:
‘‘Một danh sách kiểm tra, tài liệu tham khảo thủ tục phân tích và tiêu chuẩn nghiệm thu phù hợp, đó là giới hạn số, các dãy, hoặc tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tả. Nó thiết lập bộ tiêu chí mà một API hoặc FPP nên phù hợp để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó. “Sự phù hợp với thông số kỹ thuật” có nghĩa là các API và / hoặc FPP, khi kiểm tra theo thủ tục phân tích được liệt kê, sẽ đáp ứng được các tiêu chí chấp nhận niêm yết. Thông số kỹ thuật là tiêu chuẩn chất lượng quan trọng được đề xuất và biện minh bởi các nhà sản xuất và sự chấp thuận của cơ quan quản lý.’’
Một bản sao của các đặc điểm kỹ thuật FPP(S) từ người nộp đơn (cũng như các công ty chịu trách nhiệm về việc phát hành hàng loạt của FPP, nếu khác với người nộp đơn), ngày và có chữ ký của cán bộ có thẩm quyền (ví dụ:. người chịu trách nhiệm về việc kiểm soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượng bộ phận) cần được cung cấp trong PD. Hai bộ riêng biệt của thông số kỹ thuật có thể được đặt ra: sau bao bì của FPP (giải phóng) và ở phần cuối của tuổi thọ.
Các thông số kỹ thuật nên được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD bao gồm các bài kiểm tra, tiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tích (loại niêm yết, nguồn và các phiên bản cho các phương pháp).
  • Các tiêu chuẩn công bố của người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận (ví dụ. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) hoặc một trong nhà (Nhà sản xuất của) Tiêu chuẩn.
  • Số đặc điểm kỹ thuật tham khảo và phiên bản (ví dụ. revision number và / hoặc ngày) nên được cung cấp cho các mục đích kiểm soát phiên bản.
  • Đối với các thủ tục phân tích, loại nên chỉ ra các loại thủ tục phân tích sử dụng (ví dụ. trực quan, VÀ, UV hoặc HPLC); nguồn đề cập đến nguồn gốc của các thủ tục phân tích (ví dụ. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP, trong nhà) và phiên bản (ví dụ. mã số / phiên bản / ngày) nên được cung cấp cho các mục đích kiểm soát phiên bản.
châm Q6A ICH của vạch ra các khuyến nghị cho một số xét nghiệm phổ quát và cụ thể, tiêu chí FPPs. Thông số kỹ thuật nên bao gồm, ở mức tối thiểu, kiểm tra sự xuất hiện, nhận biết, khảo nghiệm, tinh khiết, Kiểm tra hiệu năng (ví dụ. giải tán), thí nghiệm vật lý (ví dụ. tổn thất về làm khô, độ cứng, có thể tán và kích thước hạt), tính thống nhất của đơn vị liều lượng, và, có thể áp dụng, xác định và khảo nghiệm chất bảo quản kháng khuẩn hoặc hóa học (ví dụ. chất chống oxy hóa) và kiểm tra giới hạn của vi sinh vật.

Các thông tin sau đây cung cấp hướng dẫn về kiểm tra cụ thể mà không được giải quyết bằng phương châm Q6A ICH của:

▪ FPPs kết hợp liều cố định (FDC-FPPs):

  • phương pháp phân tích có thể phân biệt từng API trong sự hiện diện của các API khác(S) cần được phát triển và xác nhận,
  • tiêu chí chấp nhận cho các sản phẩm xuống cấp cần được thiết lập với tham chiếu đến các API họ có nguồn gốc từ. Nếu một tạp chất là kết quả của một phản ứng hóa học giữa hai hoặc nhiều API, giới hạn chấp nhận nó nên nói chung được tính toán với tham chiếu đến trường hợp xấu nhất (API với diện tích nhỏ hơn dưới đường cong). Ngoài nội dung của các tạp chất như vậy có thể được tính toán liên quan đến tiêu chuẩn tham khảo của họ,
  • Một thử nghiệm và hạn thống nhất nội dung được yêu cầu cho mỗi mặt API trong FPP tại ít hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng,
  • Đối với các API(S) hiện nay ≥ 5 mg và ≥ 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng, một thử nghiệm và giới hạn cho sự thay đổi trọng lượng có thể được thành lập thay cho kiểm tra tính thống nhất nội dung;
  • sản phẩm Modified-phát hành: một phương pháp phát hành có ý nghĩa API;
  • Hít phải và mũi sản phẩm: nhất quán của liều giao (trong suốt sử dụng của sản phẩm), hạt hoặc giọt hồ sơ phân bố kích thước (so sánh với các sản phẩm sử dụng trong in vivo khi áp dụng) và nếu áp dụng cho các dạng bào chế, độ ẩm, tỉ lệ rò rỉ, giới hạn của vi sinh vật, khảo nghiệm chất bảo quản, vô sinh và giảm cân;
  • đạn: tính thống nhất của đơn vị liều lượng, độ nóng chảy;
  • hình thức thẩm thấu qua da liều: vỏ hoặc lực cắt, có nghĩa là trọng lượng tính trên đơn vị diện tích, giải thể. Trừ khi có sự biện minh thích hợp, giới hạn chấp nhận được đối với nội dung API của FPP trong thông số kỹ thuật phát hành là ± 5% của tuyên bố nhãn (ví dụ:. 95.0-105,0%).
Đối với sản phẩm như máy tính bảng, viên nang và thuốc đạn bằng một kiểm chứng cho sự thống nhất của các chế phẩm đơn liều là cần thiết, một thử nghiệm và hạn thống nhất nội dung được yêu cầu khi API có mặt trong FPP tại ít hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng. Nếu không thì, các bài kiểm tra về tính đồng nhất khối lượng có thể được áp dụng.
Bỏ qua thử nghiệm là chấp nhận được đối với các thông số như xác định các vật liệu màu và hạn chế vi khuẩn, khi biện minh bởi việc nộp kết quả ủng hộ chấp nhận được cho năm lô sản xuất. Khi biện minh cho việc bỏ qua thử nghiệm đã được chấp nhận các thông số kỹ thuật nên bao gồm một chú thích, nêu, ở mức tối thiểu, các yêu cầu bỏ qua thử nghiệm sau: ít nhất mỗi đợt thứ mười và ít nhất một đợt hàng năm được kiểm tra. Ngoài ra, cho các thông số ổn định cho thấy như giới hạn của vi sinh vật, thử nghiệm sẽ được thực hiện tại phiên bản và vào cuối thời hạn sử dụng trong nghiên cứu ổn định.
Mọi bất đồng giữa các xét nghiệm phát hành và thời hạn sử dụng và tiêu chí chấp nhận phải được ghi rõ và chứng minh. Lưu ý rằng những khác biệt đó cho các thông số như giải thường không được chấp nhận.
Tài liệu tham khảo: tôi Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. thủ tục phân tích P.5.2 (Tên, dạng bào chế)

Thủ tục phân tích được sử dụng để kiểm tra FPP cần được cung cấp.
Bản sao của các thủ tục phân tích trong nhà sử dụng trong phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để tạo ra các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) cũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên nên được cung cấp. Trừ khi sửa đổi nó không phải là cần thiết để cung cấp các bản sao của thủ tục phân tích được mô tả trong tóm tắt hay chính thức công nhận.
Tủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và các thông tin xác nhận (ví dụ. phương pháp HPLC xét nghiệm và tạp chất) có thể được tìm thấy trong 2.3.R phần thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các thủ tục phân tích được sử dụng để xác định các xét nghiệm, các chất liên quan và giải thể FPP.
Tham khảo phần 3.2.S.4.2 của những hướng dẫn này để được hướng dẫn thêm về thủ tục phân tích.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Xác nhận của thủ tục phân tích (Tên, dạng bào chế)

thông tin xác nhận phân tích, bao gồm cả dữ liệu thực nghiệm, cho các thủ tục phân tích được sử dụng để kiểm tra FPP, cần được cung cấp.
Bản sao của các báo cáo xác nhận cho các thủ tục phân tích trong nhà sử dụng trong phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để hỗ trợ các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) cũng như những đề xuất để thử nghiệm thường xuyên nên được cung cấp.
Tủ đựng đồ tóm tắt một số các thủ tục phân tích khác nhau và thông tin xác nhận (ví dụ. phương pháp HPLC xét nghiệm và tạp chất, và phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong phần thông tin 2.3.R khu vực của QOSPD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận của thủ tục phân tích được sử dụng để xác định các xét nghiệm, các chất liên quan và giải thể FPP.
Như được công nhận bởi cơ quan quản lý và dược điển bản thân, xác minh các phương pháp trích yếu có thể là cần thiết. Các phương pháp trích yếu như được xuất bản thường được xác nhận dựa trên API hoặc có xuất xứ FPP từ một nhà sản xuất cụ thể. API cùng hoặc FPP thu được từ các nguồn khác nhau có thể chứa tạp chất và / hoặc sản phẩm thoái hóa hoặc tá dược mà không được xem xét trong quá sự phát triển của chuyên khảo. vì thế, các chuyên khảo và tóm tắt hay phương pháp(S) nên được chứng minh phù hợp với sự kiểm soát của đề xuất FPP.
Đối với tóm tắt hay FPP phương pháp kiểm nghiệm chính thức công nhận, xác minh nên bao gồm một cuộc biểu tình của đặc hiệu, độ chính xác và khả năng lặp lại (phương pháp chính xác). Nếu một phương pháp tóm tắt hay công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát các chất có liên quan không được chỉ định trong các chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp này dự kiến ​​đối với những chất liên quan với.
Nếu một tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận là tuyên bố và một phương pháp trong nhà được sử dụng thay cho phương pháp trích yếu (ví dụ. nhằm mục đích khảo cho các hợp chất có liên quan), tương đương của các phương pháp trong nhà và tóm tắt hay nên được chứng minh. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện trùng lặp phân tích của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp các kết quả từ nghiên cứu này. Đối với các phương pháp để xác định các hợp chất có liên quan, mẫu phân tích phải là giả dược tăng vọt với các hợp chất có liên quan ở nồng độ tương đương với giới hạn đặc điểm kỹ thuật của họ.
Tài liệu tham khảo: ICH Q2.

3.2. phân tích P.5.4 hàng loạt (Tên, dạng bào chế)

Mô tả về lô và kết quả phân tích hàng loạt nên được cung cấp.
Thông tin về lô FPP có liên quan dùng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong sản xuất cần được cung cấp và nên bao gồm sức mạnh và số lô, kích thước hàng loạt, ngày tháng và địa điểm sản xuất và sử dụng (ví dụ. sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh, Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng (nếu có liên quan), ổn định, Phi công, mở rộng và, nếu có sẵn, lô sản xuất quy mô).
kết quả phân tích tạo ra bởi các công ty chịu trách nhiệm về việc phát hành hàng loạt của FPP (nói chung là người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP, nếu khác với người nộp đơn) nên được cung cấp cho không ít hơn hai lô tối thiểu quy mô pilot, hoặc trong trường hợp của một biến chứng[1] FPP (ví dụ. ngay lập tức phát hành FPPs rắn (với ngoại lệ ghi nhận), hoặc các giải pháp không tiệt trùng), ít nhất một đợt ít nhất là quy mô thí điểm và một lô thứ hai mà có thể nhỏ (ví dụ. cho dạng bào chế miệng rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang) của mỗi sức mạnh đề xuất của FPP. Những lô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủ.
Các kết quả nên bao gồm những thử nghiệm trên hàng loạt (đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Bản sao giấy chứng nhận phân tích cho các lô nên được cung cấp trong PD và công ty trách nhiệm tạo ra các kết quả thử nghiệm nên được xác định.
Các cuộc thảo luận về kết quả nên tập trung vào quan sát lưu ý cho các bài kiểm tra khác nhau, chứ không phải là báo cáo bình luận như “tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật”. Các cuộc thảo luận nên bao gồm phạm vi của các kết quả phân tích, chỗ nào liên quan. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra tạp chất và kiểm tra xét nghiệm), nó phải được đảm bảo rằng kết quả số thực tế được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo” (ví dụ. “Hàm lượng sản phẩm suy thoái Một dao động từ 0.2 đến 0.4 %”). kết quả giải thể phải được bày tỏ, ở mức tối thiểu, như cả mức trung bình và phạm vi của kết quả cá nhân. Kiến nghị để thực hiện và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lục 1.
Một cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích đầy đủ (ví dụ. đối với bất kỳ thông số chưa được thử nghiệm theo các đặc điểm kỹ thuật đề xuất).
Tài liệu tham khảo: tôi Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Đặc tính của các tạp chất (Tên, dạng bào chế)

Thông tin về các đặc tính của các tạp chất nên được cung cấp, nếu trước đó không được cung cấp trong “3.2.S.3.2 Các tạp chất”.
Một cuộc thảo luận cần được cung cấp của tất cả các tạp chất đó là những sản phẩm tiềm năng suy thoái (kể cả những người trong số các tạp chất được xác định trong 3.2.S.3.2 cũng như sản phẩm thoái hóa tiềm năng phát sinh từ sự tương tác của các API với các API khác (FDC), tá dược hoặc hệ thống container đóng cửa) và FPP quá trình liên quan đến tạp chất (ví dụ. dung môi dư trong quá trình sản xuất cho FPP).
Tài liệu tham khảo: tôi Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Giải thích rõ đặc điểm kỹ thuật(S) (Tên, dạng bào chế)

Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật FPP đề xuất(S) cần được cung cấp.
Một cuộc thảo luận cần được cung cấp trên các thiếu sót hoặc bao gồm các xét nghiệm nhất định, sự phát triển của các bài kiểm tra, thủ tục và tiêu chí chấp nhận phân tích, và khác biệt so với các tiêu chuẩn tóm tắt hay chính thức công nhận(S). Nếu các phương pháp tóm tắt hay chính thức công nhận đã được sửa đổi hoặc thay thế, một cuộc thảo luận nên được bao gồm.
Các biện minh cho việc kiểm tra nhất định, thủ tục và tiêu chí chấp nhận phân tích (ví dụ. sản phẩm thoái hóa hoặc phát triển phương pháp giải thể) có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD và sẽ không cần phải được lặp đi lặp lại ở đây, mặc dù một tham chiếu chéo nên được cung cấp.
ICH Q6A nên được tư vấn để phát triển các chi tiết kỹ thuật cho FPPs.

3.2. tiêu chuẩn P.6 tham khảo hoặc các vật liệu (Tên, dạng bào chế)

Thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo dùng để thử nghiệm của FPP cần được cung cấp, nếu trước đó không được cung cấp trong “3.2.S.5 tiêu chuẩn tham khảo hoặc các vật liệu”.
Xem phần 3.2.S.5 để biết thông tin đó cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc vật liệu. Thông tin cần được cung cấp trên tài liệu tham khảo của sản phẩm thoái hóa FPP, nơi không nằm trong 3.2.S.5.
Tài liệu tham khảo: tôi Q6A (6), Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. P.7 hệ thống container-đóng cửa (Tên, dạng bào chế)

Mô tả về hệ thống container đóng cửa nên được cung cấp, bao gồm danh tính của vật liệu xây dựng của mỗi thành phần bao bì tiểu học và đặc điểm kỹ thuật của nó. Các thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và xác định (và kích thước quan trọng, với bản vẽ nơi thích hợp). phương pháp phi trích yếu (với xác nhận) nên được bao gồm, nơi thích hợp.
Đối với thành phần bao bì thứ cấp không có chức năng (ví dụ. những người mà không phải cung cấp bảo vệ bổ sung cũng không phục vụ để cung cấp các sản phẩm), chỉ là một mô tả ngắn gọn nên được cung cấp. Đối với thành phần bao bì thứ cấp chức năng, thêm thông tin cần được cung cấp.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
Hướng dẫn của WHO trên bao bì cho các sản phẩm dược phẩm (18) và các dược điển chính thức công nhận nên được tư vấn cho các khuyến nghị về các thông tin bao bì cho FPPs.
giới thiệu, vật liệu xây dựng và thông số kỹ thuật (của công ty trách nhiệm đóng gói FPP, nói chung là các nhà sản xuất FPP) nên được cung cấp cho các thành phần bao bì được:
  • Tiếp xúc trực tiếp với các dạng bào chế (ví dụ. thùng đựng hàng, đóng kín, lót, hút ẩm và phụ);
  • Được sử dụng để phân phối thuốc (bao gồm cả thiết bị(S) các giải pháp đa liều, nhũ tương, đình chỉ và bột hoặc hạt cho pha vào giải pháp, nhũ tương hoặc đình chỉ;
  • Sử dụng như một hàng rào bảo vệ để giúp đảm bảo sự ổn định hoặc hiếm muộn; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
thành phần bao bì chính là những người được tiếp xúc trực tiếp với các API hoặc FPP.
Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì chính nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để xác định (ví dụ. VÀ). Thông số kỹ thuật cho bộ phim và lá nguyên liệu nên bao gồm giới hạn cho trọng lượng dày hoặc khu vực.
Thông tin để thiết lập sự phù hợp (ví dụ. trình độ chuyên môn) của hệ thống đóng thùng chứa cần được thảo luận trong phần 3.2.P.2. Nghiên cứu so sánh có thể được bảo hành cho những thay đổi nhất định trong thành phần bao bì (ví dụ. một nghiên cứu so sánh giao hàng (kích thước giọt) cho một sự thay đổi trong sản xuất của các mẹo nhỏ giọt).

3.2. P.8 ổn định (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.8.1 ổn định tóm tắt và kết luận (Tên, dạng bào chế)
Các loại nghiên cứu tiến hành, các giao thức sử dụng, và kết quả của các nghiên cứu cần được tóm tắt. Bản tóm tắt nên bao gồm, ví dụ, kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng với, và, nếu áp dụng, trong sử dụng điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng.
Các hướng dẫn ổn định WHO ổn định thử nghiệm hoạt chất dược phẩm và thành phẩm dược phẩm (19) nên được tư vấn cho các khuyến nghị về sự ổn định cốt lõi
gói dữ liệu cần thiết cho việc sơ tuyển của API và FPPs.
Như đã nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO, mục đích thử nghiệm độ ổn định là để cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của một API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới ảnh hưởng của một loạt các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Chương trình ổn định cũng bao gồm việc nghiên cứu các yếu tố liên quan sản phẩm ảnh hưởng đến chất lượng của API hoặc FPP, ví dụ, tương tác của API với các tá dược, hệ thống container đóng cửa và vật liệu đóng gói.

Bài kiểm tra về áp lực

Như đã nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO, kiểm tra sự ổn định ảnh cần được tiến hành trên ít nhất một loạt chính của FPP nếu thích hợp. Nếu “bảo vệ từ ánh sáng” được quy định tại một trong những dược điển chính thức công nhận cho các API hoặc FPP nó là đủ để nhà nước “bảo vệ từ ánh sáng” trên nhãn mác, thay cho các nghiên cứu độ ổn định hình ảnh, khi hệ thống container đóng cửa được chứng minh là có ánh sáng bảo vệ. Thêm căng thẳng thử nghiệm các loại cụ thể của dạng bào chế có thể thích hợp (ví dụ. nghiên cứu chu kỳ cho sản phẩm bán rắn hoặc nghiên cứu đóng băng-tan băng cho các sản phẩm lỏng).

Accelerated, Trung gian (Nếu cần) và thử nghiệm lâu dài

dữ liệu ổn định phải chứng minh sự ổn định của sản phẩm thuốc suốt dự định thời hạn sử dụng của mình theo điều kiện khí hậu phổ biến ở các nước mục tiêu. Chỉ đơn thuần áp dụng các yêu cầu tương tự áp dụng đối với các thị trường khác có thể dẫn đến sản phẩm không đạt tiêu chuẩn nếu nghiên cứu ổn định được tiến hành tại các điều kiện bảo quản cho các nước trong khí hậu Khu vực I / II khi các sản phẩm được cung cấp tại các nước trong khí hậu khu III và IV. Tham khảo Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2, ruột thừa 1 (7) để biết thông tin về các vùng khí hậu. Có hiệu lực từ tháng chín 2011, các điều kiện bảo quản lâu dài cần thiết cho việc sơ tuyển WHO về Thuốc Programmed là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, và sau ngày này các dữ liệu dài hạn nộp trong PD (xem bảng 3) nên có những điều kiện. Việc sử dụng các điều kiện dài hạn thay thế sẽ cần phải được chứng minh và cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp.
điều kiện bảo quản khác được nêu trong các hướng dẫn ổn định của WHO cho FPPs đóng gói trong các thùng chứa không thấm và bán thấm và những dự định cho việc lưu trữ trong tủ lạnh và trong tủ lạnh. FPPs dành cho lưu trữ dưới -20 ° C nên được đối xử trên cơ sở từng trường hợp cụ thể.

Bàn 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (trong trường hợp tổng quát)

nhiệt độ lưu trữ

(ºC)

Độ ẩm tương đối

(%)

Thời gian Thời gian tối thiểu

(tháng)

Accelerated 40 ± 2
75 ± 5
6
Trung gian
N / A
N / A
Dài hạn 30 ± 2
75 ± 5
6
mộtTrong trường hợp điều kiện dài hạn là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, không có điều kiện trung gian. Tham khảo Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2 (19) để biết thêm thông tin về các điều kiện bảo quản.
Thành lập thời hạn sử dụng, dữ liệu cần được cung cấp trên không ít hơn hai lô tối thiểu quy mô pilot, hoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứng (ví dụ. ngay lập tức phát hành FPPs rắn (với ngoại lệ ghi nhận) hoặc các giải pháp không tiệt trùng), ít nhất một đợt ít nhất là quy mô thí điểm và một lô thứ hai mà có thể nhỏ (ví dụ. cho dạng bào chế miệng rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang) của mỗi sức mạnh đề xuất của FPP. Những lô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủ.
Chương trình kiểm tra sự ổn định nên được tóm tắt và kết quả thử nghiệm độ ổn định nên được báo cáo trong hồ sơ và tóm tắt trong các bảng trong QOS-PD. Bracketing và matrixing những điểm mạnh tỉ lệ có thể được áp dụng nếu một cách khoa học hợp lý.
Đối với sản phẩm vô trùng, vô sinh nên được báo cáo ở phần đầu và kết thúc của thời hạn sử dụng. Đối với sản phẩm đường tiêm, tiểu hạt vật chất hữu hình phải được báo cáo thường xuyên, nhưng không nhất thiết ở mọi khoảng thời gian thử nghiệm. nội độc tố vi khuẩn chỉ cần được báo cáo tại các điểm thử nghiệm ban đầu. Trọng lượng mất mát từ hộp nhựa phải được báo cáo trong thời hạn sử dụng.
Bất kỳ trong sử dụng thời gian và điều kiện bảo quản có liên quan cần được giải thích với dữ liệu thực nghiệm, ví dụ, sau khi mở cửa, pha và / hoặc pha loãng của bất kỳ sản phẩm vô trùng và / hoặc đa liều hoặc sau khi mở cửa đầu tiên của FPPs đóng trong container đa liều lượng lớn (ví dụ. chai 1000s). Nếu có thể, giai đoạn và điều kiện bảo quản inuse nên ghi rõ trong thông tin sản phẩm.
Các thông tin về các nghiên cứu độ ổn định nên bao gồm các chi tiết như
  • điều kiện bảo quản;
  • sức mạnh;
  • số lô, bao gồm cả số lô API(S) và nhà sản xuất(S);
  • kích thước hàng loạt;
  • a container-closure system including orientation (ví dụ. dựng, đảo ngược, về phía) nơi áp dụng;
  • hoàn thành (và đề xuất) khoảng thời gian thử nghiệm.
Các cuộc thảo luận về kết quả nên tập trung vào quan sát lưu ý cho các bài kiểm tra khác nhau, chứ không phải là báo cáo bình luận như “tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật”. Các cuộc thảo luận nên bao gồm phạm vi của các kết quả phân tích và bất kỳ xu hướng đó đã được quan sát. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra sản phẩm xuống cấp và kiểm tra xét nghiệm) kết quả số thực tế cần được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”. kết quả giải thể phải được bày tỏ, ở mức tối thiểu, như cả mức trung bình và phạm vi của kết quả cá nhân.
Người nộp đơn nên tham khảo hướng dẫn Q1E ICH của (23) để biết chi tiết về việc đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (ví dụ. nếu thay đổi đáng kể đã không được quan sát trong vòng 6 tháng ở điều kiện gia tốc và các dữ liệu cho thấy ít hoặc không có sự biến đổi, đề xuất thời hạn sử dụng có thể lên tới giai đoạn hai lần bao phủ bởi các dữ liệu dài hạn, nhưng không được vượt quá các dữ liệu lâu dài hơn 12 tháng).
tuyên bố lưu trữ được đề xuất và thời hạn sử dụng
Báo cáo kết quả lưu trữ được đề xuất và thời hạn sử dụng (và trong sử dụng điều kiện bảo quản và sử dụng thời gian, nếu áp dụng) cho FPP cần được cung cấp.
Báo cáo ghi nhãn khuyến cáo sử dụng dựa trên các nghiên cứu độ ổn định, được cung cấp trong hướng dẫn ổn định của WHO.
Tài liệu tham khảo: Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953, Phụ lục 2, tôi Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. giao thức ổn định P.8.2 Post-phê duyệt và cam kết ổn định (Tên, dạng bào chế)

Giao thức ổn định sau khi phê duyệt và cam kết ổn định cần được cung cấp.

cam kết nghiên cứu sự ổn định chính

Khi dữ liệu có sẵn về sự ổn định lâu dài của lô chính không bao gồm các đề nghị thời hạn sử dụng được cấp tại thời điểm đánh giá của PD, cam kết phải được thực hiện để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định nhằm xác lập vững chắc tuổi thọ. Một cam kết bằng văn bản (ký tên và ghi ngày) để tiếp tục thử nghiệm lâu dài trong giai đoạn thời hạn sử dụng nên được đưa vào hồ sơ.

nghiên cứu ổn định cam kết

Các nghiên cứu ổn định lâu dài cho các lô cam kết cần được tiến hành trong suốt đề xuất thời hạn sử dụng ít nhất ba lô sản xuất của mỗi sức mạnh trong mỗi hệ thống container đóng cửa. Trong trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất của mỗi sức mạnh, văn bản cam kết (ký tên và ghi ngày) nên được đưa vào hồ sơ.

nghiên cứu sự ổn định liên tục

Như đã trình bày trong hướng dẫn của WHO ổn định, một chương trình ổn định liên tục được thành lập để giám sát các sản phẩm qua thời hạn sử dụng của nó và để xác định rằng sản phẩm vẫn còn và có thể được dự kiến ​​sẽ vẫn chỉ tiêu kỹ thuật theo các điều kiện bảo quản trên nhãn. Trừ trường hợp chứng minh, ít nhất một đợt mỗi năm của sản phẩm sản xuất tại mỗi sức mạnh và mọi hệ thống container đóng cửa, nếu có liên quan, nên được bao gồm trong chương trình ổn định (trừ khi không được sản xuất trong năm đó). Bracketing và matrixing thể được áp dụng. Một cam kết bằng văn bản (ký tên và ghi ngày) để hiệu ứng này cần được đưa vào hồ sơ.
Mọi bất đồng giữa các giao thức ổn định sử dụng cho các lô tiểu học và những đề xuất cho lô cam kết hoặc lô liên tục nên được biện minh một cách khoa học.
Tài liệu tham khảo: tôi Q1A.

3.2. P.8.3 dữ liệu ổn định (Tên, dạng bào chế)

Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định nên được trình bày trong một định dạng thích hợp (ví dụ. bảng, đồ họa, và tường thuật). Thông tin về các thủ tục phân tích sử dụng để tạo ra các dữ liệu và xác nhận của các thủ tục này nên được bao gồm.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
Các kết quả ổn định thực sự và báo cáo sử dụng để hỗ trợ các đề xuất thời hạn sử dụng nên được cung cấp trong PD. Đối với các xét nghiệm định lượng (ví dụ. cá nhân và tổng kiểm tra sản phẩm xuống cấp và kiểm tra xét nghiệm), kết quả số thực tế cần được cung cấp chứ không phải là tuyên bố mơ hồ như “nằm trong giới hạn” hoặc “chiếu theo”.
kết quả giải thể phải được bày tỏ, ở mức tối thiểu, như cả mức trung bình và phạm vi của kết quả cá nhân.
Tài liệu tham khảo: tôi Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. Thiết bị A.1 và thiết bị
không áp dụng (ví dụ:. không phải là một sản phẩm công nghệ sinh học).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
tá dược Novel không được chấp nhận.
3.2. R Regional information
3.2. tài liệu hướng dẫn Sản xuất R.1
3.2. tài liệu sản xuất R.1.1 đã thi
Một tối thiểu là hai lô tối thiểu quy mô pilot, hoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứng (ví dụ. ngay lập tức phát hành FPPs rắn (với ngoại lệ ghi nhận) hoặc các giải pháp không tiệt trùng), ít nhất một lô ở quy mô thí điểm tối thiểu (lô sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh) và một lô thứ hai mà có thể nhỏ (ví dụ. cho dạng bào chế miệng rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang), nên được sản xuất cho mỗi sức mạnh. Những lô nên được sản xuất bởi một quy trình đầy đủ đại diện và mô phỏng đó được áp dụng cho một lô sản xuất quy mô đầy đủ.
Đối với dạng bào chế miệng rắn, quy mô thí điểm chung là, ở mức tối thiểu, một phần mười của quy mô sản xuất đầy đủ hoặc 100 000 viên nén hoặc viên nang, nào là lớn hơn.
Bản sao của các tài liệu sản xuất thực hiện cần được cung cấp cho các lô được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh. Bất kỳ ký hiệu được thực hiện bởi các nhà khai thác trên các tài liệu sản xuất thực hiện nên rõ ràng dễ đọc.
Nếu không được đưa vào hồ sơ lô hàng thực hiện thông qua đủ trong quá trình thử nghiệm, dữ liệu cần được cung cấp cho các lô hàng được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc biowaiver so sánh chứng minh sự thống nhất về đợt này. Các dữ liệu để thiết lập tính thống nhất của hàng loạt sinh nên tham gia thử nghiệm đến một mức độ lớn hơn so với yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên.
bản dịch tiếng Anh của hồ sơ thực hiện cần được cung cấp nơi có liên quan.

3.2.tài liệu sản xuất Thạc sĩ R.1.2

Bản sao của các tài liệu sản xuất chủ FPP cần được cung cấp cho mỗi sức mạnh đề xuất, kích thước hàng loạt thương mại và sản xuất trang web.
Các chi tiết trong các tài liệu sản xuất tổng thể nên bao gồm, nhưng không giới hạn, sau:
■ công thức tổng thể;
■ pha chế, chế biến và đóng gói phần với chất liệu có liên quan và các chi tiết hoạt động;
■ tính toán có liên quan (ví dụ. nếu số lượng API được điều chỉnh dựa trên kết quả khảo nghiệm hoặc trên cơ sở khan);
■ xác định tất cả các thiết bị bằng, ở mức tối thiểu, loại và khả năng lao động (bao gồm làm, mô hình và thiết bị số, có thể ở đâu);
■ thông số quá trình (ví dụ. thời gian trộn, tốc độ trộn, kích thước màn hình phay, Phạm vi nhiệt độ xử lý, hạt end-điểm và tốc độ máy tablet ( thể hiện dưới dạng mục tiêu và phạm vi));
■ danh sách các bài kiểm tra trong quá trình (ví dụ. xuất hiện, pH, khảo nghiệm, pha trộn đồng nhất, tính nhớt, phân bố kích thước hạt, tổn thất về làm khô, biến trọng lượng, độ cứng, thời gian tan rã, tăng cân trong quá trình sơn, kiểm tra leaker, điền tối thiểu, rõ ràng và bộ lọc kiểm tra tính toàn vẹn) và thông số kỹ thuật;
■ kế hoạch lấy mẫu đối với với:
– steps at which sampling should be done (ví dụ. sấy khô, bôi trơn và nén),
– number of samples that should be tested (ví dụ. cho hỗn hợp kiểm tra tính thống nhất của FPPs liều thấp, Blend rút ra sử dụng một tên trộm lấy mẫu từ vị trí x trong máy xay sinh tố),
– frequency of testing (ví dụ. biến trọng lượng mỗi x phút trong quá trình nén hoặc viên nang điền);
■ biện pháp phòng ngừa cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm (ví dụ. nhiệt độ và kiểm soát độ ẩm và tối đa thời gian giữ);
■ cho sản phẩm vô trùng, tham chiếu đến các thủ tục vận hành tiêu chuẩn ( SOP) trong các phần thích hợp và một danh sách của tất cả các quy trình tác nghiệp có liên quan ở phần cuối của tài liệu;
■ Năng suất lý thuyết và thực tế;
■ phù hợp với các yêu cầu GMP.
Tài liệu tham khảo: Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 961.

3.2. thủ tục phân tích R.2 và thông tin xác nhận

Các bảng trình bày trong phần 2.3.R.2 trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các thủ tục phân tích và thông tin xác nhận từ bộ phận 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 và 3.2.P.5.3 nơi có liên quan.
4.3 Literature references
Tham chiếu đến các tài liệu khoa học liên quan đến cả API và FPP nên được bao gồm trong phần này của PD khi thích hợp.

mô-đun 4: Tóm tắt phi lâm sàng

Module này thường không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm. Nó liên quan đến việc thử nghiệm độc tính nhằm biện minh cho sự ổn định và an toàn của sản phẩm. Các module được bao gồm cho đầy đủ để chỉ ra định dạng thích hợp và sắp xếp các dữ liệu nonclinical.
Tham khảo ICH M4S (R2) để xem chi tiết thêm về tổ chức của Module 4 và tài liệu tham khảo ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu.
4.1 Mục lục (mô-đun 4)
4.2 Báo cáo nghiên cứu
Báo cáo nghiên cứu cần được trình bày theo trình tự sau:
4.2.1 dược vật học
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 dược động học
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (nếu báo cáo riêng biệt có sẵn)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Sự trao đổi chất
4 2.2.5 sự bài tiết
4.2.2.6 Tương tác thuốc dược động học (nonclinical)
4.2.2.7 Các nghiên cứu dược động học khác
4.2.3 độc chất học
4.2.3.1 Single-Liều Độc tính (theo thứ tự của loài, bởi tuyến đường)
4.2.3.2 Lặp-Liều Độc tính (theo thứ tự của loài, bởi tuyến đường, theo độ dài; bao gồm đánh giá toxicokinetics hỗ trợ)
4.2.3.3 genotoxicity
4.2.3.3.1 Trong ống nghiệm
4.2.3.3.2 in vivo (đánh giá toxicokinetics hỗ trợ)
4.2.3.4 Tính gây ung thư (bao gồm đánh giá toxicokinetics hỗ trợ)
4.2.3.4.1 nghiên cứu dài hạn (theo thứ tự của loài; bao gồm cả nghiên cứu phạm vi tìm hiểu có thể không thích hợp được bao gồm dưới độc tính lặp lại liều hoặc dược)
4.2.3.4.2 Ngắn- hoặc nghiên cứu trung hạn (bao gồm cả nghiên cứu phạm vi tìm hiểu có thể không thích hợp được bao gồm dưới độc tính lặp lại liều hoặc dược)
4.2.3.4.3 Môn học khác
4.2.3.5 Độc tính sinh sản và phát triển
4.2.3.5.1 Khả năng sinh sản và phát triển phôi sớm
4.2.3.5.2 phát triển của phôi thai
4.2.3.5.3 Trước khi sinh và phát triển sau khi sinh, bao gồm cả chức năng người mẹ
4.2.3.5.4 Các nghiên cứu trong đó con cái (động vật vị thành niên) đang liều và / hoặc tiếp tục đánh giá.
4.2.3.6 Dung sai địa phương
4.2.3.7 Độc tính Các nghiên cứu khác (nếu có sẵn)
4.2.3.7.1 kháng nguyên
4.2.3.7.2 Immunotoxicity
4.2.3.7.3 nghiên cứu cơ học (nếu không ghi ở nơi khác)
4.2.3.7.4 Sự phụ thuộc
4.2.3.7.5 chất chuyển hóa
4.2.3.7.6 tạp chất
4.2.3.7.7 khác
4.3 văn học Tài liệu tham khảo

mô-đun 5: Tóm tắt lâm sàng

Đối với đa nguồn (chung) dược phẩm, chỉ mô-đun 5.3.1 Báo cáo nghiên cứu sinh dược phẩm thông thường sẽ là cần thiết. Tuy nhiên, tất cả các bộ phận của mô-đun được bao gồm cho đầy đủ để chỉ ra định dạng thích hợp và sắp xếp các dữ liệu nonclinical.
ICH E3 cung cấp hướng dẫn về việc tổ chức báo cáo nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu lâm sàng khác, và tài liệu tham khảo trong tài liệu kỹ thuật chung (CTD).
mô-đun 5 cung cấp các tổ chức khuyến khích cho các vị trí của báo cáo nghiên cứu lâm sàng và thông tin liên quan để đơn giản hóa việc chuẩn bị và xem xét hồ sơ và để đảm bảo tính đầy đủ. Các vị trí của một báo cáo nên được xác định bởi mục tiêu chính của nghiên cứu. Mỗi báo cáo nghiên cứu sẽ xuất hiện trong chỉ có một phần. Nơi có nhiều mục tiêu, nghiên cứu nên được cross-tham chiếu trong các phần khác nhau. Một lời giải thích chẳng hạn như “không áp dụng” hoặc “không nghiên cứu tiến hành” nên được cung cấp khi có báo cáo hoặc thông tin có sẵn cho một phần hoặc tiểu mục.
Tham khảo ICH M4E (R2) để xem chi tiết thêm về tổ chức của Module 5 và tài liệu tham khảo ICH thêm về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu.
5.1 Mục lục (mô-đun 5)
Một Table of Contents cho các báo cáo nghiên cứu cần được cung cấp.
5.2 Bảng Danh bạ nhà nghiên cứu lâm sàng
5.3 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
5.3.1 Báo cáo nghiên cứu sinh học dược sư
sinh khả dụng (BA) nghiên cứu đánh giá độ và thời gian phát hành của hoạt chất từ ​​các sản phẩm dược. BA so sánh hoặc tương đương sinh học (BE) nghiên cứu có thể sử dụng dược động học (PK), dược (PD), lâm sàng hoặc ở điểm cuối giải vitro, và có thể là liều duy nhất hoặc nhiều liều. Khi mục đích chính của một nghiên cứu là đánh giá PK của một loại thuốc, nhưng cũng bao gồm thông tin BA, Báo cáo nghiên cứu phải được nộp tại Mục 5.3.1, và tham chiếu trong mục 5.3.1.1 và / hoặc 5.3.1.2.
5.3.1.1 sinh khả dụng (BA) Báo cáo nghiên cứu
nghiên cứu BA trong phần này nên bao gồm
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, và
• food-effect studies.
5.3.1.2 Khả dụng sinh học so sánh (BA) và tương đương sinh học (BE) Báo cáo nghiên cứu
Các nghiên cứu trong phần này so sánh tỷ lệ và mức độ giải tỏa chất ma túy từ các sản phẩm thuốc tương tự (ví dụ, tablet máy tính bảng, bảng để nang). nghiên cứu BA so sánh hoặc BE có thể bao gồm so sánh giữa
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, và
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 In-vitro trong vivo Báo cáo Nghiên cứu tương quan
Trong các nghiên cứu in vitro giải thể cung cấp thông tin BA, bao gồm các nghiên cứu sử dụng trong việc tìm kiếm tương quan trong dữ liệu in vitro với in vivo mối tương quan, nên được đặt trong phần này. Báo cáo của các xét nghiệm in vitro giải thể sử dụng để kiểm soát chất lượng hàng loạt và / hoặc phát hành hàng loạt nên được đặt trong phần Chất lượng (mô-đun 3) của CTD.
5.3.1.4 Báo cáo của Bioanalytical và phân tích Phương pháp Nghiên cứu Con người
phương pháp Bioanalytical và / hoặc phân tích cho các nghiên cứu biopharmaceutics hoặc trong các nghiên cứu giải vitro thường cần được cung cấp trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân. Trong trường hợp một phương pháp được sử dụng trong nhiều nghiên cứu, phương pháp và xác nhận của nó nên được bao gồm một lần tại Mục 5.3.1.4 và tham chiếu trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân thích hợp.
5.3.2 Báo cáo nghiên cứu thích hợp để sử dụng Dược Nhân Vật liệu sinh học
5.3.2.1 Plasma Protein Binding Báo cáo nghiên cứu
5.3.2.2 Báo cáo của gan chuyển hóa và nghiên cứu tương tác thuốc
5.3.2.3 Báo cáo nghiên cứu Sử dụng Nhân Vật liệu sinh học khác
5.3.3 Báo cáo nghiên cứu về dược động học Nhân
5.3.3.1 Khỏe mạnh PK Chủ đề và ban đầu dung nạp Báo cáo nghiên cứu
5.3.3.2 PK kiên nhẫn và Initial dung nạp Báo cáo nghiên cứu
5.3.3.3 Báo cáo nội tại yếu tố PK Nghiên cứu
5.3.3.4 Báo cáo bên ngoài yếu tố PK Nghiên cứu
5.3.3.5 Dân số PK Báo cáo nghiên cứu
5.3.4 Báo cáo nghiên cứu dược lực Nhân
5.3.4.1 Khỏe mạnh PD Subject và PK / PD Báo cáo nghiên cứu
5.3.4.2 PD kiên nhẫn và PK / PD Báo cáo nghiên cứu
5.3.5 Báo cáo của Hiệu quả và an toàn Nghiên cứu
5.3.5.1 Báo cáo nghiên cứu của nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát thích hợp với Chỉ định tuyên bố chủ quyền
5.3.5.2 Báo cáo nghiên cứu về lâm sàng không kềm chế được nghiên cứu tài liệu tham khảo
5.3.5.3 Báo cáo của phân tích dữ liệu từ hơn một nghiên cứu, bao gồm bất kỳ phân tích tổng hợp chính thức, phân tích meta, và bắc cầu phân tích
5.3.5.4 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác
5.3.6 Báo cáo kinh nghiệm Post-marketing
Đối với sản phẩm hiện đang được bán trên thị trường, báo cáo tóm tắt kinh nghiệm tiếp thị (bao gồm tất cả các quan sát an toàn đáng kể) nên được bao gồm.
5.3.7 Trường hợp báo cáo hình thức và bảng liệt kê bệnh nhân (khi nộp)
biểu mẫu báo cáo vụ việc và danh sách dữ liệu bệnh nhân được mô tả như phụ lục trong ICH hoặc WHO nghiên cứu lâm sàng báo cáo phương châm nên được đặt trong phần này khi nộp theo thứ tự giống như báo cáo nghiên cứu lâm sàng và lập chỉ mục của nghiên cứu.
5.4 văn học Tài liệu tham khảo
Bản sao của tài liệu tham khảo, bao gồm các bài báo công bố quan trọng, biên bản họp chính thức, hoặc hướng dẫn quản lý khác hoặc tư vấn nên được cung cấp ở đây. Điều này bao gồm các bản sao của tất cả các tài liệu tham khảo được trích dẫn trong Tổng quan lâm sàng, và bản sao các tài liệu tham khảo quan trọng được trích dẫn trong Bảng tóm lược lâm sàng hoặc trong các báo cáo kỹ thuật cá nhân được cung cấp trong Module 5, Chỉ có một bản sao của mỗi tài liệu tham khảo nên ông cung cấp. Bản sao các tài liệu tham khảo không được bao gồm ở đây sẽ có sẵn ngay theo yêu cầu.

ruột thừa 1

Kiến nghị để thực hiện và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh
Các phép đo tan rã của hai FPPs (ví dụ. kiểm tra và tài liệu tham khảo (so sánh) hoặc hai điểm mạnh khác nhau) nên được thực hiện theo các điều kiện thử nghiệm tương tự. Một tối thiểu là ba thời điểm (không loại trừ) nên được bao gồm, thời-điểm cho cả hai tài liệu tham khảo (so sánh) và sản phẩm thử nghiệm là giống nhau. Khoảng lấy mẫu nên ngắn gọn để so sánh một cách khoa học âm thanh của các cấu hình (ví dụ. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) từ phút). 15 phút thời gian điểm là rất quan trọng để xác định xem một sản phẩm được rất nhanh chóng hòa tan và để xác định xem f2 phải được tính. Đối với FPPs phát hành mở rộng, thời điểm nên được thiết lập để trang trải toàn bộ thời gian phát hành dự kiến, ví dụ. 1, 2, 3, 5 và 8 giờ cho một phiên bản 12-giờ và khoảng thời gian kiểm tra bổ sung cho thời gian còn phát hành.
Các nghiên cứu nên được thực hiện trong ít nhất ba phương tiện truyền thông bao gồm các phạm vi sinh lý, bao gồm pH 1.2 axit hydrochloric, pH 4.5 đệm và pH 6.8 đệm. Dược điển quốc tế vùng đệm được khuyến khích; buffers dược điển khác với độ pH tương tự và khả năng đệm cũng được chấp nhận. Nước có thể được coi là một phương tiện thêm, đặc biệt là khi các API là không ổn định trong giới truyền thông đệm đến mức mà các dữ liệu là không sử dụng được.
Nếu cả hai bài kiểm tra và tài liệu tham khảo (so sánh) sản phẩm hiển thị nhiều hơn 85% giải thể trong 15 từ phút, các cấu hình được coi là tương tự (không tính toán cần thiết). Nếu không thì:
▪ Sự tương đồng của kết quả các cấu giải thể so sánh phải được tính toán bằng cách sử dụng phương trình sau đó xác định một yếu tố tương đồng (f2):
f2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (Rt-Tt) 2] -0.5 × 100}
trong đó Rt và Tt được giá trị trung bình phần trăm API hòa tan trong tài liệu tham khảo (so sánh) và sản phẩm thử nghiệm, tương ứng, tại mỗi thời điểm. một f2 giá trị giữa 50 và 100 gợi ý rằng hai hòa tan tương tự.
▪ Tối đa một thời điểm nên được xem xét sau 85% giải thể tham khảo (so sánh) sản phẩm đã đạt được. Trong trường hợp 85% giải thể không thể đạt được do độ hòa tan kém của API, giải thể cần được tiến hành cho đến khi một tiệm cận (cao nguyên) đã đạt tới.
▪ Ít nhất 12 đơn vị nên được sử dụng để xác định từng hồ sơ. giá trị giải thể trung bình có thể được sử dụng để ước tính yếu tố tương đồng, f2. Để sử dụng dữ liệu trung bình, hệ số tỷ lệ phần trăm thay đổi vào thời điểm đầu tiên nên không hơn 20% và tại thời điểm khác nên không hơn 10%.
▪ sản phẩm Khi trì hoãn phát hành (ví dụ. ruột tráng) đang được so, các điều kiện được đề nghị là môi trường acid (pH 1.2) vì 2 giờ và pH đệm 6.8 Trung bình.
▪ Khi so sánh viên nang giải phóng kéo dài đính cườm, nơi thế mạnh khác nhau đã đạt được chỉ bằng cách điều chỉnh số lượng các hạt có chứa các API, một điều kiện (thường là điều kiện phát hành) sẽ đủ.
▪ Bề mặt nên tránh trong thử nghiệm so sánh giải thể. Một tuyên bố rằng API là không hòa tan trong bất kỳ phương tiện truyền thông là chưa đủ và hồ sơ trong trường hợp không hoạt động bề mặt cần được cung cấp. Lý giải cho sự lựa chọn và tập trung các hoạt động bề mặt cần được cung cấp. Nồng độ của các hoạt động bề mặt nên được như vậy mà sức mạnh phân biệt đối xử của thử nghiệm sẽ không bị tổn hại.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
Tài liệu ICH Common kỹ thuật Tài liệu tham khảo (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – Tổ chức các tài liệu kỹ thuật chung đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân Sử dụng (2016)
2. tôi M4E(R2) – Tài liệu kỹ thuật phổ biến đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân Sử dụng: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – Tài liệu kỹ thuật phổ biến đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân Sử dụng: Phẩm chất (2002)
4. tôi M4S(R2) – Tài liệu kỹ thuật phổ biến đối với đăng ký của Dược phẩm Nhân
Sử dụng: sự an toàn (2002)
Nguyên tắc Chất lượng ICH
1. tôi Q1A(R2) – Ổn định Testing New chất ma túy và Sản phẩm (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: Ảnh kiểm tra sự ổn định của chất thuốc mới và các sản phẩm (1996)
3. ICH Q1D – Bracketing và Matrixing Designs cho ổn định thử nghiệm các chất ma túy và mới
Các sản phẩm (2002)
4. ICH Q1E – Đánh giá cho ổn định dữ liệu (2003)
5. ICH Q2(R1) – Xác nhận của thủ tục phân tích: Văn bản và phương pháp (2005) [kết hợp các hướng dẫn Q2A và Q2B trước]
6. ICH Q3A(R2) – Tạp chất ở New chất ma tuý (2006)
7. tôi Q3B(R2) – Tạp chất ở New Sản phẩm thuốc (2206)
8. ICH Q3C(R6) – tạp chất: Hướng dẫn Đối với dư dung môi Q3C(2016)
9. tôi Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm]
10. tôi Q6A – Thông số kỹ thuật: Thủ tục kiểm tra và Tiêu chí Chấp nhận cho các chất thuốc mới và New Sản phẩm thuốc: Các chất hóa học (1999)
11. ICH Q6B Specifications: Thủ tục kiểm tra và Tiêu chí Chấp nhận cho công nghệ sinh học / sinh học
Các sản phẩm (1999) [không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm]
Hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. rượu đỗ tùng, Tổ chức Y tế Thế giới, 2002
( Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 902), Phụ lục 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. rượu đỗ tùng,
Tổ chức Y tế Thế giới, 2009 (Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 953), Phụ lục 2. [Cùng với
2015 cập nhật bảng điều kiện ổn định cho các nước thành viên WHO theo vùng]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (chung) dược phẩm đã hoàn thành (FPP): phần chất lượng, Trong Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. rượu đỗ tùng, Tổ chức Y tế Thế giới, 2012 (Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 970), Phụ lục 4
4. Multisource (chung) dược phẩm: hướng dẫn về yêu cầu đăng ký thành lập thay thế lẫn nhau, Trong Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm: Báo cáo bốn mươi chín. . Tổ chức Y tế Thế giới, 2015 (Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 992), Phụ lục 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (chung) Sản phẩm trong Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho
Chế phẩm dược phẩm: Báo cáo bốn mươi chín. Tổ chức Y tế Thế giới, (WHO kỹ thuật
báo cáo Dòng, Không. 992), Phụ lục 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (sửa đổi), Trong Uỷ ban chuyên gia của WHO về kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm: báo cáo thứ năm mươi.
7. Báo cáo kỹ thuật của WHO Dòng, Không. 996, Phụ lục 9, 2016
Tổ chức Y tế Thế giới Templates
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
Templates chất lượng
1. tóm tắt tổng thể chất lượng – đặc điểm kỹ thuật (QOS-PD)
2. tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)
tương đương sinh học Template
1. Bioequivalence trail information form (TIF)
2. Biowaiver Application Form (BAF)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
Template về miễn Bio]
Mẫu nhãn mác
1. Patient information leaflet – Template
2. Đặc Tóm tắt sản phẩm (SmPC) Bản mẫu
3. Labelling Template

PHỤ LỤC A: CÁC NHÃN HƯỚNG DẪN

Các hướng dẫn và mẫu cho nhãn sản phẩm phải dựa trên sự hướng dẫn NAFDAC nhãn Template cho Tờ rơi trọn gói,
Tóm tắt đặc tính sản phẩm và nhãn mác trong đó có sẵn từ trang web của NAFDAC tại https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

mô-đun 1.3.1 Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC)

Định dạng của tài liệu SmPC là để phù hợp với Mẫu NAFDAC SmPC. Các thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh.
Tham khảo NAFDAC SmPC Hướng dẫn
Sử dụng Template NAFDAC SmPC
mô-đun 1.3.2 Bệnh nhân leaflet
Định dạng của PIL là để phù hợp với các mẫu NAFDAC PIL. Các thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh
Tham khảo NAFDAC PIL Hướng dẫn
Sử dụng NAFDAC PIL Template
mô-đun 1.3.3 Ghi nhãn container (Nhãn bên trong và bên ngoài)
Bao bì tiểu học và trung phải bao gồm các thông tin sau trong một dễ đọc, cách dễ hiểu và không thể xóa nhòa. Các thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh.
Các container dán nhãn là để phù hợp với các mẫu của WHO.
Tham khảo NAFDAC Label Hướng dẫn

PHỤ LỤC B: MẪU

Tham khảo NAFDAC Templates tìm thấy tại
Chất lượng Tóm lược Toàn - Hồ sơ sản phẩm (QOS-PD)
Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)

PHỤ LỤC C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

Đối với sản phẩm dược phẩm đã được sơ tuyển của Tổ chức Y tế Thế giới, đăng ký sẽ được thông qua các thủ tục hợp tác để đăng ký Accelerated thuốc WHO sơ tuyển và vắc xin.
Đối với các sản phẩm khác, bao gồm cả những đối với các bệnh nhiệt đới cụ thể hoặc bỏ bê, một ứng dụng hoàn chỉnh sẽ được yêu cầu.

1.4 CHÍNH SÁCH CHUNG VỀ ỨNG DỤNG

Một ứng dụng riêng biệt là cần thiết cho mỗi sản phẩm. Đối với mục đích làm rõ, một ứng dụng có thể được nộp cho sản phẩm có chứa các thành phần hoạt tính tương tự và cùng cường độ thực hiện bởi các nhà sản xuất cùng tại địa điểm sản xuất giống, thông số kỹ thuật tương tự và dạng bào chế, nhưng chỉ khác nhau ở bao bì hoặc gói kích thước. Mặt khác, các ứng dụng riêng biệt được nộp cho các sản phẩm có chứa các thành phần hoạt tính tương tự(S) nhưng các muối khác nhau, sức mạnh khác nhau, dạng bào chế và tên độc quyền hoặc thương hiệu.

1.4.1 Lớp học của các ứng dụng

Các ứng dụng được phân thành ba (3)
• New Applications
• Renewal of applications (ví dụ:, đăng ký)
• Variation of Applications ( ví dụ:, của một sản phẩm đã đăng ký )
1.4.2 ứng dụng mới
Đơn xin đăng ký một sản phẩm dược phẩm hoặc đệ trình lên Tổng giám đốc NAFDAC và sao chép đăng ký giám đốc và Xã quy định cục cấp giấy phép thị trường. Ngoài các hồ sơ nộp, người nộp đơn phải cung cấp:
tôi. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (nộp trong Module 3)
ii. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Nộp trong Module 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Đơn xin Gia hạn đăng ký
Đơn đề nghị đổi đăng ký được thực hiện ít nhất 3 tháng trước khi hết hạn đăng ký hiện hành và thực hiện theo “Hướng dẫn cho Renewal Marketing Authorization Giấy phép cho một
Dược phẩm"
1.4.4 Đơn đề nghị Biến thể của một sản phẩm đã đăng ký
Đơn xin thay đổi cho một sản phẩm đăng ký được thực hiện theo yêu cầu “NAFDAC
Hướng dẫn Biến thể”

1.5 Nộp đơn

Đơn xin đăng ký các sản phẩm cho phép thị trường sẽ được thực hiện để Tổng giám đốc của NAFDAC và sao chép đăng ký giám đốc và Regulatory Affairs NAFDAC phù hợp với các định dạng đã được phê duyệt. Đối với sản phẩm có nghĩa là cho phép tiếp thị tại một quốc gia cụ thể, việc áp dụng phải được gửi cho Trưởng NMRA ở nước này.

1.6 LỆ PHÍ ÁP DỤNG

lệ phí nộp đơn sẽ được thanh toán cho mỗi ứng dụng gửi. -Đây được thực hiện như theo thuế NAFDAC đã được phê duyệt.
Người khác có thể được tính bằng cách MRA nước khác nhau như pháp luật của họ đòi hỏi.

1.8 DÒNG THỜI GIAN

ứng dụng hoàn chỉnh cho đăng ký khẩn (Tại địa phương sản xuất và chỉ Thuốc ưu tiên), Bài Approval Biến thể lực và gia hạn đăng ký sẽ được xử lý trong vòng 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 tháng nhận được ứng dụng. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu cung cấp bất kỳ thông tin bổ sung yêu cầu trong vòng 6 tháng.
Trong trường hợp thêm thời gian là cần thiết, một yêu cầu chính thức phải nộp.

1.9 THU HỒI của một ứng dụng

Khi người nộp đơn không nộp phản ứng bằng văn bản cho các truy vấn trong vòng 6 tháng kể từ ngày ra quyết định, nó sẽ được coi là người nộp đơn đã rút đơn hoặc nếu các truy vấn đã được cấp lại lần thứ hai và người nộp đơn cung cấp phản ứng không đạt yêu cầu, sản phẩm sẽ bị loại và ứng dụng sẽ bị từ chối. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu áp dụng afresh.

1.10 HIỆU LỰC CỦA ĐĂNG KÝ

Việc đăng ký một sản phẩm dược có thời hạn trong năm (5) năm trừ trường hợp bị đình chỉ hoặc thu hồi bởi NAFDAC, hoặc rút đơn.

1.11 KHÁNG CÁO

Bất kỳ người nào khiếu nại về quyết định liên quan đến bất kỳ ứng dụng cho phép tiếp thị của một sản phẩm dược phẩm có thể trong vòng hai (2) tháng kể từ ngày thông báo về quyết định, làm cho cơ quan đại diện bằng văn bản cho NAFDAC và nộp dữ liệu bổ sung để hỗ trợ sự hấp dẫn.
Tài liệu hỗ trợ theo yêu cầu của nhà sản xuất để thu hút một quyết định quy định được đặt trong Module 1.1.5 của CTD.
1.1.5 của CTD.
NAFDAC Templates
Templates chất lượng
1. tóm tắt tổng thể chất lượng – đặc điểm kỹ thuật (QOS-PD)
2. tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)
tương đương sinh học Template
1. Mẫu Thông tin Trial tương đương sinh học (TIF)
2. Biowaiver Application Form ( BAF )
một. NAFDAC BCS Biowaiver Template
b. NAFDAC Strength bổ sung Biowaiver Template.
Mẫu nhãn mác
1. Patient information leaflet (PIL)- Bản mẫu
2. Đặc Tóm tắt sản phẩm (SmPC) Bản mẫu
3. NAFDAC Label Template
mẫu hành chính
1. Letter of Access cho CEP
2. Letter of Access cho APIMF
[1] Thuật ngữ “phức tạp FPP” bao gồm các sản phẩm vô trùng, sản phẩm hít liều có đồng hồ đo, sản phẩm bột hít khô và hệ thống giao thẩm thấu qua da. sản phẩm cụ thể khác theo “phức tạp FPP” bao gồm lopinavir viên FDC / ritonavir và FDC chứa rifampicin hoặc một artemisinin.

 

GIỚI THIỆU LEX ARTIFEX LLP

Lex ARTIFEX LLP là cửa sổ cho các nhà sản xuất, xuất khẩu, và các nhà phân phối thực phẩm và thuốc sản phẩm quy định cấp phép tìm kiếm ở Nigeria và tìm cách tiếp cận thị trường Nigeria. Chúng tôi là một một cửa cho dịch vụ phù hợp và thẩm định quy phạm pháp luật ở Nigeria. Chúng tôi cung cấp cho khách hàng với sự hướng dẫn pháp lý thông qua tất cả các bước của quá trình thương mại và hơn thế nữa.
Để tìm hiểu thêm về Thực phẩm các Lex ARTIFEX LLP & Thuốc uống (F&D) Helpdesk và làm thế nào chúng ta có thể giúp bạn với việc đăng ký các sản phẩm dược phẩm của bạn ở Nigeria, xin vui lòng gửi email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; gọi điện +234.803.979.5959.