Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, شرکت حقوقی در نیجریه, معرفی کرده است F&D مرکز برای کمک به افراد و شرکت های درگیر در ساخت, توزیع, صادرات و واردات مواد غذایی تنظیم و مواد مخدر در جلسه مورد نیاز تعیین شده توسط سازمان ملی نیجریه برای اداره غذا و دارو و کنترل ("NAFDAC"). این نشریه دستورالعمل کیفیت را برای ثبت نام از محصولات دارویی در نیجریه. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (که), سازمان بهداشت غرب آفریقا (WAHO) و کنفرانس بین المللی هماهنگ (ICH) در توسعه این راهنما. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) نیاز نظارتی برای ثبت نام از محصولات دارویی برای استفاده انسان. به خصوص, سند به دنبال تراز مورد نیاز آژانس برای ارائه قانونی برای ثبت نام از داروهای پزشکی برای استعمال انسان با درایو هماهنگ در جامOUT اقتصادی کشورهای غرب آفریقا لنگر توسط سازمان بهداشت غرب آفریقا (WAHO). Therefore, مقدمه ای از این سند در نهایت در زیر کمک خواهد کرد; تهیه شده قانونی برای محصولات دارویی با ارائه راهنمایی در سازمان و قالب بندی از پرونده کالا. از تصویب سند فنی مشترک (CTD) به عنوان از طریق فرآیندهای ICH در ارتقاء هماهنگ نیاز نظارتی برای ثبت نام به محصولات دارویی برای استفاده انسان توسعه یافته و تصویب شده توسط سازمان بهداشت جهانی در برنامه ارزیابی قبلی WHO و سازمان بهداشت غرب آفریقا· توسعه هماهنگ نظارتی در کشورهای عضو اکوواس; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) و محصولات به پایان رسید دارویی; تسهیل سهولت تهیه و ارزیابی; افزایش دسترسی به کیفیت دارو ضروری; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, دقت و صحت ترجمه به عهده متقاضی است و ترجمه باید توسط یک متخصص خبره در کشور مبدا تصدیق.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. پوشه های جداگانه باید برای ماژول های مختلف و زیر پوشه ها برای بخش های مختلف از CTD در درون هر یک ماژول ایجاد. اسناد باید در فرمت PDF قابل جستجو با استثنا از QIS که باید در MS Word می باشد ارسال.  منابع و متون ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. آخرین نسخه از هر منبع مرجع, مشخص کردن سال انتشار باید استفاده شود. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, کمیته بین المللی مجلات پزشکی ویراستاران (ICMJE). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, به ویژه برای روش های تحلیلی, مشخصات و روشهای, نسخه از بخشهای مرتبط با منبع مرجع(s) باید شامل شود. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  به منظور تسهیل در آماده سازی PD, این دستورالعمل مطابق با ساختار ICH سند فنی مشترک سازمان یافته - با کیفیت (M4Q) guideline. متن M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, با تغییرات کوچک به جای NAFDAC اصطلاحات و شامل متن خاص است که می تواند برای محصولات دارویی مناسب, به ویژه: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. راهنمایی بیشتر توسط NAFDAC است که از دستورالعمل های WHO در ارائه اسناد و مدارک برای یک با چند منبع مشتق شراهنماric) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2), در متن معمولی چاپ آن را به راحتی از متن ICH تشخیص و گنجانده شده است به ارائه وضوح بیشتر در انتظارات NAFDAC برای محتوای اختلالات که. این رویکرد در نظر گرفته شده برای تسهیل شناسایی و منشا این متن را در این دستورالعمل (i.e. از ICH یا از WHO). محتوای این دستورالعمل باید در رابطه با اطلاعات مربوطه شرح داده شده در دیگر به عنوان خوانده موجود که یا اسناد مرجع ICH و دستورالعمل. کیفیت موجود رابط های برنامه کاربردی و مربوط به محصولات با چند منبع نباید پایین تر از API های جدید و مبتکر (comparator) FPPs. Therefore, اصول دستورالعمل ICH که در این سند و در سایر دستورالعمل های WHO اشاره ممکن است به همان اندازه به API های موجود و محصولات با چند منبع اعمال. علم ادبیات ممکن است مناسب برای تحقق الزامات مورد نیاز برای برخی از اطلاعات یا پارامترهای مشخص شده در این دستورالعمل (e.g. مدرک تحصیلی از ناخالصی شناسایی مشخص). Furthermore, الزامات مشخص شده در بخش های خاصی ممکن است قمحصول نهاییبه API و یا پیشنهاد FPP. در این شرایط, هم یک خلاصه یا مرجع کامل به ادبیات علمی باید فراهم شود, یا غیر کاربردی بودن اطلاعات درخواست شده باید به وضوح با توجه به توضیح همرCTD-Qشان داد. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: فرمت کلی: آماده سازی پرونده کالا در فرمت رایج سند فنی باید برای فرمت و ارائه PD دنبال. ممکن است تعدادی از نمونه های که در آن تکرار بخش می تواند در نظر گرفته مناسب وجود دارد. هر زمان که یک بخش تکرار شده است, باید روشن چه بخش اشاره به توسط ایجاد یک عنوان متمایز در پرانتز بعد از M4Q ساخته شده (CTD-Q) عنوان راهنما, e.g. 3.2.ماده S دارو (یا API) (name, تولید کننده). توصیه های زیر برای ارائه اطلاعات در ماژول کیفیت برای حالات مختلف است که ممکن است مواجه می شوند:  The Open part (non-proprietary information) هر APIMF همیشه باید در تمامیت خود را در PD گنجانده شود, به صورت ضمیمه به 3.2.S. برای FPP حاوی بیش از یک API, یک بخش کامل "3.2.S" باید برای یک API ارائه شده, پس از بخش "3.2.S" یکی دیگر از کامل برای هر یک از رابط های برنامه کاربردی دیگر.  For an API from multiple manufacturers, یک بخش کامل "3.2.S" باید برای API از یک تولید کننده ارائه, به دنبال آن بخش دیگری کامل "3.2.S" برای API از هر یک از دیگر تولید کنندگان API. برای FPP با نقاط قوت متعدد (e.g. 10, 50, 100 mg) یک بخش کامل "3.2.P" باید با اطلاعات برای قدرتهای مختلف ارائه شده در بند. یک کپی کامل از PD باید برای هر قدرت FPP ارائه.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. بطری و تاول در واحد دوز) یک بخش کامل "3.2.P" باید با اطلاعات برای ارائه های مختلف ارائه شده در بند. برای FPPs چند (e.g. قرص و محصول تزریقی) پرونده جداگانه برای هر FPP مورد نیاز است.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) یک بخش کامل "3.2.P" باید برای FPP ارائه, به دنبال اطلاعات در رقیق کننده(s) در یک بخش جداگانه "3.2.P", as appropriate. برای FPP یک بخش همکاری متصلب کامل "3.2.P" باید برای هر محصول ارائه.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. سازمان هدایت M4 از رایج سند فنی و ICH عمومی پرسش و پاسخ تعریف از یک سند و راهنمایی در فهرست مطالب فراهم می کند (ToC) قالب بندی, ارجاعات متقابل در CTD و برای صفحه بندی سند, تفکیک و بخش شماره.  TABLE 1: تیتر های بخش اصلی در سند مشترک فنی (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (در صورت موجود بودن در زمان ارسال) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (اطلاعات اداری و محصولات) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, از جمله اشاره به نامه درخواست (if applicable) و شرح مختصری از بسته. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, و اطلاعات زیر باید گنجانده شود: •          Application type, مشخص کنید که آیا جدید, تجدید یا تغییر; •          NMRA application number (صادر شده توسط اخبار بازی); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, مقدار مصرف, ارائه, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter در ToCprovided in Annex B: تشکیل می دهد 1.1    Table of contents of the application including Module 1 (module 1-5) فهرست مطالب (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    اطلاعات برنامه 1.2.1   نامه درخواست 1.2.2   فرم ثبت نام 1.2.3   گواهی ثبت 1.2.4   وکالت نامه 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (متقاضی باید اعلام کند که اطلاعات ارائه شده درست و صحیح است. اطلاعات مربوط به نام, موقعیت و امضای متقاضی, خاص محصول باید در اعلامیه محضری ارائه شده و باید به تاریخ می شود, امضا و مهر شده توسط یک دفتر اسناد رسمی) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   گواهی محصولات دارویی 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    اطلاعات محصول 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) یک کپی از خلاصه ای از ویژگی های محصول (SmPC) is to be placed in this section. هنگامی که تجدید نظر هستند در طول دوره از یک ارزیابی درخواست, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, هم در رابطه با آخرین SMPC تصویب شده یا در پاسخ به درخواست های ساخته شده توسط مرجع ناظر. 1.3.2.      شوی (بیرونی & برچسب های داخلی) ·         All container labels, از جمله برچسب های داخلی و خارجی, باید در این بخش ارائه شده. ·         This should include the labels for all strengths, فرم های دوزاژ و رقیق کننده بازسازی. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, نسخه مشروح از برچسب تجدید نظر شایبه در این بخش قرار داده می شودر این بخش قرار می گیرد. 1.3.3.      بسته بندی درج (همچنین به عنوان شناخته شده اطلاعات بیمار PIL) ·         A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4.    خلاصه منطقه 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions oسند فنی مشترکaged either in searchable Portable Document Format (PDF). این اسناد الکترونیکی باید به یک CD-ROM ذخیره. همه رسانه های اماژولونیکی برای پشتیبانی از مواد مخدر سند قانونی باید در این بخش قرار می گیرد 1.6.    نمونه ها ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. لطفا توجه داشته باشید که بسته بندی مسخره کردن استفاده می شود زمانی که بسته بندی محصول نهایی در دسترس نیست. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries Module 2 شامل موارد زیر است 7 sections.   برای با چند منبع (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 معمولا مورد نیاز نیست. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD مقدمه 2.3  Quality Overall Summary 2.4  نمای کلی غیربالینی 2.5  نمای کلی بالینی 2.6  غیربالینی نوشته شده و جدول خلاجدول CTD مطالبالینی 2.1          CTD Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, نام غیر اختصاصی یا نام مشترک از ماده مؤثره, نام شرکت, dosage form(s), strength(s), مسیر دولت, و نشانه پیشنهادی(s). باید به طور خلاصه توصیف محتویات ماژول 2 to 5 با مناسب ارجاعات متقابل به آنها. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. های QoS شامل یک بخش API (2.3.S), بخش FPP (2.3.پ), Appendices (2.3.A) و اطلاعات منطقه ای (2.3.R). های QoS باید اطلاعات را شامل نمی شود, داده ها و یا توجیه که در حال حاضر در ماژول شامل نمی شود 3 و یا در دیگر بخش های CTD. قالب این وبلاگ QOS-PD باید زیر هدایت در این بخش به اتمام. به ICH M4Q مراجعه کنید (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, به اطلاعات در واحد 2.3.S.1 به 2.3.S.7 باید برای هر صفحه این مواد مخدر ارسال, به وضوح شناسایی نام ماده و تولید کننده در عنوان هر یک از ماژول.  2.3. S.1 اطلاعات عمومی (name, manufacturer) شامل اطلاعات از ماژول 3.2.S.1  2.3. S.2 ساخت (name, آدرس حقیقی, i.e., سایت)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, آدرس و مسئولیت هر سازنده, including contractors, و هر ومحل ساخت یا مرکز مرتبط با ساخت و تست. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, اشاره به مواد اولیه, critical steps, و پردازش مجدد) و کنترل است که در نظر گرفته شده که منجر به تولید معمول و مداوم از مواد(s) از کیفیت مناسب; این می تواند به عنوان یک نمودار جریان ارائه. •              A flow diagram, در 3.2.S.2.2 ارائه; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, در 3.2.S.2.3 توصیف; •              Highlight critical process intermediates, در 3.2.S.2.4 توصیف; •              A description of process validation and/or evaluation, در 3.2.S.2.5 توصیف. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) خلاصه ای از تفسیر شواهد ساختار و ایزومر, as described in 3.2.S.3.1, should be included. خلاصه جدول از داده های ارائه شده در 3.2.S.3.2, با نمایش گرافیکی, که در آن مناسب باید گنجانده شود. 2.3. کنترل S.4 از مواد مخدر (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), روش تحلیلی, و اعتبار باید گنجانده شود. مشخصات از 3.2.S.4.1 باید ارائه شود. خلاصه جدول از دسته ای تجزیه و تحلیل از 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. استانداردهای مرجع S.5 یا مواد (name, manufacturer) اطلاعات از 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. سیستم S.6 کانتینر بسته (name, manufacturer) شرح مختصر و بحث در مورد اطلاعات, از 3.2.S.6 باید گنجانده شود.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) در این بخش باید شامل خلاصه ای از مطالعات انجام شده (conditions, batches, analytical procedures) و بحث مختصری از نتایج و نتیجه گیری, شرایط ذخیره سازی پیشنهاد, تاریخ آزمون مجدد و یا ماندگاری, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, در 3.2.S.7.2 توصیف, should be included. خلاصه جدول ثبات ناشی از 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P در دست اجرا محصولات دارویی 2.3. P.1 توضیحات و ترکیب محصولات با مواد مخدر از (name, dosage form) اطلاعات از 3.2.P.1 باید ارائه شود. ترکیب از 3.2.P.1 باید ارائه شود. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) بحث در مورد اطلاعات و داده ها از 3.2.P.2 باید ارائه گردد. خلاصه جدول از ترکیب فرمول مورد استفاده در آزمایش های بالینی و ارائه پروفیل انحلال باید ارائه شود, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) اطلاعات از 3.2.P.3 باید شامل: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, عهمان طور که در ارائه 3.2. P.3.3. •              A bخلاصه ای از توجیه مشخصاتion, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. P.4 Control of Excipients (name, dosage form)  خلاصه بر کیفیت مواد جانبی, در 3.2.P.4 توصیف, should be included.  2.3. کنترل P.5 مصرف مواد مخدر محصولات (name, dosage form)  A brief summary of the justification of the specification(s), خلاصه ای از روشهای تحلیلی و اعتبار, و ویژگی ناخالصی باید ارائه شود. ارائه جدول3.2.P.5.1 باید ارائه شود. خلاصه جدول از دسته ای تجزیه و تحلیل تحت 3.2.P.5.4 ارائه, با نمایش گرافیکی که در آن مناسب باید گنجانده شود. 2.3. استانداردهای مرجع P.6 یا مواد (name, dosage form)  اطلاعات از 3.2.P.دستهlaروشهای تحلیلیre appropriate) should be included.  2.3. P.7 Container Closure System (nضمائمe form)  شرح مختصر و بحث در مورد اطلاعات در 3.2.P.7 باید گنجانده شود.  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  خلاصه ای با نمایش گرافیکی که در آن مناسبns, batches, analytical procedures) و بحث مختصری از نتایج و نتیجه گیری از مطالعات ثبات و تجزیه و تحلیل پروتکل ثبات پس از تاییدد. نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و ماندگاری و, if applicable, در استفاده از شرایط نگهداری و ماندگاری باید با توجه به. خلاصه جدول ثبات ناشی از 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, در 3.2.P.8.2 توصیف, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  اطلاعات منطقه ای  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, بررسی اجمالی غیربالینی نباید بیشتر از مورد 30 صفحات. بررسی اجمالی غیربالینی باید در رشته های زیر ارائه شده: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, نتیجه گیری به خوبی استدلال حمایت از ایمنی از محصول برای استفاده بالینی در نظر گرفته شده. با توجه به فارماکولوژی, pharmacokinetics, و سم شناسی نتایج: از شماره به حساب, پیامدهای یافته غیربالینی برای استفاده ایمن انسان از دارویی باید مورد بحث قرار گیرد (i.e., به عنوان قابل اجرا به برچسب زدن). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 و ماژول 4 به طور معمول برای با چند منبع مورد نیاز نمی باشد (generic) drug products. با این حال در برخی از موارد مانند تغییرات در مشخصات ناخالصی ایمنی, مطالعات ارزیابی ایمنی باید انجام شود.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. بررسی اجمالی بالینی لزوما به داده های نرم افزار ارائه شده در خلاصه جامع بالینی ارجاع, فرد گزارش مطالعه بالینی (من E3), و سایر گزارش های مرتبط; اما در درجه اول باید ارائه نتایج و پیامدهای آن داده, و باید آنها را فهرست وار نیست. به طور مشخص, خلاصه بالینی باید خلاصه واقعی دقیق از اطلاعات بالینی در CTD ارائه, و نمای بالینی باید یک بحث مختصر و تفسیر این یافته ها همراه با هر گونه اطلاعات مربوطه دیگر ارائه (e.g., داده های حیوانی و یا کیفیت محصول مسائل مربوط که ممکن است پیامدهای بالینی). مروری بالینی باید به صورت زیر ارائه شده: Table of Contents 2.5.1 محصولات منطق توسعه 2.5.2 بررسی اجمالی از Biopharmaceutics 2.5.3 بررسی اجمالی از فارماکولوژی بالینی 2.5.4 بررسی اجمالی از اثر 2.5.5 بررسی اجمالی از ایمنی 2.5.6 منافع و خطرات نتیجه گیری 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 راهنمایی برای محتویات نمای بالینی.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) جدول محتویات باید محل هر یک از گزارش مطالعه در ماژول را 3 3.2. S مجموعه از داده ها - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - مواد تشکیل دهنده فعال دارویی استاد فایل (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, اطلاعات باید برای هر صفحه این مواد مخدر ارسال. که در آن مرجع به CEP ساخته شده, متقاضی باید نامه ای از دسترسی از دارنده CEP ارائه. در این نامه از دسترسی باید در ماژول ارائه 1.2.16. مدارک و شواهد از WHO ارزیابی قبلی نیز باید در زیر این بخش زمانی که قابل اجرا فراهم شود. متقاضی باید به وضوح در آغاز بخش API نشان می دهد (در PD و در QOS-PD) چگونه اطلاعات را در API برای هر تولید کننده API است که ارائه. اطلاعات API ارائه شده توسط تولید کننده متقاضی یا FPP باید شامل موارد زیر با توجه به گزینه های استفاده شده. Option 1: تایید API سند ارزیابی قبلی. یک کپی کامل از تایید از سند API ارزیابی قبلی باید در ماژول ارائه 1, همراه با بموقع پر جعبه مجوز در نام تولید کننده و یا FPP متقاضی. The applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. خواص S.1.3 عمومی - بحث در هر فیزیکوشیمیایی قابل اجرا اضافی و دیگر خواص API مربوطه که توسط مشخصات تولید کننده API را کنترل نمی, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - اگر نازائی از FPP بر تولید استریل از API با داده های اعتبار کامل بر اساس داده ها در فرایند استریلیزاسیون با هم باید ارائه شود. -       3.2. S.3.1 به توضیح ساختار و ویژگی های دیگر - مطالعات به شناسایی پلی مورف و توزیع اندازه ذرات, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 روش تحلیلی و اعتبار - هر روش توسط سازنده FPP علاوه بر کسانی که در مشخصات تولید کننده های API استفاده می شود. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacMOBILEer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stabilاطلاعات غیر اختصاصی retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ گزینه 2: گواهی شایستگی از فارماکوپه اروپا (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. در این بیانیه از دسترسی برای CEP باید بموقع توسط دارنده CEP از طرف تولید کننده و یا FPP متقاضی به WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی که به CEP اشاره پر. In addition, تعهد کتبی باید گنجانده شود که متقاضی NAFDAC در صورت اطلاع که CEP خارج شده است. همچنین باید توسط متقاضی باید اطلاعات زیر را در پرونده تامینبا داده های خلاصه شده در QOS-PDت مورد نیاز API نیاز برای حمایت از PD. تعهد مکتوب بایستی کپی از CEP در ماژول همراه 1. همراه با CEP, the applicant should supply the following information in the doحلالیت و پلی مورف با توجه به هدایت در این بخشمی - بحث در هر فیزیکوشیمیایی قابل اجرا اضافی و دیگر خواص مربوط به API که توسط CEP و Ph.Eur کنترل نمی. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section.   3.2. S.3.1 به توضیبا توجه به هدایت در این بخشگر - مطالعات به شناسایی پلی مورف (جز که در آن CEP یک شکل چند شکل مشخص) و توزیع اندازه ذرات, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. S.4.1 مشخصات - مشخصات از تولید کننده FPP از جمله تمام آزمایش و محدودیت های CEP و Ph.Eur. هر آزمون های اضافی و معیارهای پذیرش است که در CEP و Ph.Eur کنترل نمی رساله و. Monograph, مانتجزیه و تحلیل دسته ای S.4.4 - نتایج حاصل از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل.2نشان دادن انطباق با مشخصات API سازنده FPP استوضوS.5 استانداردهای مرجع و یا مواد - اطلاعات در مورد استانداردهای مرجع سازنده FPP استh.Eur استفاده. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacAPIMF’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.  3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 ثبات - به جز که در آن CEP یک دوره مجدد است که همان عنوان و یا طولانی تر از آن پیشنهاد شده توسط متقاضی مشخص می, و شرایط ذخیره سازی و یا همان در درجه حرارت و رطوبت بالاتر از آن پیشنهاد شده توسط متقاضی هستند. در مورد API های استریل, داده ها بر روی این فرایند را برای عقیم سازی از API از جمله داده ها اعتبار باید در PD شامل.   Option 3: مواد تشکیل دهنده فعال دارویی فایل استاد (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, قسمت باز (non-proprietary information) نیاز به در تمامیت خود را در PD به صورت ضمیمه به 3.2.S گنجانده شود. In addition, متقاضی یا FPP تولید کننده باید بخش های زیر در PD و QOS-PD به طور کامل با توجه به راهنمایی های ارائه شده مگر اینکگزینه بخش مربوطه نشان داد کامل: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. هر دو بخشی گسترش متقاضی و قسمت محدودی تولید API را) به طور مستقیم توسط تولید کننده API و که متقاضی دسترسی به اطلاعات مربوط در APIMF مربوط به تولید فعلی از API به NAFDAC عرضه. یک کپی از این نامه از دسترسی باید در ماژول PD ارائه 1. دارندگان APIMF می توانید راهنمایی های ارائه شده برای گزینه "جزئیات کامل در PD" برای آماده سازی از بخش های مربوطه در گسترش و بخش هایی از APIMFs آنها محدود استفاده. مرجع نیز باید به دستورالعمل APIMF در WHO گزارش فنی سری ساخته شده است, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, از جمله جزئیات کامل از شیمی, manufacturing process, کنترل کیفمیلی گرمت در ساخت و اعتبار روند برای API, باید در PD ارسال همانگونه که در بخش های بعدی از این استانداردهای ذکر شده. های QoS-PD باید با توجه به بخش تکمیل 3.1 از این دستورالعمل ها. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) اطلاعات مربوط به نامگذاری از مواد مخدر است ارائه گردد. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (INN); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., نام ملی, ایالات متحده نام مصوب (USAN), نام پذیرفته ژاپنی (JAN); نام تایید بریتانیا (BAN), و خدمات خلاصه شیمیایی (CAS) شماره ثبت.  نام شیمیایی ذکر شده باید مطابق با آن ظاهر می شود در ادبیات علمی و کسانی که ظاهر می شود در اطلاعات برچسب محصول می باشد (e.g. در خلاصه ای از ویژگی های محصول (SmPC) و جزوه بسته, همچنین به عنوان دفترچه اطلاعات بیمار شناخته شده (PIL)). که در آن نام چند وجود نام ترجیحی باید نشان داده شود. 3.2. ساختار S.1.2 (name, manufacturer) فرمول ساختاری, از جمله فضایی نسبی و مطلق, the molecular formula, و جرم مولکولی نسبی باید ارائه شود.  این اطلاعات باید مطابق با که در بخش ارائه شده 3.2. S.1.1. برای API های موجود را به عنوان نمک جرم مولکولی از پایه رایگان و یا اسید نیز بایفرمول مولکولید. 3.2. خواص S.1.3 عمومی (name, manufacturer) ساختار, molecular formula, وزن مولکولی و فرمول ساختاری مشخص شده. مراکز کایرال در صورت هر گونه شناسایی شده اند. این اطلاعات می تواند در توسعه مشخصات مورد استفاده, در FPPs تدوین و در تست برای اهداف انتشار و ثبات. خواص فیزیکی و شیمیایی از API باید مورد بحث, از جمله شرح فیزیکی, حلالیت در حلال های مشترک (e.g. اب, alcohols, dichloromethane and acetone), کمی آبی مشخصات pH برابر حلالیت (e.g. pH 1.2–6.8, دوز / حجم حلالیت), polymorphism, pH و مقدار pKa ارزش, ultraviolet (UV) حداکثر جذب و جذب مولر, melting point, ضریب شکست (برای یک مایع), ضریب hygroscopicity و پارتیشن (نگاه کنید به جدول در QOS-PD). این لیست در نظر گرفته نمی شود جامع اما نشانه فراهم می کند به این نوع از اطلاعات است که می تواند شامل. برخی از خواص مربوط به رابط های برنامه کاربردی برای در نظر گرفته شود به شرح زیر با جزئیات بیشتر مورد بحث.  Physical description The physical description should include appearance, رنگ و حالت فیزیکی. اشکال جامد باید به عنوان کریستالی بودن یا آمورف شناسایی (مشاهده 3.2.S.3.1 برای کسب اطالکلتدی کلرومتان و استون جامد API).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API data. حلالیت در تعدادی از حلال های مشترک باید ارائه شود (e.g. در آب, alcohols, dichloromethane and acetone). حلالیت در محدوده pH فیزیولوژیکی (pH 1.2–6.8) در چند رسانه بافر باید در / میلی لیتر میلی گرم ارائه. اگر این اطلاعات به راحتی در دسترس نیست (e.g. از منابع ادبیات), آن را باید در1.2-6.8 pH برابرولید. For solid oral dosage forms, حجم دوز / حلالیت باید ارائه شود به عنوان با توجه به فرمول تعیین:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (میلی گرم / میلی لیتر) * * مربوط به کمترین حلالیت تعیین در محدوده pH فیزیولوژیکی (pH 1.2–6.8) و درجه حرارت (37 ± 0.5 ° C). با توجه به سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics (BCS), بسیار محلول (و یا بسیار محلول در آب) API های کسانی که با حجم دوز / حلالیت می ≤ 250 ml. For example, ترکیب را به عنوان کمترین حلالیت آن در 37 ± 0.5 ° C, 1.0 میلی گرم / میلی لیتر در pH 6.8 و در دسترس است 100 mg, 200 میلی گرم و 400 نقاط قوت میلی گرم. این API نمی شود در نظر گمیلی لیترفته BCS API بسیار محلول حجم دوز / حلالیت آن بزرگتر از است 250 ml (400 میلی گرم / 1.0 میلی گرم / میلی لیتر = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) لیست زیر توضیح می دهد که در آن داده های خاص باید در PD واقع: ■ فرم چند شکلی(s) در حال حاضر در API پیشنهاد باید در بخش های ذکر شده 3.2. S.1.3. ■ شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (3.2.S.2.2) باید نشان دهد که فرم چند شکلی ساخته شده است, where relevant. ■ منابع ادبیات و یا مطالعات انجام به شناسایی اشکال بالقوه چند شکل از API, از جمله نتایج مطالعه, باید در بخش ارائه شده 3.2. S.3.1. ■ اگر یک فرم چند شکلی است به تعریف شود و یا محدود (e.g. برای API ها است که BCS بسیار محلول است و / یا که در آن پلی مورفیسم شده است به عنوان یک موضوع مشخص نشده), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. اطلاعات اضافی در بخش های اشاره از این دستورالعمل شامل.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), مطالعات برای تعیین توزیع اندازه ذرات از API انجام باید در بخش 3.2.S.3.1 ارائه (به این بخش از این دستورالعمل برای اطلاعات بیشتر مراجعه کنید).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. دستورالعمل ICH مراجعه کنید: Q6A و Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 سازنده(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, برچسب زدن, تست و ذخیره سازی از API باید ذکر شود. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. فرز از API) this should be clearly indicated. فهرست سازندگان و شرکت باید آدرس واقعی تولید یا ساخت سایت مشخص(s) involved (including block(s) and units(s)), rather than the administrative offices. شماره تلفن(s), شماره فکس(s) و آدرس ایمیل (es) should be provided. مجوز تولید معتبر باید برای تولید رابط های برنامه کاربردی ارائه. If available, یک گواهی نامه از انطباق با GMP باید در PD در ماژول ارائه 1. 3.2. S.2.2 شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (name,                  Manufacturer) شرح فرآیند تولید API نشان دهنده تعهد متقاضی برای تولید از API. اطلاعات باید ارائه شود تا به اندازه کافی توصیف فرآیند تولید و کنترل فرآیند. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) باید ارائه شود که شامل فرمول مولکولی, وزن, محدوده عملکرد, ساختار شیمیایی مواد اولیه, intermediates, معرف و API منعکس فضایی, و شناسایی شرایط عملیاتی و حلال.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. روایت باید شامل, for example, مقادیر مواد اولیه, solvents, کاتالیزور و معرفها منعکس کننده مقیاس دسته ای نماینده برای تولید تجاری, شناسایی مراحل بحرانی, کنترل فرآیند, تجهیزات و شرایط عملیاتی (e.g. temperature, فشار, pH, و زمان).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. مراحل پردازش مجدد باید مشخص شده و توجیه. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF ممکن است برای اطلاعات محرمانه نشان داد. در این مورد, اگر اطلاعات دقیق است که در بخش محدود ارائه شده, اطلاعات به این بخش از PD ارائه شود شامل یک نمودار جریان (از جمله سازه های مولکولی و همه معرف و حلال) و رئوس مطالب مختصری از فرآیند تولید, با تاکید ویژه بر گام های نهایی, از جمله روش های تصفیه. However, برای API های استریل, داده ها اعتبار کامل بر روی فرایدد استریلیزاسیون باید در بخش گسترش ارائه (در مواردی که هیچ عقیم سازی بیشتر از محصول نهایی وجود دارد). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. همانطور که در Q7 ICH و WHO گزارش فنی سری بحث, No. 957, Annex 2, نقطه ای که از API شروع مواد به فرآیند تولید معرفی نقطه شروع برای استفاده از الزامات GMP است. مواد شروع API خود نیاز به پیشنهاد و انتخاب آن توجیه شده توسط تولید کننده و توسط ارزیابان پذیرفته. مواد API شروع باید پیشنهاد شود با در نظر گرفتن پیچیدگی مولکول, نزدیکی از مواد API شروع به API نهایی, در دسترس بودن API ماده اولیه به عنوان یک ماده شیمیایی تجاری و کنترل کیفیت قرار داده شده بر API ماده اولیه. این توجیه باید در پرونده ثبت شده و توسط بازرسان NAFDAC GMP برای بررسی در دسترس می باشد. در شرایطی که مواد API شروع یک مولکول پیچیده و تنها به یک حداقل تعداد مراحل مصنوعی از API نهایی است, یک مولکول بیشتر به نام ماده اولیه برای سنتز باید پیشنهاد و انتخاب آن توجیه شده توسط متقاضی. ماده اولیه برای سنتز نقطه شروع در فرآیند تولید برای یک API به در یک برنامه توضیح داده می شود تعریف می کند. متقاضی باید پیشنهاد و توجیه که مواد باید به عنوان مواد اولیه برای سنتز در نظر گرفته (نگاه کنید به بخش 3.2.S.2.3 برای راهنمایی بیشتر). در مورد که در آن پیشرو به API است که توسط تخمیر به دست آمده, یا از گیاه یا حیوانی منشاء, یک مولکول را می توان مواد API شروع صرف نظر از پیچیدگی. سنتز یک مرحله ممکن است در موارد استثنایی پذیرفته, for example, که در آن API شروع مواد است که توسط یک CEP تحت پوشش, یا که در آن API شروع مواد یک API از طریق APIMF یا API روش ارزیابی قبلی در WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی پذیرفته شده است, و یا زمانی که ساختار از API بسیار ساده است که یک سنتز یک مرحله را می توان توجیه, e.g. اتامبوتول و یا ethionamide. علاوه بر شرح مفصلی از فرآیند تولید را به در هر ICH M4Q, بهبود مواد, if any, باید در جزئیات با گام که در آن آنها را به روند معرفی توصیف. عملیات بازیابی باید به اندازه کافی کنترل به طوری که سطح ناخالصی در طول زمان افزایش نمی. برای بازیابی حلال, هر پردازش به منظور بهبود کیفیت از حلال بهبود باید توصیف شود. با توجه به بازیافت filtrates (سبز مادر) برای به دست آوردن محصولات زراعی دوم, اطلاعات باید در دسترس حداکثر بار برگزاری سبز مادر و حداکثر تعداد بار مواد را می توان بازیافت شود. داده ها بر روی سطح ناخالصی باید برای توجیه بازیافت filtrates. کجا هستند سایت های متعدد ساخت وجود دارد که توسط تولید کننده یکی از API استفاده می شود, یک لیست جامع در فرم جدولی باید ارائه شود مقایسه فرآیندهای در هر یک از سایت ها و برجسته هر تفاوت. همه حلال مورد استفاده در ساخت (از جمله تصفیه و / یا مرحله تبلور(s)) باید به وضوح مشخص. حلالها مورد استفاده در مراحل نهایی باید با خلوص بالا باشد. استفاده از حلال بهبود در مراحل نهایی تصفیه و / یا تبلور توصیه نمی شود; however, استفاده از آنها را می توان در ارائه تظاهرات اطلاعات کافی که بهبود حلال مطابق با استانداردهای مناسب در Q7 ICH مشخص توجیه. که در آن اشکال چند شکل یا آمورف شناسایی شده اند, شکل حاصل از سنتز باید گفت. که در آن اندازه ذرات در نظر گرفته شده یک ویژگی حیاتی (3.2.S.3.1 برای جزئیات بیشتر) روش ذرات کاهش اندازه(s) (e.g. فرز و یا micronization) should be described. توجیه باید برای استفاده از فرآیندهای تولید جایگزین ارائه. فرآیندهای جایگزین بایشرایط زیر را به گزینه چهارم درخواست برای ارائه اطلاعات APIکه در آن جزئیات کامل در پرونده ارائهه دسته به دست آمده توسط فرآیندهای جایگزین یک نمایه ناخالصی همان توسط فرآیند اصلی به دست آمده. اگر مشخصات ناخالصی به دست آمده متفاوت است باید آن را نشان داده شود قابل قبول با توجه به شرایط توصیف تحت S.3.2. این قابل قبول است به ارائه اطلاعات در تولید در مقیاس پایلوت, ارائه آن است نماینده مقیاس تولید و مقیاس بالا بلافاصله به NAFDAC با توجه به شرایط از دستورالعمل تنوع NAFDAC گزارش شده است. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) مواد مورد استفاده در ساخت از API (e.g. مواد خام, starting materials, solvents, reagents, کاتالیزور)S.3 خواصه شناسایی که در آن هر یک از مواد در فرآیند استفاده می شود. اطلاعات در مورد کیفیت و کنترل از این مواد باید ارائه شود. اطلاعات نشان می دهد که مواد با استانداردهای مناسب برای استفاده در نظر گرفته شده خود را باید ارائه شود, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF نظر گرفته شده است برای این بخش کافی. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. مواد API شروع باید به طور کامل مشخص و مشخصات مناسب پیشنهاد و توجیه, including, at a minimum, کنترل برای هویت, assay, مقدار ناخالصی و هر ویژگی مهم دیگر از مواد. برای هر API مواد شروع, نام و آدرس سایت تولید(s) از تولید کننده(s) باید اشاره داشت. شرح مختصری از آماده سازی مواد API شروع باید برای هر سازنده ارائه شده, including the solvents, کاتالیست ها و معرف های مورد استفاده. یک مجموعه واحد از مشخصات باید برای مواد شروع که در مورد مواد از تمام منابع پیشنهادی. هر گونه تغییر بعدی API شروع تولید کنندگان مواد, حالت های آماده سازی و یا مشخصات باید اطلاع داده شود. همانطور که در بخش 3.2.S.2 نشان داد در بعضی از مواقع که در آن یک ماده اولیه برای سنتز همچنین ممکن است نیاز به تعریف شود. In general, ماده اولیه برای سنتز شرح داده شده در PD باید: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. اسیدها, پایگاه, نمک, استرها و مشتقات مشابه از API, و همچنین به عنوان همسر نژاد از یک API انانتیومر تنها, می واسطه نهایی در نظر گرفته نشده; b)            be a well characterized, ماده جدا و خالرجنتساختار آن به طور کامل روشن از جمله فضایی آن (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, ناخالصی نامشخص و کل; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. نسخه هایی از مشخصات مواد مورد استفاده در سنتز, استخراج, جداسازی و خالصسازی مراحل باید در PD ارائه, از جمله مواد شروع, reagents, solvents, کاتالیزور و مواد بازیافت. تایید باید ارائه شود که مشخصات به مواد مورد استفاده در هر سایت تولید اعمال می شود. گواهی تجزیه و تحلیل ماده اولیه برای سنتز باید ارائه شود. خلاصه ای از اطلاعات را بر روی مواد شروع باید در QOS-PD ارائه. حمل بیش از ناخالصی ها از مواد شروع برای سنتز به API نهایی باید در نظر گرفته شود و مورد بحث. یک نامه گواهی باید ارائه شود تایید که API و مواد اولیه و معرف های مورد استفاده برای تولید API بدون خطر از عوامل انتقال از encephalopathies مبتلا اسفنجی شکل حیوانات. هنگامی که در دسترس انطباق تظاهرات CEP با توصیه هایی در انسفالوپاتی اسفنجی شکل قابل انتقال (بورس اوراق بهادار تهران) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. کفرابنفش2.4 از مراحل مهم و واسطه (name, manufacturer) Critical steps: آزمایش که در آن روش APIMF استفاده شده استا توجیه از جمله داده های تجربی) در مراحل بحرانی مشخص شده در 3.2.S.2.2 از فرآیند ساخت، انجام به اطمینان حاصل شود که فرایند کنترل می شود باید ارائه شود. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, به غیر از اطلاعات است که نیز مربوط به متقاضی. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. مراحل بحرانی باید شناسایی شود. این می تواند شامل: مراحل که در آن ناخالصی قابل توجهی برداشته یا معرفی; مراحل معرفی یک عنصر ساختاری مولکولی ضروری مانند یک مرکز کایرال یا در نتیجه یک تحول بزرگ شیمیایی; مراحل داشتن تاثیر بر خواص حالت جامد و همگن از API که ممکن است مربوط برای استفاده در اشکال جامد. مشخصات واسطه جدا شده باشد، ارائه شود و باید شامل آزمایش و معیارهای پذیرش برای هویت, خلوص و سنجش, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. اعتبار روند S.2.5 و / یا ارزیابی (name, manufacturer) اعتبار روند و / یا ارزیابی مطالعات بشرایط زیر را به گزینه چهارم برای ارائه اطلاعات API که در آن جزئیات کامل در پرونده مربوطه بنویسیدnce to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. انتظار می رود که فرآیندهای تولید برای همه رابط های برنامه کاربردی به درستی کنترل. اگر API به عنوان استریل آماده توضیحات کامل باید از پردازش آسپتیک و / یا روش عقیم سازی ارائه. شرح کنترل استفاده می شود برای حفظ نازایی از API در طول ذخیره سازی و حمل و نقل نیز باید فراهم شود. فرآیندهای جایگزین باید توجیه و توصیف (راهنمایی در 3.2.S.2.2 را برای سطح از جزئیات انتظار می ریک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF برای این بخش از PD کافی در نظر گرفتهد از تغییرات قابل توجهی ساخته شده به فرآیند تولید و / یا تولید سایت از API مورد استفاده در تولید فراهمی زیستی مقایسه ای و biowaiver ارائه, افزایش مقیاس, pilot, and, if available, production scale batches.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 به توضیح ساختار و ویژگی های دیگر (name, manufacturer) تایید ساختار بر اساس, e.g. مسیر و طیفی تجزیه و تحلیل مصنوعی باید ارائه شود. اطلاعات مانند پتانسیل برای ایزومر, شناسایی فضایی, و یا پتانسیل برای پلی مورف تشکیل نیز باید گنجانده شود. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) رونوشت گواهی شده این طیف, تکالیف اوج و تفسیر دقیق از داده ها را از مطالعات انجام شده به روشن و / یا ساختار API اعلام می. های QoS-PD باید شامل یک لیست از مطالعات انجام شده و یک نتیجه گیری از مطالعات (e.g. آیا نتایج حمایت از ساختار پیشنهادی). برای API های که در فارماکوپه به رسمیت شناخته شده توضیح داده نشده است, مطالعات انجام شده به روشن و / یا اعلام ساختار شیمیایی به طور معمول شامل آنالیز عنصری, فرو سرخ (IR), ultraviolet (UV), رزونانس مغناطیسی هسته ای (NMR) و طیف جرمی (MS) studies. سایر آزمایشات می تواند شامل پراش اشعه X پودر (XRPD) و کالریمتری روبشی افتراقی (DSC). برای API های که در فارماکوپه به رسمیت شناخته توصیف به طور کلی کافی برای ارائه نسخه هایی از طیف IR از API از هر یک از تولید پیشنهاد(s) اجرا همزمان با یک استاندارد مرجع فارماکوپه به رسمیت شناخته شده. بخش 3.2.S.5 برای جزئیات بیشتر در استانداردهای مرجع قابل قبول و یا مواد را مشاهده کنید.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, آن را باید به چه ایزومر فضایی خاص مشخص شده و یا مخلوطی از ایزومرهای فضایی در biostudies تطبیقی ​​استفاده شده است, و اطلاعات باید به عنوان به stereoisomer از API است که در FPP استفاده شود. که در آن پتانسیل برای ایزومرفضایی وجود دارد, بحث باید از ایزومرهای ممکن است که می توانید از فرآیند تولید منجر و مراحل شامل که در آن کایرال معرفی شد. عینا از ترکیب ایزومریک از API که از API در محصول مقایسه باید برقرار شود. اطلاعات در مورد خواص فیزیکی و شیمیایی از مخلوط ایزومریک یا تک انانتیومر باید ارائه شود, as appropriate. مشخصات API باید یک آزمایش شامل برای اطمینان از هویت ایزومریک و خلوS.2.2تانسیل برای تبادلات از ایزومرهای در مخلوط ایزومریک, یا راسمیک شدن از انانتیومر تنها باید مورد بحث. هنگامی که یک انانتیومر تنها از API است که برای API های غیر دارویی ادعا, اثبات صریح از پیکربندی مطلق مراکز نامتقارن باشد، ارائه شود, مانند اشعه ایکس از یک تک بلور تعیین. اگر, بر اساس ساختار از API, پتانسیل برای ایزومرفضایی وجود ندارد, کافی است به یک دستور را به این اثر. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. پلی مورفیسم به عنوان توانایی یک API به عنوان دو یا چند فاز کریستالی بوده که آرایش مختلف و / یا رونوشت از مولکول ها در شبکه کریستالی وجود دارد مشخص. مواد جامد آمورف ترتیبات اختلال از مولکول تشکیل شده است و به یک شبکه بلوری تشخیص ندارند. Solvates اشکال کریستال حاوی مقدار هم استوکیومتری یا nonstoichiometric از یک حلال. اگر حلال گنجانیده آب است که solvates نیز معمولا به عنوان هیدرات شناخته شده. اشکال چند شکل از ترکیب شیمیایی مشابه در ساختار حالت جامد داخلی متفاوت است و, therefore, ممکن است خواص فیزیکی و شیمیایی مختلف دارای, از جمله بسته بندی, ترمودینامیک, طیف سنجی, جنبشی, خواص و مکانیکی. این خواص می تواند تاثیر مستقیم بر فرایند API دارند, از ساخت محصول دارویی و کیفیت محصول و عملکرد, از جمله ثبات, انحلال و فراهمی زیستی. ظاهر غیر منتظره و یا ناپدید شدن یک فرم چند شکلی ممکن است به عواقب جدی دارویی منجر. متقاضیان قصد به ثبت نام محصولات با NAFDAC و API تولید کنندگان در حال انتظار می رود که دانش کاDSC در مورد پلی مورفیسم از رابط های برنامه کاربردی و / یا تولید. اطلاعات مربوط به پلی مورفیسم می توانید از ادبیات علمی آمده, اختراع ثبت شده, افراد زبده و یا سایر مراجع برای تعیین اینکه آیا پلی مورفیسم یک نگرانی است, e.g. برای API های که BCS نیست بسیار محلول. در صورت عدم وجود اطلاعات منتشر شده برای API ها است که BSC بسیار قابل حل نیست, غربالگری چند شکل لازم برای تعیین خواهد شد اگر API می تواند در بیش از یک فرم کریستالی وجود دارد. غربالگری چند شکل است به طور کلی از طریق مطالعات تبلور با استفاده از حلال ها و شرایط مختلف انجام. تعدادی از روش می توان برای توصیف اشکال چند شکل از یک API. نمایشی از یک ساختار غیر معادل تک کریستال پراش اشعه X حال حاضر به عنوان شواهد قطعی از پلی مورفیسم در نظر گرفته. XRPD نیز می توانید استفاده به ارائه مدرک صریح از پلی مورفیسم. روش های دیگر, از جمله میکروسکوپ, تجزیه و تحلیل حرارتی (e.g. DSC, تجزیه و تحلیل وزنی گرم و داغ مرحله میکروسکوپ) و طیف سنجی (e.g. IR, رامان, و حالت جامد رزونانس مغناطیسی هسته ای (ssNMR)) برای توصیف بیشتر از فرم چند شکلی مفید است. که در آن پلی مورفیسم یک نگرانی است, متقاضیان و یا تولید کنندگان از API ها باید نشان دهد که یک روش مناسب, قادر به پلی مورف های مختلف متمایز, در دسترس به آنها است. درخت تصمیم 4 از ICH Q6A می توان مورد استفاده که در آن غربالگری لازم است و 4(2) می توان در بررسی صورت اشکال مختلف چند شکل دارای خواص مختلف که ممکن است عملکرد را تحت تأثیر استفاده, فراهمی زیستی و ثبات FPP و برای تصمیم گیری که آیا یک چند شکلی ترجیح باید در انتشار تحت نظارت و بر روی ذخیره سازی از API. است که در آن چند شکلی ترجیح وجود دارد, معیارهای پذیرش باید به مشخصات API گنجانیده برای اطمینان از هم ارزی چند شکل از مواد تجاری و که از دسته های API مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. خصوصیات چند شکل از دسته API در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​با استفاده از روش ذکر شده در بالا استفاده می شود باید فراهم شود. روش مورد استفاده برای کنترل فرم چند شکلی باید نشان داده شود به طور مشخص برای فرم دلخواه. پلی مورفیسم همچنین می تواند شامل حلال پوشی یا هیدراتاسیون محصولات (همچنین به عنوان شناخته شده پلی مورف شبه). اگر API است در یک فرم solvated استفاده, اطلاعات زیر باید فراهم شود: ■ مشخصات برای API بدون حلال در 3.2.S.2.4, در صورتی که ترکیب یک پیش ماده مصنوعی است; ■ مشخصات برای API solvated از جمله محدودیت های مناسب بر نسبت وزن API به حلال (با داده برای حمایت از محدودیت پیشنهاد); ■ یک توصیف از روش مورد استفاده برای آماده سازی solvate در 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, یا FPPs مایع حاوی API نامحلول, توزیع اندازه ذرات از مواد را می یک اثر در in vitro و / یا در رفتار داخل بدن از FPP دارند. توزیع اندازه ذرات نیز می تواند در عملکرد به صورت دوز مهم است (e.g. تحویل محصولات استنشاق), دستیابی به یکنواختی از محتوا در قرص با دوز کم (e.g. 2 میلی گرم یا کمتر), صافی مورد نظر را در آماده سازی چشم و ثبات تعلیق. اگر توزیع اندازه ذرات یک پارامتر مهم است (e.g. همانطور که در موارد بالا), نتایج حاصل از تحقیق و تفحص از چند دسته از API باید ارائه شود, از جمله خصوصیات دسته ای (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. مشخصات API باید کنترل بر توزیع اندازه ذرات شامل برای اطمینان از سازگاری با مواد در دسته (es) مورد استفاده در مطالعات فراهمی زیستی و biowaiver مقایسه (e.g. محدودیت برای D10, D50 D90 و). معیارهای باید آماری برقرار شود, بر اساس انحراف استاندارد نتایج آزمون از مطالعات که قبلا ذکر شد. در مثال زیر، برای مقاصد گویا به عنوان معیار پذیرش امکان را برای محدودیت توزیع اندازه ذرات ارائه: ▪        d10 not more than (NMT) 10% از حجم کل کمتر از X میکرومتر; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% از حجم کل کمتر از میکرون XXXX. کنترل دیگر در توزیع اندازه ذرات را می توان قابل قبول, اگر علمی توجیه. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 ناخالصی (name, manufacturer) اطلاعات مربوط به ناخالصی باید ارائه شود. اطلاعات بیشتر در مورد اصول برای کنترل ناخالصی (e.g. reporting, identification and qualification) در ICH Q3A مشخص, Q3B و Q3C دستورالعمل ناخالصی (10-12). اطلاعات اضافی توضیح در مورد برخی از عناصر مورد بحث در این دستورالعمل ICH در زیر مشخص شده. صرف نظر از اینکه یک استاندارد فارماکوپه ادعا شده است, بحث باید از ناخالصی های بالقوه و بالفعل ناشی از سنتز ارائه, تولید و یا تخریب از API. این مواد شروع پوشش, by-products, intermediates, ناخالصی ها و محصولات تخریب کایرال و باید نام شیمیامواد شروعختارها و ریشه های ناخالصی. بحث در مورد API های فارماکوپه باید به ناخالصی مشخص شده در رساله API محدود نمی شود. جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات در APIrelated و ناخالصی های مربوط به فرآیند. در QOSPD, اصطلاح "منشاء" اشاره به چگونه و در کجا ناخالصی معرفی شد (e.g. "مصنوعی متوسط ​​از مرحله 4 از سنتز "یا" بالقوه محصول با توجه به بازآرایی از مرحله 6 از سنتز "). همچنین باید مشخص شود اگر ناخالصی یک متابولیت از API است. آستمطالعاتICH برای گزارش, identification (مورد استفاده برای تنظیم محدودیت برای ناخالصی ناشناخته فردی) و احراز صلاحیت ها بر اساس قرار گرفتن در معرض بالقوه به ناخالصی تعیین, e.g. توسط حداکثر دوز روزانه (MDD) از API. برای API های موجود در فرم های دوزاژ متعدد و نقاط قوت و دارای مقادیر مختلف MDD, ضروری است که آستانه و کنترل مربوط به هر یک از سخنرانی های در نظر گرفته شود به اطمینان گزارش نویسیششناسایی و احراز صلاحیتز ناخالصی برطرف شده اند. این به طور معمول با استفاده از بالاترین پتانسیل روزانه MDD دست, به جای دوز نگهدارنده. برای محصولات تزریقی حداکثر دوز ساعتی از API همچنین باید شامل شود. این است که به اذعان کرد که رابط های برنامه کاربردی از مبدا نیمه سنتتیک تاکنون در حوزه از دستورالعمل های ناخالصی ICH نمی افتد. However, با توجه به ماهیت از API و تا چه حد از مراحل اصلاح شیمیایی, مورد اصول مربوط به کنترل ناخالصی (e.g. reporting, identification and qualification) برخوردار است و به درخواست به رابط های برنامه کاربردی از مبدا نیمه مصنوعی. As an illustrative example, یک API که مولکول پیش ساز از یک فرایند NMTمیر و یا یک محصول طبیعی از گیاه یا حیوانی منشاء مشتق شده بود, است که بعدها تحت واکنش های اصلاح چند شیمیایی, می به طور کلی در محدوده دستورالعمل ناخالصی ICH سقوط, در حالی که یک API که شیمیایی تنها گام تشکیل یک نمک از یک محصول تخمیر به طور کلی بود نه. این قابل درک است این است که برخی عرض جغرافیایی برای این نوع از رابط های برنامه کاربردی وجود دارد. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, یک تغییر در تولید و یا منبع ممکن است منجر به ناخالصی های اضافی است که به اندازه کافی توسط رساله رسمی افراد زبده کنترل نمی دهد. در نتیجه, هر PD به طور مستقل ارزیابی به در نظر گرفتن ناخالصی احتمالی که ممکن است از مسیر پیشنهادی بوجود می آیند(s) سنتز. به این دلایل محدود ICH برای ناخالصی نامشخص (e.g. NMT 0.10% or 1.0 میلی گرم در هر روز مصرف (هر کدام کمتر است) برای API های داشتن یک MDD ≤ 2 گرم / روز) به طور کلی توصیه می شود, به جای محدودیت های عمومی برای ناخالصی نامشخص که ممکن است در رساله رسمی افراد زبده به نظر می رسد, که بالقوه می تواند بالاتر از حد ICH قابل اجرا باشد. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. از حد تعیین شده برای یک ناخالصی به دست آمده از فارماکوپه به رسمیت شناخته شده است به طور کلی در نظر گرفته واجد شرایط. موارد زیر یک گزینه اضافی برای مدرک ناخالتوسط محصولاتموجود در API های موجود است: محدودیت برای یک ناخالصی در یک API های موجود می توان با مقایسه نتایج حاصل از آزمون برای ناخالصیهای موجود در API های موجود با کسانی که مشاهده شده در یک محصول نوآور با استفاده از همان اعتبار پیدا شده پذیرفته, ثبات نشانگر روش تحلیلی (e.g. مقایسه ای (کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) studies). اگر نمونه از محصول مبتکران و در دسترس نیست, مشخصات ناخالصی نیز ممکن است به prequalified FPP مختلف در مقایسه با همان مسیر از ویژگی های دولت و مشابه باشد (e.g. تبلت مقابل کپسول). توصیه می شود که مطالعات بر روی نمونه مقایسه انجام (e.g. نمونه از یک سن مشابه) برای به دست آوردن یک مقایسه معنی دار پروفیل ناخالصی. سطح ناخالصی تولید شده از مطالعات تحت شتاب و یا شرایط نگهداری از مبتکر تاکید و یا prequalified FPP در نظر گرفته نمی قبول / واجد شرایط. ناخالصی مشخص در API های موجود در نظر گرفته شده واجد شرایط اگر مقدار ناخالصی در API های موجود نشان دهنده سطح مشاهده شده در مبتکر و یا prequalified FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. این است که با توجه به شناسایی و احراز صلاحیت آستانه ناخالصی های مربوط به API تاسیس (e.g. starting materials, by-products, intermediates, ناخالصی یا محصولات تخریب کایرال) و محدودیت های اجباری برای ناخالصی های مربوط به فرآیند (e.g. حلال باقی مانده) با توجه به دستورالعمل ICH قابل اجرا (e.g. Q3A, Q3C). سطح واجد شرایط باید به عنوان حداکثر حد مجاز در نظر گرفته. However, محدودیت که بطور قابل توجهی گسترده تر از قابلیت فرآیند تولید واقعی هستند به طور کلی دلسرد. به این دلیل, معیارهای پذیرش نیز در گرفتن مجموعه در نظر سطح واقعی از ناخالصی های موجود در چند دسته از API از هر تولیدکننده, از جمله سطح موجود در دسته های مورد استفاده برای فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. هنگامی که گزارش نتایج حاصل از آزمون های کمی, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. در مواردی که تعداد زیادی از دسته آزمایش شده است قابل قبول است به طور خلاصه نتایج حاصل از تمام دسته های تست شده با طیف وسیعی از نتایج تحلیلی. اگر آلودگی های مشخص شده در رساله رسمی افراد زبده که توسط روتین پیشنهاد در خانه روش تحلیلی کنترل نمی وجود دارد شناسایی می شوند, توجیهی برای محرومیت آنان از تجزیه و تحلیل معمول باید ارائه شود (e.g. "ناخالصی D, E و F ذکر شده در بین المللی فارماکوپه (Ph.Int.) رساله ناخالصی بالقوه از مسیر پیشنهادی از سنتز استفاده شده توسط تولید کننده X نیست "). اگر توجیه قابل قبول نیست می تواند ارائه شود باید آن را نشان داد که روال در خانه روش قادر به جدا کردن و تشخیص ناخالصی مشخص شده در رساله رسمی افراد زبده در حد قابل قبول است (e.g. 0.10%). اگر چنین تظاهرات نمی تواند انجام شود, یک مطالعه یک بار باید استفاده از روش فارماکوپه به چند دسته اخیر برای نشان دادن عدم وجود ناخالصی های ذکر شده در فارماکوپه انجام. من کلاس II حلال(s) استفاده قبل از آخرین مرحله از فرآیند ساخت، ممکن است از کنترل های معمول در مشخصات API معاف اگر توجیه مناسب ارائه شده است. ارسال مقاله از نتایج نشان دادن کمتر از 10% از حد Q3C ICH (گزینه من) of the solvent(s) در سه دسته در مقیاس تولید متوالی یا شش متوالی دسته مقیاس پایلوت از API یا واسط مناسب در نظر گرفته شود توجیه قابل قبول. حلال آخرین مرحله مورد استفاده در فرایند همیشه باید به طور مداوم در API نهایی کنترل. برای راهنمایی در محدودیت حلال باقی مانده قابل قبول برای Q3C ICH مراجعه. محدودیت برای باقی مانده از تری متیل آمین (چای) است یا 320 PPM بر اساس گزینه Q3C ICH من یا 3.2 میلی گرم / روز بر اساس قرار گرفتن در معرض روزانه مجاز (PDE). فقدان شناخته شده, تاسیس ناخالصی بسیار سمی (ژنوتوکسیک) مورد استفاده در فرایند یا شکل گرفته به عنوان یک محصول باید مورد بحث و محدودیت مناسب باید پیشنهاد شود. محدودیت باید توسط مرجع مناسب برای راهنمایی در دسترس توجیه (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) یا USFDA ارشاد برای صنعت. ناخالصی ژنوتوکسیک و سرطان زا در مواد مواد مخدر و محصولات, روش توصیه می شود) و یا با ارائه اطلاعات ایمنی تجربی و یا داده های منتشر شده در مجلات مورد بررسی. باقی مانده از کاتالیستهای فلزی مورد استفاده در فرایند تولید و مصمم به حضور در دسته API شود، قرار است در مشخصات کنترل شود. این شرط برای فلزات که اجزای عمدی از ماده دارویی صدق نمی کند (مانند یک یون شمارنده نمک) یا فلزات که به عنوان یک excipient دارویی در FPP استفاده (e.g. رنگدانه اکسید آهن). دستورالعمل در حدود مشخصات برای باقی مانده از کاتالیستهای فلزی و یا معرف های فلزی (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) و یا هر روش معادل می توان برای رسیدگی به این موضوع. نیاز به طور معمول به آلاینده های فلزی غیر اصلی هستند که مناسب تر توسط GMP خطاب صدق نمی کند, شیوه های توزیع خوب (تولید ناخالص ملی) یا هر ماده دیگر با کیفیت مربوطه از جمله آزمون فلزات سنگین در جزوه از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده است که تحت پوشش فلزات نشات گرفته از تجهیزات برای تولید و محیط زیست. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. کنترل S.4 از API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 مشخصات (name, manufacturer) مشخصات برای API باید ارائه شود. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ، انطباق با مشخصات بدان معنی است که از API و / یا FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, از جمله مشخصات از هر تولیدکننده API و همچنین کسانی که از تولید کننده FPP. مشخصات API تولید کننده FPP باید با توجه به جدول در قالب QOS-PD تحت عنوان خلاصه: آزمون, acceptance criteria and analytical procedures (از جمله انواع, sources and versions for the methods). استاندارد افراد زبده ▪ استاندارد اعلام شده توسط متقاضی می تواند یک به رسمیت شناخته شده (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (eUV. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ برای روشهای تحلیلی, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC یا لیزر پراش), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP و یا در خانه) and the verS.7 ثباتde number/version/date) should be provided for version control purposes. در مواردی که تولید بیش از یک API وجود دارد, مشخصات API سازنده FPP باید یکی مجموعه واحد وارد از مشخصات است که یکسان برای هر تولید کننده می باشد. این قابل قبول است به زمین در مشخصات بیش از یک معیار پذیرش و / یا روش تحلیلی برای یک پارامتر واحد با عبارت "برای API از تولید کننده A" (e.g. در مورد حلال باقی مانده). هر تست های غیر معمول باید بطور شفاف به عنوان شناسایی و همراه با پیشنهاد در فرکانس تست های غیر معمول توجیه. دستورالعمل ICH Q6A (6) تشریح توصیه هایی برای تعدادی از تست های جهانی و خاص و معیارهای رابط های برنامه کاربردی. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C و فارماکوپهشرایطمیت شناخته شده. 3.2. روش S.4.2 تحلیلی (name, manufacturer) روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش API باید ارائه شود. نسخه هایی از روش های تحلیلی در خانه مورد استفاده برای تولید نتایج تست ارائه شده در PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. مگر در مواردی که اصلاح آن لازم است به ارائه نسخه هایی از افراد زبده به رسمیت شناخته شده روش های تحلیلی. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. روش سنجش / ناخالصی HPLC, کروماتوگرافی گازی (GC) مواد و روش ها) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه در خانه روشهای تحلیلی از تولید کننده FPP برای آهنگسازی تعریف، حلال باقی مانده, assay and purity of the API, در بخش 2.3.S.4.2 از QOS-PD. روش دیگر مورد استفاده برای تولید سنجش و خلوص داده ها در PD را می توان در 2.3.S.4.4 خلاصه (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده نیاز به خلاصه نمی شود مگر اینکه تغییرات شده است. اگر چه HPLC به طور معمول روش انتخابی برای تعیین ناخالصی های مربوط به API در نظر گرفته, دیگر روش های کروماتوگرافی مانند GC و لایه نازک کروماتوگرافی (TLC) همچنین می توانید از استفاده اگر مناسب اعتبار. تعیین مواد مرتبط, استانداردهای مرجع به طور معمول باید در دسترس برای هر یک از ناخالصی شناسایی شود, به خصوص کسانی که شناخته شده است به سمی و غلظت ناخالصی باید در برابر استانداردهای مرجع خود را کمی. استانداردهای ناخالصی ممکن است از فارماکوپه ها به دست آمده (ناخالصی و یا مخلوط با وضوح فردی), از منابع تجاری و یا آماده در خانه. است در نظر گرفته قابل قبول برای استفاده از API به عنوان یک استاندارد خارجی به منظور برآورد سطح ناخالصی, ارائه عوامل پاسخ از آن ناخالصی به اندازه کافی که از API نزدیک هستند, i.e. بین 80 and 120%. در مواردی که عامل پاسخ است خارج از این محدوده ممکن است هنوز هم قابل قبول برای استفاده از API می باشد, ارائه یک ضریب تصحیح اعمال می شود. اطلاعات برای پشتیبانی از محاسبه ضریب تصحیح باید برای یک روش در خانه ارائه. ناخالصی نامشخص ممکن است با استفاده از یک راه حل از API کمی به عنوان استاندارد مرجع در غلظت مربوط به حخانم برای ناخالصی نامشخص فردی مشخص (e.g. 0.10%). آزمون مواد مرتبط در Ph.Int. رساله برای لامیوودین به عنوان یک مثال در خدمت. آزمون سیستم تناسب (نوسانهای دمای سطح) نشان دهنده بخشی جدایی ناپذیر از این روش و استفاده می شود برای اطمینان از عملکرد رضایت بخش از سیستم کروماتوگرافی انتخاب. به عنوان یک حداقل, روش خلوص HPLC و GC باید شامل نوسانهای دمای سطح برای حل و تکرار. برای روش HPLC برای کنترل ناخالصی های مربوط به API, این به طور معمول کار با استفاده از یک راه حل از API با غلظت مربوط به حد برای ناخو همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول از API توسط سازنده FPPش است به طور کلی توصیه می شود. However, انتخاب قله جایگزین می توان استفاده کرد اگر توجیه (e.g. انتخاب یک ناخالصی های سمی). In accordance with the Ph.Int. بخش مربوط به روش های تجزیه و تحلیل آزمون تکرار باید شامل تعداد قابل قبولی از تزریق تکرار. روش سنجش HPLC باید شامل نوسانهای دمای سطح برای تکرار و علاوه بر هم عدم تقارن اوج, صفحات نظری یا رزولوشن. بروش و خلوص از APIنهای دمای سطح باید توانایی سیستم برای جدا کردن و تشخیص آنالیت بررسی(s) (e.g. با استفاده از یک نقطه مربوط به API در غلظت مربیا 2.3.S.7.3 ااز QOS-PDی نامشخص). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 اعتبار سنجی از روش های تحلیلی (name, manufacturer) Analytical validation information, از جمله داده های تجربی برای روش های تحلیلی مورد استفاده برای آزمایش API, should be provided. نسخه باید از گزارش اعتبار برای روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تولید نتایج تست ارائه شده در PD ارائه, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, روش GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات اعتبار سنجی از روش های تحلیلی از تولید کننده FPP برای آهنگسازی تعریف، حلال باقی مانده, assay and purity of the API, در بخش 2.3.S.4.3 از QOSPD. اعتبار سنجی داده ها برای روش های دیگر مورد استفاده برای تولید سنجش و خلوص داده ها در PD را می توان در 2.3.S.4.4 خلاصه (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. منابع مختلف از API یا FPP همان می تواند شامل ناخالصی ها و / یا محQ3Aلات تخریب که در طول توسعه از رساله محسوب نمی شدند. Therefore, روش رساله و افراد زبده باید نشان داده شود به عنوان مناسب برای کنترل مشخصات ناخالصی از API از منبع در نظر گرفته شده(s). تأیید است برای روش های سنجش افراد زبده API لازم نیست. However, ویژگی روش سنجش و افراد زبده خاص باید نشان داده شود که اگر هر گونه ناخالصی های احتمالی که در رساله افراد زبده مشخص نشده وجود دارد. اگر یک روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده استفاده می شود برای کنترل ناخالصی های مربوط به API هایی که در رساله مشخص نشده است, اعتبار کامل این روش با توجه به کسانی ناخالصی انتظار می رود. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. برای استفاده از روش و یا برای ناخالصی مشخص), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. برای روش های ناخالصی نمونه تجزیه و تحلیل باید از API با ناخالصی در غلظت معادل مشخصی به حدود مشخصات خود را. Reference documents: ICH Q2. 3.2. تجزیه و تحلیل S.4.4 دسته ای (name, manufacturer) شرح دسته و نتایج تجزیه و تحلیل دسته ای باید فراهم شود. اطلاعات ارائه شده باید شامل تعداد دسته ای, batch size, تاریخ و تولید محصولات از دسته API مربوطه مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی, اطلاعات بالینی و بالینی (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. این داده ها استفاده می شود برای ایجاد مشخصات و ارزیابی ثبات در کیفیت API. نتایج تحلیلی باید از حداقل دو دسته از حداقل مقیاس پایلوت از هر سایت تولید ارائه شده از API ارائه شده و باید شامل دسته ای(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. دسته ای در مقیاس پایلوت باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود. نسخه هایی از گواهینامه های تجزیه و تحلیل, هر دو از تولید کننده های API(s) و تولید کننده FPP, باید برای شرکت تولید کنندهی عمومی و هر شرکت مسئول تولید نتایج آزمون باید مشخص شود ارائه. نتایج آزمون تولید کننده FPP باید در QOS-PD خلاصه. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. نتایج با توجه به مشخصات ارائه شده مورد آزمایش قرار نمی). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. توجیه S.4.5 مشخصات (name, manufacturer) توجیه مشخصات API است ارائه گردد. بحث باید در گنجاندن آزمایش های خاص ارائه, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). اگر روش های افراد زبده به رسمیت شناخته شده اصلاح شده اند و یا جایگزین بحث در مورد تغییرات و یا روش جایگزینی(s) should be included. The justification for certain tests, روشهای تحلیلی و معیارهای پذیرش ممکن است در بخش های دیگر از PD بحث قرار گرفته است (e.g. برای ناخالصی و یا توزیع اندازه ذرات) و نیازی به اینجا تکرار شود, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, و رسما به رسمیت شناخته فارماکوپه. 3.2. S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد (name, manufacturer) اطلاعات مربوط به استانداردهای مرجع و یا مواد مرجع برای آزمایش از API باید ارائه شود. اطلاعات باید در استاندارد مرجع ارائه(s) مورد استفاده برای تولید داده ها در PD, و همچنین کسانی که به تواند توسط تولید کننده FPP در API معمول و آزمایش FPP استفاده. منبع(s) از استانداردهای مرجع و یا مواد مورد استفاده در تست از API باید ارائه شود (e.g. کسانی که مورد استفاده برای شناسایی, آزمون خلوص و سنجش). این می تواند به عنوان استانداردهای اولیه یا ثانویه مرجع طبقه بندی. استاندارد مرجع اصلی مناسب باید از یک منبع فارماکوپه به رسمیت شناخته شده به دست آمده (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) که در آن وجود, و تعداد زیادی باید فراهم شود. که در آن یک استاندارد فارماکوپه است برای API و / یا FPP ادعا, استاندارد اولیه مرجع باید از فارماکوپه که زمانی که در دسترس به دست آمده. استانداردهای مرجع اولیه ابه عنوان مناسبفارماکوپه به رسمیت شناخته نمی توضیح ساختاری بیشتر نیاز ندارد. در غیر این صورت استاندارد اولیه ممکن است یک دسته ای از API است که به طور کامل مشخص شده است (e.g. توسط IR, UV, طیف سنجی NMR و جرم (MS) تجزیه و تحلیل). تکنیک های تصفیه بیشتر می توان نیاز به رندر مواد قابل قبول برای استفاده به عنوان یک استاندارد شیمیایی مرجع. الزامات خلوص برای یک ماده شیمیایی مرجع بر استفاده مورد نظر خود بستگی دارد. یک ماده شیمیایی مرجع پیشنهادی برای آزمون شناسایی کند تصفیه دقیق نیاز ندارد از زمان حضور درصد کمی از ناخالصی های موجود در مواد اغلب دارای هیچ اثر قابل توجه در آزمون. On the other hand, مواد شیمیایی مرجع که به در سنجش استفاده می شود باید یک درجه بالایی از خلوص دارای (مانند 99.5% بر روی آب / حلال اساس آزاد خشک شده و یا). محتوای مطلق از استاندارد اولیه مرجع باید تعریف شود و باید این طرح را دنبال: 100% منهای ناخالصی های آلی (کمی با یک روش سنجش, e.g. HPLC یا DSC) منهای ناخالصی معدنی منهای ناخالصی فرار از دست دادن در خشک کردن (یا محتوای آب منهای حلال باقی مانده). ثانویه (or in-house) مرجع استاندارد را می توان با ایجاد آن را در برابر یک استاندارد مرجع اصلی مناسب استفاده, e.g. با ارائه نسخه خوانا از مادون قرمز از مرجع اولیه و ثانویه استانداردهای اجرا همزمان و با ارائه گواهی خود را از تجزیهP.2 توسعه داروییروش تعیین علیه استاندارد اولیه مرجع. استاندارد مرجع ثانویه اغلب مشخص و برای آن هدف با روش های اضافی دیگر از کسانی که مورد استفاده در آزمایش های معمول مورد بررسی قرار (e.g. اگر حلال دیگری را در طول فرآیند تصفیه اضافی استفاده می شود که برای اهداف معمول استفاده نمی شود). استانداردهای مرجع به طور معمول باید برای ناخالصی مشخص برقرار شود. برای هدایت اضافی را به 3.2.S.4.2 مراجعه کنید. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 کانتینر بسته شدن سیستم (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, از جمله هویت از مواد ساخت و ساز هر یک از مؤلفهها بسته بندی اولیه, و مشخصات خود را. The specifications should include description and identification (و ابعاد بحرانی با نقاشی, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. کسانی که حفاظت اضافی فراهم نمی), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, سازگاری از مواد ساخت و ساز با API, including sorption to container and leaching, و / یا ایمنی مواد ساخت و سدر صورت هر گونهThe WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. مشخصات برای اجزاء برای بسته بندی اولیه باید ارائه شود و باید یک آزمون اختصاصی برای شناسایی شامل (e.g. IR). نسخه هایی از برچسب های اعفرایند ساختوی بسته بندی ثانویه از API باید ارائه شود و باید شرایط ذخیره سازی شامل. In addition, نام و آدرس از تولید کننده از API باید در ظرف اعلام, صرف نظر از اینکه relabeling است که در هر مرحله در طول فرآیند توزیع API انجام. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 خلاصه ثبات و نتیجه گیری (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. خلاصه باید شامل نتایج, for example, از مطالعات تخریب اجباری و تنش, و همچنین نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و تاریخ آزمون مجدد و یا ماندگاری, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, هدف به طور کلیایش ثبات است: "ارائه شواهدی از چگونگی کیفیت به API یا FPP با زمان تحت تاثیر عوامل مختلف محیطی مانند دمای هوا تغییر میکند, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, پارامترهای تست, نتیجه گیری و تعهدات). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, تست استرس از API می توانید کمک به شناسایی محصولات تخریب احتمال که, به نوبه خود, می تواند کمک به ایجاد مسیرهای تخریب و ثبات ذاتی مولکول و اعتبار قدرت، ثبات، نشان می دهد از روشهای تحلیلی مورد استفاده قرار. ماهیت تست استرس را بر روی API فردی و نوع FPP درگیر بستگی دارد. تست استرس ممکن است در یک دسته واحد از API انجام. برای نمونه هایی از شرایط تنش معمولی به بخش مراجعه 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, هماز جمله حلالک مجموعه معمولی از مطالعات از مسیرهای تخریب یک ماده فعال دارویی", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, جدول A1. هدف از تست استرس است را به طور کامل کاهش API اما به علت تخریب رخ می دهد تا حد کوچک, به طور معمول 10-30٪ از دست دادن API با استفاده از روش در مقایسه با API غیر تخریب. این هدف انتخاب شده است به طوری که برخی از تخریب رخ می دهد, اما به اندازه کافی برای تولید محصولات ثانویه. به همین دلیل شرایط و مدت زمان ممکن است نیاز به تغییر می شود زمانی که از API به خصوص به یک عامل استرس خاص حساس است. در فقدان کامل محصولات تخریب از 10 روز از API است پایدار تحت شرایط استرس خاص در نظر گرفته. جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه نتایج حاصل از تست استرس و باید شرایط درمان شامل (e.g. دمای, relative humidity, غلظت و مدت زمان راه حل) و مشاهدات برای پارامترهای مختلف آزمون (e.g. assay, محصولات تخریب). بحث در مورد نتایج باید برجسته آیا موازنه جرم مشاهده شد. تست عکس ثبات باید بخشی جدایی ناپذیر از تست استرس می شود. شرایط استاندارد در ICH Q1B توصیف (22). اگر "محافظت از نور" در یکی از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده برای API اعلام, کافی است به حالت "محافظت از نور" در برچسب زدن, به جای مطالعات پایداری عکس زمانی که سیستم ظرف بسته نشان داده شده است به نور محافظ. هنگامی که در دسترس آن را قابل قبول است که به ارائه اطلاعات مربوط به در ادبیات علمی منتشر شده (including, ولی نه محدود به, که گزارش ارزیابی عمومی (WHOPARs), گزارش های ارزیابی عمومی اروپا (EPARs)) برای حمایت از محصولات تخریب شده و مسیرهای. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, از جمله اطلاعات در مالکیت عمومی یا به دست آمده از ادبیات علمی. منبع از اطلاعات باید شناسایی شود. مورد نیاز طولانی مدت شرایط نگهداری برای API های است 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. مطالعات پوشش دوره مجدد پیشنهاد تحت شرایط ذخیره سازی در بالا ذکر شد در دراز مدت خواهد تضمین بهتر از ثبات رابط های برنامه کاربردی در شرایط زنجیره تامین مربوط به شرایط محیطی نیجریه ارائه (i.e. منطقه IVB). شرایط جایگزین باید با شواهد مناسب و پشتیبانی, که ممکن است شامل منابع ادبیات و یا مطالعات در خانه, نشان می دهد که ذخیره سازی در 30 درجه سانتیگراد برای API نامناسب است. برای API های برای ذخیره سازی در یخچال در نظر گرفته شده و کسانی که برای ذخیره سازی در فریزر در نظر گرفته شده, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. رابط های برنامه کاربردی در نظر گرفته شده برای ذخیره سازی کمتر از -20 ° C باید بر اساس مورد به مورد درمان. برای ایجاد دوره مجدد به, داده ها باید در کمتر از سه دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه. دسته های باید توسط مسیر سنتز همان دسته تولید تولید و با استفاده از یک روش ساخت و یک روش است که شبیه سازی فرایند نهایی می شود برای دسته تولید مورد استفاده قرار. این برنامه تست ثبات باید خلاصه و نتایج حاصل از آزمون ثبات باید در پرونده و در جداول در QOS-PD خلاصه. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, سیستم ظرف بسته شدن و اتمام (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. دامنه نتایج تحلیلی که در آن مربوط و هر گونه روند که مشاهده شد باید گنجانده شود. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. که در آن روش های مختلف از آن شرح داده شده در S.4.2 هستند, توصیف و اعتبار از روش مورد استفاده در مطالعات پایداری باید ارائه شود. حداقل داده های مورد نیاز در زمان ارسال پرونده (in the general case) در جدول نشان داده شده است 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) درجه حرارت رطوبت نسبی (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 درجه سانتیگراد / 65٪ ± 5% RH یا 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, مشخصات آزمون و فرکانس تست. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, بر اساس ارزیابی ثبات API. دستورالعمل ثبات WHO شامل تعدادی از اظهارات ذخیره سازی توصیه می شود که باید هنگامی استفاده شود توسط مطالعات ثبات پشتیبانی. یک دوره مجدد باید از اطلاعات ثبات مشتق شده و باید بر روی برچسب ظرف نمایش داده. پس از این دوره مجدد دسته ای از API برای استفاده در ساخت یک FPP می تواند دوباره و پس از آن, اگر در مطابقت با مشخصات, می تواند بلافاصله مورد استفاده قرار (e.g. در داخل 30 days). اگر دوباره و پیدا شده سازگار, دسته کند دوره های اضافی مربوط به زمان برای دوره مجدد تاسیس دریافت نمی. However, یک دسته API می توان چندین بار تکرار و بخش های مختلف از دسته ای بعد ازشرح سیستم ظرف بستها زمانی که آن را همچنان به پیروی از مشخصات. برای API های شناخته شده به حساس (e.g. آنتی بیوتیک های خاص) آن مناسب تر است برای ایجاد یک عمر از یک دوره مجدد. برون یابی محدودی از اطلاعات در زمان واقعی از وضعیت ذخیره سازی طولانی مدت فراتر از محدوده مشاهده به گسترش دوره مجدد را می توان در زمان ارزیابی از PD انجام, اگر توجیه. متقاضیان باید دستورالعمل Q1E ICH مشورت (23) for further details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, دوره مجدد پیشنهاد می تواند تا دو برابر دوره تحت پوشش اطلاعات در دراز مدت باشد, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 پس از تایید پروتکل ثبات و تعهد ثبات (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, تعهد باید به ادامه تحصیل ثبات به منظور بصورتی پایدار و محکم ایجاد دوره مجدد به. A written commitment (signed and dated) به ادامه تست بلند مدت در طول دوره مجدد باید در پرونده مربوطه شامل زمانی که. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. که در آن داده شد ثبات برای سه دسته تولید ارائه نشده است, a written commitment (sigپلی مورفیسمd) should be included in the dossier. پروتکل ثبات برای دسته تعهد باید ارائه شود و باید شامل, but not be limited to, پارامترهای زیر: Number of batch(es) و اندازه های مختلف دسته ای, if applicable; فیزیکی مربوطه, شیمیایی, میکروبیولوژیکی و روش های آزمون بیولوژیکی; ملاک پذیرش; اشاره به روش های آزمون; Description of the container-closure system(s); فرکانس تست; شرح شرایط ذخیره سازی (شرایط استاندارد برای تست بلند مدت در این دستورالعمل شرح داده شده و سازگار با برچسب زدن های API, باید استفاده شود);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. تغییرات در سطح محصولات تخریب). هدف از این برنامه ثبات در حال انجام است برای نظارت بر API و به تعیین که API پایدار باقی می ماند و می توان انتظار داشت در مدت زمان مجدد به پایدار باقی می ماند در تمام دسته آینده. حداقل یک دسته ای تولید در هر سال از API (unless none is produced during that year) باید به برنامه نظارت بر ثبات اضافه شده و تست شده حداقل به صورت سالانه اعلام ثبات. در برخی شرایط, دسته اضافی باید گنجانده شود. A written commitment (signed and dated) به مطالعات پایداری مداوم باید در پرونده شامل. به بخش مراجعه کنید 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, برای کسب اطلاعات بیشتر در مطالعات پایداری در حال انجام. Any differences between the stability protocols used for the primary baشامل those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. داده S.7.3 ثبات (name, manufacturer) نتایج حاصل از مطالعات ثبات (e.g. مطالعات تخریب اجباری و تنش) باید در یک فرمت مناسب مانند جدولی ارائه, graphical, یا روایت. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. نتایج ثبات واقعی استفاده می شود برای حمایت از دوره مجدد پیشنهاد باید در پرونده شامل. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statemenباید توضیح داده شودn limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO گزارش فنی سری, No. 953, Annex 2. 3.2. کالا P دارو (یا محصول نهایی دارویی (FPP))  3.2. P.1 توضیحات و ترکیب FPP (name, dosage form) شرح FPP و ترکیب آن باید فراهم شود. اطلاعات ارائه شده باید شامل, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, نقاط قوت موجود, ساز و انتشار (e.g. فوری و یا اصلاح شده (تاخیر و یا گسترش)), و همچنین هر گونه ویژگی تشخیص دیگر, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, بیضی, film-coated tablets, debossed و با '50' در یک طرف و یک استراحت خط در طرف دیگر. پیشنهادی XYZ قرص 100 میلی گرقرص روکش داره عنوان زرد هستند, گرد, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. لیستی از تمام اجزای فرم دوز, و مقدار آنها در هر واحد بر اساس (including overages, if any), عملکرد اجزای, and a reference to their quality standards (e.g. جزوه و مقالات افراد زبده و یا مشخصات کارخانه سابه عنوان یک مثال قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه ترکیب FPP و بیان مقدار هر یک از مؤلفهها در هر واحد بر اساس (e.g. میلی گرم در هر قرص, میلی گرم در هر میلی لیتر, میلی گرم در هر ویال) و اساس درصد, از جمله یک بیانیه از وزن کل و یا اندازه گیری واحد دوز. اجزاء منحصر به فرد برای مخلوط آماده در خانه (e.g. پوشش) باید در جداول موجود در آن قابل اجرا. تمام قطعات مورد استفاده در فرایند تولید باید ذکر شود, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 میلی گرم از پایه ماده فعال = 1.075 میلی گرم مواد تشکیل دهنده فعال هیدروکلراید "). All overages shoاز جمله پیمانکارانted (e.g. “contains 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-houseساخت P.3cable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). عملکرد هر یک از مؤلفهها (e.g. رقیق کننده یا پرکننده, بند, از هم پاشیدن, روان کننده, glidant, حلال دانه, عامل پوشش و یا نگهدارنده ضد میکروبی) should be stated. اگر یک excipient انجام عملکردهای چندگانه عملکرد غالب باید نشان داده شود. ترکیب کیفی, includinسیستم ظرف بستهای تمام اجزای اختصاصی یا مخلوط ارائه (e.g. پوسته کپسول, colouring, مخلوط و یا جوهر منقوش). این اطلاعات (به استثنای حلال) است در اطلاعات مربوط به محصول ذکر شده است (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). شرح همراه رقیق از WHO گزارش فنی سریor FPPs supplied with reconstitution diluent(s) که به صورت تجاری در دسترس و یا که ارزیابی و در ارتباط با پرونده محصول دیگری با NAFDAC قابل قبول در نظر گرفته شده است, شرح مخبرای FPPs عرضه شده با رقیق کننده بازسازیی(s) should be provided. For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) که به صورت تجاری در دسترس نیست و یا ارزیابی نشده است و قابل قبول در نظر گرفته در ارتباط با پرونده محصول دیگری با NAFDAC, اطلاعات در رقیق کننده(s) باید در یک بخش جداگانه ارائه FPP ("3.2.P"), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (و رقیق کننده بازسازی همراه, if applicable) باید خلاصه شرح, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. "این محصول در بطری HDPE با کلاه پلی پروپیلن در دسترس است (در اندازه های 100s یک, 500بازدید کنندگان و 1000S) و در پی وی سی / آلومینیوم فویل واحد تاول دوز (in packages of 100s) (کارت از 5 × 2, 10 کارت در هر بسته).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Pharmaceutical development (name, dosage form) بخش توسعه دارویی باید حاوی اطلاعاتی در مورد مطالعات توسعه انجام که برای ایجاد فرم دوز, فرمول, manufacturing process, container-closure system, میکروبیولوژیکی ویژگی و استفاده از دستورالعمل به منظور مشخص شده در پرونده محصول مناسب هستند. مطالعات در اینجا شرح داده از آزمون های کنترل معمول متمایز با توجه به مشخصات انجام. Additionally, این بخش باید شناسایی و توصیف تدوین و پروسس مشخصه (پارامترهای بحرانی) است که می تواند تکثیر دسته ای را تحت تاثیر قرار, عملکرد محصول و کیفیت FPP. داده حمایتی و نتایج حاصل از مطالعات خاص و یا مقالات منتشر شده را می توان در شامل و یا متصل به بخش توسعه دارویی. داده حمایتی اضافی را می توان به بخش های غیر بالینی و یا بالینی مربوط به پرونده کالا اشاره. اطلاعات توسعه دارویی باید شامل, at a minimum: تعریف کیفیت را مشخصات محصول هدف (QTPP) به عنوان آن را به کیفیت مربوط, ایمنی و اثر بخشی, با توجه به, for example, روش تجویز, dosage form, bioavailability, قدرت و ثبات;نشانیسو مسئولیت هر سازنده کیفیت مهم (هر و هر ومحل ساخت یا مرکز مرتبط با ساخت و آزمایش باید ارائه شودامکانات درگیر در تولیدبسته بندیر کیفیت داشته; بحث در مورد CQAs بالقواگر شرکت های خاص تنها به عهده دارند برای مراحل خاصته(s) از جمله انتخاب نواین باید به وضوح نشان دادی ارائه محصول به مواد مخدر از کیفیت مورد نظر; بحث در مورد معیارهای انتخاب برای فرآیند تولید و استگرفتاریاز جمله بلوکرو واحدز ببه جای دفاتر اداری تجاری ملاقات با QTPP به شیوه ای سازگار. این ویژگی باید به عنوان بخشی از توسعه محصول با استفاده از اصول مدیریت ریسک در کل چرخه زندگی از محصول مورد بحث (ICH Q8). برای بحث در مورد مسائل اضافی توسعه دارویی خاص به توسعه FDCs مرجع باید به بخش ساخته شده 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. قطعات P.2.1 از FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 ماده فعال دارویی (name, dosage form) سازگاری از API با پر کننده ذکر شده در 3.2.P.1 باید مورد بحث. Additionally, ویژگی های کلیدی فیزیکوشیمیایی (e.g. محتوای آب, انحلال پذیری, particle size distribution, فرم حالت چند شکلی یا جامد) از API است که می تواند عملکرد FPP را تحت تاثیر قرار باید مورد بحث. برای FDCs, سازگاری رابط های برنامه کاربردی با یکدیگر باید مورد بحث. ویژگی های فیزیکوشیمیایی از API ممکن است هر دو قابلیت تولید و عملکP.3.3PP را تحت تاثیر قرار. ارشاد در مطالعات سازگاری در ضمیمه ارائه 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical گام های بسیار مهمی No. 929, Annex 5, 2005). علاوه بر معاینه چشمی, نتایج کروماتوگرافی (assay, purity) مورد نیاز برای نشان دادن API-API و API-excipient سازگاری. In general, سازگاری با API-excipient مورد نیاز است به برای مواد جانبی خاصی را زمانی که شواهد ارائه شده است (e.g. در SMPC یا محصول جزوه) که مواد جانبی موجود در کالا مقایسه هستند. 3.2. مواد جانبی P.2.1.2 (name, dosage form) انتخاب مواد جانبی ذکر شده در 3.2.P.1, غلظت آنها و ویژگی های آنها است که می تواند عملکرد FPP را تحت تاثیر قرار باید نسبت به توابع مربوطه خود مورد بحث. در هنگام انتخاب مواد جانبی کسانی که با یک رساله افراد زبده به طور کلی ترجیح داده و ممکن است در کشورهای خاصی مورد نیاز. منابع دیگر برای کسب اطلاعات در مواد جانبی قابل قبول و غلظت آنها در دسترس هستند, such as the US Food and Drug Administration (FDA) راهنمای عنصر غیر فعال (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. استفاده از مواد جانبی در غلظت خارج از محدوده ایجاد شده است دلسرد و به طور کلی نیاز توجیه. In addition, دستورالعمل های موجود باید اشاره شود که بحث در مورد مواد جانبی خاص به اجتناب شود, برای مثال azocolourants در EMA راهنمای CPMP ذکر شده / 463/00. دیگر هدایت مانند دستورالعمل های WHO در توسعه داروهای کودکان: امتیاز در نظر بگیزمانی که قابل اجرامول (32) ممکن است راهنمایی کلی مفید در این زمینه ارائه. محدوده غلظت و یا جایگزین برای مواد جانبی به طور معمول پذیرفته نیست مگر اینکه توسط فرایند مناسب داده ها اعتبار پشتیبانی. Where relevant, نتایج مطالعه سازگاری (e.g. در سازکه دراری یک API آمین اولیه یا ثانویه با لاکتوز) باید گنجانده شود برای توجیه انتخاب مواد جانبی. جزئیات خاص باید ارائه شود که در آن لازم (e.g. در استفاده از سیب زمینی یا ذرت نشاسته). که در آن آنتی اکسیدان ها در فرمول شامل, اثربخشی متمرکز کردن از آنتی اکسیدان باید توجیه و تایید شده توسط مطالعات مناسب. نگهدارنده ضد میکروبی در مورد بحث 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 در دست اجرا محصول دارویی (name, dosage form) 3.2. توسعه فرمولاسیون P.2.2.1 (name, dosage form) خلاصه توصیف توسعه FPP باید ارائه شود, با در نظر گرفتن مسیر پیشنهادی از دولت و استفاده از.درجه حرارت بین فراهمی زیستی یا biowaiver فرمولاسیون تطبیقی ​​و فرمول (i.e. ترکیب بندی) شرح داده شده در 3.2.P.1 باید مورد بحث. نمایش نتایج: از نسبی در مطالعات in vitro (e.g. dissolution) و یا در مطالعات in vivo مقایسه (e.g. bioequivalence) باید مورد بحث, هر وقت مناسب بود. یک محصول با چند منبع ایجاد یک است که توسط متقاضی یا کارخانه سازنده در ارتباط با پرونده برای حداقل پنج سال و برای آن به بازار عرضه شده است که حداقل 10 دسته تولید نسبت به سال گذشته تولید شد و یا, اگر کمتر از 10 دسته در سال گذشته تولید شد, نه کمتر از 25 دسته در سه سال گذشته تولید شد. For pبرچسب زدن و بسته بندی بروشورa of an established multisource product, تمام بخش های P.2.2.1 پرونده و QOS-PD باید به استثنای P.2.2.1 تکمیل (a). In addition, بررسی کیفیت محصول باید ارائه شود که در ضمیمه مشخص شده 2. الزامات مورد نیاز برای مطالعات bioequivalence باید در نظر گرفته شود, for example, هنگام فرموله نقاط قوت متعدد و / یا زمانی که محصول(s) ممکن است واجد شرایط برای یک biowaiver. مرجع WHO اسناد (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annexواسطهمشورت شود. به ثمر رساند محصولات ممکن است توصیه شود و یا مورد نیاز, for example, که به ثمر رساند در فهرست محصولات مقایسه توصیه می شود مشخص, و یا زمانی که تقسیم به دوز کسری ممکن است با توجه به POSOLOGY تایید لازم باشد. اگر FPP پیشنهاد یک تبلت عملکرد گل است یک مطالعه باید مورد اجرا برای اطمینان از یکنواختی دوز در قطعات تبلت. اطلاعات ارائه شده در PD باید توضیحی از روش آزمون, ارزش های فردی, میانگین و انحراف استاندارد نسبی (RSD) از نتایج. تبا توجه به Ph.Intکنواختی محتوا برای بخش تقسیم حاوی کمتر از 5 mg or less than 5% از وزن دوز واحد بخش, یا یکنواختی انبوه برای موقعیت های دیگر) باید در هر بخش تقسیم از حداقل انجام 10 به طور تصادفی قرص های کامل انتخاب. As an illustrative example, تعداد واحد (i.e. انشعابات) خواهد بود 10 نیمه برای قرص به دو نیم تقسیم (نیمی از هر قرص انتخاب مواد حفاظت از رطوبت و نوررص quadrisect (یک چهارم از هر قرص برای آزمواز جمله جذب به ظرف و آبشوییز هر قدرت باید تست شود. در حالت ایده آل این پژوهش باید طیف وسیعی از مقادیر سختی را پوشش. جدا از قرص ها را باید به شیوه ای است که می تواند نماینده آن استفاده توسط مصرف کننده انجام (e.g. دستی تقسیم). آزمون یکنواختی در بخشهایی تقسیم می توان بر اساس یک بار نشان داده و نیازی به به مشخصات FPP اضافه شود(s). توضیحات تبلت در مشخصات FPP و در اطلاعات مربوط به محصول (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) باید از حضور نمره منعکس. اگر تقسیم یک قرص برای آماده سازی یک دوز اطفال در نظر گرفته شده یک تظاهرات از یکنواختی محتوای قطعات تبلت ممکن است لازم باشد. Where relevant, برچسب زدن باید دولت است که خط نمره است تنها به منظور تسهیل شکستن برای سهولت بلع و به تقسیم تبلت را به دوز برابر نیست. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) و نسل مشخصات انحلال. نتایج حاصل از ماطلاعات مربوط به کیفیت و کنترل واسطه جدا شده در طول فرآیند باید ارائه شودط رهش دارو (e.g. دستگاه, سرعت چرخش و متوسط) should be provided. داده نیز باید ارسال شود برای نشان دادن اینکه آیا روش حساس به تغییرات در فرآیندهای تولید و / یا تغییر در نمرات و / یا مقدار از مواد جانبی انتقادی و اندازه ذرات که در آن مرتبط است. روش انحلال باید حساس به هر گونه تغییر در محصول که در یک تغییر در یک یا بیشتر از پارامترهای فارماکوکینتیک با در نظر. استفاده از یک تست نقطه یا یک محدکنترل P.4 از مواد جانبید توجیه بر اساس حلالیت و / یا طبقه بندی بیودارویی از API. برای کندتر حل محصولات رهش (e.g. Q = 80% in 90 minutes), یک نقطه بار دوم ممکن استQ =وجه (e.g. Q = 60% in 45 minutes). FPPs اصلاح از انتشار باید معنی دار در سرعت آزاد آزمایشگاهی دارند (dissolution) آزمون است که برای کنترل کیفیت به طور روزمره استفاده. ترجیحا این آزمون باید در شرایط آزمایشگاهی در داخل بدن ارتباط دارای. نتایج نشان دادن اثر pH در پروفایل انحلال باید در صورت مناسب برای نوع شکل دارویی ارسال. For extended-release FPPs, شرایط آزمایش باید توان مجموعه ای برای پوشش کل دوره زمان انتشار انتظار می رود (e.g. حداقل سه فواصل آزمون برای انتشار 12 ساعت و فواصل آزمون های اضادر موارد مرتبطب شده برای مدت زمان طولانی تر از انتشار). یکی از نقاط تست باید در مراحل اولیه رهش دارو باشد (e.g. در ساعت اول) برای نشان دادن فقدان دوز آزادسازی. در هر نقطه از آزمون, بالا و محدودیت های پایین تر باید برای واحد منحصر به فرد تنظیم. بطور کلی, محدوده پذیرش در هر نقطه آزمون متوسط ​​نباید بیشتر از 25% یا ± 12.5% از ارزش هدف قرار. نتایج انحلال باید برای چند مقدار زیادی ارسال, از جمله کسانی که مقدار زیادی مورد استفاده برای فارماکوکینتیک و فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. از overages P.2.2.2 (name, dosage form) هر از overages در تدوین(s) شرح داده شده در 3.2.P.1 باید توجیه شود. توجیه یک بطور متوسط ​​برای از دست دادن جبران در طول تولید باید فراهم شود, از جمله اطلاعات در مرحله(s) که در آن رخ می دهد از دست دادن, دلایل از دست دادن و تجزیه و تحلیل دسته ای از داده های انتشار (نتایج سنجش). از overages برای تنها هدف گسترش ماندگاری از FPP به طور کلی قابل قبول نیست. 3.2. P.2.2.3 خصوصیات فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی (name, dosage form) پارامترهای مربوط به عملکرد FPP, مانند pH, قدرت یونی, dissolution, redispersion, بازسازی, particle size distribution, تجمع, polymorphism, خواص رئولوژیکی, فعالیت بیو×وژیکی و یا قدرت, و / یا فعالیت ایمنی, باید خطاب. 3.2. توسعه P.2.3 فرآیند تولید (name, dosage form) انتخاب و بهینه سازی فرآیند تولید شرح داده شده در 3.2.P.3.3, به طور خاص جنبه های مهم آن, should be explained. Where relevant, روش عقیم سازی باید توضیح داد و توجیه. Where relevant, توجیهی برای انتخاب پردازش آسپتیک یا روش های دیگر عقیم سازی بیش از عقیم سازی ترمینال باید ارائه شود. تفاوت بین فرآیندهای تولید (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of aو Ph.Eurhed multisource product, به منظور تحقق الزامات بخش P.2.3, بخش P.2.3 (b) از پرونده و QOS-PD باید تکمیل و بررسی کیفیت محصول باید ارسال شود همانطور که در ضمیمه مشخص شده 2. هدایت که به شرح زیر شامل تمام محصولات دیگر که برای آن بخش P.2.3 باید در تمامیت خود را به اتمام. منطق برای انتخاب محصول خاص دارویی (e.g. شکل دارویی, سیستم تحویل) should be provided. منطق علمی برای انتخاب از تولید, پر کحلال بسته بندی فرآیندهای است که می تواند با کیفیت FPP و عملکرد را تحت تاثیر قرار باید توضیح داده شود (e.g. دانه های ریز و مرطوب با استفاده از آسیاب برشی بالا). نتایج مطالعه استرس API ممکن است در بیان گردد. هر کار توسعه انجام شده برای حفاظت از FPP از زوال نیز باید گنجانده شود (e.g. حفاظت از نور یا رطوبت). منطق علمی برای انتخاب, بهینه سازی و مقیاس بالا از فرآیند ساخت، شرح داده شده در 3.2.P.3.3 باید توضیح داده شود, در جنبه های انتقادی خاص (e.g. نرخ علاوه بر مایع دانه, زمان تجمع و دانه نقطه پایان). بحث در مورد پارامترهای فرایند حیاتی (CPP), کنترل و نیرومندی با توجه به QTPP و CQA از محصول باید گنجانده شود (ICH Q8). 3.2. P.2.4 کانتینر بسته شدن سیستم (name, dosage form) مناسب بودن سیستم ظرف بسته (شرح داده شده در 3.2.P.7) مورد استفاده برای ذخیره سازی, transportation (shipping) و استفاده از FPP باید مورد بحث. این بحث باید در نظر, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, سازگاری از مواد ساخت و ساز با فرم دوز (including sorption to container and lیک کپی کامل از محیط زیست خزرداز جمله هر گونه ضمایموباید در ماژول ارائهابلیت تکثیر تحویل دوز از دستگاه زمانی که به عنوان بخشی از FPP ارائه). تست مورد نیاز به منظور بررسی مناسب بودن ظرف بسته شدن مواد سیستم تماس(s) بستگی به صورت دوز و مسیر دولت. فارماکوپه ارائه استانداردها که برای بسته بندی مواد مورد نیاز, including, for example, the following: - ظروف شیشه ای: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 تشریح توصیه های کلی برای اشکال مختلف دوز برای مطالعات یک بار برای ایجاد تناسب ظرف بسته شدن مواد سیستم تماس. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (از جمله ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (اجزای عقیم سازی هیدروژن زدایی) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (مهاجرت / جذب) × × Moisture permeability      × (جذب) × (usually loss) × (معمولا از دست دادن) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. پوشش لوله, siliconization از لاستیک جلو, درمان گوگرد از آمپول یا ویال.   bNot required if product has been shown to be photostable. برای اشکال جامد دوز خوراکیحمل و نقل حمل دریایی انطباق با مقررات در مواد پلاستیکی که در تماس با مواد غذایی (for example (EU) No. 10/2011 (40)) می توان قابل قبول. مناسب بودن سیستم ظرف بسته شدن مورد استفاده برای ذخیره سازی, transportation (shipping) و استفاده از هر گونه محصولات میانی و یا در فرآیند (e.g.علاوه بر اینات و یا فله FPP) همچنین باید مورد بحث قرار گیرد. دستگاه مورد نیاز است برای با سیستم ظرف بسته برای دولت مایعات و جامدات دهان گنجانده شود (e.g. solutions, emulsions, تعلیق و پودر یا گرانول), هر زمان که بسته فراهم می کند برای دوز متعدد. In accordance with the Ph.Int. آماده سازی فصل مایع عمومی برای استفاده از دهان: '' هر دوز از یک ظرف چند دوز با استفاده از یک دستگاه مناسب برای اندازه گیری حجم تجویز اداره. این دستگاه است که معمولا یک قاشق یا یک فنجان برای حجم 5 میلی لیتر یا تقسیم عددی بر مضرب آن, یا یک سرنگ خوراکی برای دیگر حجم و یا, برای قطره خوراکی, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, نتایج حاصل از یک مطالعه باید ارائه شود نشان تکرارپذیری دستگاه (e.g. ارائه مستمر حجم مورد نظر), به طور کلی با کمترین دوز در نظر گرفته شده. نمونه ای از دستگاه باید با ماژول ارائه 1. 3.2. P.2.5 میکروبیولوژیکی ویژگی (name, dosage form) Where appropriate, ویژگی های میکروبیولوژیکی شکل دارویی باید مورد بحث قرار گیرد, including, for example, منطق برای انجام نیست تست میکروبی محدودیت برای محصولات غیر استریل و انتخاب و اثربخشی سیستم های نگهدارنده در محصولات حاوی مواد نگهدارنده ضاز این روروبی. For sterile prodجزئیات در 3.2.A.2گی سیستم ظرف بسته برای جلوگیری از آلودگی میکروبی باید خطاب. که در آن یک ماده نگهدارنده ضد میکروبی در فرمولاسیون شامل, مقدار استفاده باید توسط ارائه نتایج مطالعات بر روی محصول فرمواز جمله از overagesشاره به استانداردهای کیفیت خود نگهدارنده توجیه(s) برای نشان دادن غلظت حداقل لازم است اما هنوز هم موثر. اثربخشی عامل باید توجیه و تایید شده توسط مطالعات مناسب (e.g. USP یا Ph.Eur. فصل به طور کلی در مواد نگهدارنده ضد میکروبی) با استفاده از یک دسته ای از FPP. اگر حد پایینی برای معیار پذیرش پیشنهاد شده برای آزمایش از ماده نگهدارنده است کمتر از 90.0%, اثربخشی عامل باید با یک دسته ای از FPP حاوی غلظت از ماده نگکسانی که ممکن است در طول پردازش حذف به معیارو هر نوع دیگریشنهاد کمتر تاسیس. As outliاگر FPP است با استفاده از یک نصفه فعال فرمولهcaپس از آن ترکیب برای مواد تشکیل دهنده فعال باید به وضوح نشان دادثبات FPP باید برای اثر بخشی نگهدارنده ضد میکروبی آزمایش (در علاوه بر این به محتوای نگهدارهمه از overages باید به وضوح نشان دادی ج"شاملد, صرف نظر از ایبطور متوسط ​​از API به ضرر و زیان تولید جبران "هاجزای باید به نامهای مناسب و یا مشتروزهاخود را اعلام کرد استانداردهای کیفیتزگاری P.2.6 (name, dosage form) سازگاری FPP با رقیق نمرات خودازس"NF سلولز میکرو استیلPH دوز (و ویژگی های فنی خاص, جذخشک شده بوسیله انجماد سختمیکرونیزه solubilized یا امولسینقطه ذوباب به ارائه اطلاعات مناسب و حمایتی برای برچسب زدن. که در آن یک دستگاه برای مایعات و جامدات دهان لازم است (e.g. solutions, emulsions, تعلیق و پودر یا گرانول برای چنین بازسازی) که در نظر گرفته شده بلافاصله پس از به دستگاه اضافه تجویز شود, مطالعات سازگاری ذکر شده در پاراگراف زیر لازم نیست. که در آن استریل, محصولات بازسازی به بیشتر رقیق, سازگاری باید با تمام رقیق کننده در محدوده رقت ارائه شده در برچسب زدن نشان. این مطالعات باید ترجیحا در نمونه های کهنه انجام شود. که در آن برچسب زدن نوع ظروف مشخص نیست, سازگاری (با توجه به پارامترهای مانند ظاهر, pH, assay, سطح محصولات تخریب فردی و کل, زیر ذرات قابل مشاهده است و extractables از اجزای بسته بندی) باید در شیشه ای نشان, پی وی سی و ظروف پلی اولفین. However, اباید گفتند ظروف در لیبل شناسایی, سازگاری مواد افزودنی نیاز به تنها در ظروف مشخص نشان داده شود. مطالعات باید مدت زمان ذخیره سازی گزارش شده در برچسب زدن پوشش (e.g. 24 ساعت در حرارت اتاق کنترل و 72 ساعت در سردخانه). که در آن برچسب زدن شرکت دولت با دیگر FPPs مشخص, سازگاری باید با توجه به FPP اصلی و همچنین با همکاری اداره FPP نشان (i.e. علاوه بر سایر پارامترهای فوق الذکر برای مخلوط, روش و تخریب سطح هر یک از شرکت اداره FPP باید گزارش شود). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 سازنده(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, برچسب زدن و آزمایش باید ذکر شود. If certain companies are responsبهle only for specific steps (e.g. تولید واسطه), this should be clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). فهرست سازندگان و شرکت باید آدرس واقعی تولید یا تولید را مشخص(s) involved (including block(s) and unit(s)), rather than the administrative offices. برای مخلوطی از یک API با یک excipient, ترکیب از API با excipient نظر گرفته می شود، اولین گام در تولید محصول نهایی و, therefore, مخلوط می کند در تعریف یک API نمی افتد. تنها استثنا در موارد هستند که در آن API نمی تواند خود به خود وجود داشته باشد. Similarly, برای مخلوطی از رابط های برنامه کاربردی, ترکیب از رابط های برنامه کاربردی در نظر گرفته می تواند اولین گام در تولید محصول نهایی. سایت های برای چنین مراحل ساخت باید در این بخجایی که مربوطه. مجوز تولید معتبر برای تولید دارو, همچنین به عنوان یک مجوز بازاریابی, باید ارائه شود تا نشان دهد که کالا ثبت شده است و یا دارای مجوز مطابق با الزامات ملی (Module 1, 1.2.2). برای هر سایت که در آن مرحله تولید عمده(s) انجام می شود, when applicable, ضمیمه کردن یک گواهی WHO-GMP نوع صادر شده توسط مرجع صالح از نظر طرح صدور گواهینامه WHO بر روی کیفیت محصولات دارویی در حال حرکت در تجارت بین المللی (Module 1, 1.2.2). توجیه تفاوت به کالا در کشور یا کشورهای صدور گواهی WHOtype(s) هنگامی که تفاوت بین محصول برای که این نرم افزار را مشاهده کباید فراهم گردد این کشور و یا کشورهایی که گواهی WHO نوع ارائه به بازار عرضه شده وجود دارد(s), لازم است به ارائه داده است برای حمایت از کاربرد گواهی(s) علیرغم تفاوت. بسته به مورد, ممکن است لازم باشد به ارائه داده ها اعتبار برای مثال تفاوت در سایت تولید, Q8شخصات و فرمول. توجه داشته باشید که تنها تفاوت های جزئی به احتمال زیاد به قابل قبول. تفاوت در برچسب زدن ظرف به طور معمول لازم نیست توجیه کرد.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, این محصول شده است از بازار خارج و / یا این برنامه را برای بازاریابی رد شده است, به تعویق افتاده و یا خارج (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 و نه. 957, Annex 5 3.2. فرمول دسته ای P.3.2 (name, dosage form) فرمول بچ باید ارائه شود که شامل یک لیست از تمام اجزای صورت دوز به در فرآیند تولید استفاده می شود, مقدار آنها در هر بچ اساس, including overages, and a reference to their quality standards. جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه فرمول دسته ای از FPP برای هر اندازه دسته ای تجاری ارائه شده و برای بیان مقدار هر یک از مؤلفهها در هر بچ اساس, از جمله یک بیانیه از وزن کل و یا اندازه گیری از دسته ای. تمام قطشناسایی استفاده در فرایند تولید باید گنجانده شود, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvP.7 سیستم کانتینر بسجاییکه مناسب باشدیارهای یک محصول با چند منبع ایجادrmulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 کیلوگرم از پایه ماده فعال = 1.075 کیلوگرم ماده فعال هیدروکلراید "). All overages should be clearly indicated (e.g. “Contains 5 کیلوگرم (مربوط به 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical charاین استteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (name, dosage form) نمودار جریان باید ارائه گردد همانطور که در دستورالعمل Q6A ICH تعریفمشخصات استن'' یک لیست از آزمونوارجاع به روشهای تحلیلی و معیارهای پذیرش مناسبکه محدودیت عددی هستند محدودهو یا معیارهای دیگر برای آزمون ها این ایجاد مجموعه ای از معیارهای که یک API یا FPP باید مطابق با نظر گرفته شود برای استفاده مورد نظر خود را قابل قبولبندی است که نشان دهنده توالی مراحل انجام و مقیاس توقتی با توجه به روشهای تحلیلPh.Int.ر شده تست شدهخواهد معیارهای پذیرش ذکر شده دیدارملیات بسته بندی که به طور مستقیم کیفیت محصول را تحت تاثیر قرار باید با یک سطح بیشتری از جزئیات توصیف. تجهیزات باید, at least, بر اساس نوع شناسایی شود (e.g. مخلوط کن جست و خیز, درتاریخ و امضا شده توسط پرسنل مجازکار,فرد مسئول از کنترل کیفیت و تضمین کیفیت بخشpaباید در PD ثبات P.8زمان, temperature, و یا PH. مقادیر عددی در ارتباط می توان به عنوان یک محدوده مورد انتظار ارائه. محدوده عددی برای گام های بسیار مهمی را باید در بخش 3.2.P.3.4 توجیمعیار پذیرش و روشهای تحلیلیی (e.g. رطوبت کم منابع و نسخه برای روش should be stated. حداکثر زمان برای فله FPP برگزاری قبل از بسته بندی نهایی باید گفت. ساعت برگزاری باید توسط ارائه دادو یا در خانهسازنده استانداردطولانی تر از 30 days. برای FPP شرایطشماره تجدید نظر و / یا تاریخشده, فیلتراسیون استریل از بخش عمده و پر کردن به ظنوع باید نوع روش تحلیلی استفاده نشان می دهد هر دیداری برگزاری بامBPبJP اسید استاریکه به مUSPاء روش تحلیلیای بازفرآوری مواد باید توجیه شو نسخهه باید برای مقاصد کنترل نسخه ارائه از این توجیه باید یا اشاره و یا ثبت شده در این بخش (3.2.P.3.3). اطلاخلبان فوق باید در قالبدسته مقیاس تولیداید تولید دسته تجاری پیشنهاد منعکس. مشاهده واژه نامه (بخش 2) برای تعاریف مقیاس پایلوت و دسته در مقیاس تولید. برای تولید محصولات استریل, کلاس (e.g. A, B یا C) از مناطق باید برای هر یک از فعالیت اعلام (e.g. ترکیب, پر کردن و آب بندی), و همچنین پارامترهای عقیم سازی, از جمله برای تجهیزات, سیستم ظرف بسته شدن و عقیم سازی ترمینال. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. جمله کسانی است که ممکن است به هر دسته ای اضافه نشده استسطه اسید و قلیاییorm) Critical steps: آزمایش و معیارهای پذیرش باید ارائه شود (با توجیه, including experimental data) انجنیتروژن و یا سیلیکون برای جلو مشخص شده در 3.2.P.3.3 از فرآیند ساخت،, به اطمینان حاصل شود که فرایند کنترل می شود.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. نمونه هایی از قابل اجرا در فرآیند کنترل ها عبارتند از: گرانوله: moisture (محدودیت به صورت دامنه), blend uniformity (e.g. قرص با دوز کم), تراکم فله و شنود گذاشته و توزیع اندازه ذرات; محصولات دهان و دندان جامد: وزن متوسط, weight variation, hardness, ضخامت, شکنندگی, و از هم پاشیدگی دوره ای در طول فشرده سازی بررسی می شود, weight gain during coating; نیمه جامدات: viscosity, یکجوری, pQ8 ICHnsdermal dosage fQ9msQ10وش مخلوط API چسب, weight per area of coated patch without backing; اسپری مرطوبورسنجی: وزن و حجم را پر کنید, تست نشت, تحویل شیر; اسپری پودر خشک: روش از ترکیب API-excipient, moisture, تنوع وزن به صورت جداگانه موجود دوز مانند کپسدر صورت امکانول; مایعات: pH, وزن مخصوص, وضوح از راه حل های; Parenterals: appearance, وضوح, حجم یا وزن پر, pH, فیلتر آزمون صداقت, ذرات, نشت تست آمپول, prefiltration و / یا قبل از عقیم سازی تست bioburden. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report در آن قابل اجرا Annex 5. 3.2. اعتبار روند P.3.5 و / یا ارزیابی (name, dosage form) شرح, مستندات, و نتایج حاصل از مطالعات اعتبار و / یا ارزیابی باید برای مراحل مهم یا سنجش بحرانیبه طور مشابهمثلا فرایند تولید ارائه (e.g. اعتبار سنجی از فرایند استریلیزاسیون و یا پردازش آساستحکامو یا پر کردن). ارزیابی ایمنی ویروسی باید در 3.2A.2 ارائه, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, بررسی کیفیت محصول به عنوان در ضمیمه مشخص شده 2 ممکن است به جای اطلاعات زیر را ارسال. اطلاعات زیر باید برای تمام محصولات دیگر ارائه شده: 1.     a copy of the process validation protocol, خاص به این FPP, زیر توضیح داده در صورت وجود a commitment that three consecutive, دسته مقمورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی آینده نگر مطابق با مشخصات فوق در معرض. متقاضی باید تعهد کتبی ارائه کرد که اطلاعات از این مطالعات پس از ارزیابی قبلی توسط تیم بازرسی NAFDAC برای تأیید در دسترس باشد; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. for sterile products), یک کپی از گزارش اعتبار روند باید در PD در ازای ارائه 1. and 2. در بالا. یکی از اشکال عملی ترین از اعتبار روند, عمدتا برای محصولات غیراستریل, است که تست نهایی کردن محصول به یک حد بیشتر از مورد نیاز در کنترل کیفیت معمول. ممکن است نرا می توان در 2.3.R بخش اطلاعات منطقه ای از QOS-PD یافت آن است که برای کنترل کیفیت و تست معمول به مشخصات کنترل کیفیت معمولی و اغلب برای پارامترهای خاصی تنها. Thus, برای مثال, چند صد قرص در هر دسته ای ممکن است در تعیین یکنواختی در واحد دوز. سپس این نتایج در آماری به منظور بررسی "نرمال" از توزیع و تعیین انحراف از وزن متوسط ​​مورد تجزیه و تحلیل. محدودیت اعتماد به نفس را برای نتایج فردی و یکدستی دسته ای نیز ب±آورد. تضمنامقوی ارائه شاستفاده از جدول برای خلاصه تعدادی از روشهای تحلیلی های مختلف و اطلاعات اعتبار سنجینونی را برآورده خواهد کرد اگر محدودیت های اعتماد به نفس خوبی در مشخصات افراد زبده هستند. Similarly, نمونه گسترده R.2آزمایش ممکن است با توجه به هر مورد نیاز با کیفیت انجام. In addition, بدین ترتیبحل میانی ممکن است در همان به صورت دوزه از جدول برای خلاصه تعدادی از روش های مختلف تحلیلی و اطلاعات اعتبار سنجینجش قرار به اعتبار مخلوط و یا دانه های ریز مراحل تولید تبلت با دوز کم با استفاده از آزمون یکنواختی محتوای. ویژگی های محصول خاص گاهی اوقات ممکن است پرش آزمایش. Thus, ذرات subvisual در آماده سازی تزاطلاعات اعتبار سنجی تحلیلیتفاده از دستگاه های الکترونیکی تعیین, و یا قرص یا کپسول تست شده برای مشخصات انحلال آنها اگر چنین آزمون ها در هر دسته ای انجام نشده. که در آن محدوده از اندازه دسته پیشنهادی, آن باید نشان داده شود که تنوع در اندازه دسته منفی نمی تغییر ویژگی های محصول به پایان رسید. این پیش بینی شده است که کسانی که پارامترهای ذکر شده در طرح اروش سنجش HPLC و ناخالصیز به دوباره تأیید یک بار بیشتر مقیاس بالا است پس از ارزیابی قبلی پیشنهاد. پروتکل اعتبار روند باید شامل, but not be limited to, the following: ارجاع به سند تولید استاد فعلی; بحث در مورد تجهیزات بحرانی; پارامترهای فرایند است که می تواند با کیفیت از FPP را تحت تاثیر قهمانطور که توسط مقامات نظارتی و فارماکوپه خود به رسمیت شناختهلتایید روش افراد زبده می تواند لازمتروش افراد زبده به عنوان منتشر شده معمولا بر اساس یک API یا یک منشاء FPP از یک تولید کننده خاص معتبررنامایالات متحدههای نمونه برداریQ3Cز جمله نقشهها از مخلوط کن یا ذخیره سازی سطل برای آزمایش یکنواختی از ترکیب نهایی); پارامترهای تست و معیارهای پذیرش از جمله در فرایند و مشخصات انتشار و پروفیل انحلال مقایسه از دسته اعتبار در مقابل دسته ای(es) مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowدر خانهطالعات; روش تحلیلی و یا یک مرجع به بخش مناسب(s) پرونده; روش برای ضبط و ارزیابی نتایج; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. ساخت FPPs استریل نیاز به در یک منطقه تولید به خوبی کنترل شده (e.g. یک محیط به شدت کنترل با استفاده از روش بسیار قابل اعتماد و با کنترل inprocess مناسب). شرح مفصلی ااگر یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده است که ادعا می و یک روش در خانه است به جای استفاده از روش افراد زبده استفادهشهای عملیاتی استاندارد برای در بر داشت زیر: لبهم ارزی از روش های inhouse و افراد زبده باید نشان داده شوداین را می توان با انجام تکراری تجزیه و تحلیل یک نمونه در هر دو روش و ارائه نتایج حاصل از مطالعه انجامسیله منججد کردن ان در لوله هی خالی از هوا; آزمون افشاگر آمپول پر و مهر و موم; - بازرسی نهایی از محصول; - چرخه عقیم سازی. این فرایند استریلیزاسیون استفاده برای از بین بردن و یا حذف میکروارگانیسم ها است که احتمالا تمام روند مهم در تولید FPPs تزریقی. این پروسه می تواند استفاده از گرمای مرطوب را (e.g. بخار), حرارت خشک, تصفیه, عقیم سازی گاز (e.g. اکسید اتیلن) یا اشعه. لازم به ذکر است که ترمینال عقیم سازی بخار, وقتی عملی, نظر گرفته می شود، روش انتخابی برخلوصطمینان از نازایی از FPP نهایی. Therefore, توجیه ثباترای مقیاس بالا وهر روش دیگر از عقیم سازی باید ارائه شود. این فرایند استریلیزاسیون باید در جزئیات شرح و شواهد باید برای تایید آن است که یک محصول استریل با درجه بالایی از قابلیت اطمینان تولید و که خواص فیزیکی و شیمیایی و همچنین ایمنی از FPP خواهد شد نمی شود. جزئیات مانند وسیعی فو, محدوده دما و زمان اوج برای FPP ساکن و سیستم ظرف بسته باشد، ارائه شود. اگر چه سیکل اتوکلاو استاندارد 121 ° C برای 15 دقیقه یا بیشتر یک منطق دقیق نیاز ندارد, همین توجیهحلد برای چرخه های دمایی کاهش یا چرخه دمای بالا با زمان قرار گرفتن کوتاه ارائه. اگر اکسید اتیلن استفاده شده است, مطالعات و معیارهای پذیرش باید سطوح اکسید اتیلن باقی مانده و ترکیبات مرتبط کنترل. هیچ گونه فیلتر استفاده می شود باید با توجه به اندازه منافذ معتبر, سازگاری با محصول, عدم وجود extractables و عدم جذب از API یا هر یک از اجزای. برای اعتبار سنجی از پردازش آسپتیک از محصولات تزریقی است که می تواند علاج نخواهد شد سترون, آزمایشات فرآیند شبیه سافردی و کل آزمون ناخالصی و آزمون سنجشوباید اطمینان حاصل شود که نتایج عددی واقعی به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدودCTDquot; یا "مطابقت" ارائهتورالعمل های جاری برای جزئیات بیشتر مراجعه کنید. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. مشخصات P.4.1 (name, dosage form)  The specبرای اشکال خوراکی جامدیه باید برای هر تحلیل ناقص ارائهلید کننده FPP باید برای همه مواد جانبی ارائه, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), کسانی که در FPP نهایی ظاهر نمی شود (e.g. solvents) و هر نوع دیگر مورد استفاده در فرایند تولید (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). اگر استاندارد ادعا برای یک excipient یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده است, کافی است به دولت است که excipient تست شده است با توجه به شرایط آن استاندارد, به جای بازتولید مشخصات موجود در رساله افراد زبده به رسمیت شناخته شده. اگر استاندارد ادعا برای یک excipient یک استاندارد غیر افراد زبده است (e.g. در خانه استاندارد) یا شامل تست های که مکمل به آن ظاهر می شود در رساله افرتکامل آزمونفارماکوکینتیکخته شده است, یک کپو اختلافات از استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده. برای محصولات برای ثبت نام به NAFDAC ارسال, تنها مواد جانبی با رساله فروش ها و معیارهای پذیرش تحلیلی شده بتوجیه آزمایش های خاصثنا ممکن است توجیه. برای پر کننده با منشاء طبیعی, تست میلی گرم یا کمتر ازبی باید در مشخصات مندرج. Skiptesting قابل قبول است اگر توجیه (ارائه نتایج قابل قبول از پهر چند یک ارجاع متقابل باید ارائه شودا منشاء گیاهی (e.g. روغن لوبیا سویا و یا روغن بادام زمینی) عدم وجود آفلاتوکسین و یا آفت کش ها باید نشان داده شود. رنگ مجاز برای استفاده به آن ذکر شده در "مواد جانبی دارویی ژاپنی" محدود, اتحادیه اروپا (EU) "فهرست از رنگهای غذایی مجاز", و FDA "راهنمای عنصر غیر فعال". برای مخلوط های اختصاصی, ورق کالا تامین کننده با فرمولاسیون کیفی باید ارسال شود, علاوه بر مشخصات کارخانه سازنده FPP برای کالا, تست شناسایی از جمله. برای طعم, ترکیب کیفی باید ارسال شوداسناد مرجع عنوان یک بیانیه که مواد جانبی مطابق با مقررات مواد غذایی (e.g. مقررات ایالات متحده آمریکا یا اتحادیه اروپا). اطلاعات است که محرمانه تلقی ممکن است به طور مستقیم به NAFDAC توسط عرضه کننده کالا که باید مرجع در نامهای به عنوان محصول خاص مرتبط را ارائه. گواهی نامه های دیگر از اجزای در معرض خطر ممکن است بر اساس مورد به مورد نیاز. اگر تصفیه اضافی در مواد جانبی تجاری در دسترس انجام, اطلاعات مربوط به فرایند تصفیه و مشخصات اصلاح شده باید ارائه شود. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 روشهای تحلیلی (name, dosage form) روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش مواد جانبی باید ارائه شود, where appropriate. نسخه هایی از روش های تحلیلی از جزوه و مقالات افراد زبده به رسمیت شناخته شده نیازی به ارسال شود. Reference document: ICH Q2. 3.2. اعتبار سنجی P.4.3 روشهای تحلیلی (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, برای روش های تحلیمشخصات باید شامل توضیحات و شناسایینبی باید ارائه شود, where appropriate. نسخه هروش های غیر افراد زبدهبا اعتباراعتبار سنجی تحلیلی به برای غیر کارکردی اجزجدول محتوااقلدی ثانویهجانبی را ارایه نکرده است, به غیر از اعتبار روش در خانه کتنها شرح مختصری باید ارائه شود: برای قطعات بسته بندی ثانویه کاربردیamاطلاعات اضافی باید ارائه شودxcipient پیشنهاد شده باید ارعیار شود, where appropriate. بحث در مورد آزمون است که به آن ظاهر می شود در رساله افراد زبده به رسمیت شناخته شده را مکمل می باشد، ارائه شود. 3.2. مواد جانبی P.4.5 منشاء انسان یا حیوان (name, dosage form) برای پر کننده با منشاء انسانی یا حیوانی, اطلاعات باید در مورد عوامل مخاطره فراهم شود (e.g. sources, specifications, شرح آزمایش انجام, و داده های ایمنی ویروسی) (details in 3.2.A.2). مواد جانبی زیر باید در "ن بخش خطاب: ژلاتین, فسفات, اسید استریک, استئارات منیزیم و اسید استاریک دیگر. اگر مواد جانبی با منشاء اجزاء برای بسته بندی اولیه کسانی که در تماس مستقیم با API یا FPP هستندی پر کننده با منشاء جانوری, نامه ای از گواهی باید ارائه شود تایید می کند که مواد جانبی استفاده برای تولید FPP بدون خطر از عوامل انتقال از encephalopathies مبتلا اسفنجی شکل حیوانات. اولیه با منشاء جانوری باید اجتناب شود هر زمان که ممکن. هنگامی که در دسترس CEP نشان بورس اوراق بهادار تهران رعایت باید ارائه شود. A complete copy of thدر صورت موجود بودنding any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. مواد جبنبی P.4.6 رمان (name, dosage form) برای انواع مطالعات انجام شدهنپروتکل های استفاده شدهدو نتایج حاصل از این مطالعات باید خلاصه شوددید دولت, جزئیات کامل از تولید, تعیین مشخصات, و کنترل, با ارجاعات متقابل به حمایت از اطلاعات ایمنی (غیر بالینی و / یا بالینی) باید با توجه به API و / یا فرمت FPP ارائه (جزئیات در 3.2.A.3). مواد جابا این حالرمان توسط NAFاشکال ترانس درمالت. به منظور این دستورالعمل, excipient رمان یکی است که همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات مشخص شدهطح مشابه و با همان مسیر دولت) در یک محصول تایید شده توسط SRA یا توسط WHO. 3.2. کنترل P.5 از FPP (name, dosage form)  3.2. مشخصات P.5.1(s) (name, dosage form) The speS.4.4ation(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should coمقایسه کنندهe considered acceptable for its intended use. "انطباق با مشخصات" بدان معنی است که از API و / یا FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critiباید گنجانده شودrds that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ A copy of the FPP specification(s) از متقاضی (و همچنین شرکت مسئول برای آزادی دسته ای از FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance depaبه عنوان مثال،ent) should be provided inیاhe PD. دو مجموعه جداگانه از مشخصات نتایج عددی واقعی باید به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه مشخصات باید با توجه به جداول در قالب QOS-PD از جمله آزمون های خلاصه, acceptance criteria and analytical procedures (انواع کنید, sources and versions for the methods). استاندارد اعلام شده توسط متقاضی می تواند یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. تعداد مشخصات مرجع و نسخه (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. برای روش های تحلیلی, the type should indicatاندازه دسته of analytical pاز جمله داده های تجربی IR, اشعه ماوراء بنفش یا HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. دستورالعمل Q6A ICH رتوصیه هایی برای انجام و بررسی پروندههای انحلال مقایسه می تواند دبحث در مورد نتایج باید بر مشاهدات تمرکز اشاره کرد برای آزمون های مختلفumبه جای گزارش نظر مانند "تمام آزمون با مشخصات"لکرد (e.g. dissolution), آزمون های فیزیکی (e.g. loss on drying, hardness, شکنندگی و اندازه ذرات), uniformity of dosage units, and, به عنوان قابل اجرا, شناسایی و سنجش از مواد نگهدارندرطوبت نسبیبی یا شیمیایی (e.g. آنتی اکسیدان ها) و آزمون حد میکروبی. اطلاعات زیر فراهم می کند هدایت در آزمون خاص که توسط دستورالعمل Q6A ICH خطاب نمی: ▪ دوز ثابت FPPs ترکیبی (FDC-FPPs): روش های تحلیلی است که می تواند هر API در حضور از API دیگر تمایز قائل(s) باید توسعه یافته و اعتبار, معیارهای پذیرش برای محصولات تخریب باید با اشارهدرجه سانتیگراد ±APIدرجه سانتیگراد / 75٪ ±ازRHشتق تاسیس. اگر یک ناخالصی ناشی از یک واکنش شیمیایی بین دو یا چند رابط های برنامه کاربردی, محدودیت پذیرش آن باید به طور کلی با اشاره به بدترین محاسبه (API را با منطقه کوچکتر زیر منحنی). روش دیگر محتوای چنین ناخالصی می جدولند در رابطه با استادر حالت کلیرجع خود را محاسبه, تست و حد بردرجه سانتیگراد یکنواختی محتوا برای هر حاضر API در FPشتابتر از مورد نیاز است 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, برای API(s) در حال حاضر در ≥ 5 میلی گرم و است هیچ شرایط متوسط ​​وجود داردniبه WHO گزارش فنی سری مراجعه کنیدی برای تغییرابR1ی کسب اطلاعات بیشتعمومی مورد شرایط ذخیره سازیتی محتوای تاسیس;یکنواختی واحد دوز شده از انتشار: یک روش انتشار API معنی دار; استنشاق و بینی محصولات: قوام دوز داده شده (در سراسر استفاده از محصول), ذرات یا قطرات پروفیل توزیع اندازه (مقایسه کالا در مطالعات in vivo استفاده در آن قابل اجرا) و اگر قابل اجرا برای فرم دوز, رطوبت, نرخ در صورت مرتبطدودیت ممن M4Sبی, روش نگهدارنده, نازایی و کاهش وزن; شیاف: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: پوست و یا نیروی برشی, متوسط ​​وزن در واحد سطح و انحلال. مگر در مواردی که توجیه مناسب وجود دارد, حد قابل قبول برای محتوای API از FPP در مشخصات انتشار ± است 5%از وزن واحد دوز.0-105.0٪). برای محصولات مانند قرص, کپسول و شیاف که در آن یک آزمون برای یکنواختی از آماده سازی تک دوز مورد نیاز است, یک آزمون و محدودیتیR2رای یکنواختی محتوای مورد نیاز است که از API در اطلاعات در مطالعات پایداری باید شامل جزئیات مانند شرایط نگهداریage uniمحصولات دارویی ایمون برای یکنواختی ضمیمهه ممکن است استفاده شود. پرش تست برای پارامترهای قابل قبول است مانند شناسایی از رنگو پیشنهادمفواصل آزموندودیت های میکروبی, زمابرای آزمایش کمیائه نتایج قابل قبول برای حمایت پنج دسته تولید توجیه. هنگامی که توجیهی برای جست و خیز تست پذیرفته شده است مشخصات باید شامل یک پاورقی, حاکی, at a minimum, در بر داشت زیر مورد نیاز جست و خیز تست: حداقل هر دسته ای دهم و حداقل یک دسته ای سالانه تست شده است. In addition, برای تعیین ثبات نشان می دهد مانند محدودیت میکروبی, تست خواهد شد در انتشار و در پایان عمر در طول مطالعات پایداری انجام. هر اختلافی بین آزمون واحدشار و ماندگاری و معیارهای پذیرش باید به وضوح نشان داد و توجیه. توجه داشته باشید که این تفاوت ها برای پارامترهای مانند انحلال به طور معمول پذیرخلاصه ای از ویژگی های محصولts: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 روشهای تحلیلی (name, dosage form) روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش FPP باید ارائه شود. نسخه هایی از روش های تحلیلی دامولسیونه مورد استفاده در بازدید کنندگانول توسعه دارویی (اگر مورد استفاده برای تولیدبرای جزئیات بیشتر در مورد ارزیابی وpH برابررون یابی از منتایج حاصل از داده ثباتutine tاگر تغییر قابل توجهی در درون مشاهده نشدرماه در شرایط شتاب و اطلاعات نشان می دهد تنوع کم و یا هیچ از روشهای تحلیلی که در افراد زبده به رسمیت شناخته شده. Tables for summarizing a number of the diاما به عنوان مثالید اطلاعات را در دراز مدت بیش از تجاوز نمیrmation (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه روش های تحلیلی مورد استفاده برای تعیین روش, related substances and dissolution of the FPP. برای راهنمایی های اضافی بر روش های تحلیلی به بخش 3.2.S.4.2 از این دستورالعمل ها مراجعه کنید. Reference document: ICH Q2 (16). 3.پروتکل ثبات پس از تایید و تعهد ثبات باید ارائه شودlytical validation information, including experimental data, برای روش های تحلیلی مورد استفو همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول باید ارائه شودایی از گزارش اعتبار برای روشهای تحلیلی در خانه مورد استفاده در طول توسعه دارویی (اگر مورد استفاده برای حمایت نتایج تست ارائه شده در PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, و روش GC) را می توان در بخمواد مربوط و انحلال FPPOSPD یافت (i.e. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات اعتبار سنباید در پرونده شامل مورد استفاده برای تعیین روش, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on خیر API or an FPP originating from a فردی و کل آزمون محصول تخریب و آزمون سنجش آمده از منابع مختلف می تواند شامل ناخالصی ها و / یا محصولات تخریب و یا تعهد کتبیکتاریخ و امضاوسعه و رساله محسوب نمی شدند. Therefore, روش رساله و افراد زبده(s) باید مناسب برای کنترل FPP پیشنهاد نشان داده شود. برای افراد زبده روش سنجش FPP مگر اینکه هیچ کدام در طول آن سال تولیدیید باید شامل یک تظاهرات از ویژگی, دقت و تکرارپذیری (دقت روش). اگر یک روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده استفاده می شود برای کنترل مواد مرتبط هستند که در هرگونه تفاوت بین پروتکل ثبات مورد استفاده برای دسته اولیه و کسانی که پیشنهاد برای دسته تعهد و یا دسته مداوم باید به طور علمی توجیهcognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. برای استفاده از روش و یا برای ترکیبات مرتبط), equivalenceگرافیQ1Bnhouse Q1D cQ1Eendia اطلاعات در مورد روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تولید داده ها و اعتبار سنجی از این روش باید گنجانده شودs and providing the results from the study. برای روش برای تعیین ترکیبات مرتبط, نمونه تجزیه و تحلیل باید دارونما با ترکیبات مرتبط در غلظت معادل حدود مشخصات خود مشخصی. Reference document: ICH Q2. 3.2. تجزیه و تحلیل P.5.4 دسته ای (name, dosage form) شرح از دسته و نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل دسته ای باید فراهم شود. اطلاعات مربوط به دسته FPP مربوطه مورد استفاده برای ایجاد مشخصات و ارزیابی ثبات در تولید باید فراهم شود و باید شامل قدرت و تعداد دسته ای, batch size, تاریخ و محل تولید و استفاده (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, مطالعات بالینی و بالینی (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if avaمن Q6A production-scale batches). نتایج تحلیلی تولید شده توسط شرکت مسئول برای آزادی دسته ای از FPP (به طور کلی متقاضی و یا تولید کننده FPP, if different from the applicant) باید برای کمتر از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه, و یا در مورد یک عارضه[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smallQIS(e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 فرم اطلاعات دادگاه BioeqSMPClenceh TIFosed strength of the FPP. These batches should be mخلاصه کلی کیفیتure fully representatنامه دسترسی برای APIMF to be applied to a full production-scale batch. نتایج باید از آزمایPILبر روی دسته ای شامل (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies.برای محصولات استریلز گاما نه محدود به شود تجزیه و تحلیل برای این دسته باید در PD و شرکت مسئول برای ایجاد نتایج تست ارائه شده باید شناسایی شود. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such asدر صورت لزومs meet specifications”. این بحث باید محدوده از نتایج تحلیلی, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured مشخصاتerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. "سطح محصول تخریب در بازه زمانی از 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. برای هر پارامتر با توجه به مشخصات ارائه شده مورد آزمایش قرار نمی). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. خواص P.5.5 از ناخالصی (name, dosage form) اطلاعات در مورد ویژگی ناخالصی باید ارائه شود, اگر قبلا در "3.2.S.3.2 ناخالصی" ارائه نشده است. بحث باید از تمام ناخالصی که محصولات تخریب بالقوه ارائه (از جمله کسانی که در میان ناخالصی مشخص شده در 3.2.S.3.2 و همچنین محصولات تخریب بالقوه حاصل از تعامل از API با API های دیگر (FDCs), مواد جانبی و یا سیستم ظرف بسته) و FPP ناخالصی های مربوط به فرآیند (e.g. حلال باقی مانده در فرآیند تولید برای FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. توجیه P.5.6 مشخصات(s) (name, dosage form) توجیه مشخصات FPP پیشنهاد(s) should be provided. بحث باید در جهت حذف یا گنجاندن آزمایش های خاص ارائه, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). اگر روش های افراد زبده به رسمیت شناخته شده اصلاح شده اند و یا جایگزین, بحث باید گنجانده شود. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. محصولات تخریب یا توسعه روش انحلال) ممکن است در بخش های دیگر از PD بحث قرار گرفته است و نمی خواهد نیاز به اینجا تکرار شود, although a cross-reference should be provided. Q6A ICH باید برای توسعه مشخصات FPPs مشورت. 3.2. استانداردهای P.6 مرجع و یا مواد (name, dosage form) اطلاعات مربوط به استانداردهای مرجع و یا مواد مرجع برای آزمایش از FPP باید ارائه شود, اگر قبلا در "3.2.S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد" ارائه نشده است. نگاه کنید به بخش 3.2.S.5 برای توزیع اندازه ذراتید در استانداردهای مرجع و یا مواد ارائه شده. اطلاعات باید بر روی مواد مرجع از محصولات تخریب FPP ارائه, که در آن در 3.2.S.5 شامل نمی شود. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) شرح سیستم ظرف بسته باشد، ارائه شود, از جمله هویت از مواد ساخت و ساز هر یک از مؤلفهها بسته بندی اولیه و خصوصیات آن. The specifications should include description and identification (و ابعاد بحرانی, با نقشه های که در آن مناسب). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. کسانی که نه ارائه حفاظت اضافی و نه در خدمت به ارائه محصول), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. دستورالعمل های WHO در بسته بندی برای محصولات دارویی (18) و فارماکوپه به رسمیت شناخته شده باید برای توصیه به اطلاعات بسته بندی برای FPPs مشورت. توضیحات, مواد ساخت و ساز و مشخصات (از شرکت مسئول برای بسته بندی FPP, به طور کلی تولید FPP) باید برای اجزاء برای بسته بندی هستند که ارائه: در تماس مستقیم با فرم دوز (e.g. ظرف, بسته, کسی که خط میکشد, خشک کن و پرکننده); مورد استفاده برای انتقال دارو (از جمله دستگاه(s) برای راه حل های muQ6Adose, emulsions, تعلیق و پودر یا گرانول برای بازسازی را به راه حل, امولسیون و یا تعلیق; مورد استفاده به عنوان یک سد محافظ برای تامین ثبات و یا نازایی; ▪          necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. مشخصات برای اجزاء برای بسته بندی اولیه باید شامل یک آزمون اختصاصی برای شناسایی (e.g. IR). مشخصات برای فیلم و فویل مواد باید شامل محدودیت برای وزن ضخامت و یا منطقه. اطلاعات برای ایجاد تناسب (e.g. صلاحیت) از سیستم بسته شدن ظرف باید در بخش 3.2.P.2 مورد بحث. مطالعات تطبیقی ​​ممکن است تغییرات خاص در اجزاء برای بسته بندی موجه (e.g. یک مطالعه مقایسه ای تحویل (اندازه قطرات) برای تغییر در تولید کننده راهنمایی قطره چکان). 3.2. P.8 Stability (name, doبه شرح زیر2. P.8.1 خلاصه ثبات و نتیجه گیری (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. خلاصه باید شامل, for example, نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و ماندگاری, and, if applicable, در استفاده از شرایط نگهداری و ماندگاری. دستورالعمل ثبات WHO تست پایداری مواد فعال دارویی و محصولات دارویی به پایان رسید (19) باید برای توصیه در بسته داده ثبات هسته مورد نیاز برای ارزیابی قبلی از API ها و FPPs مشورت. As outlined in the WHO stability guidelines, هدف از آزمایش ثبات است که به ارائه شواهدی از کیفیت به API یا FPP با هم متفاوت است تحت تاثیر عوامل مختلف محیطی مانند دما, رطوبت و نور. این برنامه همچنین شامل ثبات بررسی عوامل مربوط به محصول که کیفیت از API یا FPP را تحت تاثیر قرار, for example, تعامل API با پر کننده, سیستم ظرف بسته شدن و بسته بندی مواد.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, تست ثبات عکس باید در حداقل یکی از دسته ای اولیه از FPP اگر مناسب انجام. اگر "محافظت از نور" در یکی از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده برای API یا FPP اعلام آن را به حالت کافی است "محافظت از نور" در برچسب زدن, به جای مطالعات پایداری عکس, زمانی که سیستم ظرف بسته نشان داده شده است به نور محافظ. تست اQ2 ICH اضافی از انواع خاصی از اشکال ممکن است مناسب (e.g. مطالعات چرخه ای برای محصولات نیمه جامد یا مطالعات انجماد و ذوب مخصوص محصولات مایع). Accelerated, حد واسط (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. صفراهمی زیستیده از همان الزامات قابل اجرا به بازارهای دیگر به طور بالقوه می تواند محصولات عام منجر شود اگر مطالعات حداقل یک دسته ای از حداقل مقیاس خلبان و یک دسته دوم که ممکن است کوچکترب و هوای منطقه I / II که این محصولات در کشورهر یک از قدرت ارائه شده از FPPق III و IV عرضه انجام. Refer to WHO Technical Rبرای FPP باید ارائه شود, Appendix 1 (7) برای کسب اطلاعات در مناطق آب و هوایی. موثر از سپتامبر 2011, مورد نیاز شرایط نگهداری دراز مدت برای WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, و بعد از این تاریخ به آمار بلند مدت در PD ارسال (see Table 3) باید در این شرایط. استفاده از شرایط طولانی مدت جایگزین نیاز به توجیه و باید با شواهد مناسب پشتیبانی می شود. دیگر شرایط نگهداری در دستورالعمل ثبات WHO برای FPPs بسته بندی شده در ظروف نفوذ ناپذیر و نیمه تراوا مشخص و کسانی که برای ذخیره سازی در یخچال و در فریزر در نظر گرفته شده. FPPs برای ذخیره سازی کمتر از -20 ° C در نظر گرفته شده باید بر اساس مورد به مورد درمان. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) دمای ذخترکیب یکنواختیºC) Relative Humidity (%) حداقل مدت زمان (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate N/A ویستغییرات وزن 3سختی5 ± 5 6 aWhere long-teظاهرons are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± افزایش وزن در حین پوششdiate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storaWHO گزارش فنی سریجاد ماندگاری, داده ها باید در کمتر از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. این برنامه تست ثبات باید خلاصه و نتایج حاصل از تست ثبات باید در پرونده گزارش شود و خلاصه شده در جدول در QOS-PD. محدوده بندی نور و matrixing از نقاط قوت متناسب می تواند در صورت علمی توجیه اعمال. For sterile products, نازایی باید در آغاز و پایان عمر گزارش. برای محصولات تزریقی, زیر ذرات قابل مشاهده باید مکررا گزارش شود, اما نه لزوما در هر فاصله زمانی آزمون. اندوتوکسین باکتریایی نیازمند تنها در نقطه آزمون اولیه گزارش. کاهش وزن از ظروف پلاستیکی باید بیش از ماندگاری گزارش. هر در استفاده دوره و شرایط نگهداری در ارتباط باید با داده های تجربی توجیه, for example, پس از باز شدن, بازسازی و / یا رقت از هر گونه محصولات استریل و / یا multidose یا پس از باز شدن اولین FPPs بسته بندی شده در ظروف multidose فله (e.g. بطری از 1000S). If applicable, دوره و شرایط نگهداری inuse باید در اطلاعات مربوط به محصول اعلام. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, از جمله تعداد API دسته ای(s) و تولید کننده(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. راست, معکوس, در کنار) where applicable; تکمیل شده (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. این بحث باید محدوده از نتایج تحلیلی و هر گونه روند که مشاهده شد. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. متقاضیان باید دستورالعمل Q1E ICH مراجعه (23) for details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, پیشنهاد ماندگاری می تواند تا دو برابر دوره تحت پوشش امن Q1Aات در دراز مدت باشد, but should not exceed the long-term data by more than 12 months).  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shelf-life (و در استفاده از شرایط نگهداری و استفاده در دوره, if applicable) for the FPP should be provided. اظهارات برچسب زدن توصیه می شود برای استفاده بر اساس مطالعات ثبات, در دستورالعمل های WHO ثبات ارائه. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 پس از تایید پروتکل ثبات و تعنتایج انحلال باید بیان شودost-approval staبه عنوان هر دو متوسط ​​و طیف وسیعی از نتایج فردیprovided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, تعهد باسند مرجع تحصیل ثبات به منظور بصورتی پرهش FPPs جامدبا استثنا اشاره Aیا از دست دادن در خشک کردنی غیر استریلned and dated) به ادامه تست بلند مدت بیش از مدت ماندگاری باید در پرونده شامل.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in و این دسته از باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود, a written commitment (signed and dated) should beقرص یا کپسولssier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, برنامه ثبات در حال انجام اسبرای FPPs رهشرت بر محصول بیش از ماندگاریاز سوی دیگریین که محصول باقی می ماند و می توان انتظار داشت در مشخصات تحت شرایط ذخیره سازی باقی می ماند بر روی برچسب. مگر در مواردی که در غیر این صورت توجیه, حداقل یک دسته ای در هر سال از محصول تولید شده در هر قدرت و هر سیستم ظرف بسته, if relevant, باید در برنامه ثبات شامل (unless none is producedدقایق that year). محدوده بندی و matrixing ممکن است قابل اجرا. A written commitment (signed and dated) به این اثر باید در پروندFPPشامل. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. داده P.8.3 ثبات (name, dosage form) نتایج حاصل از مطالعات ثبات باید در یک فرمت مناسب ارائه (e.g. جدولی, graphical, و روایت). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included.  Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5. نو یا در مورد یک FPP بدون عارضهش استفاده می شود برای حمایت از پیشنهاد ماندگاری باید در PD اراQ1C. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not applicable (i.e. نه یک محصول بیوتکنولوژی). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional information  3.2. مستندات تولید R.1 3.2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), حداقل یک دسته ای از در مقیاس حداقل خلبان (دسته مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی) و یک دسته دوم که ممکن است کوچکتر (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), باید برای هر قدرت تولید. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, مقیاس پایلوت به طور کلی, at a minimum, یک دهم که از مقیاس تولید کامل و یا 100 000 tablets or capsules, هر کدام که بزرگتر. نسخه هایی از اسناد تولید اعدام باید برای دسته های مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​ارائه. هر نمادهای ساخته شده توسط اپراتورها در اسناد تولید اعدام باید به وضوح خوانا باشد. اگر در پرونده دسته ای اجرا از طریق کافی در فرایند آزمایش شامل نمی شود, داده ها باید برای دسته ای مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​است که نشان می یکنواختی از این دسته ارائه. داده برای ایجاد یکنواختی از دسته ای زیستی باید آزمایش شامل به حدی بیشتر از مورد نیاز در کنترل کیفیت معمول. ترجمه انگلیسی سوابق اعدام باید ارائه شود که در آن مربوط. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, اندازه دسته و تجاری سایت تولید. جزئیات در اسناد تولید استاد باید شامل, but not be limited to, the following: ■ فرمول استاد; ■ توزیع, فرآوری و بسته بندی بخش با مواد مربوطه و جزئیات عملیاتی; ■ محاسبات مربوطه (e.g. اگر مقدار API است که تنظیم بر اساس نتایج سنجش و یا بر اساس بی آب); ■ شناسایی تمام تجهیزات توسط, at a minimum, نوع و ظرفیت کار (از جمله را, مدل و تجهیزات تعداد, هرجا که بشه); ■ پارامترهای فرایند (e.g. زمان اختلاط, سرعت مخلوط, اندازه صفحه نمایش فرز, محدوده دما پردازش, دانه های ریز نقطه پایان و سرعت دستگاه قرص ( بیان به عنوان هدف و دامنه)); ■ لیست از آزمون در فرآیند (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, زمان فروپماه ها weight gain during coating, آزمون افشاگر, حداقل پر, وضوح و فیلتر چک یکپارچگی) و مشخصات; ■ برنامه نمونه گیری با توجه به: –   steps at which sampling should be done (e.g. خشک کردن, روانکاری و فشرده سازی), –    number of samples that should be tested (e.g. برای ترکیب تست یکنواختی FPPs با دوز کم, مخلوط به استفاده از یک دزد نمونه برداری از موقعیت های X را در مخلوط کن کشیده شده), –    frequency of testing (e.g. تغییرات وزن هر x دقیقه در طول فشرده سازی و یا پر کردن کپسول); ■ اقدامات احتیاطی لازم را برای اطمینان از کیفیت محصول (e.g. دما و کنترل رطوبت و حداکثر برگزاری بار); ■ برای محصولات استریل, اشاره به روشهای عملیاتی استاندارد ( طرزالعمل) در بخش مناسب و یک لیست از تمام طرزالعمل های مربوطه در پایان سند; ■ عملکرد نظری و عملی; ■ با الزامات GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 و 3.2.P.5.3 مربوطه. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. آن را با آزمایش سمیت در نظر گرفته شده برای توجیه ثبات و امنیت از محصول می پردازد. ماژول به طور کامل نشان می دهد که فرمت مناسب و قرار دادن داده های غیربالینی شامل. به ICH M4S مراجعه کنید (R2) for additional detail on the organization of Module 4 و برای مراجع ICH در طراحی مطالعه و محتوای داده ها. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 داروشناسی 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (اگر گزارش های جداگانه در دسترس هستند) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 سوخت وساز 4 2.2.5 دفع 4.2.2.6 تداخلات دارویی فارماکوکینتیک (غیربالینی) 4.2.2.7 مطالعات فارماکوکینتیک دیگر 4.2.3 سم شناسی 4.2.3.1 تک دوز مسمومیت (in order by species, by route) 4.2.3.2 تکرار دوز مسمومیت (in order توسط مسیرes, by route, با مدت زمان; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 سمیت ژنی 4.2.3.3.1 در شرایط in vitro 4.2.3.3.2 در داخل بدن (تاکسیکوکینتیک حماز جمله ارزیابی تاکسیکوکیبه منظور گونهing supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4.1 مطالعات طولانی مدت (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 کوتاه- یا مطالعاتاز جمله مطالعات وسیعی پیدا کردن است که می تواند مناسب تحت سمیت تکرار دوز یا فارماکوکینتیک گنجانده شودr pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 مطالعات دیگر 4.2.3.5 سمیت تناسلی و رشد 4.2.3.5.1 باروری و رشد و نمو جنین اولیه 4.2.3.5.2 رشد جنین و جنین 4.2.3.5.3 دوران بارداری و پس از زایمان توسعه, از جمله عملکرد مادران 4.2.3.5.4 مطالعات که در آن فرزندان (حیوانات نوجوانان) می تجویز و / یا بیشتر مورد بررسی قرار. 4.2.3.6 تحمل محلی 4.2.3.7 دیگر مطالعات سمیت (if available) 4.2.3.7.1 آنتی 4.2.3.7.2 Immunotoxicity 4.2.3.7.3 مطالعات مکانیکی (اگر در جاهای دیگر شامل نمی شود) 4.2.3.7.4 وابستگی 4.2.3.7.5 متابولیتهای 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 دیگر 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, تنها ماژول 5.3.1 گزارش مطالعات بیودارویی به طور معمول مورد نیاز خواهد بود. However, تمام قسمت های ماژول به طور کامل نشان می دهد که فرمت مناسب و قرار دادن داده های غیربالینی شامل. ICH E3 فراهم می کند هدایت در این سازمان از گزارش مطالعه بالینی, دیگر داده های بالینی, و مناببرای جزئیات بیشتر در این سازمان از ماژول 5 سازمان توصیه می شود فراهم می کند برای قرار دادن گزارش مطالعه بالینی و اطلاعات مرتبط به ساده آماده سازی و بررسی پرونده و برای اطمینان از کامل. قرار دادن یک گزارش باید توسط هدف اصلی از این مطالعه تعیین. هر گزارش مطالعه باید تنها در یک بخش به نظر می رسد. کجدر غیر این صورتند اهداف چندگانه وجود دارد, مطالعه باید متقابل اشاره در بخش های مختلف. توضیح مانند "موجود نیست" یا "نه مطالعه انجام شده"منابعارائه شود زمانی که هیچ گزارش و یا اطلاعات برای یک بخش یا زیر بخش موجود است. به ICH M4E مراجعه کنید (R2) for additional detail on the organization of Module 5 و برای مراجع ICH اضافی در طراحی مطالعه و محتوای داده ها.  5.1 Table of Contents (Module 5) یک جدول از محتویات برای مطالعه گزارش باید ارائه شود. 5.2 بشقاب فهرستی از مطالعات بالینی 5.3 گزارش مطالعه بالینی 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) مطالعات ارزیابی میزان و مقدار انتشار ماده فعال از محصول دارویی. BA تطبیقی ​​یا bioequivalence (BE) مطالعات ممکن است فارماکوکینتیک استفاده (PK), فارماکودینامیک (PD), بالینی یا در نقاط پایانی انحلال آزمایشگاهی, و ممکن است به صورت تک دوز یا دوز متعدد. هنگامی که هدف اولیه از یک مطالعه است که به ارزیابی PK از مواد مخدر, اما همچنین شامل اطلاعات BA, گزارش مطالعه باید در بخش ارسال 5.3.1, و اشاره شده در بخش 5.3.1.1 و / یا 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Rمشخصات فنیies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage fمن Q5AtBA systemic availability of the drug substance giبودنn intravenously or as an oral liquid dosage form •      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 فراهمی زیستی مقایسه (BA) و Bioequivalence (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., تبلت به قرص, قرص به کپسول). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, از جمله مطالعات مورد استفاده در به دنبال ارتباط در داده آزمایشگاهی با ارتباط در داخل بدن, باید در این بخش قرار می گیرد. گزارش ها از در شرایط آزمایشگاهی تست انحلال مورد استفاده برای کنترل کیفیت دسته ای و / یا عرضه دسته ای باید در بخش کیفیت قرار داده شده (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily من Q3Bided in individual study reports. که در آن روش در مطالعات مختلف استفاده می شود, روش و اعتبار آن باید یک بار در بخش شامل 5.3.1.4 و اشاره شده در گزارش مطالعه فردی مناسب. 5.3.2 گزارش از مطالعات مربوط به فارماکوکینتیک با استفاده از بیومتریال بشر 5.3.2.1 پروتئین پلاسما اتصال گزارش مطالعه 5.3.2.2 گزارش کبدی متابولیسم و ​​مطالعات تعامل با مواد مخدر 5.3.2.3 گزارش مطالعات با استفاده از دیگر بیومتریال بشر 5.3.3 گزارش مطالعات فارماکوکینتیک بشر 5.3.3.1 PK تم سالم و اولیه تحمل گزارش مطالعه 5.3.3.2 PK بیمار و اولیه تحمل گزارش مطالعه 5.3.3.3 گزارش ذاتی فاکتور مطالعه PK 5.3.3.4 گزارش بیرونی فاکتور مطالعه PK 5.3.3.5 جمعیت PK گزارش مطالعه 5.3.4 گزارش مطالعات فارماکودینامیک بشر 5.3.4.1 PD تم سالم و PK / PD گزارش مطالعه 5.3.4.2 PD بیمار و PK / PD گزارش مطالعه 5.3.5 گزارش مطالعات اثربخشی 5.3.5.1 گزارش مطالعه مطالعات بالینی کنترل شده مربوط به ادعا نشانه 5.3.5.2 گزارش مطالعه مطالعات کنترل نشده منابع بالینی 5.3.5.3 گزارش ها از تجزیه و تحلیل داده ها از بیش از یک مطالعه, از جمله هر گونه تجزیه و تحلیل یکپارچه رسمی, متا آنالیز, و پل زدن تجزیه و تحلیل 5.3.5.4 دیگر گزارش های مطالعه بالینی 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, گزارش که خلاصه تجربه بازاریابی (از جمله تمام مشاهدات ایمنی قابل توجه) should be included. 5.3.7 گزارش مورد فرم ها و لیست های فردی بیمار (برای ارسال به) فرم گزارش مورد و فردی لیست داده های بیمار که به عنوان ضمائم در ICH یا توصیف می کنند که مطالعه بالینی دستورالعمل گزارش باید در این بخش زمانی که در جهت همان گزارش مطالعه بالینی ارسال و نمایه شده توسط مطالعه قرار داده. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, از جمله مقالات مهم منتشر شده, دقیقه رسمی جلسه, یا دیگر هدایت نظارتی و یا مشاوره در اینجا باید فراهم شود. این شامل کپی از تمام مراجع ذکر شده در نمای بالینی, و کپی از منابع مهم ذکر شده در خلاصه بالینی و یا در گزارش های فنی منحصر به فرد که در ماژول ارائه شد 5, فقط یک کپی از هر مرجع باید از او ارائه. نسخه هایی از مراجع که در اینجا گنجانده نشده است باید فورا به درخواست در دسترس باشد. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. آزمون و مرجع (comparator) یا دو نقاط قوت مختلف) باید تحت شرایط آزمون یکسان ساخته شده. حداقل سه ساعت نقاط (صفر از مطالعه حذف شدند) should be included, زمان امتیاز برای هر دو مرجع (comparator) و محصول آزمون که همان. فواصل نمونه برداری باید کوتاه برای مقایسه علمی صدا از پروفیل شود (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. For extended release FPPs, زمان نقاط باید به مجموعه برای پوشش تمام طول مدت انتشار انتظار می رود, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 ساعت برای انتشار 12 ساعت و فواصل آزمون های اضافی برای مدت زمان طولانی تر از انتشار. مطالعات باید در حداقل سه رسانه انجام پوشش محدوده فیزیولوژیکی, شامل pH 1.2 اسید هیدروکلریک, pH 4.5 بافر و pH 6.8 حائل. بافر بین المللی فارماکوپه توصیه می شود; دیگر بافر فارماکوپه با همان pH و ظرفیت بافر نیز پذیرفته. آب ممکن است به عنوان یک رسانه اضافی در نظر گرفته, به ویژه هنگامی که از API در رسانه بافر به حدی ناپایدار است که داده های غیر قابل استفاده هستند. اگر هر دو آزمون و مرجع (comparator) محصولات نشان از 85% انحلال در 15 minutes, پروفیل شبیه در نظر گرفته (محاسبات مورد نیاز). Otherwise: ▪ شباهت نتیجه پروفیل انحلال مقایسه باید با استفاده از معادله زیر که یک عامل شباهت را تعریف می کند محاسبه می شود (f2): f2 = 50 ورود به سیستم {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) و محصول آزمون, به ترتیب, در هر زمان نقطه. An f2 value between 50 and 100 نشان می دهد که این دو پروفیل انحلال مشابه. ▪ حداکثر یک زمان نقطه باید پس از در نظر گرفته 85% انحلال مرجع (comparator) کالا رسیده است. در مورد که در آن 85% انحلال می توناخالصی دلیل حلالیت ضعیف از API نمی توان رسید, انحلال باید تا زمانی که یک مجانب انجام (فلات) رسیده است. F2 حداقل 12 واحد باید برای تعیین هر یک از مشخصات مورد استفاده قرار. ارزش انحلال متوسط ​​می توان برای برآورد عامل شباهت, f2. برای استفاده از میانگین داده, ضریب درصد از تنوع در اولین بار نقطه باید بیش از باشد 20% و در دیگر زمان ها باید بیش از باشد 10%. ▪ محصولات هنگامی که تاخیر انتشار (e.g. پوشش دار روده) در حال مقایسه, شرایط توصیه می شود محیط اسیدی (pH 1.2) برای 2 ساعت و pH بافر 6.8 متوسط. ▪ وقتی که در مقایسه کپسول تزیینات از طولانی رهش, که در آن نقاط قوت مختلف صرفا با استفاده از تنظیم تعداد دانه حاوی API به دست آمده است, یک شرط (به طور معمول شرایط انتشار) کفایت خواهد کرد. ▪ سورفکتانت باید در تست انحلال مقایسه اجتناب. بیانیه ای که API است در هر یک از رسانه های قابل حل نیست کافی نیست و پروفیل در غیاب سورفاکتانت باید ارائه شود. منطق انتخاب و غلظت سورفاکتانت باید ارائه شود. غلظت سورفاکتانت باید به طوری که قدرت تبعیض آمیز در آزمون خواهد بود در معرض خطر. REFERENCES: منابع سند ICH مشترک فنی (HTTP://www.ich.org) 1.    ICH M4 - سازمان مشترک سند فنی برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسانی (2016) 2.    من M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: کیفیت (2002) 4.    ICH M4S(R2)سند فنی مشترک برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسانیUse: ایمنی (2002) راهنمای کیفیت ICH 1.    ICH Q1A(R2) - تست پایداری جدید مواد مخدر و محصولات (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: عکس دستگاه کنترل ثبات مواد جدید مواد مخدر و محصولات (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - ارزیابی پایداری داده (2003) 5.    ICH Q2(R1) - اعتبار سنجی از روش های تحلیلی: متن و روش (2005) [ترکیبی از Q2A و Q2B دستورالعمل های قبلی] 6.    ICH Q3A(R2) - ناخالصی های موجود در مواد جدید مبارزه با مواد مخدر (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - ناخالصی های موجود در محصولات جدید مبارزه با مواد مخدر (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: راهنما برای باقیمانده حلالها Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C مراجعه گردد, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: روش های آزمون و معیارهای پذیرش برای مواد جدید مواد مخدر و محصولات جدید مبارزه با مواد مخدر: مواد شیمیایی (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Prبرای با چند منبع مورد نیاز نیستiteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] دستورالعمل های سازمان بهداشت جهانی 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [با هم 2015 به روز رسانی جدول شرایط پایداری برای کشورهای عضو بر اساس منطقه] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) محصول نهایی دارویی (FPP): بخش کیفیت, In WHO Expert Committeeگزارش چهل و سوم fژنوrmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: دستورالعمل هایی را در مورد نیاز ثبت نام به ایجاد تعویض, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Coسازمان بهداشت جهانی for Pharmaceutical Preparations: گزارش چهل و نهم. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivoدر کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی داروییpecifications for Pharmaceutical Preparations: گزارش پنجاهمین. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 قالب سازمان بهداشت جهانی [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] قالب با کیفیت 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) قالب سند SMPC است که سازگار با الگو NAFDAC SMPC. اطلاعات باید به زبان انگلیسی ارائه شده. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 شوی کانتینر (برچسب های داخلی و بیرونی) بسته بندی اولیه و ثانویه باید اطلاعات زیر را در یک خوانا شامل, شیوه ای قابل فهم و پاک نشدنی. اطلاعات باید به زبان انگلیسی ارائه. ظرف شوی این است که سازگار با قالب WHO. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ضمیمه C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, ثبت نام از طریق همکاری روش برای ثبت نام سریع دارو WHO Prequalified و واکسن می شود. همانطور که برای سایر محصولات, از جمله کسانی که برای بیماری های مناطق گرمسیری خاص و یا مورد غفلت قرار گرفته, یک نرم افزار کامل مورد نیاز خواهد بود. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. برای اهداف روشن, یک نرم افزار می تواند برای محصولات حاوی مواد تشکیل دهنده فعال همان و همان قدرت توسط کارخانه سازنده همان در سایت تولید مشابه ساخته شده ارسال, به همان مشخصات و به صورت دوز, اما متفاوت فقط در بسته بندی یا بسته اندازه. On the other hand, برنامه های جداگانه باید برای محصولاتی که حاوی مواد تشکیل دهنده فعال همان ارسال(s) اما از نمک های مختلف, قدرت های مختلف, به صورت دوز و اختصاصی یا نام تجاری نام. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., ثبت) •              Variation of Applications ( i.e., از یک محصول ثبت نام ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Reاز CTDffairs Directorate for the granting of market authorization. علاوه بر پرونده ارسال, متقاضی باید ارائه: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (submitted in Module 3) دوم.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitteارسال شده در ماژولdule 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. برای محصولات برای مجوز بازاریابی به معنای در یک کشور خاص, برنامه باید به رئیس اخبار بازی در آن کشور ارسال گردیده. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -این باید به عنوان در هر تعرفه NAFDAC تایید شود. دیگران ممکن است توسط MRAS های مختلف کشور را متهم به عنوان قوانین خود نیاز به. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (به صورت محلی ساخته و تنها داروها اولویت), ارسال تنوع تصویب و تجدید ثبت خواهد شد در پردازش 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 ماه از دریافت درخواست. متقاضی نیاز خواهد بود برای ارائه هر گونه اطلاعات اضافی درخواست شده در 6 months. در مورد زمان اضافی مورد نیاز است, درخواست رسمی باید ارائه شود. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 ماه از تاریخ صدور آنها, آن تلقی خواهد شد که متقاضی برنامه خارج است و یا اگر نمایش داده شد برای بار دوم دوباره منتشر شده است و متقاضی فراهم می کند پاسخ های نامطلوب, کاQOS-PDحروم خواخلاصه اطلاعات کیفیترا رBioequivalence الگوتقاضی ملزم به اعمال نو. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceuticبافproduct shall be valid for five (5) سال مگر اینکه در غیر این صورت حالت تعلیققالب شویه توسط NAFDAC, و یا کاهش متقاضی. 1.11 APPEALS Any person aggrویژگی خلاصه محصولات to any قالبion for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) ماه از تاریخ اطلاع از تصمیم, را بازنمایی در نوشتن به NAFDAC و ارائه اطلاعات اضافی برای پشتیبانی از درخواست تجدید نظر. مستندات در حمایت از درخواست سازنده درخواست تجدید نظر نظارتی در ماژول قرار داده شده 1.1.5 of the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.              Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC قدرت اضافی Biowaiver الگو. Labelling Templates 1.              Patient information leaflet  (PIL)- قالب 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              نامه دسترسی برای CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] اصطلاح "پیچیده FPP" شامل محصولات استریل, محصولات استنشاقی با دوز اندازه گیری, محصولات پودر استنشاقی خشک و سیستم های تحویل ترانس درمال. دیگر محصولات خاص تحت عنوان "پیچیده FPP" شامل قرص ریتوناویر / lopinavir FDC و FDCs حاوی ریفامپین یا آرتمیسینین. ABOUT LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP is the window for manufacturers, صادر کنندگان, و توزیع کنندگان مواد غذایی و دارو به دنبال صدور مجوز محصولات کنترل در نیجریه و به دنبال دسترسی به بازار نیجریه. We are a one-stop shop for legal compliance and due diligence services in Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, لطفا ایمیل کنید: lexartifexllp@lexartifexllp.com; زنگ زدن +234.803.979.5959.

راهنمایی هایی برای ثبت نام از محصولات دارویی در نیجریه

راهنمای کیفیت برای ثبت نام از محصولات دارویی در نیجریه

Lex Artifex LLP, شرکت حقوقی در نیجریه, معرفی مواد غذایی & گران (F&D) مرکز برای کمک به افراد و شرکت های درگیر در ساخت, توزیع, صادرات و واردات مواد غذایی تنظیم و مواد مخدر در جلسه مورد نیاز تعیین شده توسط سازمان ملی نیجریه برای اداره غذا و دارو و کنترل ("NAFDAC"). این نشریه دستورالعمل کیفیت را برای ثبت نام از محصولات دارویی در نیجریه.

Acknowledgment

آژانس اعلام پشتیبانی فنی از سازمان بهداشت جهانی (که), سازمان بهداشت غرب آفریقا (OUT) و کنفرانس بین المللی هماهنگ (من) در توسعه این راهنما.

هدف، واقعگرایانه

این مقاله به ارائه راهنمایی برای تهیه شده نظارتی برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسان در نیجریه در خط با فرمت طور گسترده ای پذیرفته و الزامات مشترک دست آمده از طریق فرآیندهای شورای بین المللی برای هماهنگ (من) نیاز نظارتی برای ثبت نام از محصولات دارویی برای استفاده انسان.
به خصوص, سند به دنبال تراز مورد نیاز آژانس برای ارائه قانونی برای ثبت نام از داروهای پزشکی برای استعمال انسان با درایو هماهنگ در جامعه اقتصادی کشورهای غرب آفریقا لنگر توسط سازمان بهداشت غرب آفریقا (OUT).
از این رو, مقدمه ای از این سند در نهایت در زیر کمک خواهد کرد;
  • تهیه شده قانونی برای محصولات دارویی با ارائه راهنمایی در سازمان و قالب بندی از پرونده کالا.
  • از تصویب سند فنی مشترک (CTD) به عنوان از طریق فرآیندهای ICH در ارتقاء هماهنگ نیاز نظارتی برای ثبت نام به محصولات دارویی برای استفاده انسان توسعه یافته و تصویب شده توسط سازمان بهداشت جهانی در برنامه ارزیابی قبلی WHO و سازمان بهداشت غرب آفریقا·
  • توسعه هماهنگ نظارتی در کشورهای عضو اکوواس;
  • همکاری و تبادل اطلاعات میان داروهای سازمان های نظارتی ارائه راهنمایی در سایر موارد مورد نیاز فنی و
  • استادانه درست شده در الزامات مورد نیاز برای مواد فعال دارویی (API) و محصولات به پایان رسید دارویی;
  • تسهیل سهولت تهیه و ارزیابی;
  • افزایش دسترسی به کیفیت دارو ضروری;
  • توسعه یک سیستم نظارتی شفاف تر

لیست اختصارات

ایدز
سندروم نقص ایمنی اکتسابی
API
مواد تشکیل دهنده فعال دارویی
APIMF
مواد تشکیل دهنده فعال دارویی استاد فایل
.ATC
تشریحی درمانی و طبقه بندی مواد شیمیایی
MOBILE
گواهی شایستگی توسط اداره اروپا برای کیفیت صادر
داروها و بهداشت و درمان (EDQM)
CPP
گواهی محصولات دارویی
CTD
سند فنی مشترک
DMF
دارو استاد فایل
اکوواس
جامعه اقتصادی برای کشورهای غرب آفریقا
FPP
محصولات دارویی در دست اجرا
GMP
رویه های تولیدی خوب
اچ آی وی
ویروس نقص ایمنی انسانی
من
شورای بین المللی برای هماهنگ سازی الزامات فنی برای
ثبت نام از داروها برای استفاده انسان
INN
نام بین المللی غیر اختصاصی
MA
مجوز بازار
NCE
نهادهای جدید شیمی
NMRA
سازمان ملی نظارت داروها
OTC
بیش از داروها شمارنده
PIL
اطلاعات بیمار آمده
POM
داروها تنها نسخه-
SMPC
خلاصه ای از ویژگی های محصول
OUT
سازمان بهداشت غرب آفریقا
که
سازمان بهداشت جهانی

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

زبان

  • برنامه های کاربردی برای محصولات به دنبال مجوز بازاریابی باید به زبان انگلیسی ارائه.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, دقت و صحت ترجمه به عهده متقاضی است و ترجمه باید توسط یک متخصص خبره در کشور مبدا تصدیق.

ارائه داده

  • پرونده باید به صورت الکترونیکی ارائه شده و باید با فرمت CTD را دنبال. پوشه های جداگانه باید برای ماژول های مختلف و زیر پوشه ها برای بخش های مختلف از CTD در درون هر یک ماژول ایجاد. اسناد باید در فرمت PDF قابل جستجو با استثنا از QIS که باید در MS Word می باشد ارسال.

منابع و متون

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. آخرین نسخه از هر منبع مرجع, مشخص کردن سال انتشار باید استفاده شود.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, کمیته بین المللی مجلات پزشکی ویراستاران (ICMJE).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, به ویژه برای روش های تحلیلی, مشخصات و روشهای, نسخه از بخشهای مرتبط با منبع مرجع(بازدید کنندگان) باید شامل شود.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
به منظور تسهیل در آماده سازی PD, این دستورالعمل مطابق با ساختار ICH سند فنی مشترک سازمان یافته - با کیفیت (M4Q) راهنما.
متن M4Q (CTD-Q) دستورالعمل در این دستورالعمل در کلمه به کلمه بیان کرد شده است متن bold, با تغییرات کوچک به جای NAFDAC اصطلاحات و شامل متن خاص است که می تواند برای محصولات دارویی مناسب, به ویژه:
a) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
ب) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
ج) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
د) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
راهنمایی بیشتر توسط NAFDAC است که از دستورالعمل های WHO در ارائه اسناد و مدارک برای یک با چند منبع مشتق شده (عمومی) محصول نهایی, پس از جسور متن تکثیر از M4Q (CTD-Q) راهنما (2), در متن معمولی چاپ آن را به راحتی از متن ICH تشخیص و گنجانده شده است به ارائه وضوح بیشتر در انتظارات NAFDAC برای محتوای اختلالات که. این رویکرد در نظر گرفته شده برای تسهیل شناسایی و منشا این متن را در این دستورالعمل (به عنوان مثال. از ICH یا از WHO).
محتوای این دستورالعمل باید در رابطه با اطلاعات مربوطه شرح داده شده در دیگر به عنوان خوانده موجود که یا اسناد مرجع ICH و دستورالعمل. کیفیت موجود رابط های برنامه کاربردی و مربوط به محصولات با چند منبع نباید پایین تر از API های جدید و مبتکر (مقایسه کننده) FPPs. از این رو, اصول دستورالعمل ICH که در این سند و در سایر دستورالعمل های WHO اشاره ممکن است به همان اندازه به API های موجود و محصولات با چند منبع اعمال.
علم ادبیات ممکن است مناسب برای تحقق الزامات مورد نیاز برای برخی از اطلاعات یا پارامترهای مشخص شده در این دستورالعمل (به عنوان مثال،. مدرک تحصیلی از ناخالصی شناسایی مشخص). علاوه بر این, الزامات مشخص شده در بخش های خاصی ممکن است قابل اجرا به API و یا پیشنهاد FPP. در این شرایط, هم یک خلاصه یا مرجع کامل به ادبیات علمی باید فراهم شود, یا غیر کاربردی بودن اطلاعات درخواست شده باید به وضوح با توجه به توضیح همراه نشان داد.

راهنمایی در مورد فرمت

توصیه ها در دستورالعمل های WHO کلی دستورالعمل تشکیل پرونده در تسلیم اسناد و مدارک برای یک با چند منبع مشخص (عمومی) محصول نهایی: فرمت کلی: آماده سازی پرونده کالا در فرمت رایج سند فنی باید برای فرمت و ارائه PD دنبال.
ممکن است تعدادی از نمونه های که در آن تکرار بخش می تواند در نظر گرفته مناسب وجود دارد. هر زمان که یک بخش تکرار شده است, باید روشن چه بخش اشاره به توسط ایجاد یک عنوان متمایز در پرانتز بعد از M4Q ساخته شده (CTD-Q) عنوان راهنما, به عنوان مثال،. 3.2.ماده S دارو (یا API) (نام, تولید کننده).
توصیه های زیر برای ارائه اطلاعات در ماژول کیفیت برای حالات مختلف است که ممکن است مواجه می شوند:
  • The Open part (اطلاعات غیر اختصاصی) هر APIMF همیشه باید در تمامیت خود را در PD گنجانده شود, به صورت ضمیمه به 3.2.S.
  • برای FPP حاوی بیش از یک API, یک بخش کامل "3.2.S" باید برای یک API ارائه شده, پس از بخش "3.2.S" یکی دیگر از کامل برای هر یک از رابط های برنامه کاربردی دیگر.
  • For an API from multiple manufacturers, یک بخش کامل "3.2.S" باید برای API از یک تولید کننده ارائه, به دنبال آن بخش دیگری کامل "3.2.S" برای API از هر یک از دیگر تولید کنندگان API.
  • برای FPP با نقاط قوت متعدد (به عنوان مثال،. 10, 50, 100 میلی گرم) یک بخش کامل "3.2.P" باید با اطلاعات برای قدرتهای مختلف ارائه شده در بند. یک کپی کامل از PD باید برای هر قدرت FPP ارائه.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (به عنوان مثال،. بطری و تاول در واحد دوز) یک بخش کامل "3.2.P" باید با اطلاعات برای ارائه های مختلف ارائه شده در بند.
  • برای FPPs چند (به عنوان مثال،. قرص و محصول تزریقی) پرونده جداگانه برای هر FPP مورد نیاز است.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(بازدید کنندگان) یک بخش کامل "3.2.P" باید برای FPP ارائه, به دنبال اطلاعات در رقیق کننده(بازدید کنندگان) در یک بخش جداگانه "3.2.P", به عنوان مناسب.
  • برای FPP یک بخش همکاری متصلب کامل "3.2.P" باید برای هر محصول ارائه.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

اطلاعات در CTD را به یک سری از اسناد ساخت یافته که به نوبه خود سازمان یافته به ماژول های سازمان یافته. سازمان هدایت M4 از رایج سند فنی و ICH عمومی پرسش و پاسخ تعریف از یک سند و راهنمایی در فهرست مطالب فراهم می کند (در ToC) قالب بندی, ارجاعات متقابل در CTD و برای صفحه بندی سند, تفکیک و بخش شماره.

TABLE 1: تیتر های بخش اصلی در سند مشترک فنی (CTD) فرمت

عدد

عنوان و سرفصل بخش اصلی

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
واحد 1: اداری و محصول
جلد نامه
جدول محتوا (ماژول 1 به 5)
اطلاعات برنامه
اطلاعات محصول
خلاصه منطقه
بررسی اسناد الکترونیکی
نمونه محصولات(بازدید کنندگان) (در صورت موجود بودن در زمان ارسال)
ضمیمه
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
واحد 2: سند فنی مشترک (CTD) خلاصه
جدول CTD مطالب (ماژول 2 به 5)
CTD مقدمه
خلاصه کلی کیفیت
نمای کلی غیربالینی
نمای کلی بالینی
غیربالینی نوشته شده و جدول خلاصه
خلاصه بالینی
3.1
3.2
3.3
واحد 3: کیفیت
فهرست مطالب از ماژول 3
مجموعه از داده ها
منابع ادبیات
4.1
4.2
4.3
واحد 4: گزارش مطالعه غیربالینی
برای مورد نیاز
فهرست مطالب از ماژول 4 generic products
گزارش مطالعه
منابع ادبیات
5.1
5.2
5.3
5.4
واحد 5: گزارش مطالعه بالینی
Bioequivalence یا
فهرست مطالب از ماژول 5 Biowaiver required for
جنریک به عنوان قابل اجرا
بشقاب لیست از تمام مطالعات بالینی
گزارش مطالعه بالینی
منابع ادبیات

MODULE 1 (اطلاعات اداری و محصولات)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, از جمله اشاره به نامه درخواست (در صورت وجود) و شرح مختصری از بسته.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, و اطلاعات زیر باید گنجانده شود:
• Application type, مشخص کنید که آیا جدید, تجدید یا تغییر;
• NMRA application number (صادر شده توسط اخبار بازی);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, مقدار مصرف, ارائه, به صورت دوز;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
نامه پوشش نمونه در پیوست ب ارائه: تشکیل می دهد

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (واحد 1-5)

فهرست مطالب (در ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 اطلاعات برنامه
1.2.1 نامه درخواست
1.2.2 فرم ثبت نام
1.2.3 گواهی ثبت
1.2.4 وکالت نامه
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (متقاضی باید اعلام کند که اطلاعات ارائه شده درست و صحیح است. اطلاعات مربوط به نام, موقعیت و امضای متقاضی, خاص محصول باید در اعلامیه محضری ارائه شده و باید به تاریخ می شود, امضا و مهر شده توسط یک دفتر اسناد رسمی)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 گواهی محصولات دارویی
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (در صورت امکان)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (در آن قابل اجرا)
1.2.16 نامه دسترسی برای APIMF(بازدید کنندگان) (در آن قابل اجرا)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. اطلاعات محصول

1.3.1. خلاصه ای از ویژگی های محصول (SMPC)
یک کپی از خلاصه ای از ویژگی های محصول (SMPC) به در این بخش قرار داده می شود. هنگامی که تجدید نظر هستند در طول دوره از یک ارزیابی درخواست, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, هم در رابطه با آخرین SMPC تصویب شده یا در پاسخ به درخواست های ساخته شده توسط مرجع ناظر.

1.3.2. شوی (بیرونی & برچسب های داخلی)

· All container labels, از جمله برچسب های داخلی و خارجی, باید در این بخش ارائه شده.
· This should include the labels for all strengths, فرم های دوزاژ و رقیق کننده بازسازی.
· When additional revisions are requested during the course of the review, نسخه مشروح از برچسب تجدید نظر شاید درخواست, و باید در این بخش قرار می گیرد.

1.3.3. بسته بندی درج (همچنین به عنوان شناخته شده اطلاعات بیمار PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) به در این بخش قرار داده می شود.
1.4. خلاصه منطقه
1.4.1. فرم اطلاعات دادگاه Bioequivalence (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. بررسی اسناد الکترونیکی
  • نسخه الکترونیکی از برنامه های کاربردی یا در جستجو قالب سند قابل حمل تشویق (PDF). این اسناد الکترونیکی باید به یک CD-ROM ذخیره. همه رسانه های الکترونیکی برای پشتیبانی از مواد مخدر سند قانونی باید در این بخش قرار می گیرد
1.6. نمونه ها
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. لطفا توجه داشته باشید که بسته بندی مسخره کردن استفاده می شود زمانی که بسته بندی محصول نهایی در دسترس نیست.

واحد 2: سند فنی مشترک (CTD) خلاصه

واحد 2 شامل موارد زیر است 7 sections. برای با چند منبع (عمومی) محصولات دارویی, ماژول 2.4-2.7 معمولا مورد نیاز نیست.
2.1 جدول CTD مطالب (ماژول 2-5)
2.2 CTD مقدمه
2.3 خلاصه کلی کیفیت
2.4 نمای کلی غیربالینی
2.5 نمای کلی بالینی
2.6 غیربالینی نوشته شده و جدول خلاصه
2.7 خلاصه بالینی

 

2.1 CTD فهرست مطالب (واحد 2-5)

The table of contents for Module 2 به 5 باید فراهم گردد.

2.2 CTD مقدمه

مقدمه باید شامل نام و نام اختصاصی, نام غیر اختصاصی یا نام مشترک از ماده مؤثره, نام شرکت, به صورت دوز(بازدید کنندگان), استحکام(بازدید کنندگان), مسیر دولت, و نشانه پیشنهادی(بازدید کنندگان). باید به طور خلاصه توصیف محتویات ماژول 2 به 5 با مناسب ارجاعات متقابل به آنها.

2.3 خلاصه کلی کیفیت

کیفیت کلی خلاصه (QOS) خلاصه که به پیروی از دامنه و رئوس مطالب از است
مجموعه از داده ها در ماژول 3. های QoS شامل یک بخش API (2.3.S), بخش FPP (2.3.پ), ضمائم (2.3.A) و اطلاعات منطقه ای (2.3.R). های QoS باید اطلاعات را شامل نمی شود, داده ها و یا توجیه که در حال حاضر در ماژول شامل نمی شود 3 و یا در دیگر بخش های CTD.
قالب این وبلاگ QOS-PD باید زیر هدایت در این بخش به اتمام.
به ICH M4Q مراجعه کنید (R1).

2.3. S Drug ماده

برای یک محصول از مواد مخدر شامل بیش از یک مواد مخدر, به اطلاعات در واحد 2.3.S.1 به 2.3.S.7 باید برای هر صفحه این مواد مخدر ارسال, به وضوح شناسایی نام ماده و تولید کننده در عنوان هر یک از ماژول.
2.3. S.1 اطلاعات عمومی (نام, شرکت تولید کننده)
شامل اطلاعات از ماژول 3.2.S.1
2.3. S.2 ساخت (نام, آدرس حقیقی, به عنوان مثال, سایت)
شامل اطلاعات از ماژول 3.2.S.2
اطلاعات مربوط به سازنده,
• Provide the name, آدرس و مسئولیت هر سازنده, از جمله پیمانکاران, و هر ومحل ساخت یا مرکز مرتبط با ساخت و تست.
• A brief description of the manufacturing process (شامل, مثلا, اشاره به مواد اولیه, گام های بسیار مهمی, و پردازش مجدد) و کنترل است که در نظر گرفته شده که منجر به تولید معمول و مداوم از مواد(بازدید کنندگان) از کیفیت مناسب; این می تواند به عنوان یک نمودار جریان ارائه.
• A flow diagram, در 3.2.S.2.2 ارائه;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, در 3.2.S.2.3 توصیف;
• Highlight critical process intermediates, در 3.2.S.2.4 توصیف;
• A description of process validation and/or evaluation, در 3.2.S.2.5 توصیف.
2.3. S.3 خواص (نام, شرکت تولید کننده)
خلاصه ای از تفسیر شواهد ساختار و ایزومر, همان طور که در
3.2.S.3.1, باید گنجانده شود.
خلاصه جدول از داده های ارائه شده در 3.2.S.3.2, با نمایش گرافیکی, که در آن مناسب باید گنجانده شود.
2.3. کنترل S.4 از مواد مخدر (نام, شرکت تولید کننده)
خلاصه ای از توجیه مشخصات(بازدید کنندگان), روش تحلیلی, و اعتبار باید گنجانده شود.
مشخصات از 3.2.S.4.1 باید ارائه شود.
خلاصه جدول از دسته ای تجزیه و تحلیل از 3.2.S.4.4, با نمایش گرافیکی که در آن مناسب, باید فراهم گردد.
2.3. استانداردهای مرجع S.5 یا مواد (نام, شرکت تولید کننده)
اطلاعات از 3.2.S.5 (ارائه جدول, جاییکه مناسب باشد) باید گنجانده شود.
2.3. سیستم S.6 کانتینر بسته (نام, شرکت تولید کننده)
شرح مختصر و بحث در مورد اطلاعات, از 3.2.S.6 باید گنجانده شود.
2.3. S.7 ثبات (نام, شرکت تولید کننده)
در این بخش باید شامل خلاصه ای از مطالعات انجام شده (شرایط, دسته, روشهای تحلیلی) و بحث مختصری از نتایج و نتیجه گیری, شرایط ذخیره سازی پیشنهاد, تاریخ آزمون مجدد و یا ماندگاری, جایی که مربوط, همان طور که در 3.2. S.7.1.
پروتکل ثبات پس از تایید, در 3.2.S.7.2 توصیف, باید گنجانده شود.
خلاصه جدول ثبات ناشی از 3.2.S.7.3, با نمایش گرافیکی که در آن مناسب, باید فراهم گردد.

2.3. P در دست اجرا محصولات دارویی

2.3. P.1 توضیحات و ترکیب محصولات با مواد مخدر از (نام, به صورت دوز) اطلاعات از 3.2.P.1 باید ارائه شود.
ترکیب از 3.2.P.1 باید ارائه شود.
2.3. P.2 توسعه دارویی (نام, به صورت دوز)
بحث در مورد اطلاعات و داده ها از 3.2.P.2 باید ارائه گردد.
خلاصه جدول از ترکیب فرمول مورد استفاده در آزمایش های بالینی و ارائه پروفیل انحلال باید ارائه شود, جایی که مربوط.
2.3. ساخت P.3 (نام, به صورت دوز) اطلاعات از 3.2.P.3 باید شامل:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, عنوان تحت ارائه 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, همان طور که در 3.2. P.3.5.
2.3. کنترل P.4 از مواد جانبی (نام, به صورت دوز)
خلاصه بر کیفیت مواد جانبی, در 3.2.P.4 توصیف, باید گنجانده شود.
2.3. کنترل P.5 مصرف مواد مخدر محصولات (نام, به صورت دوز)
خلاصه ای از توجیه مشخصات(بازدید کنندگان), خلاصه ای از روشهای تحلیلی و اعتبار, و ویژگی ناخالصی باید ارائه شود.
مشخصات(بازدید کنندگان) از 3.2.P.5.1 باید ارائه شود.
خلاصه جدول از دسته ای تجزیه و تحلیل تحت 3.2.P.5.4 ارائه, با نمایش گرافیکی که در آن مناسب باید گنجانده شود.
2.3. استانداردهای مرجع P.6 یا مواد (نام, به صورت دوز)
اطلاعات از 3.2.P.6 (ارائه جدول, جاییکه مناسب باشد) باید گنجانده شود.
2.3. P.7 سیستم کانتینر بسته (نام, به صورت دوز)
شرح مختصر و بحث در مورد اطلاعات در 3.2.P.7 باید گنجانده شود.
2.3. ثبات P.8 (نام, به صورت دوز)
خلاصه ای از مطالعات انجام شده (شرایط, دسته, روشهای تحلیلی) و بحث مختصری از نتایج و نتیجه گیری از مطالعات ثبات و تجزیه و تحلیل داده باید گنجانده شود. نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و ماندگاری و, در صورت وجود, در استفاده از شرایط نگهداری و ماندگاری باید با توجه به.
خلاصه جدول ثبات ناشی از 3.2.P.8.3, با نمایش گرافیکی که در آن مناسب, باید گنجانده شود.
پروتکل ثبات پس از تایید, در 3.2.P.8.2 توصیف, باید فراهم گردد.
2.3. ضمائم
2.3. اطلاعات منطقه ای

2.4. نمای کلی غیر بالینی

بررسی اجمالی غیربالینی باید تجزیه و تحلیل کلی یکپارچه از اطلاعات در ماژول ارائه 4. به طور کلی, بررسی اجمالی غیربالینی نباید بیشتر از مورد 30 صفحات.
بررسی اجمالی غیربالینی باید در رشته های زیر ارائه شده:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
یکپارچه نمای کلی و نتیجه گیری به وضوح باید از ویژگی های دارویی انسان به عنوان نشان داده تعریف شده توسط مطالعات غیربالینی و رسیدن به منطقی, نتیجه گیری به خوبی استدلال حمایت از ایمنی از محصول برای استفاده بالینی در نظر گرفته شده. با توجه به فارماکولوژی, فارماکوکینتیک, و سم شناسی نتایج: از شماره به حساب, پیامدهای یافته غیربالینی برای استفاده ایمن انسان از دارویی باید مورد بحث قرار گیرد (به عنوان مثال, به عنوان قابل اجرا به برچسب زدن).
من M4S (R2) واحد 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 و ماژول 4 به طور معمول برای با چند منبع مورد نیاز نمی باشد (عمومی) محصولات دارویی. با این حال در برخی از موارد مانند تغییرات در مشخصات ناخالصی ایمنی, مطالعات ارزیابی ایمنی باید انجام شود.

2.5 نمای کلی بالینی

بررسی اجمالی بالینی در نظر گرفته شده برای ارائه یک تحلیل انتقادی از داده های بالینی در سند مشترک فنی. بررسی اجمالی بالینی لزوما به داده های نرم افزار ارائه شده در خلاصه جامع بالینی ارجاع, فرد گزارش مطالعه بالینی (من E3), و سایر گزارش های مرتبط; اما در درجه اول باید ارائه نتایج و پیامدهای آن داده, و باید آنها را فهرست وار نیست.
به طور مشخص, خلاصه بالینی باید خلاصه واقعی دقیق از اطلاعات بالینی در CTD ارائه, و نمای بالینی باید یک بحث مختصر و تفسیر این یافته ها همراه با هر گونه اطلاعات مربوطه دیگر ارائه (به عنوان مثال،, داده های حیوانی و یا کیفیت محصول مسائل مربوط که ممکن است پیامدهای بالینی).
مروری بالینی باید به صورت زیر ارائه شده:
جدول محتوا
2.5.1 محصولات منطق توسعه
2.5.2 بررسی اجمالی از Biopharmaceutics
2.5.3 بررسی اجمالی از فارماکولوژی بالینی
2.5.4 بررسی اجمالی از اثر
2.5.5 بررسی اجمالی از ایمنی
2.5.6 منافع و خطرات نتیجه گیری
2.5.7 منابع ادبیات
من M4E (R1) واحد 2.5 راهنمایی برای محتویات نمای بالینی.

Module 3: کیفیت

ماژول کیفیت زیر ساختار و گویا توضیحات که در ICH M4Q مشخص (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 جدول محتوا (واحد 3)

جدول محتویات باید محل هر یک از گزارش مطالعه در ماژول را 3

3.2. S مجموعه از داده ها – این مواد مخدر

اطلاعات زیر ممکن است به عنوان اطلاعات برای API به عنوان قابل اجرا ارسال:
  • گزینه 1 – تایید API سند ارزیابی قبلی
  • گزینه 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • گزینه 3 – مواد تشکیل دهنده فعال دارویی استاد فایل (APIMF) روش
  • گزینه 4 - اطلاعات کامل در محصولات پرونده
برای یک محصول از مواد مخدر شامل بیش از یک مواد مخدر, اطلاعات باید برای هر صفحه این مواد مخدر ارسال.
که در آن مرجع به CEP ساخته شده, متقاضی باید نامه ای از دسترسی از دارنده CEP ارائه. در این نامه از دسترسی باید در ماژول ارائه 1.2.16. مدارک و شواهد از WHO ارزیابی قبلی نیز باید در زیر این بخش زمانی که قابل اجرا فراهم شود.
متقاضی باید به وضوح در آغاز بخش API نشان می دهد (در PD و در QOS-PD) چگونه اطلاعات را در API برای هر تولید کننده API است که ارائه. اطلاعات API ارائه شده توسط تولید کننده متقاضی یا FPP باید شامل موارد زیر با توجه به گزینه های استفاده شده.

گزینه 1: تایید API سند ارزیابی قبلی.

یک کپی کامل از تایید از سند API ارزیابی قبلی باید در ماژول ارائه 1, همراه با بموقع پر جعبه مجوز در نام تولید کننده و یا FPP متقاضی.
متقاضی باید اطلاعات زیر را در پرونده تامین, با داده های خلاصه شده در QOS-PD.
– 3.2. خواص S.1.3 عمومی - بحث در هر فیزیکوشیمیایی قابل اجرا اضافی و دیگر خواص API مربوطه که توسط مشخصات تولید کننده API را کنترل نمی, به عنوان مثال،. حلالیت و پلی مورف با توجه به هدایت در این بخش.
– 3.2. S.2 - اگر نازائی از FPP بر تولید استریل از API با داده های اعتبار کامل بر اساس داده ها در فرایند استریلیزاسیون با هم باید ارائه شود.
– 3.2. S.3.1 به توضیح ساختار و ویژگی های دیگر - مطالعات به شناسایی پلی مورف و توزیع اندازه ذرات, در آن قابل اجرا, با توجه به هدایت در این بخش.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 روش تحلیلی و اعتبار - هر روش توسط سازنده FPP علاوه بر کسانی که در مشخصات تولید کننده های API استفاده می شود.
– 3.2. تجزیه و تحلیل دسته ای S.4.4 - نتایج حاصل از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل, نشان دادن انطباق با مشخصات API سازنده FPP است.
– 3.2. S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد - اطلاعات در مورد استانداردهای مرجع سازنده FPP است.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ گزینه 2: گواهی شایستگی از فارماکوپه اروپا (MOBILE)

یک کپی کامل از محیط زیست خزر (از جمله هر گونه ضمایم) باید در ماژول ارائه 1. در این بیانیه از دسترسی برای CEP باید بموقع توسط دارنده CEP از طرف تولید کننده و یا FPP متقاضی به WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی که به CEP اشاره پر.
علاوه بر این, تعهد کتبی باید گنجانده شود که متقاضی NAFDAC در صورت اطلاع که CEP خارج شده است. همچنین باید توسط متقاضی اذعان کرد که خروج از CEP در نظر گرفتن اضافی از اطلاعات مورد نیاز API نیاز برای حمایت از PD. تعهد مکتوب بایستی کپی از CEP در ماژول همراه 1.
همراه با CEP, متقاضی باید اطلاعات زیر را در پرونده تامین, با داده های خلاصه شده در QOS-PD.
  • 3.2. خواص S.1.3 عمومی - بحث در هر فیزیکوشیمیایی قابل اجرا اضافی و دیگر خواص مربوط به API که توسط CEP و Ph.Eur کنترل نمی. رساله درباره یک موضوع, به عنوان مثال،. حلالیت و پلی مورف با توجه به هدایت در این بخش.
  • 3.2. S.3.1 به توضیح ساختار و ویژگی های دیگر - مطالعات به شناسایی پلی مورف (جز که در آن CEP یک شکل چند شکل مشخص) و توزیع اندازه ذرات, در آن قابل اجرا, با توجه به هدایت در این بخش.
  • 3.2. S.4.1 مشخصات - مشخصات از تولید کننده FPP از جمله تمام آزمایش و محدودیت های CEP و Ph.Eur. هر آزمون های اضافی و معیارهای پذیرش است که در CEP و Ph.Eur کنترل نمی رساله و. رساله درباره یک موضوع, مانند پلی مورف و / یا توزیع اندازه ذرات.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. روشهای تحلیلی S.4.3 و اعتبار - برای هر روش توسط سازنده FPP علاوه بر کسانی که در CEP و Ph.Eur استفاده. رساله درباره یک موضوع.
  • 3.2. تجزیه و تحلیل دسته ای S.4.4 - نتایج حاصل از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل, نشان دادن انطباق با مشخصات API سازنده FPP است.
  • 3.2. S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد - اطلاعات در مورد استانداردهای مرجع سازنده FPP است.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 ثبات - به جز که در آن CEP یک دوره مجدد است که همان عنوان و یا طولانی تر از آن پیشنهاد شده توسط متقاضی مشخص می, و شرایط ذخیره سازی و یا همان در درجه حرارت و رطوبت بالاتر از آن پیشنهاد شده توسط متقاضی هستند.
در مورد API های استریل, داده ها بر روی این فرایند را برای عقیم سازی از API از جمله داده ها اعتبار باید در PD شامل.

گزینه 3: مواد تشکیل دهنده فعال دارویی فایل استاد (APIMF) روش

جزئیات کامل از شیمی, فرایند ساخت, کنترل کیفیت در ساخت و اعتبار روند برای API ممکن است به عنوان APIMF شده توسط سازنده API ارسال شده
در اینگونه موارد, قسمت باز (اطلاعات غیر اختصاصی) نیاز به در تمامیت خود را در PD به صورت ضمیمه به 3.2.S گنجانده شود. علاوه بر این, متقاضی یا FPP تولید کننده باید بخش های زیر در PD و QOS-PD به طور کامل با توجه به راهنمایی های ارائه شده مگر اینکه در بخش مربوطه نشان داد کامل:
اطلاعات عمومی S.1.1-S.1.3
ساخت S.2
شرکت تولید کننده(بازدید کنندگان) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
ناخالصی S.3.2
کنترل از API S.4.1-S.4.5
مرجع استانداردهای یا مواد S.5
کانتینر بسته S.6 سیستم
ثبات S.7.1-S.7.3
این مسئولیت متقاضی به اطمینان حاصل شود که APIMF کامل (به عنوان مثال. هر دو بخشی گسترش متقاضی و قسمت محدودی تولید API را) به طور مستقیم توسط تولید کننده API و که متقاضی دسترسی به اطلاعات مربوط در APIMF مربوط به تولید فعلی از API به NAFDAC عرضه.
یک کپی از این نامه از دسترسی باید در ماژول PD ارائه 1. دارندگان APIMF می توانید راهنمایی های ارائه شده برای گزینه "جزئیات کامل در PD" برای آماده سازی از بخش های مربوطه در گسترش و بخش هایی از APIMFs آنها محدود استفاده.
مرجع نیز باید به دستورالعمل APIMF در WHO گزارش فنی سری ساخته شده است, خیر. 948, ضمیمه 4 (4).

گزینه 4: جزئیات کامل در PD

اطلاعات در مورد 3.2.S بخش ماده فعال دارویی, از جمله جزئیات کامل از شیمی, فرایند ساخت, کنترل کیفیت در ساخت و اعتبار روند برای API, باید در PD ارسال همانگونه که در بخش های بعدی از این استانداردهای ذکر شده. های QoS-PD باید با توجه به بخش تکمیل 3.1 از این دستورالعمل ها.
3.2. S.1 General Information (نام, شرکت تولید کننده)
3.2. S.1.1 Nomenclature (نام, شرکت تولید کننده)
اطلاعات مربوط به نامگذاری از مواد مخدر است ارائه گردد. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (INN);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(بازدید کنندگان);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(بازدید کنندگان), به عنوان مثال،, نام ملی, ایالات متحده نام مصوب (USAN), نام پذیرفته ژاپنی (JAN); نام تایید بریتانیا (BAN), و خدمات خلاصه شیمیایی (CAS) شماره ثبت.
نام شیمیایی ذکر شده باید مطابق با آن ظاهر می شود در ادبیات علمی و کسانی که ظاهر می شود در اطلاعات برچسب محصول می باشد (به عنوان مثال،. در خلاصه ای از ویژگی های محصول (SMPC) و جزوه بسته, همچنین به عنوان دفترچه اطلاعات بیمار شناخته شده (PIL)).
که در آن نام چند وجود نام ترجیحی باید نشان داده شود.
3.2. ساختار S.1.2 (نام, شرکت تولید کننده)
فرمول ساختاری, از جمله فضایی نسبی و مطلق, فرمول مولکولی, و جرم مولکولی نسبی باید ارائه شود.
این اطلاعات باید مطابق با که در بخش ارائه شده 3.2. S.1.1. برای API های موجود را به عنوان نمک جرم مولکولی از پایه رایگان و یا اسید نیز باید فراهم شود.
3.2. خواص S.1.3 عمومی (نام, شرکت تولید کننده)
ساختار, فرمول مولکولی, وزن مولکولی و فرمول ساختاری مشخص شده. مراکز کایرال در صورت هر گونه شناسایی شده اند.
این اطلاعات می تواند در توسعه مشخصات مورد استفاده, در FPPs تدوین و در تست برای اهداف انتشار و ثبات.
خواص فیزیکی و شیمیایی از API باید مورد بحث, از جمله شرح فیزیکی, حلالیت در حلال های مشترک (به عنوان مثال،. اب, الکل, دی کلرومتان و استون), کمی آبی مشخصات pH برابر حلالیت (به عنوان مثال،. 1.2-6.8 pH برابر, دوز / حجم حلالیت), پلی مورفیسم, pH و مقدار pKa ارزش, فرابنفش (UV) حداکثر جذب و جذب مولر, نقطه ذوب, ضریب شکست (برای یک مایع), ضریب hygroscopicity و پارتیشن (نگاه کنید به جدول در QOS-PD). این لیست در نظر گرفته نمی شود جامع اما نشانه فراهم می کند به این نوع از اطلاعات است که می تواند شامل.
برخی از خواص مربوط به رابط های برنامه کاربردی برای در نظر گرفته شود به شرح زیر با جزئیات بیشتر مورد بحث.

توصیف فیزیکی

توضیحات فیزیکی باید شامل ظاهر, رنگ و حالت فیزیکی. اشکال جامد باید به عنوان کریستالی بودن یا آمورف شناسایی (مشاهده 3.2.S.3.1 برای کسب اطلاعات بیشتر در اشکال جامد API).
حلالیت و کمی آبی مشخصات pH برابر حلالیت
موارد زیر باید برای همه گزینه ها برای ارائه داده API ارائه شده.
حلالیت در تعدادی از حلال های مشترک باید ارائه شود (به عنوان مثال،. در آب, الکل, دی کلرومتان و استون).
حلالیت در محدوده pH فیزیولوژیکی (1.2-6.8 pH برابر) در چند رسانه بافر باید در / میلی لیتر میلی گرم ارائه. اگر این اطلاعات به راحتی در دسترس نیست (به عنوان مثال،. از منابع ادبیات), آن را باید در خانه تولید.
برای اشکال خوراکی جامد, حجم دوز / حلالیت باید ارائه شود به عنوان با توجه به فرمول تعیین:
Largest dosage strength (میلی گرم)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (میلی گرم / میلی لیتر) *
* مربوط به کمترین حلالیت تعیین در محدوده pH فیزیولوژیکی (1.2-6.8 pH برابر) و درجه حرارت (37 ± 0.5 ° C).
با توجه به سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics (BCS), بسیار محلول (و یا بسیار محلول در آب) API های کسانی که با حجم دوز / حلالیت می ≤ 250 میلی لیتر.
مثلا, ترکیب را به عنوان کمترین حلالیت آن در 37 ± 0.5 ° C, 1.0 میلی گرم / میلی لیتر در pH 6.8 و در دسترس است 100 میلی گرم, 200 میلی گرم و 400 نقاط قوت میلی گرم. این API نمی شود در نظر گرفته BCS API بسیار محلول حجم دوز / حلالیت آن بزرگتر از است 250 میلی لیتر (400 میلی گرم / 1.0 میلی گرم / میلی لیتر = 400 میلی لیتر).
پلی مورفیسم
همانطور که در سوالات CTD-Q ICH و پاسخ / مسائل محل سند توصیه می شود (5) لیست زیر توضیح می دهد که در آن داده های خاص باید در PD واقع:
■ فرم چند شکلی(بازدید کنندگان) در حال حاضر در API پیشنهاد باید در بخش های ذکر شده 3.2. S.1.3.
■ شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (3.2.S.2.2) باید نشان دهد که فرم چند شکلی ساخته شده است, جایی که مربوط.
■ منابع ادبیات و یا مطالعات انجام به شناسایی اشکال بالقوه چند شکل از API, از جمله نتایج مطالعه, باید در بخش ارائه شده 3.2. S.3.1.
■ اگر یک فرم چند شکلی است به تعریف شود و یا محدود (به عنوان مثال،. برای API ها است که BCS بسیار محلول است و / یا که در آن پلی مورفیسم شده است به عنوان یک موضوع مشخص نشده), جزئیات باید در شامل
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
اطلاعات اضافی در بخش های اشاره از این دستورالعمل شامل.
توزیع اندازه ذرات
همانطور که در سوالات CTD-Q ICH و پاسخ / مسائل محل سند توصیه می شود (5), مطالعات برای تعیین توزیع اندازه ذرات از API انجام باید در بخش 3.2.S.3.1 ارائه (به این بخش از این دستورالعمل برای اطلاعات بیشتر مراجعه کنید).
اطلاعات از ادبیات
داده حمایتی و نتایج حاصل از مطالعات خاص و یا مقالات منتشر شده را می توان در گنجانده شده و یا متصل به این بخش.
دستورالعمل ICH مراجعه کنید: Q6A و Q6B
3.2. S.2 Manufacture (نام, شرکت تولید کننده)
3.2. S.2.1 سازنده(بازدید کنندگان) (نام, شرکت تولید کننده)
نام, نشانی, و مسئولیت هر سازنده, از جمله پیمانکاران, و هر ومحل ساخت یا مرکز مرتبط با ساخت و آزمایش باید ارائه شود.
امکانات درگیر در تولید, بسته بندی, برچسب زدن, تست و ذخیره سازی از API باید ذکر شود. اگر شرکت های خاص تنها به عهده دارند برای مراحل خاص (به عنوان مثال،. فرز از API) این باید به وضوح نشان داد.
فهرست سازندگان و شرکت باید آدرس واقعی تولید یا ساخت سایت مشخص(بازدید کنندگان) گرفتار (از جمله بلوک(بازدید کنندگان) و واحد(بازدید کنندگان)), به جای دفاتر اداری. شماره تلفن(بازدید کنندگان), شماره فکس(بازدید کنندگان) و آدرس ایمیل (این است) باید فراهم گردد.
مجوز تولید معتبر باید برای تولید رابط های برنامه کاربردی ارائه. در صورت موجود بودن, یک گواهی نامه از انطباق با GMP باید در PD در ماژول ارائه 1.
3.2. S.2.2 شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (نام, شرکت تولید کننده)
شرح فرآیند تولید API نشان دهنده تعهد متقاضی برای تولید از API. اطلاعات باید ارائه شود تا به اندازه کافی توصیف فرآیند تولید و کنترل فرآیند. مثلا:
A flow diagram of the synthetic process(این است) باید ارائه شود که شامل فرمول مولکولی, وزن, محدوده عملکرد, ساختار شیمیایی مواد اولیه, واسطه, معرف و API منعکس فضایی, و شناسایی شرایط عملیاتی و حلال.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. روایت باید شامل, مثلا, مقادیر مواد اولیه, حلال, کاتالیزور و معرفها منعکس کننده مقیاس دسته ای نماینده برای تولید تجاری, شناسایی مراحل بحرانی, کنترل فرآیند, تجهیزات و شرایط عملیاتی (به عنوان مثال،. درجه حرارت, فشار, pH برابر, و زمان).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. مراحل پردازش مجدد باید مشخص شده و توجیه. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
که در آن روش APIMF استفاده شده است, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF ممکن است برای اطلاعات محرمانه نشان داد. در این مورد, اگر اطلاعات دقیق است که در بخش محدود ارائه شده, اطلاعات به این بخش از PD ارائه شود شامل یک نمودار جریان (از جمله سازه های مولکولی و همه معرف و حلال) و رئوس مطالب مختصری از فرآیند تولید, با تاکید ویژه بر گام های نهایی, از جمله روش های تصفیه. با این حال, برای API های استریل, داده ها اعتبار کامل بر روی فرایند استریلیزاسیون باید در بخش گسترش ارائه (در مواردی که هیچ عقیم سازی بیشتر از محصول نهایی وجود دارد).
شرایط زیر را به گزینه چهارم درخواست برای ارائه اطلاعات API, که در آن جزئیات کامل در پرونده ارائه.
همانطور که در Q7 ICH و WHO گزارش فنی سری بحث, خیر. 957, ضمیمه 2, نقطه ای که از API شروع مواد به فرآیند تولید معرفی نقطه شروع برای استفاده از الزامات GMP است. مواد شروع API خود نیاز به پیشنهاد و انتخاب آن توجیه شده توسط تولید کننده و توسط ارزیابان پذیرفته. مواد API شروع باید پیشنهاد شود با در نظر گرفتن پیچیدگی مولکول, نزدیکی از مواد API شروع به API نهایی, در دسترس بودن API ماده اولیه به عنوان یک ماده شیمیایی تجاری و کنترل کیفیت قرار داده شده بر API ماده اولیه. این توجیه باید در پرونده ثبت شده و توسط بازرسان NAFDAC GMP برای بررسی در دسترس می باشد.
در شرایطی که مواد API شروع یک مولکول پیچیده و تنها به یک حداقل تعداد مراحل مصنوعی از API نهایی است, یک مولکول بیشتر به نام ماده اولیه برای سنتز باید پیشنهاد و انتخاب آن توجیه شده توسط متقاضی. ماده اولیه برای سنتز نقطه شروع در فرآیند تولید برای یک API به در یک برنامه توضیح داده می شود تعریف می کند. متقاضی باید پیشنهاد و توجیه که مواد باید به عنوان مواد اولیه برای سنتز در نظر گرفته (نگاه کنید به بخش 3.2.S.2.3 برای راهنمایی بیشتر). در مورد که در آن پیشرو به API است که توسط تخمیر به دست آمده, یا از گیاه یا حیوانی منشاء, یک مولکول را می توان مواد API شروع صرف نظر از پیچیدگی.
سنتز یک مرحله ممکن است در موارد استثنایی پذیرفته, مثلا, که در آن API شروع مواد است که توسط یک CEP تحت پوشش, یا که در آن API شروع مواد یک API از طریق APIMF یا API روش ارزیابی قبلی در WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی پذیرفته شده است, و یا زمانی که ساختار از API بسیار ساده است که یک سنتز یک مرحله را می توان توجیه, به عنوان مثال،. اتامبوتول و یا ethionamide.
علاوه بر شرح مفصلی از فرآیند تولید را به در هر ICH M4Q, بهبود مواد, در صورت هر گونه, باید در جزئیات با گام که در آن آنها را به روند معرفی توصیف. عملیات بازیابی باید به اندازه کافی کنترل به طوری که سطح ناخالصی در طول زمان افزایش نمی. برای بازیابی حلال, هر پردازش به منظور بهبود کیفیت از حلال بهبود باید توصیف شود. با توجه به بازیافت filtrates (سبز مادر) برای به دست آوردن محصولات زراعی دوم, اطلاعات باید در دسترس حداکثر بار برگزاری سبز مادر و حداکثر تعداد بار مواد را می توان بازیافت شود. داده ها بر روی سطح ناخالصی باید برای توجیه بازیافت filtrates.
کجا هستند سایت های متعدد ساخت وجود دارد که توسط تولید کننده یکی از API استفاده می شود, یک لیست جامع در فرم جدولی باید ارائه شود مقایسه فرآیندهای در هر یک از سایت ها و برجسته هر تفاوت.
همه حلال مورد استفاده در ساخت (از جمله تصفیه و / یا مرحله تبلور(بازدید کنندگان)) باید به وضوح مشخص. حلالها مورد استفاده در مراحل نهایی باید با خلوص بالا باشد. استفاده از حلال بهبود در مراحل نهایی تصفیه و / یا تبلور توصیه نمی شود; با این حال, استفاده از آنها را می توان در ارائه تظاهرات اطلاعات کافی که بهبود حلال مطابق با استانداردهای مناسب در Q7 ICH مشخص توجیه.
که در آن اشکال چند شکل یا آمورف شناسایی شده اند, شکل حاصل از سنتز باید گفت.
که در آن اندازه ذرات در نظر گرفته شده یک ویژگی حیاتی (3.2.S.3.1 برای جزئیات بیشتر) روش ذرات کاهش اندازه(بازدید کنندگان) (به عنوان مثال،. فرز و یا micronization) باید توضیح داده شود.
توجیه باید برای استفاده از فرآیندهای تولید جایگزین ارائه. فرآیندهای جایگزین باید با همان سطح از جزئیات که برای فرایند اولیه توضیح داد. باید نشان داده شود که دسته به دست آمده توسط فرآیندهای جایگزین یک نمایه ناخالصی همان توسط فرآیند اصلی به دست آمده. اگر مشخصات ناخالصی به دست آمده متفاوت است باید آن را نشان داده شود قابل قبول با توجه به شرایط توصیف تحت S.3.2.
این قابل قبول است به ارائه اطلاعات در تولید در مقیاس پایلوت, ارائه آن است نماینده مقیاس تولید و مقیاس بالا بلافاصله به NAFDAC با توجه به شرایط از دستورالعمل تنوع NAFDAC گزارش شده است.

3.2. کنترل S.2.3 مواد (نام, شرکت تولید کننده)

مواد مورد استفاده در ساخت از API (به عنوان مثال،. مواد خام, مواد شروع, حلال, رجنتس, کاتالیزور) باید ذکر شده شناسایی که در آن هر یک از مواد در فرآیند استفاده می شود. اطلاعات در مورد کیفیت و کنترل از این مواد باید ارائه شود. اطلاعات نشان می دهد که مواد با استانداردهای مناسب برای استفاده در نظر گرفته شده خود را باید ارائه شود, به عنوان مناسب (جزئیات در
3.2.A.2). که در آن روش APIMF استفاده شده است, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF نظر گرفته شده است برای این بخش کافی.
شرایط زیر را به گزینه چهارم درخواست برای ارائه اطلاعات API, که در آن جزئیات کامل در پرونده ارائه.
مواد API شروع باید به طور کامل مشخص و مشخصات مناسب پیشنهاد و توجیه, شامل, حداقل, کنترل برای هویت, عیار, مقدار ناخالصی و هر ویژگی مهم دیگر از مواد. برای هر API مواد شروع, نام و آدرس سایت تولید(بازدید کنندگان) از تولید کننده(بازدید کنندگان) باید اشاره داشت. شرح مختصری از آماده سازی مواد API شروع باید برای هر سازنده ارائه شده, از جمله حلال, کاتالیست ها و معرف های مورد استفاده. یک مجموعه واحد از مشخصات باید برای مواد شروع که در مورد مواد از تمام منابع پیشنهادی. هر گونه تغییر بعدی API شروع تولید کنندگان مواد, حالت های آماده سازی و یا مشخصات باید اطلاع داده شود.
همانطور که در بخش 3.2.S.2 نشان داد در بعضی از مواقع که در آن یک ماده اولیه برای سنتز همچنین ممکن است نیاز به تعریف شود. به طور کلی, ماده اولیه برای سنتز شرح داده شده در PD باید:
a) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. اسیدها, پایگاه, نمک, استرها و مشتقات مشابه از API, و همچنین به عنوان همسر نژاد از یک API انانتیومر تنها, می واسطه نهایی در نظر گرفته نشده;
ب) be a well characterized, ماده جدا و خالص با ساختار آن به طور کامل روشن از جمله فضایی آن (زمانی که قابل اجرا);
ج) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, ناخالصی نامشخص و کل;
د) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
نسخه هایی از مشخصات مواد مورد استفاده در سنتز, استخراج, جداسازی و خالصسازی مراحل باید در PD ارائه, از جمله مواد شروع, رجنتس, حلال, کاتالیزور و مواد بازیافت. تایید باید ارائه شود که مشخصات به مواد مورد استفاده در هر سایت تولید اعمال می شود. گواهی تجزیه و تحلیل ماده اولیه برای سنتز باید ارائه شود. خلاصه ای از اطلاعات را بر روی مواد شروع باید در QOS-PD ارائه.
حمل بیش از ناخالصی ها از مواد شروع برای سنتز به API نهایی باید در نظر گرفته شود و مورد بحث.
یک نامه گواهی باید ارائه شود تایید که API و مواد اولیه و معرف های مورد استفاده برای تولید API بدون خطر از عوامل انتقال از encephalopathies مبتلا اسفنجی شکل حیوانات.
هنگامی که در دسترس انطباق تظاهرات CEP با توصیه هایی در انسفالوپاتی اسفنجی شکل قابل انتقال (بورس اوراق بهادار تهران) باید فراهم گردد. یک کپی کامل از محیط زیست خزر (از جمله هر گونه ضمایم) باید در ماژول ارائه 1.
اسناد مرجع: من Q6A.

3.2. کنترل S.2.4 از مراحل مهم و واسطه (نام, شرکت تولید کننده)

گام های بسیار مهمی: آزمایش و معیارهای پذیرش (با توجیه از جمله داده های تجربی) در مراحل بحرانی مشخص شده در 3.2.S.2.2 از فرآیند ساخت، انجام به اطمینان حاصل شود که فرایند کنترل می شود باید ارائه شود.
واسطه: اطلاعات مربوط به کیفیت و کنترل واسطه جدا شده در طول فرآیند باید ارائه شود.
که در آن روش APIMF استفاده شده است, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF برای این بخش از PD کافی در نظر گرفته, به غیر از اطلاعات است که نیز مربوط به متقاضی.
شرایط زیر را به گزینه چهارم برای ارائه اطلاعات API که در آن جزئیات کامل در پرونده مربوطه بنویسید.
مراحل بحرانی باید شناسایی شود. این می تواند شامل: مراحل که در آن ناخالصی قابل توجهی برداشته یا معرفی; مراحل معرفی یک عنصر ساختاری مولکولی ضروری مانند یک مرکز کایرال یا در نتیجه یک تحول بزرگ شیمیایی; مراحل داشتن تاثیر بر خواص حالت جامد و همگن از API که ممکن است مربوط برای استفاده در اشکال جامد.
مشخصات واسطه جدا شده باشد، ارائه شود و باید شامل آزمایش و معیارهای پذیرش برای هویت, خلوص و سنجش, در آن قابل اجرا.
اسناد مرجع: من Q6A.

3.2. اعتبار روند S.2.5 و / یا ارزیابی (نام, شرکت تولید کننده)

اعتبار روند و / یا ارزیابی مطالعات برای پردازش آسپتیک و عقیم سازی باید گنجانده شود.
که در آن روش APIMF استفاده شده است, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF برای این بخش از PD کافی در نظر گرفته.
شرایط زیر را به گزینه چهارم برای ارائه اطلاعات API که در آن جزئیات کامل در پرونده مربوطه بنویسید.
انتظار می رود که فرآیندهای تولید برای همه رابط های برنامه کاربردی به درستی کنترل. اگر API به عنوان استریل آماده توضیحات کامل باید از پردازش آسپتیک و / یا روش عقیم سازی ارائه. شرح کنترل استفاده می شود برای حفظ نازایی از API در طول ذخیره سازی و حمل و نقل نیز باید فراهم شود. فرآیندهای جایگزین باید توجیه و توصیف (راهنمایی در 3.2.S.2.2 را برای سطح از جزئیات انتظار می رود).

3.2. روند توسعه S.2.6 ساخت (نام, شرکت تولید کننده)

شرح و بحث و گفتگو باید از تغییرات قابل توجهی ساخته شده به فرآیند تولید و / یا تولید سایت از API مورد استفاده در تولید فراهمی زیستی مقایسه ای و biowaiver ارائه, افزایش مقیاس, خلبان, و, در صورت موجود بودن, دسته مقیاس تولید.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
که در آن روش APIMF استفاده شده است, یک ارجاع متقابل به قسمت محدودی از APIMF برای این بخش از PD کافی در نظر گرفته.

3.2. S.3 خواص (نام, شرکت تولید کننده)

3.2. S.3.1 به توضیح ساختار و ویژگی های دیگر (نام, شرکت تولید کننده) تایید ساختار بر اساس, به عنوان مثال،. مسیر و طیفی تجزیه و تحلیل مصنوعی باید ارائه شود. اطلاعات مانند پتانسیل برای ایزومر, شناسایی فضایی, و یا پتانسیل برای پلی مورف تشکیل نیز باید گنجانده شود.

به توضیح ساختار

PD باید شامل تضمین کیفیت (QA) رونوشت گواهی شده این طیف, تکالیف اوج و تفسیر دقیق از داده ها را از مطالعات انجام شده به روشن و / یا ساختار API اعلام می. های QoS-PD باید شامل یک لیست از مطالعات انجام شده و یک نتیجه گیری از مطالعات (به عنوان مثال،. آیا نتایج حمایت از ساختار پیشنهادی).
برای API های که در فارماکوپه به رسمیت شناخته شده توضیح داده نشده است, مطالعات انجام شده به روشن و / یا اعلام ساختار شیمیایی به طور معمول شامل آنالیز عنصری, فرو سرخ (و), فرابنفش (UV), رزونانس مغناطیسی هسته ای (NMR) و طیف جرمی (خانم) مطالعات. سایر آزمایشات می تواند شامل پراش اشعه X پودر (XRPD) و کالریمتری روبشی افتراقی (DSC).
برای API های که در فارماکوپه به رسمیت شناخته توصیف به طور کلی کافی برای ارائه نسخه هایی از طیف IR از API از هر یک از تولید پیشنهاد(بازدید کنندگان) اجرا همزمان با یک استاندارد مرجع فارماکوپه به رسمیت شناخته شده. بخش 3.2.S.5 برای جزئیات بیشتر در استانداردهای مرجع قابل قبول و یا مواد را مشاهده کنید.

ایزومر / فضایی

هنگامی که یک API کایرال است, آن را باید به چه ایزومر فضایی خاص مشخص شده و یا مخلوطی از ایزومرهای فضایی در biostudies تطبیقی ​​استفاده شده است, و اطلاعات باید به عنوان به stereoisomer از API است که در FPP استفاده شود.
که در آن پتانسیل برای ایزومرفضایی وجود دارد, بحث باید از ایزومرهای ممکن است که می توانید از فرآیند تولید منجر و مراحل شامل که در آن کایرال معرفی شد. عینا از ترکیب ایزومریک از API که از API در محصول مقایسه باید برقرار شود. اطلاعات در مورد خواص فیزیکی و شیمیایی از مخلوط ایزومریک یا تک انانتیومر باید ارائه شود, به عنوان مناسب. مشخصات API باید یک آزمایش شامل برای اطمینان از هویت ایزومریک و خلوص.
پتانسیل برای تبادلات از ایزومرهای در مخلوط ایزومریک, یا راسمیک شدن از انانتیومر تنها باید مورد بحث.
هنگامی که یک انانتیومر تنها از API است که برای API های غیر دارویی ادعا, اثبات صریح از پیکربندی مطلق مراکز نامتقارن باشد، ارائه شود, مانند اشعه ایکس از یک تک بلور تعیین.
اگر, بر اساس ساختار از API, پتانسیل برای ایزومرفضایی وجود ندارد, کافی است به یک دستور را به این اثر.

پلی مورفیسم

بسیاری از رابط های برنامه کاربردی می تواند در اشکال مختلف فیزیکی در حالت جامد وجود داشته باشد. پلی مورفیسم به عنوان توانایی یک API به عنوان دو یا چند فاز کریستالی بوده که آرایش مختلف و / یا رونوشت از مولکول ها در شبکه کریستالی وجود دارد مشخص. مواد جامد آمورف ترتیبات اختلال از مولکول تشکیل شده است و به یک شبکه بلوری تشخیص ندارند. Solvates اشکال کریستال حاوی مقدار هم استوکیومتری یا nonstoichiometric از یک حلال. اگر حلال گنجانیده آب است که solvates نیز معمولا به عنوان هیدرات شناخته شده.
اشکال چند شکل از ترکیب شیمیایی مشابه در ساختار حالت جامد داخلی متفاوت است و, از این رو, ممکن است خواص فیزیکی و شیمیایی مختلف دارای, از جمله بسته بندی, ترمودینامیک, طیف سنجی, جنبشی, خواص و مکانیکی. این خواص می تواند تاثیر مستقیم بر فرایند API دارند, از ساخت محصول دارویی و کیفیت محصول و عملکرد, از جمله ثبات, انحلال و فراهمی زیستی. ظاهر غیر منتظره و یا ناپدید شدن یک فرم چند شکلی ممکن است به عواقب جدی دارویی منجر.
متقاضیان قصد به ثبت نام محصولات با NAFDAC و API تولید کنندگان در حال انتظار می رود که دانش کافی در مورد پلی مورفیسم از رابط های برنامه کاربردی و / یا تولید. اطلاعات مربوط به پلی مورفیسم می توانید از ادبیات علمی آمده, اختراع ثبت شده, افراد زبده و یا سایر مراجع برای تعیین اینکه آیا پلی مورفیسم یک نگرانی است, به عنوان مثال،. برای API های که BCS نیست بسیار محلول. در صورت عدم وجود اطلاعات منتشر شده برای API ها است که BSC بسیار قابل حل نیست, غربالگری چند شکل لازم برای تعیین خواهد شد اگر API می تواند در بیش از یک فرم کریستالی وجود دارد. غربالگری چند شکل است به طور کلی از طریق مطالعات تبلور با استفاده از حلال ها و شرایط مختلف انجام.
تعدادی از روش می توان برای توصیف اشکال چند شکل از یک API. نمایشی از یک ساختار غیر معادل تک کریستال پراش اشعه X حال حاضر به عنوان شواهد قطعی از پلی مورفیسم در نظر گرفته. XRPD نیز می توانید استفاده به ارائه مدرک صریح از پلی مورفیسم. روش های دیگر, از جمله میکروسکوپ, تجزیه و تحلیل حرارتی (به عنوان مثال،. DSC, تجزیه و تحلیل وزنی گرم و داغ مرحله میکروسکوپ) و طیف سنجی (به عنوان مثال،. و, رامان, و حالت جامد رزونانس مغناطیسی هسته ای (ssNMR)) برای توصیف بیشتر از فرم چند شکلی مفید است. که در آن پلی مورفیسم یک نگرانی است, متقاضیان و یا تولید کنندگان از API ها باید نشان دهد که یک روش مناسب, قادر به پلی مورف های مختلف متمایز, در دسترس به آنها است.
درخت تصمیم 4 از ICH Q6A می توان مورد استفاده که در آن غربالگری لازم است و 4(2) می توان در بررسی صورت اشکال مختلف چند شکل دارای خواص مختلف که ممکن است عملکرد را تحت تأثیر استفاده, فراهمی زیستی و ثبات FPP و برای تصمیم گیری که آیا یک چند شکلی ترجیح باید در انتشار تحت نظارت و بر روی ذخیره سازی از API. است که در آن چند شکلی ترجیح وجود دارد, معیارهای پذیرش باید به مشخصات API گنجانیده برای اطمینان از هم ارزی چند شکل از مواد تجاری و که از دسته های API مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. خصوصیات چند شکل از دسته API در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​با استفاده از روش ذکر شده در بالا استفاده می شود باید فراهم شود. روش مورد استفاده برای کنترل فرم چند شکلی باید نشان داده شود به طور مشخص برای فرم دلخواه.
پلی مورفیسم همچنین می تواند شامل حلال پوشی یا هیدراتاسیون محصولات (همچنین به عنوان شناخته شده پلی مورف شبه). اگر API است در یک فرم solvated استفاده, اطلاعات زیر باید فراهم شود:
■ مشخصات برای API بدون حلال در 3.2.S.2.4, در صورتی که ترکیب یک پیش ماده مصنوعی است; ■ مشخصات برای API solvated از جمله محدودیت های مناسب بر نسبت وزن API به حلال (با داده برای حمایت از محدودیت پیشنهاد); ■ یک توصیف از روش مورد استفاده برای آماده سازی solvate در 3.2. S.2.2.
توزیع اندازه ذرات
برای API ها است که BCS بسیار محلول موجود در FPPs جامد نیست, یا FPPs مایع حاوی API نامحلول, توزیع اندازه ذرات از مواد را می یک اثر در in vitro و / یا در رفتار داخل بدن از FPP دارند. توزیع اندازه ذرات نیز می تواند در عملکرد به صورت دوز مهم است (به عنوان مثال،. تحویل محصولات استنشاق), دستیابی به یکنواختی از محتوا در قرص با دوز کم (به عنوان مثال،. 2 میلی گرم یا کمتر), صافی مورد نظر را در آماده سازی چشم و ثبات تعلیق.
اگر توزیع اندازه ذرات یک پارامتر مهم است (به عنوان مثال،. همانطور که در موارد بالا), نتایج حاصل از تحقیق و تفحص از چند دسته از API باید ارائه شود, از جمله خصوصیات دسته ای (این است) مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. مشخصات API باید کنترل بر توزیع اندازه ذرات شامل برای اطمینان از سازگاری با مواد در دسته (این است) مورد استفاده در مطالعات فراهمی زیستی و biowaiver مقایسه (به عنوان مثال،. محدودیت برای D10, D50 D90 و). معیارهای باید آماری برقرار شود, بر اساس انحراف استاندارد نتایج آزمون از مطالعات که قبلا ذکر شد. در مثال زیر، برای مقاصد گویا به عنوان معیار پذیرش امکان را برای محدودیت توزیع اندازه ذرات ارائه:
▪ d10 not more than (NMT) 10% از حجم کل کمتر از X میکرومتر;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% از حجم کل کمتر از میکرون XXXX.
کنترل دیگر در توزیع اندازه ذرات را می توان قابل قبول, اگر علمی توجیه.
اسناد مرجع: من Q6A.

3.2. S.3.2 ناخالصی (نام, شرکت تولید کننده)

اطلاعات مربوط به ناخالصی باید ارائه شود.
اطلاعات بیشتر در مورد اصول برای کنترل ناخالصی (به عنوان مثال،. گزارش نویسی, شناسایی و احراز صلاحیت) در ICH Q3A مشخص, Q3B و Q3C دستورالعمل ناخالصی (10-12). اطلاعات اضافی توضیح در مورد برخی از عناصر مورد بحث در این دستورالعمل ICH در زیر مشخص شده.
صرف نظر از اینکه یک استاندارد فارماکوپه ادعا شده است, بحث باید از ناخالصی های بالقوه و بالفعل ناشی از سنتز ارائه, تولید و یا تخریب از API. این مواد شروع پوشش, توسط محصولات, واسطه, ناخالصی ها و محصولات تخریب کایرال و باید نام شیمیایی شامل, ساختارها و ریشه های ناخالصی. بحث در مورد API های فارماکوپه باید به ناخالصی مشخص شده در رساله API محدود نمی شود.
جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات در APIrelated و ناخالصی های مربوط به فرآیند. در QOSPD, اصطلاح "منشاء" اشاره به چگونه و در کجا ناخالصی معرفی شد (به عنوان مثال،. "مصنوعی متوسط ​​از مرحله 4 از سنتز "یا" بالقوه محصول با توجه به بازآرایی از مرحله 6 از سنتز "). همچنین باید مشخص شود اگر ناخالصی یک متابولیت از API است.
آستانه ICH برای گزارش, شناسایی (مورد استفاده برای تنظیم محدودیت برای ناخالصی ناشناخته فردی) و احراز صلاحیت ها بر اساس قرار گرفتن در معرض بالقوه به ناخالصی تعیین, به عنوان مثال،. توسط حداکثر دوز روزانه (MDD) از API. برای API های موجود در فرم های دوزاژ متعدد و نقاط قوت و دارای مقادیر مختلف MDD, ضروری است که آستانه و کنترل مربوط به هر یک از سخنرانی های در نظر گرفته شود به اطمینان حاصل شود که خطرات ناشی از ناخالصی برطرف شده اند. این به طور معمول با استفاده از بالاترین پتانسیل روزانه MDD دست, به جای دوز نگهدارنده. برای محصولات تزریقی حداکثر دوز ساعتی از API همچنین باید شامل شود.
این است که به اذعان کرد که رابط های برنامه کاربردی از مبدا نیمه سنتتیک تاکنون در حوزه از دستورالعمل های ناخالصی ICH نمی افتد. با این حال, با توجه به ماهیت از API و تا چه حد از مراحل اصلاح شیمیایی, مورد اصول مربوط به کنترل ناخالصی (به عنوان مثال،. گزارش نویسی, شناسایی و احراز صلاحیت) برخوردار است و به درخواست به رابط های برنامه کاربردی از مبدا نیمه مصنوعی. به عنوان یک مثال, یک API که مولکول پیش ساز از یک فرایند تخمیر و یا یک محصول طبیعی از گیاه یا حیوانی منشاء مشتق شده بود, است که بعدها تحت واکنش های اصلاح چند شیمیایی, می به طور کلی در محدوده دستورالعمل ناخالصی ICH سقوط, در حالی که یک API که شیمیایی تنها گام تشکیل یک نمک از یک محصول تخمیر به طور کلی بود نه. این قابل درک است این است که برخی عرض جغرافیایی برای این نوع از رابط های برنامه کاربردی وجود دارد.

شناسایی ناخالصی

این است که توسط فارماکوپه که رابط های برنامه کاربردی می تواند از منابع مختلف به دست آمده و در نتیجه می تواند حاوی ناخالصی در طول توسعه رساله در نظر گرفته است به رسمیت شناخته. علاوه بر این, یک تغییر در تولید و یا منبع ممکن است منجر به ناخالصی های اضافی است که به اندازه کافی توسط رساله رسمی افراد زبده کنترل نمی دهد. در نتیجه, هر PD به طور مستقل ارزیابی به در نظر گرفتن ناخالصی احتمالی که ممکن است از مسیر پیشنهادی بوجود می آیند(بازدید کنندگان) سنتز. به این دلایل محدود ICH برای ناخالصی نامشخص (به عنوان مثال،. NMT 0.10% یا 1.0 میلی گرم در هر روز مصرف (هر کدام کمتر است) برای API های داشتن یک MDD ≤ 2 گرم / روز) به طور کلی توصیه می شود, به جای محدودیت های عمومی برای ناخالصی نامشخص که ممکن است در رساله رسمی افراد زبده به نظر می رسد, که بالقوه می تواند بالاتر از حد ICH قابل اجرا باشد.

صلاحیت ناخالصی

دستورالعمل ناخالصی ICH باید برای گزینه های موجود در مدرک تحصیلی از ناخالصی مشورت. از حد تعیین شده برای یک ناخالصی به دست آمده از فارماکوپه به رسمیت شناخته شده است به طور کلی در نظر گرفته واجد شرایط. موارد زیر یک گزینه اضافی برای مدرک ناخالصی های موجود در API های موجود است:
محدودیت برای یک ناخالصی در یک API های موجود می توان با مقایسه نتایج حاصل از آزمون برای ناخالصیهای موجود در API های موجود با کسانی که مشاهده شده در یک محصول نوآور با استفاده از همان اعتبار پیدا شده پذیرفته, ثبات نشانگر روش تحلیلی (به عنوان مثال،. مقایسه ای (کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) مطالعات). اگر نمونه از محصول مبتکران و در دسترس نیست, مشخصات ناخالصی نیز ممکن است به prequalified FPP مختلف در مقایسه با همان مسیر از ویژگی های دولت و مشابه باشد (به عنوان مثال،. تبلت مقابل کپسول). توصیه می شود که مطالعات بر روی نمونه مقایسه انجام (به عنوان مثال،. نمونه از یک سن مشابه) برای به دست آوردن یک مقایسه معنی دار پروفیل ناخالصی.
سطح ناخالصی تولید شده از مطالعات تحت شتاب و یا شرایط نگهداری از مبتکر تاکید و یا prequalified FPP در نظر گرفته نمی قبول / واجد شرایط.
ناخالصی مشخص در API های موجود در نظر گرفته شده واجد شرایط اگر مقدار ناخالصی در API های موجود نشان دهنده سطح مشاهده شده در مبتکر و یا prequalified FPP.

پایه ای برای تنظیم معیارهای پذیرش

اساس و مبنای تنظیم معیارهای پذیرش برای ناخالصی باید ارائه شود. این است که با توجه به شناسایی و احراز صلاحیت آستانه ناخالصی های مربوط به API تاسیس (به عنوان مثال،. مواد شروع, توسط محصولات, واسطه, ناخالصی یا محصولات تخریب کایرال) و محدودیت های اجباری برای ناخالصی های مربوط به فرآیند (به عنوان مثال،. حلال باقی مانده) با توجه به دستورالعمل ICH قابل اجرا (به عنوان مثال،. Q3A, Q3C).
سطح واجد شرایط باید به عنوان حداکثر حد مجاز در نظر گرفته. با این حال, محدودیت که بطور قابل توجهی گسترده تر از قابلیت فرآیند تولید واقعی هستند به طور کلی دلسرد. به این دلیل, معیارهای پذیرش نیز در گرفتن مجموعه در نظر سطح واقعی از ناخالصی های موجود در چند دسته از API از هر تولیدکننده, از جمله سطح موجود در دسته های مورد استفاده برای فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. هنگامی که گزارش نتایج حاصل از آزمون های کمی, نتایج عددی واقعی باید به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه. در مواردی که تعداد زیادی از دسته آزمایش شده است قابل قبول است به طور خلاصه نتایج حاصل از تمام دسته های تست شده با طیف وسیعی از نتایج تحلیلی.
اگر آلودگی های مشخص شده در رساله رسمی افراد زبده که توسط روتین پیشنهاد در خانه روش تحلیلی کنترل نمی وجود دارد شناسایی می شوند, توجیهی برای محرومیت آنان از تجزیه و تحلیل معمول باید ارائه شود (به عنوان مثال،. "ناخالصی D, E و F ذکر شده در بین المللی فارماکوپه (Ph.Int.) رساله ناخالصی بالقوه از مسیر پیشنهادی از سنتز استفاده شده توسط تولید کننده X نیست "). اگر توجیه قابل قبول نیست می تواند ارائه شود باید آن را نشان داد که روال در خانه روش قادر به جدا کردن و تشخیص ناخالصی مشخص شده در رساله رسمی افراد زبده در حد قابل قبول است (به عنوان مثال،. 0.10%). اگر چنین تظاهرات نمی تواند انجام شود, یک مطالعه یک بار باید استفاده از روش فارماکوپه به چند دسته اخیر برای نشان دادن عدم وجود ناخالصی های ذکر شده در فارماکوپه انجام.
من کلاس II حلال(بازدید کنندگان) استفاده قبل از آخرین مرحله از فرآیند ساخت، ممکن است از کنترل های معمول در مشخصات API معاف اگر توجیه مناسب ارائه شده است. ارسال مقاله از نتایج نشان دادن کمتر از 10% از حد Q3C ICH (گزینه من) حلال(بازدید کنندگان) در سه دسته در مقیاس تولید متوالی یا شش متوالی دسته مقیاس پایلوت از API یا واسط مناسب در نظر گرفته شود توجیه قابل قبول. حلال آخرین مرحله مورد استفاده در فرایند همیشه باید به طور مداوم در API نهایی کنترل.
برای راهنمایی در محدودیت حلال باقی مانده قابل قبول برای Q3C ICH مراجعه. محدودیت برای باقی مانده از تری متیل آمین (چای) است یا 320 PPM بر اساس گزینه Q3C ICH من یا 3.2 میلی گرم / روز بر اساس قرار گرفتن در معرض روزانه مجاز (PDE).
فقدان شناخته شده, تاسیس ناخالصی بسیار سمی (ژنوتوکسیک) مورد استفاده در فرایند یا شکل گرفته به عنوان یک محصول باید مورد بحث و محدودیت مناسب باید پیشنهاد شود. محدودیت باید توسط مرجع مناسب برای راهنمایی در دسترس توجیه (به عنوان مثال،. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) یا USFDA ارشاد برای صنعت. ناخالصی ژنوتوکسیک و سرطان زا در مواد مواد مخدر و محصولات, روش توصیه می شود) و یا با ارائه اطلاعات ایمنی تجربی و یا داده های منتشر شده در مجلات مورد بررسی.
باقی مانده از کاتالیستهای فلزی مورد استفاده در فرایند تولید و مصمم به حضور در دسته API شود، قرار است در مشخصات کنترل شود. این شرط برای فلزات که اجزای عمدی از ماده دارویی صدق نمی کند (مانند یک یون شمارنده نمک) یا فلزات که به عنوان یک excipient دارویی در FPP استفاده (به عنوان مثال،. رنگدانه اکسید آهن). دستورالعمل در حدود مشخصات برای باقی مانده از کاتالیستهای فلزی و یا معرف های فلزی (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) و یا هر روش معادل می توان برای رسیدگی به این موضوع. نیاز به طور معمول به آلاینده های فلزی غیر اصلی هستند که مناسب تر توسط GMP خطاب صدق نمی کند, شیوه های توزیع خوب (تولید ناخالص ملی) یا هر ماده دیگر با کیفیت مربوطه از جمله آزمون فلزات سنگین در جزوه از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده است که تحت پوشش فلزات نشات گرفته از تجهیزات برای تولید و محیط زیست.
اسناد مرجع: من Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. کنترل S.4 از API (نام, شرکت تولید کننده)

3.2. S.4.1 مشخصات (نام, شرکت تولید کننده)
مشخصات برای API باید ارائه شود.
همانطور که در دستورالعمل Q6A ICH تعریف (6), مشخصات است:
'' یک لیست از آزمون, ارجاع به روشهای تحلیلی و معیارهای پذیرش مناسب, که محدودیت عددی هستند, محدوده, و یا معیارهای دیگر برای آزمون ها. این ایجاد مجموعه ای از معیارهای که یک API یا FPP باید مطابق با نظر گرفته شود برای استفاده مورد نظر خود را قابل قبول. ، انطباق با مشخصات بدان معنی است که از API و / یا FPP, وقتی با توجه به روشهای تحلیلی ذکر شده تست شده, خواهد معیارهای پذیرش ذکر شده دیدار. مشخصات استانداردهای کیفیت مهم است که پیشنهاد می شوند و توجیه توسط سازنده و تایید شده توسط مقامات نظارتی هستند. ''
نسخه هایی از مشخصات API را, تاریخ و امضا شده توسط پرسنل مجاز (به عنوان مثال،. فرد مسئول از کنترل کیفیت و تضمین کیفیت بخش) باید در PD ارائه, از جمله مشخصات از هر تولیدکننده API و همچنین کسانی که از تولید کننده FPP.
مشخصات API تولید کننده FPP باید با توجه به جدول در قالب QOS-PD تحت عنوان خلاصه: آزمون, معیار پذیرش و روشهای تحلیلی (از جمله انواع, منابع و نسخه برای روش).
استاندارد افراد زبده ▪ استاندارد اعلام شده توسط متقاضی می تواند یک به رسمیت شناخته شده (به عنوان مثال،. BP, JP, اسید استاریک. Ph.Int., USP) و یا در خانه (سازنده) استاندارد.
▪ The specification reference number and version (به عنوان مثال،. شماره تجدید نظر و / یا تاریخ) باید برای مقاصد کنترل نسخه ارائه.
▪ برای روشهای تحلیلی, نوع باید نوع روش تحلیلی استفاده نشان می دهد (به عنوان مثال،. دیداری, و, UV, HPLC یا لیزر پراش), منبع اشاره به منشاء روش تحلیلی (به عنوان مثال،. BP, JP, و Ph.Eur. Ph.Int., USP و یا در خانه) و نسخه (به عنوان مثال،. شماره کد / نسخه / تاریخ) باید برای مقاصد کنترل نسخه ارائه.
در مواردی که تولید بیش از یک API وجود دارد, مشخصات API سازنده FPP باید یکی مجموعه واحد وارد از مشخصات است که یکسان برای هر تولید کننده می باشد. این قابل قبول است به زمین در مشخصات بیش از یک معیار پذیرش و / یا روش تحلیلی برای یک پارامتر واحد با عبارت "برای API از تولید کننده A" (به عنوان مثال،. در مورد حلال باقی مانده).
هر تست های غیر معمول باید بطور شفاف به عنوان شناسایی و همراه با پیشنهاد در فرکانس تست های غیر معمول توجیه.
دستورالعمل ICH Q6A (6) تشریح توصیه هایی برای تعدادی از تست های جهانی و خاص و معیارهای رابط های برنامه کاربردی.
اسناد مرجع: من Q6A, Q3A, Q3C و فارماکوپه به رسمیت شناخته شده.

3.2. روش S.4.2 تحلیلی (نام, شرکت تولید کننده)

روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش API باید ارائه شود.
نسخه هایی از روش های تحلیلی در خانه مورد استفاده برای تولید نتایج تست ارائه شده در PD, و همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول از API توسط سازنده FPP, باید فراهم گردد. مگر در مواردی که اصلاح آن لازم است به ارائه نسخه هایی از افراد زبده به رسمیت شناخته شده روش های تحلیلی.
استفاده از جدول برای خلاصه تعدادی از روشهای تحلیلی های مختلف و اطلاعات اعتبار سنجی (به عنوان مثال،. روش سنجش / ناخالصی HPLC, کروماتوگرافی گازی (GC) مواد و روش ها) را می توان در 2.3.R بخش اطلاعات منطقه ای از QOS-PD یافت (به عنوان مثال. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه در خانه روشهای تحلیلی از تولید کننده FPP برای آهنگسازی تعریف، حلال باقی مانده, روش و خلوص از API, در بخش 2.3.S.4.2 از QOS-PD. روش دیگر مورد استفاده برای تولید سنجش و خلوص داده ها در PD را می توان در 2.3.S.4.4 خلاصه (ج) یا 2.3.S.7.3 (ب) از QOS-PD. روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده نیاز به خلاصه نمی شود مگر اینکه تغییرات شده است.
اگر چه HPLC به طور معمول روش انتخابی برای تعیین ناخالصی های مربوط به API در نظر گرفته, دیگر روش های کروماتوگرافی مانند GC و لایه نازک کروماتوگرافی (TLC) همچنین می توانید از استفاده اگر مناسب اعتبار. تعیین مواد مرتبط, استانداردهای مرجع به طور معمول باید در دسترس برای هر یک از ناخالصی شناسایی شود, به خصوص کسانی که شناخته شده است به سمی و غلظت ناخالصی باید در برابر استانداردهای مرجع خود را کمی. استانداردهای ناخالصی ممکن است از فارماکوپه ها به دست آمده (ناخالصی و یا مخلوط با وضوح فردی), از منابع تجاری و یا آماده در خانه. است در نظر گرفته قابل قبول برای استفاده از API به عنوان یک استاندارد خارجی به منظور برآورد سطح ناخالصی, ارائه عوامل پاسخ از آن ناخالصی به اندازه کافی که از API نزدیک هستند, به عنوان مثال. بین 80 و 120%. در مواردی که عامل پاسخ است خارج از این محدوده ممکن است هنوز هم قابل قبول برای استفاده از API می باشد, ارائه یک ضریب تصحیح اعمال می شود. اطلاعات برای پشتیبانی از محاسبه ضریب تصحیح باید برای یک روش در خانه ارائه. ناخالصی نامشخص ممکن است با استفاده از یک راه حل از API کمی به عنوان استاندارد مرجع در غلظت مربوط به حد برای ناخالصی نامشخص فردی مشخص (به عنوان مثال،.
0.10%). آزمون مواد مرتبط در Ph.Int. رساله برای لامیوودین به عنوان یک مثال در خدمت.
آزمون سیستم تناسب (نوسانهای دمای سطح) نشان دهنده بخشی جدایی ناپذیر از این روش و استفاده می شود برای اطمینان از عملکرد رضایت بخش از سیستم کروماتوگرافی انتخاب. به عنوان یک حداقل, روش خلوص HPLC و GC باید شامل نوسانهای دمای سطح برای حل و تکرار. برای روش HPLC برای کنترل ناخالصی های مربوط به API, این به طور معمول کار با استفاده از یک راه حل از API با غلظت مربوط به حد برای ناخالصی نامشخص. قطعنامه از دو نزدیک ترین قله شویش است به طور کلی توصیه می شود. با این حال, انتخاب قله جایگزین می توان استفاده کرد اگر توجیه (به عنوان مثال،. انتخاب یک ناخالصی های سمی). با توجه به Ph.Int. بخش مربوط به روش های تجزیه و تحلیل آزمون تکرار باید شامل تعداد قابل قبولی از تزریق تکرار. روش سنجش HPLC باید شامل نوسانهای دمای سطح برای تکرار و علاوه بر هم عدم تقارن اوج, صفحات نظری یا رزولوشن. برای روش TLC, نوسانهای دمای سطح باید توانایی سیستم برای جدا کردن و تشخیص آنالیت بررسی(بازدید کنندگان) (به عنوان مثال،. با استفاده از یک نقطه مربوط به API در غلظت مربوط به حد از ناخالصی نامشخص).
اسناد مرجع: Q2 ICH, WHO گزارش فنی سری, خیر. 943, ضمیمه 3.

3.2. S.4.3 اعتبار سنجی از روش های تحلیلی (نام, شرکت تولید کننده)

اطلاعات اعتبار سنجی تحلیلی, از جمله داده های تجربی برای روش های تحلیلی مورد استفاده برای آزمایش API, باید فراهم گردد.
نسخه باید از گزارش اعتبار برای روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تولید نتایج تست ارائه شده در PD ارائه, و همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول از API توسط سازنده FPP.
استفاده از جدول برای خلاصه تعدادی از روش های مختلف تحلیلی و اطلاعات اعتبار سنجی (به عنوان مثال،. روش سنجش HPLC و ناخالصی, روش GC) را می توان در 2.3.R بخش اطلاعات منطقه ای از QOS-PD یافت (به عنوان مثال. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات اعتبار سنجی از روش های تحلیلی از تولید کننده FPP برای آهنگسازی تعریف، حلال باقی مانده, روش و خلوص از API, در بخش 2.3.S.4.3 از QOSPD. اعتبار سنجی داده ها برای روش های دیگر مورد استفاده برای تولید سنجش و خلوص داده ها در PD را می توان در 2.3.S.4.4 خلاصه (ج) یا 2.3.S.7.3 (ب) از QOS-PD.
همانطور که توسط مقامات نظارتی و فارماکوپه خود به رسمیت شناخته, تایید روش افراد زبده می تواند لازم. روش افراد زبده به عنوان منتشر شده معمولا بر اساس یک API یا یک منشاء FPP از یک تولید کننده خاص معتبر. منابع مختلف از API یا FPP همان می تواند شامل ناخالصی ها و / یا محصولات تخریب که در طول توسعه از رساله محسوب نمی شدند. از این رو, روش رساله و افراد زبده باید نشان داده شود به عنوان مناسب برای کنترل مشخصات ناخالصی از API از منبع در نظر گرفته شده(بازدید کنندگان).
تأیید است برای روش های سنجش افراد زبده API لازم نیست. با این حال, ویژگی روش سنجش و افراد زبده خاص باید نشان داده شود که اگر هر گونه ناخالصی های احتمالی که در رساله افراد زبده مشخص نشده وجود دارد. اگر یک روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده استفاده می شود برای کنترل ناخالصی های مربوط به API هایی که در رساله مشخص نشده است, اعتبار کامل این روش با توجه به کسانی ناخالصی انتظار می رود.
اگر یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده است که ادعا می و یک روش در خانه است به جای استفاده از روش افراد زبده استفاده (به عنوان مثال،. برای استفاده از روش و یا برای ناخالصی مشخص), هم ارزی از روش های inhouse و افراد زبده باید نشان داده شود. این را می توان با انجام تکراری تجزیه و تحلیل یک نمونه در هر دو روش و ارائه نتایج حاصل از مطالعه انجام. برای روش های ناخالصی نمونه تجزیه و تحلیل باید از API با ناخالصی در غلظت معادل مشخصی به حدود مشخصات خود را.
اسناد مرجع: Q2 ICH.

3.2. تجزیه و تحلیل S.4.4 دسته ای (نام, شرکت تولید کننده)

شرح دسته و نتایج تجزیه و تحلیل دسته ای باید فراهم شود.
اطلاعات ارائه شده باید شامل تعداد دسته ای, اندازه دسته, تاریخ و تولید محصولات از دسته API مربوطه مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی, اطلاعات بالینی و بالینی (در صورت مرتبط), ثبات, خلبان, مقیاس بالا و, در صورت موجود بودن, دسته مقیاس تولید.
این داده ها استفاده می شود برای ایجاد مشخصات و ارزیابی ثبات در کیفیت API.
نتایج تحلیلی باید از حداقل دو دسته از حداقل مقیاس پایلوت از هر سایت تولید ارائه شده از API ارائه شده و باید شامل دسته ای(این است) مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. دسته ای در مقیاس پایلوت باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود.
نسخه هایی از گواهینامه های تجزیه و تحلیل, هر دو از تولید کننده های API(بازدید کنندگان) و تولید کننده FPP, باید برای دسته های عمومی و هر شرکت مسئول تولید نتایج آزمون باید مشخص شود ارائه. نتایج آزمون تولید کننده FPP باید در QOS-PD خلاصه.
بحث در مورد نتایج باید بر مشاهدات تمرکز اشاره کرد برای آزمون های مختلف, به جای گزارش نظر مانند "تمام آزمون با مشخصات". برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون ناخالصی و آزمون سنجش), باید اطمینان حاصل شود که نتایج عددی واقعی به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه. بحث و توجیه باید برای هر تحلیل ناقص ارائه (به عنوان مثال،. نتایج با توجه به مشخصات ارائه شده مورد آزمایش قرار نمی).
اسناد مرجع: من Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. توجیه S.4.5 مشخصات (نام, شرکت تولید کننده)

توجیه مشخصات API است ارائه گردد.
بحث باید در گنجاندن آزمایش های خاص ارائه, تکامل آزمون, روش ها و معیارهای پذیرش تحلیلی, و اختلافات از استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده(بازدید کنندگان). اگر روش های افراد زبده به رسمیت شناخته شده اصلاح شده اند و یا جایگزین بحث در مورد تغییرات و یا روش جایگزینی(بازدید کنندگان) باید گنجانده شود.
توجیه آزمایش های خاص, روشهای تحلیلی و معیارهای پذیرش ممکن است در بخش های دیگر از PD بحث قرار گرفته است (به عنوان مثال،. برای ناخالصی و یا توزیع اندازه ذرات) و نیازی به اینجا تکرار شود, هر چند یک ارجاع متقابل باید ارائه شود.
اسناد مرجع: من Q6A, Q3A, Q3C, و رسما به رسمیت شناخته فارماکوپه.

3.2. S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد (نام, شرکت تولید کننده)

اطلاعات مربوط به استانداردهای مرجع و یا مواد مرجع برای آزمایش از API باید ارائه شود.
اطلاعات باید در استاندارد مرجع ارائه(بازدید کنندگان) مورد استفاده برای تولید داده ها در PD, و همچنین کسانی که به تواند توسط تولید کننده FPP در API معمول و آزمایش FPP استفاده.
منبع(بازدید کنندگان) از استانداردهای مرجع و یا مواد مورد استفاده در تست از API باید ارائه شود (به عنوان مثال،. کسانی که مورد استفاده برای شناسایی, آزمون خلوص و سنجش). این می تواند به عنوان استانداردهای اولیه یا ثانویه مرجع طبقه بندی.
استاندارد مرجع اصلی مناسب باید از یک منبع فارماکوپه به رسمیت شناخته شده به دست آمده (به عنوان مثال،. BP, JP, و Ph.Eur. Ph.Int., USP) که در آن وجود, و تعداد زیادی باید فراهم شود. که در آن یک استاندارد فارماکوپه است برای API و / یا FPP ادعا, استاندارد اولیه مرجع باید از فارماکوپه که زمانی که در دسترس به دست آمده. استانداردهای مرجع اولیه از منابع فارماکوپه به رسمیت شناخته نمی توضیح ساختاری بیشتر نیاز ندارد.
در غیر این صورت استاندارد اولیه ممکن است یک دسته ای از API است که به طور کامل مشخص شده است (به عنوان مثال،. توسط IR, UV, طیف سنجی NMR و جرم (خانم) تجزیه و تحلیل). تکنیک های تصفیه بیشتر می توان نیاز به رندر مواد قابل قبول برای استفاده به عنوان یک استاندارد شیمیایی مرجع. الزامات خلوص برای یک ماده شیمیایی مرجع بر استفاده مورد نظر خود بستگی دارد. یک ماده شیمیایی مرجع پیشنهادی برای آزمون شناسایی کند تصفیه دقیق نیاز ندارد از زمان حضور درصد کمی از ناخالصی های موجود در مواد اغلب دارای هیچ اثر قابل توجه در آزمون. از سوی دیگر, مواد شیمیایی مرجع که به در سنجش استفاده می شود باید یک درجه بالایی از خلوص دارای (مانند 99.5% بر روی آب / حلال اساس آزاد خشک شده و یا). محتوای مطلق از استاندارد اولیه مرجع باید تعریف شود و باید این طرح را دنبال: 100% منهای ناخالصی های آلی (کمی با یک روش سنجش, به عنوان مثال،. HPLC یا DSC) منهای ناخالصی معدنی منهای ناخالصی فرار از دست دادن در خشک کردن (یا محتوای آب منهای حلال باقی مانده).
ثانویه (و یا در خانه) مرجع استاندارد را می توان با ایجاد آن را در برابر یک استاندارد مرجع اصلی مناسب استفاده, به عنوان مثال،. با ارائه نسخه خوانا از مادون قرمز از مرجع اولیه و ثانویه استانداردهای اجرا همزمان و با ارائه گواهی خود را از تجزیه و تحلیل, از جمله روش تعیین علیه استاندارد اولیه مرجع. استاندارد مرجع ثانویه اغلب مشخص و برای آن هدف با روش های اضافی دیگر از کسانی که مورد استفاده در آزمایش های معمول مورد بررسی قرار (به عنوان مثال،. اگر حلال دیگری را در طول فرآیند تصفیه اضافی استفاده می شود که برای اهداف معمول استفاده نمی شود).
استانداردهای مرجع به طور معمول باید برای ناخالصی مشخص برقرار شود. برای هدایت اضافی را به 3.2.S.4.2 مراجعه کنید.
اسناد مرجع: من Q6A, WHO گزارش فنی سری, خیر. 943, ضمیمه 3.

3.2. S.6 کانتینر بسته شدن سیستم (نام, شرکت تولید کننده)

شرح سیستم ظرف بسته(بازدید کنندگان) باید فراهم گردد, از جمله هویت از مواد ساخت و ساز هر یک از مؤلفهها بسته بندی اولیه, و مشخصات خود را. مشخصات باید شامل توضیحات و شناسایی (و ابعاد بحرانی با نقاشی, جاییکه مناسب باشد). روش های غیر افراد زبده (با اعتبار) باید گنجانده شود, جاییکه مناسب باشد.
برای غیر کارکردی اجزاء برای بسته بندی ثانویه (به عنوان مثال،. کسانی که حفاظت اضافی فراهم نمی), تنها شرح مختصری باید ارائه شود. برای قطعات بسته بندی ثانویه کاربردی, اطلاعات اضافی باید ارائه شود.
The suitability should be discussed with respect to, مثلا, انتخاب مواد, حفاظت از رطوبت و نور, سازگاری از مواد ساخت و ساز با API, از جمله جذب به ظرف و آبشویی, و / یا ایمنی مواد ساخت و ساز.
The دستورالعمل های WHO برای بسته بندی برای محصولات دارویی و به رسمیت شناخته شده فارماکوپه باید برای توصیه به اطلاعات بسته بندی برای API های مشورت.
اجزاء برای بسته بندی اولیه کسانی که در تماس مستقیم با API یا FPP هستند. مشخصات برای اجزاء برای بسته بندی اولیه باید ارائه شود و باید یک آزمون اختصاصی برای شناسایی شامل (به عنوان مثال،. و).
نسخه هایی از برچسب های اعمال شده بر روی بسته بندی ثانویه از API باید ارائه شود و باید شرایط ذخیره سازی شامل. علاوه بر این, نام و آدرس از تولید کننده از API باید در ظرف اعلام, صرف نظر از اینکه relabeling است که در هر مرحله در طول فرآیند توزیع API انجام.

2. S.7 ثبات (نام, شرکت تولید کننده)

3.2. S.7.1 خلاصه ثبات و نتیجه گیری (نام, شرکت تولید کننده)
انواع مطالعات انجام شده, پروتکل های استفاده شده, و نتایج حاصل از این مطالعات باید خلاصه شود. خلاصه باید شامل نتایج, مثلا, از مطالعات تخریب اجباری و تنش, و همچنین نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و تاریخ آزمون مجدد و یا ماندگاری, به عنوان مناسب.
دستورالعمل WHO تست پایداری مواد فعال دارویی و به پایان رسید محصولات دارویی باید برای توصیه در بسته داده ثبات هسته مورد نیاز برای ارزیابی قبلی از API ها و FPPs مشورت.
همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات مشخص شده, هدف از آزمایش ثبات است: "ارائه شواهدی از چگونگی کیفیت به API یا FPP با زمان تحت تاثیر عوامل مختلف محیطی مانند دمای هوا تغییر میکند, رطوبت و نور است. "
جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه نتایج بدست آمده از مطالعات پایداری و اطلاعات مرتبط (به عنوان مثال،. شرایط, پارامترهای تست, نتیجه گیری و تعهدات).

تست استرس

همانطور که در سند هدایت ICH Q1A مشخص, تست استرس از API می توانید کمک به شناسایی محصولات تخریب احتمال که, به نوبه خود, می تواند کمک به ایجاد مسیرهای تخریب و ثبات ذاتی مولکول و اعتبار قدرت، ثبات، نشان می دهد از روشهای تحلیلی مورد استفاده قرار.
ماهیت تست استرس را بر روی API فردی و نوع FPP درگیر بستگی دارد.
تست استرس ممکن است در یک دسته واحد از API انجام. برای نمونه هایی از شرایط تنش معمولی به بخش مراجعه 2.1.2 از WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2, همچنین, "یک مجموعه معمولی از مطالعات از مسیرهای تخریب یک ماده فعال دارویی", که در: WHO گزارش فنی سلسله, خیر. 929, ضمیمه 5, جدول A1.
هدف از تست استرس است را به طور کامل کاهش API اما به علت تخریب رخ می دهد تا حد کوچک, به طور معمول 10-30٪ از دست دادن API با استفاده از روش در مقایسه با API غیر تخریب. این هدف انتخاب شده است به طوری که برخی از تخریب رخ می دهد, اما به اندازه کافی برای تولید محصولات ثانویه. به همین دلیل شرایط و مدت زمان ممکن است نیاز به تغییر می شود زمانی که از API به خصوص به یک عامل استرس خاص حساس است. در فقدان کامل محصولات تخریب از 10 روز از API است پایدار تحت شرایط استرس خاص در نظر گرفته.
جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه نتایج حاصل از تست استرس و باید شرایط درمان شامل (به عنوان مثال،. دمای, رطوبت نسبی, غلظت و مدت زمان راه حل) و مشاهدات برای پارامترهای مختلف آزمون (به عنوان مثال،. عیار, محصولات تخریب). بحث در مورد نتایج باید برجسته آیا موازنه جرم مشاهده شد.
تست عکس ثبات باید بخشی جدایی ناپذیر از تست استرس می شود. شرایط استاندارد در ICH Q1B توصیف (22). اگر "محافظت از نور" در یکی از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده برای API اعلام, کافی است به حالت "محافظت از نور" در برچسب زدن, به جای مطالعات پایداری عکس زمانی که سیستم ظرف بسته نشان داده شده است به نور محافظ.
هنگامی که در دسترس آن را قابل قبول است که به ارائه اطلاعات مربوط به در ادبیات علمی منتشر شده (شامل, ولی نه محدود به, که گزارش ارزیابی عمومی (WHOPARs), گزارش های ارزیابی عمومی اروپا (EPARs)) برای حمایت از محصولات تخریب شده و مسیرهای.

شتاب و تست بلند مدت

اطلاعات موجود در ثبات API تحت شتاب و شرایط ذخیره سازی طولانی مدت باید ارائه شود, از جمله اطلاعات در مالکیت عمومی یا به دست آمده از ادبیات علمی.
منبع از اطلاعات باید شناسایی شود.
مورد نیاز طولانی مدت شرایط نگهداری برای API های است 30 درجه سانتیگراد ± 2 درجه سانتیگراد / 75٪ ± 5% RH. مطالعات پوشش دوره مجدد پیشنهاد تحت شرایط ذخیره سازی در بالا ذکر شد در دراز مدت خواهد تضمین بهتر از ثبات رابط های برنامه کاربردی در شرایط زنجیره تامین مربوط به شرایط محیطی نیجریه ارائه (به عنوان مثال. منطقه IVB). شرایط جایگزین باید با شواهد مناسب و پشتیبانی, که ممکن است شامل منابع ادبیات و یا مطالعات در خانه, نشان می دهد که ذخیره سازی در 30 درجه سانتیگراد برای API نامناسب است. برای API های برای ذخیره سازی در یخچال در نظر گرفته شده و کسانی که برای ذخیره سازی در فریزر در نظر گرفته شده, به دستورالعمل ثبات که در مراجعه WHO گزارش فنی سری, خیر.
953, ضمیمه 2. رابط های برنامه کاربردی در نظر گرفته شده برای ذخیره سازی کمتر از -20 ° C باید بر اساس مورد به مورد درمان.
برای ایجاد دوره مجدد به, داده ها باید در کمتر از سه دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه. دسته های باید توسط مسیر سنتز همان دسته تولید تولید و با استفاده از یک روش ساخت و یک روش است که شبیه سازی فرایند نهایی می شود برای دسته تولید مورد استفاده قرار. این برنامه تست ثبات باید خلاصه و نتایج حاصل از آزمون ثبات باید در پرونده و در جداول در QOS-PD خلاصه.
اطلاعات در مطالعات پایداری باید شامل جزئیات مانند شرایط نگهداری, تعداد دسته ای, اندازه دسته, سیستم ظرف بسته شدن و اتمام (و پیشنهاد) فواصل آزمون. بحث در مورد نتایج باید بر مشاهدات تمرکز اشاره کرد برای آزمون های مختلف, به جای گزارش نظر مانند "تمام آزمون با مشخصات". دامنه نتایج تحلیلی که در آن مربوط و هر گونه روند که مشاهده شد باید گنجانده شود. برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون محصول تخریب و آزمون سنجش), باید اطمینان حاصل شود که نتایج عددی واقعی به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه. که در آن روش های مختلف از آن شرح داده شده در S.4.2 هستند, توصیف و اعتبار از روش مورد استفاده در مطالعات پایداری باید ارائه شود.

حداقل داده های مورد نیاز در زمان ارسال پرونده (در حالت کلی) در جدول نشان داده شده است 1.

جدول 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
ذخیره سازی
(درجه سانتیگراد)
درجه حرارت رطوبت نسبی (%) حداقل زمان
دوره زمانی
(ماه ها)
شتاب 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
طولانی مدت 30 ± 2 65 ± 5 یا 75 ± 5 6
aکه در آن شرایط طولانی مدت هستند 30 درجه سانتیگراد ± 2 درجه سانتیگراد / 65٪ ± 5% RH یا 30 درجه سانتیگراد ± 2 درجه سانتیگراد / 75٪ ± 5% RH, است هیچ شرایط متوسط ​​وجود دارد.
برای اشاره WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2 برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد شرایط ذخیره سازی, سیستم ظرف بسته, مشخصات آزمون و فرکانس تست.
بیانیه ذخیره سازی پیشنهادی و دوره مجدد
در بیانیه ای که ذخیره سازی باید برای نمایش بر روی برچسب تاسیس, بر اساس ارزیابی ثبات API. دستورالعمل ثبات WHO شامل تعدادی از اظهارات ذخیره سازی توصیه می شود که باید هنگامی استفاده شود توسط مطالعات ثبات پشتیبانی.
یک دوره مجدد باید از اطلاعات ثبات مشتق شده و باید بر روی برچسب ظرف نمایش داده.
پس از این دوره مجدد دسته ای از API برای استفاده در ساخت یک FPP می تواند دوباره و پس از آن, اگر در مطابقت با مشخصات, می تواند بلافاصله مورد استفاده قرار (به عنوان مثال،. در داخل 30 روزها). اگر دوباره و پیدا شده سازگار, دسته کند دوره های اضافی مربوط به زمان برای دوره مجدد تاسیس دریافت نمی. با این حال, یک دسته API می توان چندین بار تکرار و بخش های مختلف از دسته ای بعد از هر آزمون مجدد استفاده, تا زمانی که آن را همچنان به پیروی از مشخصات. برای API های شناخته شده به حساس (به عنوان مثال،. آنتی بیوتیک های خاص) آن مناسب تر است برای ایجاد یک عمر از یک دوره مجدد.
برون یابی محدودی از اطلاعات در زمان واقعی از وضعیت ذخیره سازی طولانی مدت فراتر از محدوده مشاهده به گسترش دوره مجدد را می توان در زمان ارزیابی از PD انجام, اگر توجیه. متقاضیان باید دستورالعمل Q1E ICH مشورت (23) برای جزئیات بیشتر در مورد ارزیابی و برون یابی از نتایج حاصل از داده ثبات (به عنوان مثال،. اگر تغییر قابل توجهی در درون مشاهده نشد 6 ماه در شرایط شتاب و اطلاعات نشان می دهد تنوع کم و یا هیچ, دوره مجدد پیشنهاد می تواند تا دو برابر دوره تحت پوشش اطلاعات در دراز مدت باشد, اما نباید اطلاعات را در دراز مدت بیش از تجاوز نمی 12 ماه ها).
اسناد مرجع: من Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2.

3.2. S.7.2 پس از تایید پروتکل ثبات و تعهد ثبات (نام, شرکت تولید کننده)

پروتکل ثبات پس از تایید و تعهد ثبات باید ارائه شود.

ثبات اولیه تعهد مطالعه

هنگامی که داده ها ثبات دراز مدت موجود در دسته های اولیه انجام دوره مجدد پیشنهاد داده در زمان ارزیابی از PD را پوشش نمی دهد, تعهد باید به ادامه تحصیل ثبات به منظور بصورتی پایدار و محکم ایجاد دوره مجدد به. تعهد کتبی (تاریخ و امضا) به ادامه تست بلند مدت در طول دوره مجدد باید در پرونده مربوطه شامل زمانی که.

مطالعات پایداری تعهد

مطالعات ثبات دراز مدت برای دسته تعهد باید از طریق دوره مجدد پیشنهاد در حداقل سه دسته تولید انجام. که در آن داده شد ثبات برای سه دسته تولید ارائه نشده است, تعهد کتبی (تاریخ و امضا) باید در پرونده شامل.
پروتکل ثبات برای دسته تعهد باید ارائه شود و باید شامل, اما نه محدود به شود, پارامترهای زیر:
  • Number of batch(این است) و اندازه های مختلف دسته ای, در صورت وجود;
  • فیزیکی مربوطه, شیمیایی, میکروبیولوژیکی و روش های آزمون بیولوژیکی;
  • ملاک پذیرش;
  • اشاره به روش های آزمون;
  • شرح سیستم ظرف بسته(بازدید کنندگان);
  • فرکانس تست;
  • شرح شرایط ذخیره سازی (شرایط استاندارد برای تست بلند مدت در این دستورالعمل شرح داده شده و سازگار با برچسب زدن های API, باید استفاده شود);  Other applicable parameters specific to the API.

مطالعات ثبات در حال اجرا

ثبات API باید با توجه به یک برنامه مستمر و مناسب است که تشخیص هر موضوع ثبات اجازه نظارت (به عنوان مثال،. تغییرات در سطح محصولات تخریب). هدف از این برنامه ثبات در حال انجام است برای نظارت بر API و به تعیین که API پایدار باقی می ماند و می توان انتظار داشت در مدت زمان مجدد به پایدار باقی می ماند در تمام دسته آینده.
حداقل یک دسته ای تولید در هر سال از API (مگر اینکه هیچ کدام در طول آن سال تولید) باید به برنامه نظارت بر ثبات اضافه شده و تست شده حداقل به صورت سالانه اعلام ثبات. در برخی شرایط, دسته اضافی باید گنجانده شود. تعهد کتبی (تاریخ و امضا) به مطالعات پایداری مداوم باید در پرونده شامل.
به بخش مراجعه کنید 2.1.11 از WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2, برای کسب اطلاعات بیشتر در مطالعات پایداری در حال انجام.
هرگونه تفاوت بین پروتکل ثبات مورد استفاده برای دسته اولیه و کسانی که پیشنهاد برای دسته تعهد و یا دسته مداوم باید به طور علمی توجیه.
اسناد مرجع: من Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2.

3.2. داده S.7.3 ثبات (نام, شرکت تولید کننده)

نتایج حاصل از مطالعات ثبات (به عنوان مثال،. مطالعات تخریب اجباری و تنش) باید در یک فرمت مناسب مانند جدولی ارائه, گرافیکی, یا روایت. اطلاعات در مورد روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تولید داده ها و اعتبار سنجی از این روش باید گنجانده شود.
نتایج ثبات واقعی استفاده می شود برای حمایت از دوره مجدد پیشنهاد باید در پرونده شامل. برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون محصول تخریب و آزمون سنجش) باید اطمینان حاصل شود که نتایج عددی واقعی به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه.
اسناد مرجع: من Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2.

3.2. کالا P دارو (یا محصول نهایی دارویی (FPP))

3.2. P.1 توضیحات و ترکیب FPP (نام, به صورت دوز)
شرح FPP و ترکیب آن باید فراهم شود. اطلاعات ارائه شده باید شامل, مثلا:
شرح فرم دوز
  • شرح FPP باید شامل شرح فیزیکی, نقاط قوت موجود, ساز و انتشار (به عنوان مثال،. فوری و یا اصلاح شده (تاخیر و یا گسترش)), و همچنین هر گونه ویژگی تشخیص دیگر, به عنوان مثال،.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, بیضی, قرص روکش دار, debossed و با '50' در یک طرف و یک استراحت خط در طرف دیگر.
  • پیشنهادی XYZ قرص 100 میلی گرم در دسترس به عنوان زرد هستند, گرد, قرص روکش دار, debossed با '100' در یک طرف و ساده در طرف دیگر. "
  • ترکیب بندی, به عنوان مثال. لیستی از تمام اجزای فرم دوز, و مقدار آنها در هر واحد بر اساس (از جمله از overages, در صورت هر گونه), عملکرد اجزای, و اشاره به استانداردهای کیفیت خود (به عنوان مثال،. جزوه و مقالات افراد زبده و یا مشخصات کارخانه سازنده).
  • جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه ترکیب FPP و بیان مقدار هر یک از مؤلفهها در هر واحد بر اساس (به عنوان مثال،. میلی گرم در هر قرص, میلی گرم در هر میلی لیتر, میلی گرم در هر ویال) و اساس درصد, از جمله یک بیانیه از وزن کل و یا اندازه گیری واحد دوز. اجزاء منحصر به فرد برای مخلوط آماده در خانه (به عنوان مثال،. پوشش) باید در جداول موجود در آن قابل اجرا.
  • تمام قطعات مورد استفاده در فرایند تولید باید ذکر شود, جمله کسانی است که ممکن است به هر دسته ای اضافه نشده است (به عنوان مثال،. اسید و قلیایی), کسانی که ممکن است در طول پردازش حذف (به عنوان مثال،. حلال) و هر نوع دیگر (به عنوان مثال،. نیتروژن و یا سیلیکون برای جلو). اگر FPP است با استفاده از یک نصفه فعال فرموله, پس از آن ترکیب برای مواد تشکیل دهنده فعال باید به وضوح نشان داد (به عنوان مثال،. "1 میلی گرم از پایه ماده فعال = 1.075 میلی گرم مواد تشکیل دهنده فعال هیدروکلراید "). همه از overages باید به وضوح نشان داد (به عنوان مثال،. "شامل 2% بطور متوسط ​​از API به ضرر و زیان تولید جبران ").
  • اجزای باید به نامهای مناسب و یا مشترک خود را اعلام کرد, استانداردهای کیفیت (به عنوان مثال،. BP, JP, و Ph.Eur. Ph.Int., USP, در خانه) و, در صورت وجود, نمرات خود (به عنوان مثال،. "NF سلولز میکرو استیل (PH 102)") و ویژگی های فنی خاص (به عنوان مثال،. خشک شده بوسیله انجماد سخت, میکرونیزه, solubilized یا امولسیون).
  • عملکرد هر یک از مؤلفهها (به عنوان مثال،. رقیق کننده یا پرکننده, بند, از هم پاشیدن, روان کننده, glidant, حلال دانه, عامل پوشش و یا نگهدارنده ضد میکروبی) باید گفت. اگر یک excipient انجام عملکردهای چندگانه عملکرد غالب باید نشان داده شود.
  • ترکیب کیفی, از جمله حلال, باید برای تمام اجزای اختصاصی یا مخلوط ارائه (به عنوان مثال،. پوسته کپسول, colouring, مخلوط و یا جوهر منقوش). این اطلاعات (به استثنای حلال) است در اطلاعات مربوط به محصول ذکر شده است (به عنوان مثال،. خلاصه ای از ویژگی های محصول, برچسب زدن و بسته بندی بروشور).

شرح همراه رقیق کننده بازسازی(بازدید کنندگان)

  • برای FPPs عرضه شده با رقیق کننده بازسازی(بازدید کنندگان) که به صورت تجاری در دسترس و یا که ارزیابی و در ارتباط با پرونده محصول دیگری با NAFDAC قابل قبول در نظر گرفته شده است, شرح مختصری از رقیق کننده بازسازی(بازدید کنندگان) باید فراهم گردد.
  • برای FPPs عرضه شده با رقیق کننده بازسازی(بازدید کنندگان) که به صورت تجاری در دسترس نیست و یا ارزیابی نشده است و قابل قبول در نظر گرفته در ارتباط با پرونده محصول دیگری با NAFDAC, اطلاعات در رقیق کننده(بازدید کنندگان) باید در یک بخش جداگانه ارائه FPP ("3.2.P"), به عنوان مناسب.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, در صورت وجود
  • ظرف بسته مورد استفاده برای FPP (و رقیق کننده بازسازی همراه, در صورت وجود) باید خلاصه شرح, with further details provided under 3.2.P.7
  • سیستم کانتینر بسته, به عنوان مثال،. "این محصول در بطری HDPE با کلاه پلی پروپیلن در دسترس است (در اندازه های 100s یک, 500بازدید کنندگان و 1000S) و در پی وی سی / آلومینیوم فویل واحد تاول دوز (in packages of 100s) (کارت از 5 × 2, 10 کارت در هر بسته).” Reference documents: من Q6A (6).

3.2. P.2 توسعه دارویی (نام, به صورت دوز)

بخش توسعه دارویی باید حاوی اطلاعاتی در مورد مطالعات توسعه انجام که برای ایجاد فرم دوز, فرمول, فرایند ساخت, سیستم ظرف بسته, میکروبیولوژیکی ویژگی و استفاده از دستورالعمل به منظور مشخص شده در پرونده محصول مناسب هستند. مطالعات در اینجا شرح داده از آزمون های کنترل معمول متمایز با توجه به مشخصات انجام. علاوه بر این, این بخش باید شناسایی و توصیف تدوین و پروسس مشخصه (پارامترهای بحرانی) است که می تواند تکثیر دسته ای را تحت تاثیر قرار, عملکرد محصول و کیفیت FPP. داده حمایتی و نتایج حاصل از مطالعات خاص و یا مقالات منتشر شده را می توان در شامل و یا متصل به بخش توسعه دارویی. داده حمایتی اضافی را می توان به بخش های غیر بالینی و یا بالینی مربوط به پرونده کالا اشاره.
اطلاعات توسعه دارویی باید شامل, حداقل:
  • تعریف کیفیت را مشخصات محصول هدف (QTPP) به عنوان آن را به کیفیت مربوط, ایمنی و اثر بخشی, با توجه به, مثلا, روش تجویز, به صورت دوز, فراهمی زیستی, قدرت و ثبات;
  • شناسایی ویژگی های پتانسیل کیفیت مهم (هر چه زودتر) از FPP بنابراین به عنوان به اندازه کافی کنترل ویژگی های محصول که می تواند تاثیر بر کیفیت داشته;
  • بحث در مورد CQAs بالقوه از API(بازدید کنندگان), مواد جانبی و سیستم ظرف بسته(بازدید کنندگان) از جمله انتخاب نوع, درجه و مقدار برای ارائه محصول به مواد مخدر از کیفیت مورد نظر;
  • بحث در مورد معیارهای انتخاب برای فرآیند تولید و استراتژی کنترل مورد نیاز برای تولید مقدار زیادی تجاری ملاقات با QTPP به شیوه ای سازگار. این ویژگی باید به عنوان بخشی از توسعه محصول با استفاده از اصول مدیریت ریسک در کل چرخه زندگی از محصول مورد بحث (Q8 ICH).
برای بحث در مورد مسائل اضافی توسعه دارویی خاص به توسعه FDCs مرجع باید به بخش ساخته شده 6.3.2 از WHO گزارش فنی سری, خیر. 929, ضمیمه 5 (21).
اسناد مرجع: من Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. قطعات P.2.1 از FPP (نام, به صورت دوز)

3.2. P.2.1.1 ماده فعال دارویی (نام, به صورت دوز)
سازگاری از API با پر کننده ذکر شده در 3.2.P.1 باید مورد بحث. علاوه بر این, ویژگی های کلیدی فیزیکوشیمیایی (به عنوان مثال،. محتوای آب, انحلال پذیری, توزیع اندازه ذرات, فرم حالت چند شکلی یا جامد) از API است که می تواند عملکرد FPP را تحت تاثیر قرار باید مورد بحث.
برای FDCs, سازگاری رابط های برنامه کاربردی با یکدیگر باید مورد بحث.
ویژگی های فیزیکوشیمیایی از API ممکن است هر دو قابلیت تولید و عملکرد FPP را تحت تاثیر قرار.
ارشاد در مطالعات سازگاری در ضمیمه ارائه 3 از دستورالعمل های WHO برای ثبت نام از دوز ثابت محصولات ترکیبی دارویی (WHO گزارش فنی سری, خیر. 929, ضمیمه 5, 2005). علاوه بر معاینه چشمی, نتایج کروماتوگرافی (عیار, خلوص) مورد نیاز برای نشان دادن API-API و API-excipient سازگاری. به طور کلی, سازگاری با API-excipient مورد نیاز است به برای مواد جانبی خاصی را زمانی که شواهد ارائه شده است (به عنوان مثال،. در SMPC یا محصول جزوه) که مواد جانبی موجود در کالا مقایسه هستند.
3.2. مواد جانبی P.2.1.2 (نام, به صورت دوز)
انتخاب مواد جانبی ذکر شده در 3.2.P.1, غلظت آنها و ویژگی های آنها است که می تواند عملکرد FPP را تحت تاثیر قرار باید نسبت به توابع مربوطه خود مورد بحث.
در هنگام انتخاب مواد جانبی کسانی که با یک رساله افراد زبده به طور کلی ترجیح داده و ممکن است در کشورهای خاصی مورد نیاز. منابع دیگر برای کسب اطلاعات در مواد جانبی قابل قبول و غلظت آنها در دسترس هستند, مانند غذا و داروی آمریکا مدیریت (FDA) راهنمای عنصر غیر فعال (IIG) فهرست و راهنمای مواد جانبی دارویی. استفاده از مواد جانبی در غلظت خارج از محدوده ایجاد شده است دلسرد و به طور کلی نیاز توجیه. علاوه بر این, دستورالعمل های موجود باید اشاره شود که بحث در مورد مواد جانبی خاص به اجتناب شود, برای مثال azocolourants در EMA راهنمای CPMP ذکر شده / 463/00. دیگر هدایت مانند دستورالعمل های WHO در توسعه داروهای کودکان: امتیاز در نظر بگیرید در فرمول (32) ممکن است راهنمایی کلی مفید در این زمینه ارائه.
محدوده غلظت و یا جایگزین برای مواد جانبی به طور معمول پذیرفته نیست مگر اینکه توسط فرایند مناسب داده ها اعتبار پشتیبانی. در موارد مرتبط, نتایج مطالعه سازگاری (به عنوان مثال،. در سازگاری یک API آمین اولیه یا ثانویه با لاکتوز) باید گنجانده شود برای توجیه انتخاب مواد جانبی. جزئیات خاص باید ارائه شود که در آن لازم (به عنوان مثال،. در استفاده از سیب زمینی یا ذرت نشاسته).
که در آن آنتی اکسیدان ها در فرمول شامل, اثربخشی متمرکز کردن از آنتی اکسیدان باید توجیه و تایید شده توسط مطالعات مناسب.
نگهدارنده ضد میکروبی در مورد بحث 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 در دست اجرا محصول دارویی (نام, به صورت دوز)

3.2. توسعه فرمولاسیون P.2.2.1 (نام, به صورت دوز)
خلاصه توصیف توسعه FPP باید ارائه شود, با در نظر گرفتن مسیر پیشنهادی از دولت و استفاده از. تفاوت بین فراهمی زیستی یا biowaiver فرمولاسیون تطبیقی ​​و فرمول (به عنوان مثال. ترکیب بندی) شرح داده شده در 3.2.P.1 باید مورد بحث. نمایش نتایج: از نسبی در مطالعات in vitro (به عنوان مثال،. حل) و یا در مطالعات in vivo مقایسه (به عنوان مثال،. bioequivalence) باید مورد بحث, هر وقت مناسب بود.
یک محصول با چند منبع ایجاد یک است که توسط متقاضی یا کارخانه سازنده در ارتباط با پرونده برای حداقل پنج سال و برای آن به بازار عرضه شده است که حداقل 10 دسته تولید نسبت به سال گذشته تولید شد و یا, اگر کمتر از 10 دسته در سال گذشته تولید شد, نه کمتر از 25 دسته در سه سال گذشته تولید شد. برای محصولات که با معیارهای یک محصول با چند منبع ایجاد, تمام بخش های P.2.2.1 پرونده و QOS-PD باید به استثنای P.2.2.1 تکمیل (a). علاوه بر این, بررسی کیفیت محصول باید ارائه شود که در ضمیمه مشخص شده 2.
الزامات مورد نیاز برای مطالعات bioequivalence باید در نظر گرفته شود, مثلا, هنگام فرموله نقاط قوت متعدد و / یا زمانی که محصول(بازدید کنندگان) ممکن است واجد شرایط برای یک biowaiver. مرجع WHO اسناد (به عنوان مثال،. WHO گزارش فنی سری, خیر. 937, ضمیمه 7) باید مشورت شود.
به ثمر رساند محصولات ممکن است توصیه شود و یا مورد نیاز, مثلا, که به ثمر رساند در فهرست محصولات مقایسه توصیه می شود مشخص, و یا زمانی که تقسیم به دوز کسری ممکن است با توجه به POSOLOGY تایید لازم باشد.
اگر FPP پیشنهاد یک تبلت عملکرد گل است یک مطالعه باید مورد اجرا برای اطمینان از یکنواختی دوز در قطعات تبلت. اطلاعات ارائه شده در PD باید توضیحی از روش آزمون, ارزش های فردی, میانگین و انحراف استاندارد نسبی (RSD) از نتایج. تست یکنواختی (به عنوان مثال. یکنواختی محتوا برای بخش تقسیم حاوی کمتر از 5 میلی گرم یا کمتر از 5% از وزن دوز واحد بخش, یا یکنواختی انبوه برای موقعیت های دیگر) باید در هر بخش تقسیم از حداقل انجام 10 به طور تصادفی قرص های کامل انتخاب. به عنوان یک مثال, تعداد واحد (به عنوان مثال. انشعابات) خواهد بود 10 نیمه برای قرص به دو نیم تقسیم (نیمی از هر قرص برای آزمون حفظ) یا 10 چهارم برای قرص quadrisect (یک چهارم از هر قرص برای آزمون حفظ). حداقل یک دسته ای از هر قدرت باید تست شود. در حالت ایده آل این پژوهش باید طیف وسیعی از مقادیر سختی را پوشش. جدا از قرص ها را باید به شیوه ای است که می تواند نماینده آن استفاده توسط مصرف کننده انجام (به عنوان مثال،. دستی تقسیم). آزمون یکنواختی در بخشهایی تقسیم می توان بر اساس یک بار نشان داده و نیازی به به مشخصات FPP اضافه شود(بازدید کنندگان). توضیحات تبلت در مشخصات FPP و در اطلاعات مربوط به محصول (به عنوان مثال،. SMPC, برچسب زدن و بسته بندی بروشور) باید از حضور نمره منعکس.
اگر تقسیم یک قرص برای آماده سازی یک دوز اطفال در نظر گرفته شده یک تظاهرات از یکنواختی محتوای قطعات تبلت ممکن است لازم باشد.
در موارد مرتبط, برچسب زدن باید دولت است که خط نمره است تنها به منظور تسهیل شکستن برای سهولت بلع و به تقسیم تبلت را به دوز برابر نیست.
در شرایط آزمایشگاهی و یا انحلال رهش دارو
بحث باید به عنوان چگونه توسعه فرمول مربوط به توسعه از روش انحلال شامل(بازدید کنندگان) و نسل مشخصات انحلال.
نتایج حاصل از مطالعات توجیه انتخاب انحلال در شرایط آزمایشگاهی و یا شرایط رهش دارو (به عنوان مثال،. دستگاه, سرعت چرخش و متوسط) باید فراهم گردد. داده نیز باید ارسال شود برای نشان دادن اینکه آیا روش حساس به تغییرات در فرآیندهای تولید و / یا تغییر در نمرات و / یا مقدار از مواد جانبی انتقادی و اندازه ذرات که در آن مرتبط است. روش انحلال باید حساس به هر گونه تغییر در محصول که در یک تغییر در یک یا بیشتر از پارامترهای فارماکوکینتیک با در نظر. استفاده از یک تست نقطه یا یک محدوده انحلال باید توجیه بر اساس حلالیت و / یا طبقه بندی بیودارویی از API.
برای کندتر حل محصولات رهش (به عنوان مثال،. Q = 80% که در 90 دقایق), یک نقطه بار دوم ممکن است موجه (به عنوان مثال،. Q = 60% که در 45 دقایق).
FPPs اصلاح از انتشار باید معنی دار در سرعت آزاد آزمایشگاهی دارند (حل) آزمون است که برای کنترل کیفیت به طور روزمره استفاده. ترجیحا این آزمون باید در شرایط آزمایشگاهی در داخل بدن ارتباط دارای. نتایج نشان دادن اثر pH در پروفایل انحلال باید در صورت مناسب برای نوع شکل دارویی ارسال.
برای FPPs رهش, شرایط آزمایش باید توان مجموعه ای برای پوشش کل دوره زمان انتشار انتظار می رود (به عنوان مثال،. حداقل سه فواصل آزمون برای انتشار 12 ساعت و فواصل آزمون های اضافی انتخاب شده برای مدت زمان طولانی تر از انتشار). یکی از نقاط تست باید در مراحل اولیه رهش دارو باشد (به عنوان مثال،. در ساعت اول) برای نشان دادن فقدان دوز آزادسازی. در هر نقطه از آزمون, بالا و محدودیت های پایین تر باید برای واحد منحصر به فرد تنظیم. بطور کلی, محدوده پذیرش در هر نقطه آزمون متوسط ​​نباید بیشتر از 25% یا ± 12.5% از ارزش هدف قرار. نتایج انحلال باید برای چند مقدار زیادی ارسال, از جمله کسانی که مقدار زیادی مورد استفاده برای فارماکوکینتیک و فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات. توصیه هایی برای انجام و بررسی پروندههای انحلال مقایسه می تواند در ضمیمه یافت 1.
3.2. از overages P.2.2.2 (نام, به صورت دوز)
هر از overages در تدوین(بازدید کنندگان) شرح داده شده در 3.2.P.1 باید توجیه شود.
توجیه یک بطور متوسط ​​برای از دست دادن جبران در طول تولید باید فراهم شود, از جمله اطلاعات در مرحله(بازدید کنندگان) که در آن رخ می دهد از دست دادن, دلایل از دست دادن و تجزیه و تحلیل دسته ای از داده های انتشار (نتایج سنجش).
از overages برای تنها هدف گسترش ماندگاری از FPP به طور کلی قابل قبول نیست.
3.2. P.2.2.3 خصوصیات فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی (نام, به صورت دوز)
پارامترهای مربوط به عملکرد FPP, مانند pH, قدرت یونی, حل, redispersion, بازسازی, توزیع اندازه ذرات, تجمع, پلی مورفیسم, خواص رئولوژیکی, فعالیت بیولوژیکی و یا قدرت, و / یا فعالیت ایمنی, باید خطاب.
3.2. توسعه P.2.3 فرآیند تولید (نام, به صورت دوز)
انتخاب و بهینه سازی فرآیند تولید شرح داده شده در 3.2.P.3.3, به طور خاص جنبه های مهم آن, باید توضیح داده شود. در موارد مرتبط, روش عقیم سازی باید توضیح داد و توجیه.
در موارد مرتبط, توجیهی برای انتخاب پردازش آسپتیک یا روش های دیگر عقیم سازی بیش از عقیم سازی ترمینال باید ارائه شود.
تفاوت بین فرآیندهای تولید (این است) مورد استفاده برای تولید مقایسه فراهمی زیستی یا biowaiver دسته و روند شرح داده شده در
3.2.P.3.3 است که می تواند عملکرد محصول را تحت تاثیر قرار باید مورد بحث.
برای محصولات که با معیارهای یک محصول با چند منبع ایجاد, به منظور تحقق الزامات بخش P.2.3, بخش P.2.3 (ب) از پرونده و QOS-PD باید تکمیل و بررسی کیفیت محصول باید ارسال شود همانطور که در ضمیمه مشخص شده 2. هدایت که به شرح زیر شامل تمام محصولات دیگر که برای آن بخش P.2.3 باید در تمامیت خود را به اتمام.
منطق برای انتخاب محصول خاص دارویی (به عنوان مثال،.
شکل دارویی, سیستم تحویل) باید فراهم گردد. منطق علمی برای انتخاب از تولید, پر کردن و بسته بندی فرآیندهای است که می تواند با کیفیت FPP و عملکرد را تحت تاثیر قرار باید توضیح داده شود (به عنوان مثال،. دانه های ریز و مرطوب با استفاده از آسیاب برشی بالا). نتایج مطالعه استرس API ممکن است در بیان گردد. هر کار توسعه انجام شده برای حفاظت از FPP از زوال نیز باید گنجانده شود (به عنوان مثال،. حفاظت از نور یا رطوبت).
منطق علمی برای انتخاب, بهینه سازی و مقیاس بالا از فرآیند ساخت، شرح داده شده در 3.2.P.3.3 باید توضیح داده شود, در جنبه های انتقادی خاص (به عنوان مثال،. نرخ علاوه بر مایع دانه, زمان تجمع و دانه نقطه پایان). بحث در مورد پارامترهای فرایند حیاتی (CPP), کنترل و نیرومندی با توجه به QTPP و CQA از محصول باید گنجانده شود (Q8 ICH).

3.2. P.2.4 کانتینر بسته شدن سیستم (نام, به صورت دوز)

مناسب بودن سیستم ظرف بسته (شرح داده شده در 3.2.P.7) مورد استفاده برای ذخیره سازی, حمل و نقل (حمل دریایی) و استفاده از FPP باید مورد بحث. این بحث باید در نظر, به عنوان مثال،. انتخاب مواد, حفاظت از رطوبت و نور, سازگاری از مواد ساخت و ساز با فرم دوز (از جمله جذب به ظرف و آبشویی) ایمنی مواد ساخت و ساز, و عملکرد (مانند قابلیت تکثیر تحویل دوز از دستگاه زمانی که به عنوان بخشی از FPP ارائه).
تست مورد نیاز به منظور بررسی مناسب بودن ظرف بسته شدن مواد سیستم تماس(بازدید کنندگان) بستگی به صورت دوز و مسیر دولت. فارماکوپه ارائه استانداردها که برای بسته بندی مواد مورد نیاز, شامل, مثلا, به شرح زیر: – ظروف شیشه ای:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
جدول 2 تشریح توصیه های کلی برای اشکال مختلف دوز برای مطالعات یک بار برای ایجاد تناسب ظرف بسته شدن مواد سیستم تماس.

جدول 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

جامد PRODUCTS

مایع خوراکی و موضعی محصولات

محصولات استریل

(از جمله ophthalmics)

شرح هر گونه درمان × اضافیa
×
× (اجزای عقیم سازی هیدروژن زدایی)
و
از
the
مطالعات استخراج -
×
×
Interaction studies –
(مهاجرت / جذب)
×
×
Moisture permeability ×
(جذب)
× (معمولا از دست دادن)
×
(معمولا از دست دادن)
انتقال نور × ب
×
×
× اطلاعات باید ارسال شود. – Information does not need to be submitted. aبه عنوان مثال،. پوشش لوله, siliconization از لاستیک جلو, درمان گوگرد از آمپول یا ویال. بلازم نیست اگر محصول نشان داده شده است به photostable.
برای اشکال جامد دوز خوراکی و API های جامد, انطباق با مقررات در مواد پلاستیکی که در تماس با مواد غذایی (مثلا (ایالات متحده) خیر. 10/2011 (40)) می توان قابل قبول.
مناسب بودن سیستم ظرف بسته شدن مورد استفاده برای ذخیره سازی, حمل و نقل (حمل دریایی) و استفاده از هر گونه محصولات میانی و یا در فرآیند (به عنوان مثال،. ترکیبات و یا فله FPP) همچنین باید مورد بحث قرار گیرد.
دستگاه مورد نیاز است برای با سیستم ظرف بسته برای دولت مایعات و جامدات دهان گنجانده شود (به عنوان مثال،. راه حل, امولسیون, تعلیق و پودر یا گرانول), هر زمان که بسته فراهم می کند برای دوز متعدد.
با توجه به Ph.Int. آماده سازی فصل مایع عمومی برای استفاده از دهان:
'' هر دوز از یک ظرف چند دوز با استفاده از یک دستگاه مناسب برای اندازه گیری حجم تجویز اداره. این دستگاه است که معمولا یک قاشق یا یک فنجان برای حجم 5 میلی لیتر یا تقسیم عددی بر مضرب آن, یا یک سرنگ خوراکی برای دیگر حجم و یا, برای قطره خوراکی, یک قطره چکان مناسب. ''
برای یک دستگاه همراه یک ظرف چند دوز, نتایج حاصل از یک مطالعه باید ارائه شود نشان تکرارپذیری دستگاه (به عنوان مثال،. ارائه مستمر حجم مورد نظر), به طور کلی با کمترین دوز در نظر گرفته شده.
نمونه ای از دستگاه باید با ماژول ارائه 1.

3.2. P.2.5 میکروبیولوژیکی ویژگی (نام, به صورت دوز)

جاییکه مناسب باشد, ویژگی های میکروبیولوژیکی شکل دارویی باید مورد بحث قرار گیرد, شامل, مثلا, منطق برای انجام نیست تست میکروبی محدودیت برای محصولات غیر استریل و انتخاب و اثربخشی سیستم های نگهدارنده در محصولات حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی. برای محصولات استریل, یکپارچگی سیستم ظرف بسته برای جلوگیری از آلودگی میکروبی باید خطاب.
که در آن یک ماده نگهدارنده ضد میکروبی در فرمولاسیون شامل, مقدار استفاده باید توسط ارائه نتایج مطالعات بر روی محصول فرموله شده با غلظت های مختلف از ماده نگهدارنده توجیه(بازدید کنندگان) برای نشان دادن غلظت حداقل لازم است اما هنوز هم موثر. اثربخشی عامل باید توجیه و تایید شده توسط مطالعات مناسب (به عنوان مثال،. USP یا Ph.Eur. فصل به طور کلی در مواد نگهدارنده ضد میکروبی) با استفاده از یک دسته ای از FPP. اگر حد پایینی برای معیار پذیرش پیشنهاد شده برای آزمایش از ماده نگهدارنده است کمتر از 90.0%, اثربخشی عامل باید با یک دسته ای از FPP حاوی غلظت از ماده نگهدارنده ضد میکروبی مربوط به معیار پذیرش پیشنهاد کمتر تاسیس.
همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات مشخص شده (WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2, 2009), یک دسته ای اولیه ثبات FPP باید برای اثر بخشی نگهدارنده ضد میکروبی آزمایش (در علاوه بر این به محتوای نگهدارنده) در پیشنهاد ماندگاری جهت تایید, صرف نظر از اینکه تفاوت بین انتشار و shelflife معیارهای پذیرش برای محتوای نگهدارنده وجود دارد.

3.2. سازگاری P.2.6 (نام, به صورت دوز)

سازگاری FPP با رقیق کننده بازسازی(بازدید کنندگان) و یا دستگاه های دوز (به عنوان مثال،. بارش از API در محلول, جذب بر روی عروق تزریق, ثبات) باید خطاب به ارائه اطلاعات مناسب و حمایتی برای برچسب زدن.
که در آن یک دستگاه برای مایعات و جامدات دهان لازم است (به عنوان مثال،. راه حل, امولسیون, تعلیق و پودر یا گرانول برای چنین بازسازی) که در نظر گرفته شده بلافاصله پس از به دستگاه اضافه تجویز شود, مطالعات سازگاری ذکر شده در پاراگراف زیر لازم نیست.
که در آن استریل, محصولات بازسازی به بیشتر رقیق, سازگاری باید با تمام رقیق کننده در محدوده رقت ارائه شده در برچسب زدن نشان. این مطالعات باید ترجیحا در نمونه های کهنه انجام شود. که در آن برچسب زدن نوع ظروف مشخص نیست, سازگاری (با توجه به پارامترهای مانند ظاهر, pH برابر, عیار, سطح محصولات تخریب فردی و کل, زیر ذرات قابل مشاهده است و extractables از اجزای بسته بندی) باید در شیشه ای نشان, پی وی سی و ظروف پلی اولفین. با این حال, اگر یک یا چند ظروف در لیبل شناسایی, سازگاری مواد افزودنی نیاز به تنها در ظروف مشخص نشان داده شود.
مطالعات باید مدت زمان ذخیره سازی گزارش شده در برچسب زدن پوشش (به عنوان مثال،. 24 ساعت در حرارت اتاق کنترل و 72 ساعت در سردخانه). که در آن برچسب زدن شرکت دولت با دیگر FPPs مشخص, سازگاری باید با توجه به FPP اصلی و همچنین با همکاری اداره FPP نشان (به عنوان مثال. علاوه بر سایر پارامترهای فوق الذکر برای مخلوط, روش و تخریب سطح هر یک از شرکت اداره FPP باید گزارش شود).

3.2. ساخت P.3 (نام, به صورت دوز)

3.2. P.3.1 سازنده(بازدید کنندگان) (نام, به صورت دوز)
نام, نشانی, و مسئولیت هر سازنده, از جمله پیمانکاران, و هر ومحل ساخت یا مرکز مرتبط با ساخت و آزمایش باید ارائه شود.
امکانات درگیر در تولید, بسته بندی, برچسب زدن و آزمایش باید ذکر شود. اگر شرکت های خاص تنها به عهده دارند برای مراحل خاص (به عنوان مثال،. تولید واسطه), این باید به وضوح نشان داد (WHO شیوه های توزیع خوبی برای محصولات دارویی).
فهرست سازندگان و شرکت باید آدرس واقعی تولید یا تولید را مشخص(بازدید کنندگان) گرفتار (از جمله بلوک(بازدید کنندگان) و واحد(بازدید کنندگان)), به جای دفاتر اداری.
برای مخلوطی از یک API با یک excipient, ترکیب از API با excipient نظر گرفته می شود، اولین گام در تولید محصول نهایی و, از این رو, مخلوط می کند در تعریف یک API نمی افتد. تنها استثنا در موارد هستند که در آن API نمی تواند خود به خود وجود داشته باشد. به طور مشابه, برای مخلوطی از رابط های برنامه کاربردی, ترکیب از رابط های برنامه کاربردی در نظر گرفته می تواند اولین گام در تولید محصول نهایی. سایت های برای چنین مراحل ساخت باید در این بخش ذکر شده.
مجوز تولید معتبر برای تولید دارو, همچنین به عنوان یک مجوز بازاریابی, باید ارائه شود تا نشان دهد که کالا ثبت شده است و یا دارای مجوز مطابق با الزامات ملی (واحد 1, 1.2.2).
برای هر سایت که در آن مرحله تولید عمده(بازدید کنندگان) انجام می شود, زمانی که قابل اجرا, ضمیمه کردن یک گواهی WHO-GMP نوع صادر شده توسط مرجع صالح از نظر طرح صدور گواهینامه WHO بر روی کیفیت محصولات دارویی در حال حرکت در تجارت بین المللی (واحد 1, 1.2.2).
توجیه تفاوت به کالا در کشور یا کشورهای صدور گواهی WHOtype(بازدید کنندگان)
هنگامی که تفاوت بین محصول برای که این نرم افزار را مشاهده کنید و که در این کشور و یا کشورهایی که گواهی WHO نوع ارائه به بازار عرضه شده وجود دارد(بازدید کنندگان), لازم است به ارائه داده است برای حمایت از کاربرد گواهی(بازدید کنندگان) علیرغم تفاوت. بسته به مورد, ممکن است لازم باشد به ارائه داده ها اعتبار برای مثال تفاوت در سایت تولید, مشخصات و فرمول. توجه داشته باشید که تنها تفاوت های جزئی به احتمال زیاد به قابل قبول. تفاوت در برچسب زدن ظرف به طور معمول لازم نیست توجیه کرد.

وضعیت تنظیم مقررات در سایر کشورها

لیست باید از کشورهایی که در آن این محصول دارای مجوز بازاریابی اعطا شده است ارائه, این محصول شده است از بازار خارج و / یا این برنامه را برای بازاریابی رد شده است, به تعویق افتاده و یا خارج (واحد 1, 1.2.2).
اسناد مرجع: WHO گزارش فنی سری, خیر. 961, ضمیمه 3 و نه. 957, ضمیمه 5

3.2. فرمول دسته ای P.3.2 (نام, به صورت دوز)

فرمول بچ باید ارائه شود که شامل یک لیست از تمام اجزای صورت دوز به در فرآیند تولید استفاده می شود, مقدار آنها در هر بچ اساس, از جمله از overages, و اشاره به استانداردهای کیفیت خود.
جداول در قالب QOS-PD باید استفاده شود به طور خلاصه فرمول دسته ای از FPP برای هر اندازه دسته ای تجاری ارائه شده و برای بیان مقدار هر یک از مؤلفهها در هر بچ اساس, از جمله یک بیانیه از وزن کل و یا اندازه گیری از دسته ای.
تمام قطعات مورد استفاده در فرایند تولید باید گنجانده شود, جمله کسانی است که ممکن است به هر دسته ای اضافه نشده است (به عنوان مثال،. اسید و قلیایی), کسانی که ممکن است در طول پردازش حذف (به عنوان مثال،. حلال) و هر نوع دیگر (به عنوان مثال،. نیتروژن و یا سیلیکون برای جلو). اگر FPP است با استفاده از یک نصفه فعال فرموله, پس از آن ترکیب برای مواد تشکیل دهنده فعال باید به وضوح نشان داد (به عنوان مثال،. "1 کیلوگرم از پایه ماده فعال = 1.075 کیلوگرم ماده فعال هیدروکلراید "). همه از overages باید به وضوح نشان داد (به عنوان مثال،. "شامل 5 کیلوگرم (مربوط به 2%) بطور متوسط ​​از API به ضرر و زیان تولید جبران ").
اجزای باید به نامهای مناسب و یا مشترک خود را اعلام کرد, استانداردهای کیفیت (به عنوان مثال،. BP, JP, و Ph.Eur. Ph.Int., USP, در خانه) و, در صورت وجود, نمرات خود (به عنوان مثال،. "NF سلولز میکرو استیل (PH 102)") و ویژگی های فنی خاص (به عنوان مثال،. خشک شده بوسیله انجماد سخت, میکرونیزه, solubilized یا امولسیون).
3.2. P.3.3 شرح فرآیند تولید و کنترل فرآیند (نام, به صورت دوز) نمودار جریان باید ارائه گردد و به مراحل فرایند و نشان که در آن مواد وارد روند. مراحل بحرانی و نقاط که در آن پردازش کنترل, آزمون های میانی و یا کنترل محصول نهایی انجام شده باید شناسایی شود.
شرح روایت از فرآیند ساخت،, از جمله بسته بندی است که نشان دهنده توالی مراحل انجام و مقیاس تولید نیز باید فراهم شود. فرآیندهای رمان و یا فن آوری و عملیات بسته بندی که به طور مستقیم کیفیت محصول را تحت تاثیر قرار باید با یک سطح بیشتری از جزئیات توصیف. تجهیزات باید, حداقل, بر اساس نوع شناسایی شود (به عنوان مثال،. مخلوط کن جست و خیز, در خط هموژنایزر) و ظرفیت کار, جایی که مربوط.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, مانند زمان, درجه حرارت, و یا PH. مقادیر عددی در ارتباط می توان به عنوان یک محدوده مورد انتظار ارائه. محدوده عددی برای گام های بسیار مهمی را باید در بخش 3.2.P.3.4 توجیه. در موارد خاص, شرایط محیطی (به عنوان مثال،. رطوبت کم برای یک محصول جوشان) باید گفت.
حداکثر زمان برای فله FPP برگزاری قبل از بسته بندی نهایی باید گفت. ساعت برگزاری باید توسط ارائه داده ثبات پشتیبانی در صورت طولانی تر از 30 روزها. برای FPP شرایط استریل فرآوری شده, فیلتراسیون استریل از بخش عمده و پر کردن به ظروف نهایی ترجیحا باید پیوسته باشد; هر زمان برگزاری باید توجیه شود.
طرح های پیشنهادی برای بازفرآوری مواد باید توجیه شود. هر گونه اطلاعات برای حمایت از این توجیه باید یا اشاره و یا ثبت شده در این بخش (3.2.P.3.3).
اطلاعات فوق باید در قالب QOS-PD خلاصه و باید تولید دسته تجاری پیشنهاد منعکس. مشاهده واژه نامه (بخش 2) برای تعاریف مقیاس پایلوت و دسته در مقیاس تولید.
برای تولید محصولات استریل, کلاس (به عنوان مثال،. A, B یا C) از مناطق باید برای هر یک از فعالیت اعلام (به عنوان مثال،. ترکیب, پر کردن و آب بندی), و همچنین پارامترهای عقیم سازی, از جمله برای تجهیزات, سیستم ظرف بسته شدن و عقیم سازی ترمینال.
اسناد مرجع: Q8 ICH, Q9, Q10.

3.2. کنترل P.3.4 از مراحل مهم و واسطه (نام, به صورت دوز)

گام های بسیار مهمی: آزمایش و معیارهای پذیرش باید ارائه شود (با توجیه, از جمله داده های تجربی) انجام در مراحل بحرانی مشخص شده در 3.2.P.3.3 از فرآیند ساخت،, به اطمینان حاصل شود که فرایند کنترل می شود.
واسطه: اطلاعات مربوط به کیفیت و کنترل واسطه جدا شده در طول فرآیند باید ارائه شود.
نمونه هایی از قابل اجرا در فرآیند کنترل ها عبارتند از:
  • گرانوله: مرطوب (محدودیت به صورت دامنه), ترکیب یکنواختی (به عنوان مثال،. قرص با دوز کم), تراکم فله و شنود گذاشته و توزیع اندازه ذرات;
  • محصولات دهان و دندان جامد: وزن متوسط, تغییرات وزن, سختی, ضخامت, شکنندگی, و از هم پاشیدگی دوره ای در طول فشرده سازی بررسی می شود, افزایش وزن در حین پوشش;
  • نیمه جامدات: ویسکوزیته, یکجوری, pH برابر;
  • اشکال ترانس درمال: روش مخلوط API چسب, weight per area of coated patch without backing;
  • اسپری دوز نورسنجی: وزن و حجم را پر کنید, تست نشت, تحویل شیر;
  • اسپری پودر خشک: روش از ترکیب API-excipient, مرطوب, تنوع وزن به صورت جداگانه موجود دوز مانند کپسول یا تاول;
  • مایعات: pH برابر, وزن مخصوص, وضوح از راه حل های;
  • Parenterals: ظاهر, وضوح, حجم یا وزن پر, pH برابر, فیلتر آزمون صداقت, ذرات, نشت تست آمپول, prefiltration و / یا قبل از عقیم سازی تست bioburden.
اسناد مرجع: Q2 ICH, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO گزارش فنی سری, خیر. 929, ضمیمه 5.

3.2. اعتبار روند P.3.5 و / یا ارزیابی (نام, به صورت دوز)

شرح, مستندات, و نتایج حاصل از مطالعات اعتبار و / یا ارزیابی باید برای مراحل مهم یا سنجش بحرانی استفاده در فرایند تولید ارائه (به عنوان مثال،. اعتبار سنجی از فرایند استریلیزاسیون و یا پردازش آسپتیک و یا پر کردن).
ارزیابی ایمنی ویروسی باید در 3.2A.2 ارائه, در صورت لزوم.
برای محصولات که با معیارهای یک محصول با چند منبع ایجاد, بررسی کیفیت محصول به عنوان در ضمیمه مشخص شده 2 ممکن است به جای اطلاعات زیر را ارسال.
اطلاعات زیر باید برای تمام محصولات دیگر ارائه شده:
1. a copy of the process validation protocol, خاص به این FPP, زیر توضیح داده شده;
2. a commitment that three consecutive, دسته مقیاس تولید این FPP خواهد شد به اعتبار آینده نگر مطابق با مشخصات فوق در معرض. متقاضی باید تعهد کتبی ارائه کرد که اطلاعات از این مطالعات پس از ارزیابی قبلی توسط تیم بازرسی NAFDAC برای تأیید در دسترس باشد;
3. if the process validation studies have already been conducted (به عنوان مثال،. برای محصولات استریل), یک کپی از گزارش اعتبار روند باید در PD در ازای ارائه 1. و 2. در بالا.
یکی از اشکال عملی ترین از اعتبار روند, عمدتا برای محصولات غیراستریل, است که تست نهایی کردن محصول به یک حد بیشتر از مورد نیاز در کنترل کیفیت معمول. ممکن است نمونه برداری گسترده شامل, خیلی فراتر از آن است که برای کنترل کیفیت و تست معمول به مشخصات کنترل کیفیت معمولی و اغلب برای پارامترهای خاصی تنها. بدین ترتیب, برای مثال, چند صد قرص در هر دسته ای ممکن است در تعیین یکنواختی در واحد دوز. سپس این نتایج در آماری به منظور بررسی "نرمال" از توزیع و تعیین انحراف از وزن متوسط ​​مورد تجزیه و تحلیل. محدودیت اعتماد به نفس را برای نتایج فردی و یکدستی دسته ای نیز برآورد. تضمین قوی ارائه شده است که نمونه های گرفته شده به طور تصادفی الزامات قانونی را برآورده خواهد کرد اگر محدودیت های اعتماد به نفس خوبی در مشخصات افراد زبده هستند.
به طور مشابه, نمونه گسترده و آزمایش ممکن است با توجه به هر مورد نیاز با کیفیت انجام. علاوه بر این, مراحل میانی ممکن است در همان راه معتبر, به عنوان مثال،. ده ها نمونه ممکن است به صورت جداگانه مورد سنجش قرار به اعتبار مخلوط و یا دانه های ریز مراحل تولید تبلت با دوز کم با استفاده از آزمون یکنواختی محتوای. ویژگی های محصول خاص گاهی اوقات ممکن است پرش آزمایش. بدین ترتیب, ذرات subvisual در آماده سازی تزریقی ممکن است با استفاده از دستگاه های الکترونیکی تعیین, و یا قرص یا کپسول تست شده برای مشخصات انحلال آنها اگر چنین آزمون ها در هر دسته ای انجام نشده.
که در آن محدوده از اندازه دسته پیشنهادی, آن باید نشان داده شود که تنوع در اندازه دسته منفی نمی تغییر ویژگی های محصول به پایان رسید. این پیش بینی شده است که کسانی که پارامترهای ذکر شده در طرح اعتبار سنجی زیر نیاز به دوباره تأیید یک بار بیشتر مقیاس بالا است پس از ارزیابی قبلی پیشنهاد.
پروتکل اعتبار روند باید شامل, اما نه محدود به شود, به شرح زیر:
  • ارجاع به سند تولید استاد فعلی;
  • بحث در مورد تجهیزات بحرانی;
  • پارامترهای فرایند است که می تواند با کیفیت از FPP را تحت تاثیر قرار (پارامترهای فرایند حیاتی (CPPs)) از جمله آزمایش چالش و عمل حالت شکست;
  • جزئیات نمونه: نقاط نمونه برداری, مراحل نمونه گیری, روش نمونه گیری و برنامه های نمونه برداری (از جمله نقشهها از مخلوط کن یا ذخیره سازی سطل برای آزمایش یکنواختی از ترکیب نهایی);
  • پارامترهای تست و معیارهای پذیرش از جمله در فرایند و مشخصات انتشار و پروفیل انحلال مقایسه از دسته اعتبار در مقابل دسته ای(این است) مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات;
  • روش تحلیلی و یا یک مرجع به بخش مناسب(بازدید کنندگان) پرونده;
  • روش برای ضبط و ارزیابی نتایج; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
ساخت FPPs استریل نیاز به در یک منطقه تولید به خوبی کنترل شده (به عنوان مثال،. یک محیط به شدت کنترل با استفاده از روش بسیار قابل اعتماد و با کنترل inprocess مناسب). شرح مفصلی از این شرایط, روش ها و کنترل باید ارائه شود, همراه با نسخه واقعی از روشهای عملیاتی استاندارد برای در بر داشت زیر:
  • لباسشویی, رفتار, ضدعفونی کردن و هیدروژن زدایی از ظروف, تعطیلی و تجهیزات;
  • تصفیه از راه حل های;
  • فرآیند خشک کردن چیزی بوسیله منجمد کردن ان در لوله هی خالی از هوا;
  • آزمون افشاگر آمپول پر و مهر و موم; - بازرسی نهایی از محصول; - چرخه عقیم سازی.
این فرایند استریلیزاسیون استفاده برای از بین بردن و یا حذف میکروارگانیسم ها است که احتمالا تمام روند مهم در تولید FPPs تزریقی. این پروسه می تواند استفاده از گرمای مرطوب را (به عنوان مثال،. بخار), حرارت خشک, تصفیه, عقیم سازی گاز (به عنوان مثال،. اکسید اتیلن) یا اشعه. لازم به ذکر است که ترمینال عقیم سازی بخار, وقتی عملی, نظر گرفته می شود، روش انتخابی برای اطمینان از نازایی از FPP نهایی. از این رو, توجیه علمی برای انتخاب هر روش دیگر از عقیم سازی باید ارائه شود.
این فرایند استریلیزاسیون باید در جزئیات شرح و شواهد باید برای تایید آن است که یک محصول استریل با درجه بالایی از قابلیت اطمینان تولید و که خواص فیزیکی و شیمیایی و همچنین ایمنی از FPP خواهد شد نمی شود. جزئیات مانند وسیعی فو, محدوده دما و زمان اوج برای FPP ساکن و سیستم ظرف بسته باشد، ارائه شود. اگر چه سیکل اتوکلاو استاندارد 121 ° C برای 15 دقیقه یا بیشتر یک منطق دقیق نیاز ندارد, همین توجیهات باید برای چرخه های دمایی کاهش یا چرخه دمای بالا با زمان قرار گرفتن کوتاه ارائه. اگر اکسید اتیلن استفاده شده است, مطالعات و معیارهای پذیرش باید سطوح اکسید اتیلن باقی مانده و ترکیبات مرتبط کنترل.
هیچ گونه فیلتر استفاده می شود باید با توجه به اندازه منافذ معتبر, سازگاری با محصول, عدم وجود extractables و عدم جذب از API یا هر یک از اجزای.
برای اعتبار سنجی از پردازش آسپتیک از محصولات تزریقی است که می تواند علاج نخواهد شد سترون, آزمایشات فرآیند شبیه سازی باید انجام شود. این شامل ظروف پر کردن با رسانه های فرهنگ در شرایط عادی, پس از انکوباسیون. به NAFDAC یا که GMP دستورالعمل های جاری برای جزئیات بیشتر مراجعه کنید.
اسناد مرجع: Q8 ICH, Q9, Q10, WHO گزارش فنی سری, خیر. 961, ضمیمه 3.

3.2. کنترل P.4 از مواد جانبی (نام, به صورت دوز)

3.2. مشخصات P.4.1 (نام, به صورت دوز)

The specifications for excipients should be provided.
مشخصات از متقاضی و یا تولید کننده FPP باید برای همه مواد جانبی ارائه, جمله کسانی است که ممکن است به هر دسته ای اضافه نشده است (به عنوان مثال،. اسید و قلیایی), کسانی که در FPP نهایی ظاهر نمی شود (به عنوان مثال،. حلال) و هر نوع دیگر مورد استفاده در فرایند تولید (به عنوان مثال،. نیتروژن و یا سیلیکون برای جلو).
اگر استاندارد ادعا برای یک excipient یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده است, کافی است به دولت است که excipient تست شده است با توجه به شرایط آن استاندارد, به جای بازتولید مشخصات موجود در رساله افراد زبده به رسمیت شناخته شده.
اگر استاندارد ادعا برای یک excipient یک استاندارد غیر افراد زبده است (به عنوان مثال،. در خانه استاندارد) یا شامل تست های که مکمل به آن ظاهر می شود در رساله افراد زبده به رسمیت شناخته شده است, یک کپی از مشخصات برای excipient باید ارائه شود.
برای محصولات برای ثبت نام به NAFDAC ارسال, تنها مواد جانبی با رساله فارماکوپه به رسمیت شناخته شده باید استفاده شود. استثنا ممکن است توجیه.
برای پر کننده با منشاء طبیعی, تست حد میکروبی باید در مشخصات مندرج. Skiptesting قابل قبول است اگر توجیه (ارائه نتایج قابل قبول از پنج دسته تولید).
برای روغن با منشاء گیاهی (به عنوان مثال،. روغن لوبیا سویا و یا روغن بادام زمینی) عدم وجود آفلاتوکسین و یا آفت کش ها باید نشان داده شود.
رنگ مجاز برای استفاده به آن ذکر شده در "مواد جانبی دارویی ژاپنی" محدود, اتحادیه اروپا (ایالات متحده) "فهرست از رنگهای غذایی مجاز", و FDA "راهنمای عنصر غیر فعال". برای مخلوط های اختصاصی, ورق کالا تامین کننده با فرمولاسیون کیفی باید ارسال شود, علاوه بر مشخصات کارخانه سازنده FPP برای کالا, تست شناسایی از جمله.
برای طعم, ترکیب کیفی باید ارسال شود, همچنین به عنوان یک بیانیه که مواد جانبی مطابق با مقررات مواد غذایی (به عنوان مثال،. مقررات ایالات متحده آمریکا یا اتحادیه اروپا).
اطلاعات است که محرمانه تلقی ممکن است به طور مستقیم به NAFDAC توسط عرضه کننده کالا که باید مرجع در نامهای به عنوان محصول خاص مرتبط را ارائه.
گواهی نامه های دیگر از اجزای در معرض خطر ممکن است بر اساس مورد به مورد نیاز.
اگر تصفیه اضافی در مواد جانبی تجاری در دسترس انجام, اطلاعات مربوط به فرایند تصفیه و مشخصات اصلاح شده باید ارائه شود.
اسناد مرجع: من Q6A.

3.2. P.4.2 روشهای تحلیلی (نام, به صورت دوز)

روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش مواد جانبی باید ارائه شود, جاییکه مناسب باشد.
نسخه هایی از روش های تحلیلی از جزوه و مقالات افراد زبده به رسمیت شناخته شده نیازی به ارسال شود.
سند مرجع: Q2 ICH.

3.2. اعتبار سنجی P.4.3 روشهای تحلیلی (نام, به صورت دوز)

اطلاعات اعتبار سنجی تحلیلی, از جمله داده های تجربی, برای روش های تحلیلی مورد استفاده برای آزمایش مواد جانبی باید ارائه شود, جاییکه مناسب باشد.
نسخه هایی از این اطلاعات را اعتبار سنجی تحلیلی به طور کلی برای آزمایش از مواد جانبی را ارایه نکرده است, به غیر از اعتبار روش در خانه که در آن مناسب.
سند مرجع: Q2 ICH.

3.2. توجیه P.4.4 مشخصات (نام, به صورت دوز)

توجیه مشخصات excipient پیشنهاد شده باید ارائه شود, جاییکه مناسب باشد.
بحث در مورد آزمون است که به آن ظاهر می شود در رساله افراد زبده به رسمیت شناخته شده را مکمل می باشد، ارائه شود.

3.2. مواد جانبی P.4.5 منشاء انسان یا حیوان (نام, به صورت دوز)

برای پر کننده با منشاء انسانی یا حیوانی, اطلاعات باید در مورد عوامل مخاطره فراهم شود (به عنوان مثال،. منابع, مشخصات فنی, شرح آزمایش انجام, و داده های ایمنی ویروسی) (جزئیات در 3.2.A.2).
مواد جانبی زیر باید در این بخش خطاب: ژلاتین, فسفات, اسید استریک, استئارات منیزیم و اسید استاریک دیگر. اگر مواد جانبی با منشاء گیاهی اظهارنامه به این اثر کفایت خواهد کرد.
برای پر کننده با منشاء جانوری, نامه ای از گواهی باید ارائه شود تایید می کند که مواد جانبی استفاده برای تولید FPP بدون خطر از عوامل انتقال از encephalopathies مبتلا اسفنجی شکل حیوانات.
اولیه با منشاء جانوری باید اجتناب شود هر زمان که ممکن.
هنگامی که در دسترس CEP نشان بورس اوراق بهادار تهران رعایت باید ارائه شود. یک کپی کامل از محیط زیست خزر (از جمله هر گونه ضمایم) باید در ماژول ارائه 1.
اسناد مرجع: من Q5A, Q5D, Q6B, WHO گزارش فنی سری, خیر. 908, ضمیمه 1.

3.2. مواد جانبی P.4.6 رمان (نام, به صورت دوز)

برای excipient(بازدید کنندگان) برای اولین بار مورد استفاده در FPP یا با یک مسیر جدید دولت, جزئیات کامل از تولید, تعیین مشخصات, و کنترل, با ارجاعات متقابل به حمایت از اطلاعات ایمنی (غیر بالینی و / یا بالینی) باید با توجه به API و / یا فرمت FPP ارائه (جزئیات در 3.2.A.3).
مواد جانبی رمان توسط NAFDAC پذیرفته نیست. به منظور این دستورالعمل, excipient رمان یکی است که استفاده نشده است (در یک سطح مشابه و با همان مسیر دولت) در یک محصول تایید شده توسط SRA یا توسط WHO.

3.2. کنترل P.5 از FPP (نام, به صورت دوز)

3.2. مشخصات P.5.1(بازدید کنندگان) (نام, به صورت دوز)
مشخصات(بازدید کنندگان) برای FPP باید ارائه شود.
همانطور که در دستورالعمل Q6A ICH تعریف, مشخصات است:
'' یک لیست از آزمون, ارجاع به روشهای تحلیلی و معیارهای پذیرش مناسب, که محدودیت عددی هستند, محدوده, و یا معیارهای دیگر برای آزمون ها. این ایجاد مجموعه ای از معیارهای که یک API یا FPP باید مطابق با نظر گرفته شود برای استفاده مورد نظر خود را قابل قبول. "انطباق با مشخصات" بدان معنی است که از API و / یا FPP, وقتی با توجه به روشهای تحلیلی ذکر شده تست شده, خواهد معیارهای پذیرش ذکر شده دیدار. مشخصات استانداردهای کیفیت مهم است که پیشنهاد می شوند و توجیه توسط سازنده و تایید شده توسط مقامات نظارتی هستند. ''
یک کپی از مشخصات FPP(بازدید کنندگان) از متقاضی (و همچنین شرکت مسئول برای آزادی دسته ای از FPP, اگر متفاوت از متقاضی), تاریخ و امضا شده توسط پرسنل مجاز (به عنوان مثال. فرد مسئول از کنترل کیفیت و تضمین کیفیت بخش) باید در PD ارائه. دو مجموعه جداگانه از مشخصات ممکن است مجموعه ای از: بعد از بسته بندی از FPP (رهایی) و در پایان عمر.
مشخصات باید با توجه به جداول در قالب QOS-PD از جمله آزمون های خلاصه, معیار پذیرش و روشهای تحلیلی (انواع کنید, منابع و نسخه برای روش).
  • استاندارد اعلام شده توسط متقاضی می تواند یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده (به عنوان مثال،. BP, JP, اسید استاریک. Ph.Int., USP) و یا در خانه (سازنده) استاندارد.
  • تعداد مشخصات مرجع و نسخه (به عنوان مثال،. شماره تجدید نظر و / یا تاریخ) باید برای مقاصد کنترل نسخه ارائه.
  • برای روش های تحلیلی, نوع باید نوع روش تحلیلی استفاده نشان می دهد (به عنوان مثال،. دیداری, و, اشعه ماوراء بنفش یا HPLC); منبع اشاره به منشاء روش تحلیلی (به عنوان مثال،. BP, JP, اسید استاریک. Ph.Int., USP, در خانه) و نسخه (به عنوان مثال،. شماره کد / نسخه / تاریخ) باید برای مقاصد کنترل نسخه ارائه.
دستورالعمل Q6A ICH را تشریح توصیه هایی برای تعدادی از تست های جهانی و خاص و معیارهای FPPs. مشخصات باید شامل, حداقل, آزمون برای ظاهر, شناسایی, عیار, خلوص, تست عملکرد (به عنوان مثال،. حل), آزمون های فیزیکی (به عنوان مثال،. از دست دادن در خشک کردن, سختی, شکنندگی و اندازه ذرات), یکنواختی واحد دوز, و, به عنوان قابل اجرا, شناسایی و سنجش از مواد نگهدارنده ضد میکروبی یا شیمیایی (به عنوان مثال،. آنتی اکسیدان ها) و آزمون حد میکروبی.

اطلاعات زیر فراهم می کند هدایت در آزمون خاص که توسط دستورالعمل Q6A ICH خطاب نمی:

▪ دوز ثابت FPPs ترکیبی (FDC-FPPs):

  • روش های تحلیلی است که می تواند هر API در حضور از API دیگر تمایز قائل(بازدید کنندگان) باید توسعه یافته و اعتبار,
  • معیارهای پذیرش برای محصولات تخریب باید با اشاره به API آنها از مشتق تاسیس. اگر یک ناخالصی ناشی از یک واکنش شیمیایی بین دو یا چند رابط های برنامه کاربردی, محدودیت پذیرش آن باید به طور کلی با اشاره به بدترین محاسبه (API را با منطقه کوچکتر زیر منحنی). روش دیگر محتوای چنین ناخالصی می تواند در رابطه با استانداردهای مرجع خود را محاسبه,
  • تست و حد برای یکنواختی محتوا برای هر حاضر API در FPP در کمتر از مورد نیاز است 5 میلی گرم یا کمتر از 5% از وزن واحد دوز,
  • برای API(بازدید کنندگان) در حال حاضر در ≥ 5 میلی گرم و ≥ 5% از وزن واحد دوز, یک آزمون و محدودیتی برای تغییرات وزن ممکن است به جای تست یکنواختی محتوای تاسیس;
  • محصولات اصلاح شده از انتشار: یک روش انتشار API معنی دار;
  • استنشاق و بینی محصولات: قوام دوز داده شده (در سراسر استفاده از محصول), ذرات یا قطرات پروفیل توزیع اندازه (مقایسه کالا در مطالعات in vivo استفاده در آن قابل اجرا) و اگر قابل اجرا برای فرم دوز, رطوبت, نرخ نشت, محدودیت میکروبی, روش نگهدارنده, نازایی و کاهش وزن;
  • شیاف: یکنواختی واحد دوز, نقطه ذوب;
  • اشکال ترانس درمال: پوست و یا نیروی برشی, متوسط ​​وزن در واحد سطح و انحلال. مگر در مواردی که توجیه مناسب وجود دارد, حد قابل قبول برای محتوای API از FPP در مشخصات انتشار ± است 5% از این برچسب (به عنوان مثال. 95.0-105.0٪).
برای محصولات مانند قرص, کپسول و شیاف که در آن یک آزمون برای یکنواختی از آماده سازی تک دوز مورد نیاز است, یک آزمون و محدودیتی برای یکنواختی محتوای مورد نیاز است که از API در کمتر از حال حاضر در FPP است 5 میلی گرم یا کمتر از 5% از وزن واحد دوز. در غیر این صورت, آزمون برای یکنواختی توده ممکن است استفاده شود.
پرش تست برای پارامترهای قابل قبول است مانند شناسایی از رنگ آمیزی مواد و محدودیت های میکروبی, زمانی که توسط ارائه نتایج قابل قبول برای حمایت پنج دسته تولید توجیه. هنگامی که توجیهی برای جست و خیز تست پذیرفته شده است مشخصات باید شامل یک پاورقی, حاکی, حداقل, در بر داشت زیر مورد نیاز جست و خیز تست: حداقل هر دسته ای دهم و حداقل یک دسته ای سالانه تست شده است. علاوه بر این, برای تعیین ثبات نشان می دهد مانند محدودیت میکروبی, تست خواهد شد در انتشار و در پایان عمر در طول مطالعات پایداری انجام.
هر اختلافی بین آزمون انتشار و ماندگاری و معیارهای پذیرش باید به وضوح نشان داد و توجیه. توجه داشته باشید که این تفاوت ها برای پارامترهای مانند انحلال به طور معمول پذیرفته نیست.
اسناد مرجع: من Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 روشهای تحلیلی (نام, به صورت دوز)

روش تحلیلی استفاده می شود برای آزمایش FPP باید ارائه شود.
نسخه هایی از روش های تحلیلی در خانه مورد استفاده در طول توسعه دارویی (اگر مورد استفاده برای تولید نتایج تست ارائه شده در PD) و همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول باید ارائه شود. مگر در مواردی که اصلاح آن لازم است به ارائه نسخه هایی از روشهای تحلیلی که در افراد زبده به رسمیت شناخته شده.
استفاده از جدول برای خلاصه تعدادی از روش های مختلف تحلیلی و اطلاعات اعتبار سنجی (به عنوان مثال،. روش سنجش HPLC و ناخالصی) را می توان در 2.3.R بخش اطلاعات منطقه ای از QOS-PD یافت (به عنوان مثال. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه روش های تحلیلی مورد استفاده برای تعیین روش, مواد مربوط و انحلال FPP.
برای راهنمایی های اضافی بر روش های تحلیلی به بخش 3.2.S.4.2 از این دستورالعمل ها مراجعه کنید.
سند مرجع: Q2 ICH (16).

3.2. اعتبار سنجی P.5.3 روشهای تحلیلی (نام, به صورت دوز)

اطلاعات اعتبار سنجی تحلیلی, از جمله داده های تجربی, برای روش های تحلیلی مورد استفاده برای آزمایش FPP, باید فراهم گردد.
نسخه هایی از گزارش اعتبار برای روشهای تحلیلی در خانه مورد استفاده در طول توسعه دارویی (اگر مورد استفاده برای حمایت نتایج تست ارائه شده در PD) و همچنین کسانی که پیشنهادی برای تست معمول باید ارائه شود.
استفاده از جدول برای خلاصه تعدادی از روشهای تحلیلی های مختلف و اطلاعات اعتبار سنجی (به عنوان مثال،. روش سنجش HPLC و ناخالصی, و روش GC) را می توان در بخش اطلاعات 2.3.R منطقه ای از QOSPD یافت (به عنوان مثال. 2.3.R.2). این جداول باید استفاده شود به طور خلاصه اطلاعات اعتبار سنجی از روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تعیین روش, مواد مربوط و انحلال FPP.
همانطور که توسط مقامات نظارتی و فارماکوپه خود به رسمیت شناخته, تایید روش افراد زبده می تواند لازم. روش افراد زبده به عنوان منتشر شده معمولا بر اساس یک API یا یک منشاء FPP از یک تولید کننده خاص معتبر. همان API یا FPP به دست آمده از منابع مختلف می تواند شامل ناخالصی ها و / یا محصولات تخریب و یا مواد جانبی که در طول توسعه از رساله محسوب نمی شدند. از این رو, روش رساله و افراد زبده(بازدید کنندگان) باید مناسب برای کنترل FPP پیشنهاد نشان داده شود.
برای افراد زبده روش سنجش FPP به رسمیت شناخته شده, تایید باید شامل یک تظاهرات از ویژگی, دقت و تکرارپذیری (دقت روش). اگر یک روش افراد زبده به رسمیت شناخته شده استفاده می شود برای کنترل مواد مرتبط هستند که در رساله مشخص نشده است, اعتبار کامل این روش با توجه به آن دسته از مواد مربوط انتظار می رود.
اگر یک استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده است که ادعا می و یک روش در خانه است به جای استفاده از روش افراد زبده استفاده (به عنوان مثال،. برای استفاده از روش و یا برای ترکیبات مرتبط), هم ارزی از روش های inhouse و افراد زبده باید نشان داده شود. این را می توان با انجام تکراری تجزیه و تحلیل یک نمونه در هر دو روش و ارائه نتایج حاصل از مطالعه انجام. برای روش برای تعیین ترکیبات مرتبط, نمونه تجزیه و تحلیل باید دارونما با ترکیبات مرتبط در غلظت معادل حدود مشخصات خود مشخصی.
سند مرجع: Q2 ICH.

3.2. تجزیه و تحلیل P.5.4 دسته ای (نام, به صورت دوز)

شرح از دسته و نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل دسته ای باید فراهم شود.
اطلاعات مربوط به دسته FPP مربوطه مورد استفاده برای ایجاد مشخصات و ارزیابی ثبات در تولید باید فراهم شود و باید شامل قدرت و تعداد دسته ای, اندازه دسته, تاریخ و محل تولید و استفاده (به عنوان مثال،. مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی, مطالعات بالینی و بالینی (در صورت مرتبط), ثبات, خلبان, مقیاس بالا و, در صورت موجود بودن, دسته مقیاس تولید).
نتایج تحلیلی تولید شده توسط شرکت مسئول برای آزادی دسته ای از FPP (به طور کلی متقاضی و یا تولید کننده FPP, اگر متفاوت از متقاضی) باید برای کمتر از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه, و یا در مورد یک عارضه[1] FPP (به عنوان مثال،. رهش FPPs جامد (با استثنا اشاره), یا راه حل های غیر استریل), حداقل یک دسته ای از حداقل مقیاس خلبان و یک دسته دوم که ممکن است کوچکتر (به عنوان مثال،. برای اشکال خوراکی جامد, 25 000 یا 50 000 قرص یا کپسول) هر یک از قدرت ارائه شده از FPP. و این دسته از باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود.
نتایج باید از آزمایش بر روی دسته ای شامل (این است) مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی. نسخه هایی از گواهینامه های تجزیه و تحلیل برای این دسته باید در PD و شرکت مسئول برای ایجاد نتایج تست ارائه شده باید شناسایی شود.
بحث در مورد نتایج باید بر مشاهدات تمرکز اشاره کرد برای آزمون های مختلف, به جای گزارش نظر مانند "تمام آزمون با مشخصات". این بحث باید محدوده از نتایج تحلیلی, جایی که مربوط. برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون ناخالصی و آزمون سنجش), باید اطمینان حاصل شود که نتایج عددی واقعی به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه (به عنوان مثال،. "سطح محصول تخریب در بازه زمانی از 0.2 به 0.4 %"). نتایج انحلال باید بیان شود, حداقل, به عنوان هر دو متوسط ​​و طیف وسیعی از نتایج فردی. توصیه هایی برای انجام و بررسی پروندههای انحلال مقایسه می تواند در ضمیمه یافت 1.
بحث و توجیه باید برای هر تحلیل ناقص ارائه (به عنوان مثال،. برای هر پارامتر با توجه به مشخصات ارائه شده مورد آزمایش قرار نمی).
اسناد مرجع: من Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. خواص P.5.5 از ناخالصی (نام, به صورت دوز)

اطلاعات در مورد ویژگی ناخالصی باید ارائه شود, اگر قبلا در "3.2.S.3.2 ناخالصی" ارائه نشده است.
بحث باید از تمام ناخالصی که محصولات تخریب بالقوه ارائه (از جمله کسانی که در میان ناخالصی مشخص شده در 3.2.S.3.2 و همچنین محصولات تخریب بالقوه حاصل از تعامل از API با API های دیگر (FDCs), مواد جانبی و یا سیستم ظرف بسته) و FPP ناخالصی های مربوط به فرآیند (به عنوان مثال،. حلال باقی مانده در فرآیند تولید برای FPP).
اسناد مرجع: من Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. توجیه P.5.6 مشخصات(بازدید کنندگان) (نام, به صورت دوز)

توجیه مشخصات FPP پیشنهاد(بازدید کنندگان) باید فراهم گردد.
بحث باید در جهت حذف یا گنجاندن آزمایش های خاص ارائه, تکامل آزمون, روش ها و معیارهای پذیرش تحلیلی, و اختلافات از استاندارد افراد زبده به رسمیت شناخته شده(بازدید کنندگان). اگر روش های افراد زبده به رسمیت شناخته شده اصلاح شده اند و یا جایگزین, بحث باید گنجانده شود.
توجیه آزمایش های خاص, روش ها و معیارهای پذیرش تحلیلی (به عنوان مثال،. محصولات تخریب یا توسعه روش انحلال) ممکن است در بخش های دیگر از PD بحث قرار گرفته است و نمی خواهد نیاز به اینجا تکرار شود, هر چند یک ارجاع متقابل باید ارائه شود.
Q6A ICH باید برای توسعه مشخصات FPPs مشورت.

3.2. استانداردهای P.6 مرجع و یا مواد (نام, به صورت دوز)

اطلاعات مربوط به استانداردهای مرجع و یا مواد مرجع برای آزمایش از FPP باید ارائه شود, اگر قبلا در "3.2.S.5 استانداردهای مرجع و یا مواد" ارائه نشده است.
نگاه کنید به بخش 3.2.S.5 برای اطلاعاتی که باید در استانداردهای مرجع و یا مواد ارائه شده. اطلاعات باید بر روی مواد مرجع از محصولات تخریب FPP ارائه, که در آن در 3.2.S.5 شامل نمی شود.
اسناد مرجع: من Q6A (6), WHO گزارش فنی سری, خیر. 943, ضمیمه 3.

3.2. P.7 سیستم کانتینر بسته (نام, به صورت دوز)

شرح سیستم ظرف بسته باشد، ارائه شود, از جمله هویت از مواد ساخت و ساز هر یک از مؤلفهها بسته بندی اولیه و خصوصیات آن. مشخصات باید شامل توضیحات و شناسایی (و ابعاد بحرانی, با نقشه های که در آن مناسب). روش های غیر افراد زبده (با اعتبار) باید گنجانده شود, جاییکه مناسب باشد.
برای غیر کارکردی اجزاء برای بسته بندی ثانویه (به عنوان مثال،. کسانی که نه ارائه حفاظت اضافی و نه در خدمت به ارائه محصول), تنها شرح مختصری باید ارائه شود. برای قطعات بسته بندی ثانویه کاربردی, اطلاعات اضافی باید ارائه شود.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
دستورالعمل های WHO در بسته بندی برای محصولات دارویی (18) و فارماکوپه به رسمیت شناخته شده باید برای توصیه به اطلاعات بسته بندی برای FPPs مشورت.
توضیحات, مواد ساخت و ساز و مشخصات (از شرکت مسئول برای بسته بندی FPP, به طور کلی تولید FPP) باید برای اجزاء برای بسته بندی هستند که ارائه:
  • در تماس مستقیم با فرم دوز (به عنوان مثال،. ظرف, بسته, کسی که خط میکشد, خشک کن و پرکننده);
  • مورد استفاده برای انتقال دارو (از جمله دستگاه(بازدید کنندگان) برای راه حل های multidose, امولسیون, تعلیق و پودر یا گرانول برای بازسازی را به راه حل, امولسیون و یا تعلیق;
  • مورد استفاده به عنوان یک سد محافظ برای تامین ثبات و یا نازایی; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
اجزاء برای بسته بندی اولیه کسانی که در تماس مستقیم با API یا FPP هستند.
مشخصات برای اجزاء برای بسته بندی اولیه باید شامل یک آزمون اختصاصی برای شناسایی (به عنوان مثال،. و). مشخصات برای فیلم و فویل مواد باید شامل محدودیت برای وزن ضخامت و یا منطقه.
اطلاعات برای ایجاد تناسب (به عنوان مثال،. صلاحیت) از سیستم بسته شدن ظرف باید در بخش 3.2.P.2 مورد بحث. مطالعات تطبیقی ​​ممکن است تغییرات خاص در اجزاء برای بسته بندی موجه (به عنوان مثال،. یک مطالعه مقایسه ای تحویل (اندازه قطرات) برای تغییر در تولید کننده راهنمایی قطره چکان).

3.2. ثبات P.8 (نام, به صورت دوز)

3.2. P.8.1 خلاصه ثبات و نتیجه گیری (نام, به صورت دوز)
انواع مطالعات انجام شده, پروتکل های استفاده شده, و نتایج حاصل از این مطالعات باید خلاصه شود. خلاصه باید شامل, مثلا, نتیجه گیری با توجه به شرایط نگهداری و ماندگاری, و, در صورت وجود, در استفاده از شرایط نگهداری و ماندگاری.
دستورالعمل ثبات WHO تست پایداری مواد فعال دارویی و محصولات دارویی به پایان رسید (19) باید برای توصیه در مورد ثبات هسته مشورت
بسته داده مورد نیاز برای ارزیابی قبلی از API ها و FPPs.
همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات مشخص شده, هدف از آزمایش ثبات است که به ارائه شواهدی از کیفیت به API یا FPP با هم متفاوت است تحت تاثیر عوامل مختلف محیطی مانند دما, رطوبت و نور. این برنامه همچنین شامل ثبات بررسی عوامل مربوط به محصول که کیفیت از API یا FPP را تحت تاثیر قرار, مثلا, تعامل API با پر کننده, سیستم ظرف بسته شدن و بسته بندی مواد.

تست استرس

همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات مشخص شده, تست ثبات عکس باید در حداقل یکی از دسته ای اولیه از FPP اگر مناسب انجام. اگر "محافظت از نور" در یکی از فارماکوپه ها به رسمیت شناخته شده برای API یا FPP اعلام آن را به حالت کافی است "محافظت از نور" در برچسب زدن, به جای مطالعات پایداری عکس, زمانی که سیستم ظرف بسته نشان داده شده است به نور محافظ. تست استرس اضافی از انواع خاصی از اشکال ممکن است مناسب (به عنوان مثال،. مطالعات چرخه ای برای محصولات نیمه جامد یا مطالعات انجماد و ذوب مخصوص محصولات مایع).

شتاب, حد واسط (در صورت لزوم) و تست بلند مدت

داده پایداری باید ثبات محصول دارویی در سراسر در نظر گرفته شده ماندگاری خود را تحت شرایط آب و هوایی رایج در کشورهای هدف نشان دادن. صرفا استفاده از همان الزامات قابل اجرا به بازارهای دیگر به طور بالقوه می تواند محصولات عام منجر شود اگر مطالعات پایداری در شرایط ذخیره سازی برای کشورهای در اب و هوای منطقه I / II که این محصولات در کشورهای در اب و هوای مناطق III و IV عرضه انجام. به WHO گزارش فنی سری مراجعه کنید, خیر. 953, ضمیمه 2, ضمیمه 1 (7) برای کسب اطلاعات در مناطق آب و هوایی. موثر از سپتامبر 2011, مورد نیاز شرایط نگهداری دراز مدت برای WHO Prequalification از داروها برنامه ریزی 30 درجه سانتیگراد ± 2 درجه سانتیگراد / 75٪ ± 5% RH, و بعد از این تاریخ به آمار بلند مدت در PD ارسال (جدول 3) باید در این شرایط. استفاده از شرایط طولانی مدت جایگزین نیاز به توجیه و باید با شواهد مناسب پشتیبانی می شود.
دیگر شرایط نگهداری در دستورالعمل ثبات WHO برای FPPs بسته بندی شده در ظروف نفوذ ناپذیر و نیمه تراوا مشخص و کسانی که برای ذخیره سازی در یخچال و در فریزر در نظر گرفته شده. FPPs برای ذخیره سازی کمتر از -20 ° C در نظر گرفته شده باید بر اساس مورد به مورد درمان.

جدول 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (در حالت کلی)

دمای ذخیره سازی

(درجه سانتیگراد)

رطوبت نسبی

(%)

حداقل مدت زمان

(ماه ها)

شتاب 40 ± 2
75 ± 5
6
حد واسط
N / A
N / A
طولانی مدت 30 ± 2
75 ± 5
6
aکه در آن شرایط طولانی مدت هستند 30 درجه سانتیگراد ± 2 درجه سانتیگراد / 75٪ ± 5% RH, است هیچ شرایط متوسط ​​وجود دارد. به WHO گزارش فنی سری مراجعه کنید, خیر. 953, ضمیمه 2 (19) برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد شرایط ذخیره سازی.
برای ایجاد ماندگاری, داده ها باید در کمتر از دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل ارائه, و یا در مورد یک FPP بدون عارضه (به عنوان مثال،. رهش FPPs جامد (با استثنا اشاره) یا راه حل های غیر استریل), حداقل یک دسته ای از حداقل مقیاس خلبان و یک دسته دوم که ممکن است کوچکتر (به عنوان مثال،. برای اشکال خوراکی جامد, 25 000 یا 50 000 قرص یا کپسول) هر یک از قدرت ارائه شده از FPP. و این دسته از باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود.
این برنامه تست ثبات باید خلاصه و نتایج حاصل از تست ثبات باید در پرونده گزارش شود و خلاصه شده در جدول در QOS-PD. محدوده بندی نور و matrixing از نقاط قوت متناسب می تواند در صورت علمی توجیه اعمال.
برای محصولات استریل, نازایی باید در آغاز و پایان عمر گزارش. برای محصولات تزریقی, زیر ذرات قابل مشاهده باید مکررا گزارش شود, اما نه لزوما در هر فاصله زمانی آزمون. اندوتوکسین باکتریایی نیازمند تنها در نقطه آزمون اولیه گزارش. کاهش وزن از ظروف پلاستیکی باید بیش از ماندگاری گزارش.
هر در استفاده دوره و شرایط نگهداری در ارتباط باید با داده های تجربی توجیه, مثلا, پس از باز شدن, بازسازی و / یا رقت از هر گونه محصولات استریل و / یا multidose یا پس از باز شدن اولین FPPs بسته بندی شده در ظروف multidose فله (به عنوان مثال،. بطری از 1000S). در صورت امکان, دوره و شرایط نگهداری inuse باید در اطلاعات مربوط به محصول اعلام.
اطلاعات در مطالعات پایداری باید شامل جزئیات مانند
  • شرایط نگهداری;
  • استحکام;
  • تعداد دسته ای, از جمله تعداد API دسته ای(بازدید کنندگان) و تولید کننده(بازدید کنندگان);
  • اندازه دسته;
  • a container-closure system including orientation (به عنوان مثال،. راست, معکوس, در کنار) در آن قابل اجرا;
  • تکمیل شده (و پیشنهاد) فواصل آزمون.
بحث در مورد نتایج باید بر مشاهدات تمرکز اشاره کرد برای آزمون های مختلف, به جای گزارش نظر مانند "تمام آزمون با مشخصات". این بحث باید محدوده از نتایج تحلیلی و هر گونه روند که مشاهده شد. برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون محصول تخریب و آزمون سنجش) نتایج عددی واقعی باید به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه. نتایج انحلال باید بیان شود, حداقل, به عنوان هر دو متوسط ​​و طیف وسیعی از نتایج فردی.
متقاضیان باید دستورالعمل Q1E ICH مراجعه (23) برای جزئیات بیشتر در مورد ارزیابی و برون یابی از نتایج حاصل از داده ثبات (به عنوان مثال،. اگر تغییر قابل توجهی در درون مشاهده نشد 6 ماه در شرایط شتاب و اطلاعات نشان می دهد تنوع کم و یا هیچ, پیشنهاد ماندگاری می تواند تا دو برابر دوره تحت پوشش اطلاعات در دراز مدت باشد, اما نباید اطلاعات را در دراز مدت بیش از تجاوز نمی 12 ماه ها).
بیانیه ذخیره سازی پیشنهادی و عمر
در این بیانیه ذخیره سازی ارائه شده و ماندگاری (و در استفاده از شرایط نگهداری و استفاده در دوره, در صورت وجود) برای FPP باید ارائه شود.
اظهارات برچسب زدن توصیه می شود برای استفاده بر اساس مطالعات ثبات, در دستورالعمل های WHO ثبات ارائه.
اسناد مرجع: WHO گزارش فنی سری, خیر. 953, ضمیمه 2, من Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 پس از تایید پروتکل ثبات و تعهد ثبات (نام, به صورت دوز)

پروتکل ثبات پس از تایید و تعهد ثبات باید ارائه شود.

ثبات اولیه تعهد مطالعه

هنگامی که اطلاعات موجود در ثبات دراز مدت از دسته اولیه انجام پیشنهاد ماندگاری اعطا در زمان ارزیابی از PD را پوشش نمی دهد, تعهد باید به ادامه تحصیل ثبات به منظور بصورتی پایدار و محکم ایجاد ماندگاری. تعهد کتبی (تاریخ و امضا) به ادامه تست بلند مدت بیش از مدت ماندگاری باید در پرونده شامل.

مطالعات پایداری تعهد

مطالعات ثبات دراز مدت برای دسته تعهد باید در طی پیشنهادی ماندگاری حداقل در سه دسته تولید هر یک از قدرت در هر سیستم ظرف بسته انجام. که در آن داده شد ثبات برای سه دسته تولید هر قدرت ارائه نشده است, تعهد کتبی (تاریخ و امضا) باید در پرونده شامل.

مطالعات ثبات در حال اجرا

همانطور که در دستورالعمل های WHO ثبات توصیف, برنامه ثبات در حال انجام است به منظور نظارت بر محصول بیش از ماندگاری و برای تعیین که محصول باقی می ماند و می توان انتظار داشت در مشخصات تحت شرایط ذخیره سازی باقی می ماند بر روی برچسب. مگر در مواردی که در غیر این صورت توجیه, حداقل یک دسته ای در هر سال از محصول تولید شده در هر قدرت و هر سیستم ظرف بسته, در صورت مرتبط, باید در برنامه ثبات شامل (مگر اینکه هیچ کدام در طول آن سال تولید). محدوده بندی و matrixing ممکن است قابل اجرا. تعهد کتبی (تاریخ و امضا) به این اثر باید در پرونده شامل.
هرگونه تفاوت بین پروتکل ثبات مورد استفاده برای دسته اولیه و کسانی که پیشنهاد برای دسته تعهد و یا دسته مداوم باید به طور علمی توجیه.
سند مرجع: من Q1A.

3.2. داده P.8.3 ثبات (نام, به صورت دوز)

نتایج حاصل از مطالعات ثبات باید در یک فرمت مناسب ارائه (به عنوان مثال،. جدولی, گرافیکی, و روایت). اطلاعات در مورد روشهای تحلیلی مورد استفاده برای تولید داده ها و اعتبار سنجی از این روش باید گنجانده شود.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
نتایج ثبات واقعی و گزارش استفاده می شود برای حمایت از پیشنهاد ماندگاری باید در PD ارائه. برای آزمایش کمی (به عنوان مثال،. فردی و کل آزمون محصول تخریب و آزمون سنجش), نتایج عددی واقعی باید به جای اظهارات مبهمی مانند "در محدوده" یا "مطابقت" ارائه.
نتایج انحلال باید بیان شود, حداقل, به عنوان هر دو متوسط ​​و طیف وسیعی از نتایج فردی.
اسناد مرجع: من Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. امکانات A.1 و تجهیزات
قابل اجرا نیست (به عنوان مثال. نه یک محصول بیوتکنولوژی).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
مواد جانبی رمان قابل قبول نیست.
3.2. R Regional information
3.2. مستندات تولید R.1
3.2. R.1.1 اعدام اسناد تولید
حداقل دو دسته از مقیاس آزمایشی حداقل, و یا در مورد یک FPP بدون عارضه (به عنوان مثال،. رهش FPPs جامد (با استثنا اشاره) یا راه حل های غیر استریل), حداقل یک دسته ای از در مقیاس حداقل خلبان (دسته مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی) و یک دسته دوم که ممکن است کوچکتر (به عنوان مثال،. برای اشکال خوراکی جامد, 25 000 یا 50 000 قرص یا کپسول), باید برای هر قدرت تولید. و این دسته از باید توسط یک روش کاملا نمایانگر ساخته شده و شبیه سازی که به یک دسته کامل در مقیاس تولید اعمال شود.
برای اشکال خوراکی جامد, مقیاس پایلوت به طور کلی, حداقل, یک دهم که از مقیاس تولید کامل و یا 100 000 قرص یا کپسول, هر کدام که بزرگتر.
نسخه هایی از اسناد تولید اعدام باید برای دسته های مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​ارائه. هر نمادهای ساخته شده توسط اپراتورها در اسناد تولید اعدام باید به وضوح خوانا باشد.
اگر در پرونده دسته ای اجرا از طریق کافی در فرایند آزمایش شامل نمی شود, داده ها باید برای دسته ای مورد استفاده در فراهمی زیستی یا biowaiver مطالعات تطبیقی ​​است که نشان می یکنواختی از این دسته ارائه. داده برای ایجاد یکنواختی از دسته ای زیستی باید آزمایش شامل به حدی بیشتر از مورد نیاز در کنترل کیفیت معمول.
ترجمه انگلیسی سوابق اعدام باید ارائه شود که در آن مربوط.

3.2.اسناد تولید استاد R.1.2

نسخه هایی از اسناد تولید استاد FPP باید برای هر قدرت پیشنهاد ارائه, اندازه دسته و تجاری سایت تولید.
جزئیات در اسناد تولید استاد باید شامل, اما نه محدود به شود, به شرح زیر:
■ فرمول استاد;
■ توزیع, فرآوری و بسته بندی بخش با مواد مربوطه و جزئیات عملیاتی;
■ محاسبات مربوطه (به عنوان مثال،. اگر مقدار API است که تنظیم بر اساس نتایج سنجش و یا بر اساس بی آب);
■ شناسایی تمام تجهیزات توسط, حداقل, نوع و ظرفیت کار (از جمله را, مدل و تجهیزات تعداد, هرجا که بشه);
■ پارامترهای فرایند (به عنوان مثال،. زمان اختلاط, سرعت مخلوط, اندازه صفحه نمایش فرز, محدوده دما پردازش, دانه های ریز نقطه پایان و سرعت دستگاه قرص ( بیان به عنوان هدف و دامنه));
■ لیست از آزمون در فرآیند (به عنوان مثال،. ظاهر, pH برابر, عیار, ترکیب یکنواختی, ویسکوزیته, توزیع اندازه ذرات, از دست دادن در خشک کردن, تغییرات وزن, سختی, زمان فروپاشی, افزایش وزن در حین پوشش, آزمون افشاگر, حداقل پر, وضوح و فیلتر چک یکپارچگی) و مشخصات;
■ برنامه نمونه گیری با توجه به:
– steps at which sampling should be done (به عنوان مثال،. خشک کردن, روانکاری و فشرده سازی),
– number of samples that should be tested (به عنوان مثال،. برای ترکیب تست یکنواختی FPPs با دوز کم, مخلوط به استفاده از یک دزد نمونه برداری از موقعیت های X را در مخلوط کن کشیده شده),
– frequency of testing (به عنوان مثال،. تغییرات وزن هر x دقیقه در طول فشرده سازی و یا پر کردن کپسول);
■ اقدامات احتیاطی لازم را برای اطمینان از کیفیت محصول (به عنوان مثال،. دما و کنترل رطوبت و حداکثر برگزاری بار);
■ برای محصولات استریل, اشاره به روشهای عملیاتی استاندارد ( طرزالعمل) در بخش مناسب و یک لیست از تمام طرزالعمل های مربوطه در پایان سند;
■ عملکرد نظری و عملی;
■ با الزامات GMP.
سند مرجع: WHO گزارش فنی سری, خیر. 961.

3.2. روشهای تحلیلی R.2 و ​​اطلاعات اعتبار سنجی

جداول در بخش 2.3.R.2 در قالب QOS-PD ارائه استفاده شود به طور خلاصه روش های تحلیلی و اطلاعات اعتبار سنجی از بخش 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (ج),
2.3. S.7.3 (ب), 3.2.P.5.2 و 3.2.P.5.3 مربوطه.
4.3 Literature references
ارجاع به متون علمی مربوط به هر دو API و FPP باید در این بخش از PD در زمان مناسب شامل.

واحد 4: خلاصه غیر بالینی

این ماژول به طور معمول برای با چند منبع مورد نیاز نیست (عمومی) محصولات دارویی. آن را با آزمایش سمیت در نظر گرفته شده برای توجیه ثبات و امنیت از محصول می پردازد. ماژول به طور کامل نشان می دهد که فرمت مناسب و قرار دادن داده های غیربالینی شامل.
به ICH M4S مراجعه کنید (R2) برای جزئیات بیشتر در این سازمان از ماژول 4 و برای مراجع ICH در طراحی مطالعه و محتوای داده ها.
4.1 جدول محتوا (واحد 4)
4.2 گزارش مطالعه
گزارش مطالعه باید به صورت زیر ارائه شده:
4.2.1 داروشناسی
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 فارماکوکینتیک
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (اگر گزارش های جداگانه در دسترس هستند)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 سوخت وساز
4 2.2.5 دفع
4.2.2.6 تداخلات دارویی فارماکوکینتیک (غیربالینی)
4.2.2.7 مطالعات فارماکوکینتیک دیگر
4.2.3 سم شناسی
4.2.3.1 تک دوز مسمومیت (به منظور گونه, توسط مسیر)
4.2.3.2 تکرار دوز مسمومیت (به منظور گونه, توسط مسیر, با مدت زمان; از جمله ارزیابی تاکسیکوکینتیک حمایت)
4.2.3.3 سمیت ژنی
4.2.3.3.1 در شرایط in vitro
4.2.3.3.2 در داخل بدن (تاکسیکوکینتیک حمایت ارزیابی)
4.2.3.4 سرطان (از جمله ارزیابی تاکسیکوکینتیک حمایت)
4.2.3.4.1 مطالعات طولانی مدت (به منظور گونه; از جمله مطالعات وسیعی پیدا کردن است که می تواند مناسب تحت سمیت تکرار دوز یا فارماکوکینتیک گنجانده شود)
4.2.3.4.2 کوتاه- یا مطالعات میان مدت (از جمله مطالعات وسیعی پیدا کردن است که می تواند مناسب تحت سمیت تکرار دوز یا فارماکوکینتیک گنجانده شود)
4.2.3.4.3 مطالعات دیگر
4.2.3.5 سمیت تناسلی و رشد
4.2.3.5.1 باروری و رشد و نمو جنین اولیه
4.2.3.5.2 رشد جنین و جنین
4.2.3.5.3 دوران بارداری و پس از زایمان توسعه, از جمله عملکرد مادران
4.2.3.5.4 مطالعات که در آن فرزندان (حیوانات نوجوانان) می تجویز و / یا بیشتر مورد بررسی قرار.
4.2.3.6 تحمل محلی
4.2.3.7 دیگر مطالعات سمیت (در صورت موجود بودن)
4.2.3.7.1 آنتی
4.2.3.7.2 Immunotoxicity
4.2.3.7.3 مطالعات مکانیکی (اگر در جاهای دیگر شامل نمی شود)
4.2.3.7.4 وابستگی
4.2.3.7.5 متابولیتهای
4.2.3.7.6 ناخالصی
4.2.3.7.7 دیگر
4.3 منابع ادبیات

واحد 5: خلاصه بالینی

برای با چند منبع (عمومی) محصولات دارویی, تنها ماژول 5.3.1 گزارش مطالعات بیودارویی به طور معمول مورد نیاز خواهد بود. با این حال, تمام قسمت های ماژول به طور کامل نشان می دهد که فرمت مناسب و قرار دادن داده های غیربالینی شامل.
ICH E3 فراهم می کند هدایت در این سازمان از گزارش مطالعه بالینی, دیگر داده های بالینی, و منابع در یک سند مشترک فنی (CTD).
واحد 5 سازمان توصیه می شود فراهم می کند برای قرار دادن گزارش مطالعه بالینی و اطلاعات مرتبط به ساده آماده سازی و بررسی پرونده و برای اطمینان از کامل. قرار دادن یک گزارش باید توسط هدف اصلی از این مطالعه تعیین. هر گزارش مطالعه باید تنها در یک بخش به نظر می رسد. کجا هستند اهداف چندگانه وجود دارد, مطالعه باید متقابل اشاره در بخش های مختلف. توضیح مانند "موجود نیست" یا "نه مطالعه انجام شده" باید ارائه شود زمانی که هیچ گزارش و یا اطلاعات برای یک بخش یا زیر بخش موجود است.
به ICH M4E مراجعه کنید (R2) برای جزئیات بیشتر در این سازمان از ماژول 5 و برای مراجع ICH اضافی در طراحی مطالعه و محتوای داده ها.
5.1 جدول محتوا (واحد 5)
یک جدول از محتویات برای مطالعه گزارش باید ارائه شود.
5.2 بشقاب فهرستی از مطالعات بالینی
5.3 گزارش مطالعه بالینی
5.3.1 گزارش مطالعات زیستی دارویی
فراهمی زیستی (BA) مطالعات ارزیابی میزان و مقدار انتشار ماده فعال از محصول دارویی. BA تطبیقی ​​یا bioequivalence (بودن) مطالعات ممکن است فارماکوکینتیک استفاده (PK), فارماکودینامیک (PD), بالینی یا در نقاط پایانی انحلال آزمایشگاهی, و ممکن است به صورت تک دوز یا دوز متعدد. هنگامی که هدف اولیه از یک مطالعه است که به ارزیابی PK از مواد مخدر, اما همچنین شامل اطلاعات BA, گزارش مطالعه باید در بخش ارسال 5.3.1, و اشاره شده در بخش 5.3.1.1 و / یا 5.3.1.2.
5.3.1.1 فراهمی زیستی (BA) گزارش مطالعه
مطالعات کارشناسی در این بخش باید شامل
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, و
• food-effect studies.
5.3.1.2 فراهمی زیستی مقایسه (BA) و Bioequivalence (بودن) گزارش مطالعه
مطالعات انجام شده در این بخش مقایسه میزان و وسعت انتشار این مواد مخدر را از محصولات مشابه مواد مخدر (به عنوان مثال،, تبلت به قرص, قرص به کپسول). BA مقایسه می شود و یا ممکن است شامل مطالعات مقایسه بین
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, و
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 در شرایط آزمایشگاهی در داخل بدن گزارش همبستگی مطالعه
در مطالعات آزمایشگاهی انحلال که اطلاعات BA ارائه, از جمله مطالعات مورد استفاده در به دنبال ارتباط در داده آزمایشگاهی با ارتباط در داخل بدن, باید در این بخش قرار می گیرد. گزارش ها از در شرایط آزمایشگاهی تست انحلال مورد استفاده برای کنترل کیفیت دسته ای و / یا عرضه دسته ای باید در بخش کیفیت قرار داده شده (واحد 3) از CTD.
5.3.1.4 گزارش ها از روش Bioanalytical و تحلیلی مطالعات انسانی
روش Bioanalytical و / یا تحلیلی برای مطالعات biopharmaceutics یا در مطالعات انحلال آزمایشگاهی معمولا باید در گزارش مطالعه فردی ارائه می شود. که در آن روش در مطالعات مختلف استفاده می شود, روش و اعتبار آن باید یک بار در بخش شامل 5.3.1.4 و اشاره شده در گزارش مطالعه فردی مناسب.
5.3.2 گزارش از مطالعات مربوط به فارماکوکینتیک با استفاده از بیومتریال بشر
5.3.2.1 پروتئین پلاسما اتصال گزارش مطالعه
5.3.2.2 گزارش کبدی متابولیسم و ​​مطالعات تعامل با مواد مخدر
5.3.2.3 گزارش مطالعات با استفاده از دیگر بیومتریال بشر
5.3.3 گزارش مطالعات فارماکوکینتیک بشر
5.3.3.1 PK تم سالم و اولیه تحمل گزارش مطالعه
5.3.3.2 PK بیمار و اولیه تحمل گزارش مطالعه
5.3.3.3 گزارش ذاتی فاکتور مطالعه PK
5.3.3.4 گزارش بیرونی فاکتور مطالعه PK
5.3.3.5 جمعیت PK گزارش مطالعه
5.3.4 گزارش مطالعات فارماکودینامیک بشر
5.3.4.1 PD تم سالم و PK / PD گزارش مطالعه
5.3.4.2 PD بیمار و PK / PD گزارش مطالعه
5.3.5 گزارش مطالعات اثربخشی
5.3.5.1 گزارش مطالعه مطالعات بالینی کنترل شده مربوط به ادعا نشانه
5.3.5.2 گزارش مطالعه مطالعات کنترل نشده منابع بالینی
5.3.5.3 گزارش ها از تجزیه و تحلیل داده ها از بیش از یک مطالعه, از جمله هر گونه تجزیه و تحلیل یکپارچه رسمی, متا آنالیز, و پل زدن تجزیه و تحلیل
5.3.5.4 دیگر گزارش های مطالعه بالینی
5.3.6 گزارش تجربه ارسال بازاریابی
برای محصولاتی که در حال حاضر به بازار عرضه, گزارش که خلاصه تجربه بازاریابی (از جمله تمام مشاهدات ایمنی قابل توجه) باید گنجانده شود.
5.3.7 گزارش مورد فرم ها و لیست های فردی بیمار (برای ارسال به)
فرم گزارش مورد و فردی لیست داده های بیمار که به عنوان ضمائم در ICH یا توصیف می کنند که مطالعه بالینی دستورالعمل گزارش باید در این بخش زمانی که در جهت همان گزارش مطالعه بالینی ارسال و نمایه شده توسط مطالعه قرار داده.
5.4 منابع ادبیات
نسخه هایی از اسناد اشاره, از جمله مقالات مهم منتشر شده, دقیقه رسمی جلسه, یا دیگر هدایت نظارتی و یا مشاوره در اینجا باید فراهم شود. این شامل کپی از تمام مراجع ذکر شده در نمای بالینی, و کپی از منابع مهم ذکر شده در خلاصه بالینی و یا در گزارش های فنی منحصر به فرد که در ماژول ارائه شد 5, فقط یک کپی از هر مرجع باید از او ارائه. نسخه هایی از مراجع که در اینجا گنجانده نشده است باید فورا به درخواست در دسترس باشد.

ضمیمه 1

توصیه هایی برای انجام و بررسی پروندههای انحلال مقایسه
اندازه گیری انحلال دو FPPs (به عنوان مثال،. آزمون و مرجع (مقایسه کننده) یا دو نقاط قوت مختلف) باید تحت شرایط آزمون یکسان ساخته شده. حداقل سه ساعت نقاط (صفر از مطالعه حذف شدند) باید گنجانده شود, زمان امتیاز برای هر دو مرجع (مقایسه کننده) و محصول آزمون که همان. فواصل نمونه برداری باید کوتاه برای مقایسه علمی صدا از پروفیل شود (به عنوان مثال،. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) دقایق). 15 دقیقه زمان نقطه بسیار مهم است برای تعیین اینکه آیا یک محصول به سرعت در حال انحلال و برای تعیین اینکه آیا F2 باید محاسبه شود. برای FPPs رهش, زمان نقاط باید به مجموعه برای پوشش تمام طول مدت انتشار انتظار می رود, به عنوان مثال،. 1, 2, 3, 5 و 8 ساعت برای انتشار 12 ساعت و فواصل آزمون های اضافی برای مدت زمان طولانی تر از انتشار.
مطالعات باید در حداقل سه رسانه انجام پوشش محدوده فیزیولوژیکی, شامل pH 1.2 اسید هیدروکلریک, pH برابر 4.5 بافر و pH 6.8 حائل. بافر بین المللی فارماکوپه توصیه می شود; دیگر بافر فارماکوپه با همان pH و ظرفیت بافر نیز پذیرفته. آب ممکن است به عنوان یک رسانه اضافی در نظر گرفته, به ویژه هنگامی که از API در رسانه بافر به حدی ناپایدار است که داده های غیر قابل استفاده هستند.
اگر هر دو آزمون و مرجع (مقایسه کننده) محصولات نشان از 85% انحلال در 15 دقایق, پروفیل شبیه در نظر گرفته (محاسبات مورد نیاز). در غیر این صورت:
▪ شباهت نتیجه پروفیل انحلال مقایسه باید با استفاده از معادله زیر که یک عامل شباهت را تعریف می کند محاسبه می شود (F2):
F2 = 50 ورود به سیستم {[1+1/N ΣNT = 1 (Rتی-Tتی) 2] -0.5 × 100}
که در آن Rتی و Tتی می میانگین درصد API محلول در مرجع (مقایسه کننده) و محصول آزمون, به ترتیب, در هر زمان نقطه. یک لنز f2 ارزش بین 50 و 100 نشان می دهد که این دو پروفیل انحلال مشابه.
▪ حداکثر یک زمان نقطه باید پس از در نظر گرفته 85% انحلال مرجع (مقایسه کننده) کالا رسیده است. در مورد که در آن 85% انحلال می تواند به دلیل حلالیت ضعیف از API نمی توان رسید, انحلال باید تا زمانی که یک مجانب انجام (فلات) رسیده است.
▪ حداقل 12 واحد باید برای تعیین هر یک از مشخصات مورد استفاده قرار. ارزش انحلال متوسط ​​می توان برای برآورد عامل شباهت, F2. برای استفاده از میانگین داده, ضریب درصد از تنوع در اولین بار نقطه باید بیش از باشد 20% و در دیگر زمان ها باید بیش از باشد 10%.
▪ محصولات هنگامی که تاخیر انتشار (به عنوان مثال،. پوشش دار روده) در حال مقایسه, شرایط توصیه می شود محیط اسیدی (pH برابر 1.2) برای 2 ساعت و pH بافر 6.8 متوسط.
▪ وقتی که در مقایسه کپسول تزیینات از طولانی رهش, که در آن نقاط قوت مختلف صرفا با استفاده از تنظیم تعداد دانه حاوی API به دست آمده است, یک شرط (به طور معمول شرایط انتشار) کفایت خواهد کرد.
▪ سورفکتانت باید در تست انحلال مقایسه اجتناب. بیانیه ای که API است در هر یک از رسانه های قابل حل نیست کافی نیست و پروفیل در غیاب سورفاکتانت باید ارائه شود. منطق انتخاب و غلظت سورفاکتانت باید ارائه شود. غلظت سورفاکتانت باید به طوری که قدرت تبعیض آمیز در آزمون خواهد بود در معرض خطر.
منابع:
منابع سند ICH مشترک فنی (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – سازمان مشترک سند فنی برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسانی (2016)
2. من M4E(R2) – سند فنی مشترک برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسانی: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – سند فنی مشترک برای ثبت نام از داروها برای استفاده انسانی: کیفیت (2002)
4. من M4S(R2) – سند فنی مشترک برای ثبت نام از داروها برای بشر
استفاده کنید: ایمنی (2002)
راهنمای کیفیت ICH
1. من Q1A(R2) – تست پایداری جدید مواد مخدر و محصولات (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: عکس دستگاه کنترل ثبات مواد جدید مواد مخدر و محصولات (1996)
3. ICH Q1D – محدوده بندی و Matrixing طرح برای تست پایداری از مواد جدید و مواد مخدر
محصولات (2002)
4. ICH Q1E – ارزیابی پایداری داده (2003)
5. Q2 ICH(R1) – اعتبار سنجی از روش های تحلیلی: متن و روش (2005) [ترکیبی از Q2A و Q2B دستورالعمل های قبلی]
6. ICH Q3A(R2) – ناخالصی های موجود در مواد جدید مبارزه با مواد مخدر (2006)
7. من Q3B(R2) – ناخالصی های موجود در محصولات جدید مبارزه با مواد مخدر (2206)
8. ICH Q3C(R6) – ناخالصی: راهنما برای باقیمانده حلالها Q3C(2016)
9. من Q5A, Q5B, Q5C مراجعه گردد, Q5D Quality of Biological Products [برای با چند منبع مورد نیاز نیست (عمومی) محصولات دارویی]
10. من Q6A – مشخصات فنی: روش های آزمون و معیارهای پذیرش برای مواد جدید مواد مخدر و محصولات جدید مبارزه با مواد مخدر: مواد شیمیایی (1999)
11. ICH Q6B Specifications: روش های آزمون و معیارهای پذیرش برای بیوتکنولوژی / بیولوژیک
محصولات (1999) [برای با چند منبع مورد نیاز نیست (عمومی) محصولات دارویی]
دستورالعمل های سازمان بهداشت جهانی
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی. گزارش چهل و سوم. ژنو, سازمان بهداشت جهانی, 2002
( WHO گزارش فنی سری, خیر. 902), ضمیمه 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی. گزارش چهل و سوم. ژنو,
سازمان بهداشت جهانی, 2009 (WHO گزارش فنی سری, خیر. 953), ضمیمه 2. [با هم
2015 به روز رسانی جدول شرایط پایداری برای کشورهای عضو بر اساس منطقه]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (عمومی) محصول نهایی دارویی (FPP): بخش کیفیت, در کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی. گزارش چهل و سوم. ژنو, سازمان بهداشت جهانی, 2012 (WHO گزارش فنی سری, خیر. 970), ضمیمه 4
4. Multisource (عمومی) محصولات دارویی: دستورالعمل هایی را در مورد نیاز ثبت نام به ایجاد تعویض, در کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی: گزارش چهل و نهم. . سازمان بهداشت جهانی, 2015 (WHO گزارش فنی سری, خیر. 992), ضمیمه 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (عمومی) محصولات در WHO کمیته تخصصی در مشخصات برای
دارو: گزارش چهل و نهم. سازمان بهداشت جهانی, (WHO فنی
گزارش سری, خیر. 992), ضمیمه 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (تجدید نظر), در کمیته متخصص که در مشخصات برای آماده سازی دارویی: گزارش پنجاهمین.
7. WHO گزارش فنی سری, خیر. 996, ضمیمه 9, 2016
قالب سازمان بهداشت جهانی
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
قالب با کیفیت
1. خلاصه کلی کیفیت – مشخصات (QOS-PD)
2. خلاصه اطلاعات کیفیت (QIS)
Bioequivalence الگو
1. Bioequivalence trail information form (TIF)
2. Biowaiver Application Form (باف)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
الگو در چشم پوشی بیوگرافی]
قالب شوی
1. Patient information leaflet – Template
2. ویژگی خلاصه محصولات (SMPC) قالب
3. Labelling Template

پیوست الف: راهنمایی برچسب محصول

ارشاد و قالب ها برای برچسب محصول باید در هدایت NAFDAC شوی الگو برای بسته بندی آمده بر اساس,
خلاصه ای از ویژگی های محصول و برچسب زدن که در دسترس است را از وب سایت NAFDAC در https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

واحد 1.3.1 خلاصه ای از ویژگی های محصول (SMPC)

قالب سند SMPC است که سازگار با الگو NAFDAC SMPC. اطلاعات باید به زبان انگلیسی ارائه شده.
به NAFDAC SMPC ارشاد مراجعه کنید
استفاده از قالب NAFDAC SMPC
واحد 1.3.2 اطلاعات بیمار آمده
قالب PIL است به سازگار با قالب NAFDAC PIL. اطلاعات باید در زبان انگلیسی ارائه شده
به NAFDAC PIL ارشاد مراجعه کنید
استفاده از NAFDAC PIL الگو
واحد 1.3.3 شوی کانتینر (برچسب های داخلی و بیرونی)
بسته بندی اولیه و ثانویه باید اطلاعات زیر را در یک خوانا شامل, شیوه ای قابل فهم و پاک نشدنی. اطلاعات باید به زبان انگلیسی ارائه.
ظرف شوی این است که سازگار با قالب WHO.
به NAFDAC ارشاد برچسب مراجعه کنید

ضمیمه ب: قالب

به NAFDAC قالب مراجعه کنید در بر داشت در
خلاصه کلی کیفیت - پرونده کالا (QOS-PD)
خلاصه اطلاعات کیفیت (QIS)

ضمیمه C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

برای محصولات دارویی که توسط سازمان بهداشت جهانی prequalified شده, ثبت نام از طریق همکاری روش برای ثبت نام سریع دارو WHO Prequalified و واکسن می شود.
همانطور که برای سایر محصولات, از جمله کسانی که برای بیماری های مناطق گرمسیری خاص و یا مورد غفلت قرار گرفته, یک نرم افزار کامل مورد نیاز خواهد بود.

1.4 سیاست های کلی در برنامه های کاربردی

یک نرم افزار جداگانه برای هر محصول مورد نیاز است. برای اهداف روشن, یک نرم افزار می تواند برای محصولات حاوی مواد تشکیل دهنده فعال همان و همان قدرت توسط کارخانه سازنده همان در سایت تولید مشابه ساخته شده ارسال, به همان مشخصات و به صورت دوز, اما متفاوت فقط در بسته بندی یا بسته اندازه. از سوی دیگر, برنامه های جداگانه باید برای محصولاتی که حاوی مواد تشکیل دهنده فعال همان ارسال(بازدید کنندگان) اما از نمک های مختلف, قدرت های مختلف, به صورت دوز و اختصاصی یا نام تجاری نام.

1.4.1 کلاس های برنامه های کاربردی

نرم افزار باید به سه طبقه بندی (3)
• New Applications
• Renewal of applications (به عنوان مثال, ثبت)
• Variation of Applications ( به عنوان مثال, از یک محصول ثبت نام )
1.4.2 نرم افزار جدید
برنامه های کاربردی برای ثبت نام از یک محصول دارویی یا به NAFDAC مدیر کل ارسال و کپی ثبت نام مدیرعامل و امور نظارتی اداره برای اعطای مجوز بازار. علاوه بر پرونده ارسال, متقاضی باید ارائه:
من. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (ارسال شده در ماژول 3)
دوم. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (ارسال شده در ماژول 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 برنامه های کاربردی برای تجدید ثبت
برنامه های کاربردی برای تجدید ثبت باید حداقل ساخته شده 3 ماه قبل از انقضای ثبت نام موجود و باید "اصول راهنما برای تجدید بازاریابی مجوز مجوز برای دنبال
محصولات دارویی "
1.4.4 نرم افزار برای تنوع محصول ثبت نام
برنامه های کاربردی برای تنوع به محصول ثبت باید با توجه به نیاز ساخته شده "NAFDAC
راهنمای تنوع "

1.5 تسلیم درخواست

برنامه های کاربردی برای ثبت نام از محصولات برای مجوز بازار باید به مدیر کل NAFDAC ساخته شده و کپی مدیرعامل ثبت نام و تنظیم مقررات امور NAFDAC مطابق با فرمت مورد تایید. برای محصولات برای مجوز بازاریابی به معنای در یک کشور خاص, برنامه باید به رئیس اخبار بازی در آن کشور ارسال گردیده.

1.6 هزینه های نرم افزار

نرم افزار هزینه ها باید برای هر نرم افزار ارسال پرداخت می شود. -این باید به عنوان در هر تعرفه NAFDAC تایید شود.
دیگران ممکن است توسط MRAS های مختلف کشور را متهم به عنوان قوانین خود نیاز به.

1.8 جدول زمانی

برنامه های کاربردی کامل برای ثبت نام تسریع می بخشد (به صورت محلی ساخته و تنها داروها اولویت), ارسال تنوع تصویب و تجدید ثبت خواهد شد در پردازش 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 ماه از دریافت درخواست. متقاضی نیاز خواهد بود برای ارائه هر گونه اطلاعات اضافی درخواست شده در 6 ماه ها.
در مورد زمان اضافی مورد نیاز است, درخواست رسمی باید ارائه شود.

1.9 خروج از برنامه

هنگامی که متقاضی موفق به ارائه پاسخ نوشته شده است به نمایش داده شد در 6 ماه از تاریخ صدور آنها, آن تلقی خواهد شد که متقاضی برنامه خارج است و یا اگر نمایش داده شد برای بار دوم دوباره منتشر شده است و متقاضی فراهم می کند پاسخ های نامطلوب, کالا محروم خواهند شد و برنامه را رد خواهد کرد. متقاضی ملزم به اعمال نو.

1.10 اعتبار ثبت نام

ثبت نام از یک محصول دارویی باید به مدت پنج معتبر باشد (5) سال مگر اینکه در غیر این صورت حالت تعلیق و یا لغو شده توسط NAFDAC, و یا کاهش متقاضی.

1.11 نامهها را

هر فرد یک تصمیم در رابطه با هر نرم افزار آزرده برای مجوز بازاریابی یک محصول دارویی ممکن است در دو (2) ماه از تاریخ اطلاع از تصمیم, را بازنمایی در نوشتن به NAFDAC و ارائه اطلاعات اضافی برای پشتیبانی از درخواست تجدید نظر.
مستندات در حمایت از درخواست سازنده درخواست تجدید نظر نظارتی در ماژول قرار داده شده 1.1.5 از CTD.
1.1.5 از CTD.
NAFDAC قالب
قالب با کیفیت
1. خلاصه کلی کیفیت – مشخصات (QOS-PD)
2. خلاصه اطلاعات کیفیت (QIS)
Bioequivalence الگو
1. فرم اطلاعات دادگاه Bioequivalence (TIF)
2. Biowaiver Application Form ( باف )
a. NAFDAC BCS Biowaiver الگو
ب. NAFDAC قدرت اضافی Biowaiver الگو.
قالب شوی
1. Patient information leaflet (PIL)- قالب
2. ویژگی خلاصه محصولات (SMPC) قالب
3. NAFDAC Label Template
قالب اداری
1. نامه دسترسی برای CEP
2. نامه دسترسی برای APIMF
[1] اصطلاح "پیچیده FPP" شامل محصولات استریل, محصولات استنشاقی با دوز اندازه گیری, محصولات پودر استنشاقی خشک و سیستم های تحویل ترانس درمال. دیگر محصولات خاص تحت عنوان "پیچیده FPP" شامل قرص ریتوناویر / lopinavir FDC و FDCs حاوی ریفامپین یا آرتمیسینین.

 

در مورد Lex ARTIFEX LLP

سافلکس ARTIFEX LLP پنجره برای تولید کنندگان است, صادر کنندگان, و توزیع کنندگان مواد غذایی و دارو به دنبال صدور مجوز محصولات کنترل در نیجریه و به دنبال دسترسی به بازار نیجریه. ما یک فروشگاه یک مرحله ای برای خدمات انطباق و علت سعی و کوشش حقوقی در نیجریه. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.
برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد مواد غذایی سافلکس ARTIFEX LLP است & دارو (F&D) مرکز و چگونه ما می توانیم شما با ثبت نام از محصولات دارویی خود را در نیجریه کمک, لطفا ایمیل کنید: lexartifexllp@lexartifexllp.com; زنگ زدن +234.803.979.5959.