Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, משרד עורכי הדין ב ניגריה, הציג את F&D תומך כדי לסייע ליחידים ולחברות מעורבים בייצור, הפצה, יצוא ויבוא של מזון ותרופות מוסדרים בדרישות שקבעו הסוכנות הלאומית של ניגריה עבור מנהל מזון ותרופות ובקרו ("NAFDAC"). פרסום זה מספק הנחיות האיכות לרישום של תרופות ניגריה. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (מי), ארגון הבריאות מערב אפריקה (WAHO) ואת ההרמוני הבינלאומי (ICH) בפיתוח הנחיה זו. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) שואנירישה רגולטורית לרישום תכשירים רפואיים לשימוש בבני אדם. באופן מיוחד, המסמך מבקש ליישר את הדרישה של הסוכנות להגשת רגולטורית לרישום תרופות לשימוש בבני אדם עם כונן הרמוניזציה של הקהילה הכלכלית של מדיOUTת מערב אפריקה מעוגן על ידי ארגון הבריאות מערב אפריקה (WAHO). Therefore, כניסתה של מסמך זה בסופו של דבר תסייע הבא; הכנת והגשת רגולטוריות עבור מוצרים פרמצבטיים באמצעות מתן הנחיות הארגון והעיצוב של תיק המוצר. אימוץ המסמך הטכני המשותף (CTD) כפי שפותחה באמצעות תהליכים ICH ואומצה על ידי ארגון הבריאות העולמי בתוכנית הסף WHO וארגון הבריאות מערב אפריקה בקידום הרמוניזציה של הרגולציה דרישה למוצרי רישום מרפא לשימוש בבני אדם· קידום של הרמוניזציה רגולטורית חבר ECOWAS הברית; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) ואת מוצרי פרמצבטיים המוגמרים; מקל קלות הגשה וההערכה; גישה משופרת לרפואת תכונה חיונית; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, לדיוק של התרגומים הוא באחריות המבקש ואת התרגומים יהיו אומת על ידי מומחה מוסמך בארץ המוצא.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. תיקיות נפרדות יש ליצור עבור מודולים שונים תיקיות משנה עבור חלקים שונים של CTD בתוך כל מודול. המסמכים יש להגיש בפורמט PDF שניתן לחפש עם למעט QIS שאמור להיות ב- MS Word.  הפניות וטקסטים ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. המהדורה האחרונה של כל מקור הפניה, ציון שנת הפרסום חייב לשמש. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, הוועד הבינלאומי של עורכי כתבי עת רפואיים (icmje). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, במיוחד עבור שיטות אנליטיות, מפרטים ונהלים, עותק של החלקים הרלוונטיים של מקור ההפניה(s) חייב להיות כולל. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  כדי להקל על הכנת PD, אלה הנחיות מסודרות בהתאם למבנה של המסמך הטכני המשותף ICH - איכות (M4Q) guideline. הטקסט של M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, עם שינויים קלים כדי להתאים מינוח NAFDAC ו לכלול טקסט מסוים זה יהיה מתאים עבור מוצרים פרמצבטיים, בעיקר: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. הנחיות נוספות על ידי NAFDAC אשר נגזר הנחיות ארגון הבריאות העולמי על הגשת התיעוד עבור multisource (generic) finiמנחהuct, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2), מודפס בטקסט רגיל לעשות את זה בקלות להבדיל בינו ובין הטקסט ICH ונכלל לספק בהירות נוספת על הציפיות של NAFDAC לתוכן מחלקות המשטרה. גישה זו נועדה להקל על זיהוי המקור של הטקסט בהנחיות אלה (i.e. מן ICH או WHO). התוכן של הנחיות אלה יש לקרוא אותו ביחד עם המידע הרלוונטי המתואר אחרים הקיימים WHO או מסמכים הפניה ICH והנחיות. איכות APIs קיימים מקביל מוצרי multisource לא צריכה להיות נחה ממשקי API חדשים וממציא (comparator) FPPs. Therefore, העקרונות של הנחיות ICH כי מוזכרים במסמך זה וכן הנחיות ארגון הבריאות העולמי אחרים עשויים באותה מידה חלות APIs קיימים מוצרים multisource. ספרות מדעית עשויה להיות מתאימה כדי למלא את הדרישות עבור חלק מהמידע או הפרמטרים המפורטים בתקנון (e.g. הסמכה של זיהומים מזוהים שצוינו). Furthermore, הדרישות המפורטות בסעיפים מסוימים לא יכולים לחול על ה- API המוצע או FPP. במצבים אלה, או סיכום או התייחסות מלאה בספרות המדעית צריך להינתן, או תחולתה-האי של המידע מוצר מוגמר לציין בבירור עם דברי הסבר מצורף. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: פורמט כללי: הכנת תיקי מוצר בפורמט מסמך טכני משותףCTD-Qיכה להיות מלווה על הפורמט וההצגה של PD. יתכנו מספר מקרים בהם חזרה על סעיפים יכול להיחשב המתאים. בכל פעם קטע חוזר, זה צריך להיות ברור מה הקטע מתייחס ידי יצירת כותרת הבחנה בסוגריים בעקבות M4Q (CTD-Q) כותרת מנחה, e.g. 3.2.חומר S ותרופות (או API) (name, A יצרן). להלן המלצות עבור הצגת המידע במודול האיכות לתרחישים שונים שעשויים להיות נתקלו:  The Open part (non-proprietary information) כל APIMF יש לכלול תמיד בשלמותו בתוך PD, כנספח 3.2.S. לקבלת FPP המכיל יותר מ API אחד, סעיף אחד "3.2.S" שלם צריך להינתן עבור API אחד, ואחריו עוד סעיף "3.2.S" שלם עבור כל אחד ממשקי API אחרים.  For an API from multiple manufacturers, סעיף אחד שלם "3.2.S" צריך להינתן עבור ה- API מיצרן אחד, ואחריו עוד סעיף "3.2.S" שלם עבור ה- API מכל אחד יצרני API האחרים. לקבלת FPP עם עוצמות מרובות (e.g. 10, 50, 100 mg) סעיף אחד שלם "3.2.P" יש לספק את המידע על העוצמות השונות שמסופקות במסגרת הסעיפים הקטנות. עותק שלם אחד PD צריך להינתן לכל כוח FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. בקבוקי שלפוחיות מנה יחידה) סעיף אחד שלם "3.2.P" יש לספק את המידע עבור המצגות השונות שמסופקות במסגרת הסעיפים הקטנות. עבור FPPs המרובה (e.g. טבליות מוצר parenteral) תיק נפרד נדרש עבור כל FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) סעיף אחד שלם "3.2.P" צריך להינתן עבור FPP, ואחריו את המידע על diluent(s) בחלק נפרד "3.2.P", as appropriate. עבור קטע שיתוף שלפוחיות FPP אחד שלם "3.2.P" צריך להינתן לכל מוצר.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. ארגון הדרכת M4 של יועץ המסמך הטכני הנפוץ ICH שאלות ותשובות מספק את ההגדרה של מסמך והדרכה על תוכן עניינים (ToC) עיצוב, הצלבה בתוך CTD ועבור עימוד מסמך, מספור הפרדה וסעיף.  TABLE 1: כותרות הסעיפים העיקריים במסמך טכני משותף (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (אם זמין בעת ​​ההגשה) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (מידע ניהולי מוצרים) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, התייחסות כוללת למכתב הבקשה (if applicable) ותיאור קצר של החבילה. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, ואת המידע הבא אמור להיכלל: •          Application type, לציין אם חדש, חידוש או וריאציה; •          NMRA application number (שהונפקו על ידי NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, מינון, מצגת, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: טופסי 1.1    Table of contents of the application including תוכן ענייניםule 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    מידע על הבקשה 1.2.1   מכתב בקשה 1.2.2   טופס הרשמה 1.2.3   תעודת התאגדות 1.2.4   ייפוי כוח 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (המועמד צריך להצהיר כי המידע שנמסר הוא אמיתי ונכון. מידע על שם, מיקום ואת חתימתו של המבקש, פרטי מוצר יסופקו בהצהרת הנוטריונים ו יש לתארך, חתום על ידי נוטריון) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   תעודת מוצרים פרמצבטיים 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    מידע על המוצר 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) עותק של סיכום של מאפייני המוצר (SmPC) is to be placed in this section. כאשר תיקונים מתבקשים במהלך הערכה, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, גם ביחס האחרון אשר SmPC או בתגובה לבקשה שהוגשה על ידי רשות הרגולטורית. 1.3.2.      Labelling (חיצוני & תוויות פנימיות) ·         All container labels, לרבות התוויות הפנימיות וחיצוניות, צריך להינתן בסעיף זה. ·         This should include the labels for all strengths, צורות מינון מדלל כינון. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, גרסה המפורטת של התווית המתוקנת אולי בקשה, ויש למקם בסעיף זה. 1.3.3.      עלון (המכונה גם מידע הוא להציב בסעיף זהpy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4.    סיכומים אזוריים 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). מסמך אלקטרוני זה צריך להישמר על-גבי תקליטור. כל התקשורת האלקטרונית הגישה לתמוך במסמך רגולטוריות התרופה צריכה להיות ממוקמת בחלק זה 1.6.    דגימות ·         A samplמסמך טכני משותףame packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. שים לב כי אריזת דגם ניסיוני ניתן להשתמש בעת הארמודוליםשל המוצר הסופי אינה זמינה. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries Module 2 כולל את המרכיבים הבאים 7 sections.   עבור multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 הם בדרך כלל לא נחוץ. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD מבוא 2.3  סיכום בסך הכל איכות 2.4  Nonclinical Overview 2.5  סקירה קלינית 2.6  קליני שבכתב סיכומים נספרו 2.7  סיכום תוכן העניינים CTD  CTD Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, שם שאינה קניינית או שם נפוץ של החומר התרופתי, שם החברה, dosage form(s), strength(s), דרך מתן, והצעתי אינדיקציה(s). יש לתאר את תכולת בקצרה של מודולים 2 to 5 עם הפניות מקושרות מתאימות להם. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. את איכות השירות כוללת קטע API (2.3.S), קטע FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) ובמידע אזורים (2.3.R). את איכות השירות לא יכלול מידע, נתונים או צדקה כי לא נכללו כבר מודול 3 או בחלקים אחרים של CTD. תבנית QOS-PD צריכה להסתיים בעקבות הנחייתו בסעיף זה. עיין ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, המידע מודול 2.3.S.1 כדי 2.3.S.7 יש להגיש עבור כל חומר תרופתי, זיהוי שם חומר בצורה ברורה יצרנית בכותרת של כל מודול.  2.3. מידע S.1 כללי (name, manufacturer) כלול מידע ממודול 3.2.S.1  2.3. ייצור S.2 (name, כתובת פיזית, i.e., אתר)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, כתובת ואחריות של כל יצרן, including contractors, וכל אתר או מתקן ייצור מוצעים מעורב בייצור ובדיקה. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, התייחסות חומרי המוצא, שלבים קריטיים, ו עיבוד מחדש) והבקרות שנועדו לגרום לייצור השגרה והעקבי של חומר(s) באיכות מתאימה; זה יכול להיות מוצג כמו בתרשים זרימה. •              A flow diagram, כאמור 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, כמתואר 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, כמתואר 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, כמתואר 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) סיכום של הפרשנות של ראיות של מבנה ואיזומרים, as described in 3.2.S.3.1, should be included. סיכום נספר של הנתונים המופיעים ב- 3.2.S.3.2, עם ייצוג גרפי, איפה יש לכלול מתאים. 2.3. בקרת S.4 של חומר תרופתי (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), the analytical procedures, ואימות צריכה להיכלל. מפרט מ 3.2.S.4.1 צריך להינתן. סיכום נספר של אצווה מנתח מן 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. התייחסות לסטנדרטים S.5 או חומרים (name, manufacturer) מידע מן 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. מערכת S.6 מיכל סגירה (name, manufacturer) תיאור קצר ודיון של המידע, מן 3.2.S.6 צריך להיכלל.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) סעיף זה צריך לכלול סיכום של המחקרים שנעשו (conditions, batches, analytical procedures) ודיון קצר של התוצאות והמסקנות, תנאי האחסון המוצעים, תאריך או חיי המדף בדוק שוב, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, כמתואר 3.2.S.7.2, should be included. סיכום נספר של יציבות הנובעת 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. מוצרי P סיום תרופות 2.3. תיאור P.1 ואת המוצר והרכבו והתרופות (name, dosage form) מידע מן 3.2.P.1 צריך להינתן. רכב מן 3.2.P.1 צריך להינתן. 2.3. '2 פיתוח תרופות (name, dosage form) דיון המידע והנתונים 3.2.P.2 יש להציג. סיכום נספר של רכב הניסוחים המופיעים בניסויים קליניים ומצגת של פרופילי פירוק צריך להינתן, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) מידע מן 3.2.P.3 צריך לכלול: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, כפי שיקבע על ידי 3.2. P.3.3. •              A brief description of the process validatiכמתוארation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3. הבקרה '4 של Excipients (name, dosage form)  סיכום קצר על איכות בלתי פעילים, כמתסיכום קצר של הצדקה של המפרט5 של מוצרים ותרופות (name, dosage form)  A brief summary of the justification of the specification(s), סיכום של נהלי אימות אנליטי, ואפיון של זיהומים צריך להינתן. Specification(s) מן 3.2.P.5.1 צריך להינתן. סיכום נספר של אצווה ניתוח מובא תחת 3.2.P.5.4, יש לכלול עם ייצוג גרפי מקום שמתאמצגת נספרות לסטנדרטים עמ '6 או חומרים (name, dosage form)  מידע מן 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. מערכת P.7 מיכל סגירה (name, dosage form)  תיאור קצר ודיון מהמידע 3.2.Pנהלים אנליטייםוות  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  סיכום של מחקרים שנעשו (conditions, batches, analytical procedures) ודיון קצר של התוצאות ומסקנות של המחקרים היציבים והניתוח של נתונים יש לכלול. מסקנות לגבי תנאי אחסון וחיי מעם ייצוג גרפי מקום שמנספחיםנאי אחסון וחיי מדף יש לתת. סיכום נספר של פרוטוקול היציבות שלאחר האישור with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, כמתואר 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  מידע אזורי  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, הסקירה הקלינית לא תעלה על 30 דפים. הסקירה הכללית הקלינית, יש להציג את הרצף הבא: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, היטב טענו מסקנות תומכי הבטיחות של המוצר לשימוש הקליני המיועד. אם ניקח את פרמקולוגיה, pharmacokinetics, טוקסיקולוגיה ותוצאות בחשבון, ההשלכות של הממצאים הקליניים עבור השימוש האנושי הבטוח של התרופות יש לדון (i.e., לפי העניין כדי תיוג). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 ומודול 4 בדרך כלל לא נדרש עבור multisource (generic) מוצרים תרופתיים. אולם במקרים מסוימים כגון שינויים בפרופיל טומאת בטיחות, המחקרים להערכת בטיחות צריכים להתנהל.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. הסקירה הכללית הקלינית בהכרח תתייחס נתוני יישום המסופקים הסיכום הרפואי המקיף, דוחות מחקר קליני הפרט (ואני E3), ודוחות רלוונטיים אחרים; אבל זה צריך להציג את מסקנות והשלכות בעיקר של נתונים אלה, ולא צריך לסכם אותם. במיוחד, הסיכום הקליני אמור לספק סיכום עובדתי מפורט של המידע הקליני של CTD, ואת הסקירה הקלינית אמורה לספק דיון ופרשנות תמציתי של ממצאים אלו יחד עם כל מידע אחר רלוונטי (e.g., חית נתונים או מוצר איכותי רלוונטיות בעיות שעלולות להיות השלכות קליניות). הסקירה הקלינית יש להציג את ההזמנה הבאה: Table of Contents 2.5.1 רציונל פיתוח מוצרים 2.5.2 סקירה כללית של Biopharmaceutics 2.5.3 סקירה לפרמקולוגיה קלינית 2.5.4 סקירה כללית של יעילות 2.5.5 סקירה כללית של בטיחות 2.5.6 יתרונות ומסקנות סיכונים 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 מספק הדרכה עבור התוכן של הסקירה הקלינית.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) תוכן העניינים צריכים לתת את המיקום של כל דו"ח מחקר מודול 3 3.2. S גוף של נתונים - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - יחידת קובץ Active Pharmaceutical מרכיב (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, המידע יש להגיש עבור כל חומר תרופתי. איפה הפניה נעשית על CEP, המבקש חייב לספק מכתב גישת מבעל CEP. המכתב של גישה צריך להינתן מודול 1.2.16. עדות WHO הסף צריכה גם להינתן לפי סעיף זה כאשר הדבר ישים. המועמד צריך מצביע בבירור בתחילת סעיף API (ב PD וב QOS-PD) איך את המידע על ה- API עבור כל יצרן API מוגש. מידע API שהוגש על ידי היצרן המבקש או FPP צריך לכלול את הדברים הבאים בהתאם לאפשרויות בשימוש. Option 1: אישור מסמך סף API. עותק מלא של אישור מסמך סף API צריך להינתן מודול 1, יחד עם תיבת אישור שמולאו כדין בשם היצרן או המבקש FPP. The applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. מאפיינים כלליים S.1.3 - דיונים על כל physicochemical רלוונטי נוסף ומאפיינים API רלוונטיים אחרים שאינם בשליטת מפרט היצרן API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - אם סטריליות של FPP מבוססת על ייצור סטרילי של API אז נתונים על תהליך העיקור יחד עם נתוני אימות מלאים צריך להינתן. -       3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים - מחקרי לזהות הפולימורפים והפצת גודל חלקיקים, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 נהלים ואימות אנליטית - שיטות כלשהו בשימוש על ידי היצרן FPP בנוסף לאלה של מפרט היצרן API. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ אMOBILEציה 2: תעודת התאמתו של לרוקחים האירופיים (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. ההכרזה של גישה עבור CEP יש למלא כיאות על ידי מחזיק CEP מטעם יצרן FPP או המבקש אל סף WHO של תרופות מתוכנות אשר מתייחס CEP. In addition, יש לכלול התחייבות בכתב כי המבקש יודיע NAFDAC במקרה כי CEP יבוטל. ראוי גם הודה על ידי המבקש כי נסיגה של CEP תדרוש תמורה נוספת של דרישות נתוני API לתמוך PD. ההתחייבות הכתובה צריכהמבקש צריך לספק את המידע הבא התיקthעם נתונים מסוכמים QOS-PDowing information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. מאפיינים כלליים S.1.3 - דיונים על כל physicochemical רלוונטי נוסף ומאפיינים רלוונטייsolubilities ואת הפולימורפים פי הנחייתו בסעיף זהh, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section.   3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים - מחקרי לזהות הפולימורפים (למעט מקרים שבהם CEP מציין צורהעל פי הנחייתו בסעיף זהל חלקיקים, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. מפרט S.4.1 - במפרט של היצרן FPP כולל כל בדיקות ומגבלות מידע שאינה קנייניתh וכל בדיקות נוספות קריטריונים לקבלה שאינה נשלטים על CEP ו Ph.Eur. Monograph, כגון הפולימורפים ו / או הפצת גודל חלקיקים. 3.2. S.4.2 / 3.2. נהלים אנליטיים S.4.3 ואימות - לכלניתוח יצווה S.4.4 - תוצאות משתי קבוצות של פיילוט בהיקף לפחותהוכחת עמידה במפרט API של היצרן FPP resultתקנים או חומרי עזר S.5 - מידע על התייחסות לסטנדרטים של היצרן FPPPI specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.  3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 יציבות - למעט מקרים שבהם CEP מציין תקופה בדוק שוב כי הוא זהה או יותר מזה המוצע על ידי המבקש, ותנאי אחסון זהים או בטמפרטורה ולחוAPIMFוהות יותר מאלה המוצעים על ידי המבקש. במקרה של APIs סטרילי, נתונים על התהליך עבור עיקור של API כולל אימות נתונים צריכים להיכלל PD.   Option 3: קובץ תרופות מרכיב אמן פעיל (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, החלק הפתוח (non-proprietary information) צריך להיכלל בשלמותו בתוך PD כנספח 3.2.S. In addition, היצרן המבקש או FPP צריך להשלים את הקטעים הבאים PD ו- QOS-PD במלואו על פי הנחייתו ספק אלא אם צוין אחרת בסעיפים המתאימים: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. הן החלק הפתוח של המבקש ואת החלק המוגבל של יצרן API) מסופק NAFDAC ישירות על ידי יצרן API וכי יש למבקש גישה למידע הרלוונטי APIMF הנוגע לייצור הנוכחי של API. העתק של המכתב של גישאופציהיך להינתן בתוך מודול PD 1. מחזיקי APIMF יכולים להשתמש וההנחיות שנועדו לכל האפשרות "פרטים נוספים על PD" עבור הכנת הקטעים הרלוונטיים חלקי הפתח המוגבלים של APIMFs שלהם. הפניה צריכה להיות גם הנחיות APIMF ב WHO טכני דווח סדרה, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, כולל פרטים מלאים של כימיה, manufacturing process, בקרות איכות במהלך הייצור ואימות תהליך עבור ה- API, יש להגיש את PD כמפורט בסעיפים הבאים של הנחיות אלה. את איכות השירות-PD אמורה להסתיים בהתאם לסעיף 3.1 ההנחיות האלה. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) מידע על המינוח של החומר התרופתי צריך להינתן. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (אכסניה); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., שם לאומי, ארצות הברית אימץ את שמו (USAN), שם יפני מקובלים (JAN); שם בריטית מאושרת (BAN), שירות תקצירים כימיים (CAS) מספר רישום.  השמות הכימיים המפורטים צריכים להיות עקביים לאלה המופיעים בספרות המדעית לבין אלה המופיעים מידע תיוג המוצר (e.g. בסיכום של מאפייני המוצר (SmPC) עלון חבילה, המכונה גם עלון מידע לחולה (PIL)). איפה כמה שמות קיימים השם המועדף יש לציינו. 3.2. מבנה S.1.2 (name, manufacturer) הנוסחה המבנית, כולל סטראוכימיה יחסי ומוחלט, הנוסחה המולקולרית, ואת המסה המולקולרית היחסית צריכה להינתן.  מידע זה צריך להיות עקבי עם זה בסעיף 3.2. S.1.1. עבור ממשקי API הקיימים כמו מלחי המסה המולקולרית של בסיס או חומצה חינם גם צריך להינתן. 3.2. מאפיינים S.1.3 כללי (name, manufacturer) המבנה, נוסחה מולקולרית, משקל מולקולרי נוסחא מבנית מפורטים. מרכזי כיראלי אם בכלל מזוהה. מידע זה יכול לשמש בפיתוח המפרטים, ב FPPs גיבוש ובסופו של בדיקות למטרות שחרור ויציבות. בין התכונות הפיסיקליות והכמ"גיות של API יש לדון, כולל תיאור פיזי, solubilities בממסים נפוצים (e.g. מים, alcohols, dichloromethane and acetone), פרופיל מימית pH מסיסות כמותי (e.g. pH 1.2–6.8, מנה / נפח מסיס), polymorphism, pH וערכי pKa, ultraviolet (UV) מקסימום קליט ספיג טוחן, melting point, מקדם שבירה (עבור נוזל), מקדם hygroscopicity ואת המחיצה (ראה טבלה ב QOS-PD). רשימה זו אינה אמורה להיות ממצה אבל מספקת אינדיקציה לגבי הסוג של מידע שיכול להיכלל. חלקם של הנכסים הרלבנטיים ביותר כדי להיחשב עבור APIs נדונים להלן ביתר פירוט.  Physical description The physical description should include appearance, צבע ומצבו הפיזי. צורות מוצקות יש שתזוהינה גבישים או אמורפי (לראות 3.2.S.3.1 לקבלת מידע נוסף על צורות API מוצקות).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all opאלכוהולr dichloromethane ו אצטון Solubilities במספר הממסים משותפים צריך להינתן (e.g. במים, alcohols, dichloromethane and acetone). Solubilities רחב טווח pH הפיזיולוגי (pH 1.2–6.8) בכמה צריכה להינתן תקשורת שנאגרה ב מיליליטר / מ"ג. אם מידע זה אינו זמין בקלות (e.g. מן הפניות לספרות), צריך להיווצר אותו בתוך הבית. For solid oral dosage forms, נפח המנה / מסיסות צריך להינתן כפי שנקבע על פי הנוסחה:        Largest dosage strength (mg) Dose/sopH 1.2-6.8ume     =                                           The minimum concentration of the drug (מ"ג / מ"ל) * * התואם את המסיסות הנמוכה נקבעה על טווח ה- pH הפיזיולוגי (pH 1.2–6.8) וטמפרטורה (37 ± 0.5 מעלות צלזיוס). על פי שיטת מיון Biopharmaceutics (BCS), מאוד מסיס (או מתיוגסיס במים) APIs הם אלה עם נפח מנה / מסיסות של ≤ 250 ml. For example, תרכובת יש המסיסות הנמוכה ביותר שלה ב 37 ± 0.5 ° C, 1.0 מ"ג / מ"ל ​​ב- pH 6.8 והוא זמין 100 mg, 200 מ"ג ו 400 עוצמות מ"ג. API זה לא ייחשב API BCS מסיס מאוד כמו נפח ממ"ל / מסיסותו עולה 250 ml (400 מ"ג / 1.0 מ"ג / מ"ל ​​= 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) הרשימה הבאה מסבירה היכן יש למקם נתונים ספציפיים PD: ■ הצורה פולימורפיים(s) נוכח API המוצע צריך להיות רשום בסעיף 3.2. S.1.3. ■ התיאור של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (3.2.S.2.2) צריך לציין איזה טופס פולימורפיים מיוצר, where relevant. ■ הפניות הספרות או המחקרים שבוצעו לזהות צורות צורות האפשריות של API, כולל את תוצאות המחקר, צריך להינתן בסעיף 3.2. S.3.1. ■ אם צורה פולימורפיים הוא שיוגדר או מוגבל (e.g. עבור ממשקי API שאינם BCS מסיס מאוד ו / או שם פולימורפיזם זוהה כבעיה), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. מידע נוסף כלול בסעיפים בהפניה של הנחיות אלה.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), המחקרים שבוצעו כדי לקבוע את התפלגות גודל חלקיקים של API צריכים להינתן בסעיף 3.2.S.3.1 (ראה סעיף זה של הנחיות אלה לקבלת מידע נוסף).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. עיין הנחיות ICH: Q6A ו Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. יצרן S.2.1(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, בדיקות ואחסון של ממשק ה- API צריכות להיות רשומים. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. טחינה של API) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) ויחידות(s)), rather than the administrative offices. מספר טלפון(s), מספר פקס(s) וכתובת דואר אלקטרוני (es) should be provided. הרשאת ייצור תקפה צריכה להינתן לייצור APIs. If available, תעודת עמידת GMP צריכה להינתן ב PD ב Module 1. 3.2. תיאור S.2.2 של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (name,                  Manufacturer) התיאור של תהליך ייצור API מייצג את מחויבותה של המבקש לייצור של API. מידע צריך להינתן כדי לתאר את תהליך הייצור מספק בקרות בתהליך. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) צריך להינתן שכולל נוסחאות מולקולריות, משקולות, טווחי תשואה, מבנים כימיים של חומרים המוצא, intermediates, ריאגנטים משקף API סטראוכימיה, ומזהה לתנאי הפעלה ממס.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. הנרטיב צריכה לכלול, for example, כמויות של חומרי גלם, solvents, זרזים ריאגנטים המשקפים הסולם יצווה נציג לייצור מסחרי, זיהוי שלבים קריטיים, שולט בתהליך, תנאי ציוד הפעלה (e.g. temperature, לחץ, pH, והזמן).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. צעדי עיבוד מחדש יש לזהות מוצדקת. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF ניתן להצביע על מידע סודי. במקרה הזה, אם מידע מפורט יותר מוצג בחלק המוגבל, המידע שיסופק על קטע זה של PD כולל תרשים זרימה (כולל מבנים מולקולריים וכל ריאגנטים ממסים) ו מתאר בקצרה את תהליך הייצור, עם דגש מיוחד על השלבים הסופיים, לרבות פעולות טיהור. However, עבור APIs סטרילי, אימות נתונים מלאים על תהליך העיקור צריכים להינתן בחלק הפתוח (במקרים בהם אין עיקור נוספת של המוצר הסופי). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. כפי שנאמר ב Q7 ICH ו WHO סדרה דווח טכנית, No. 957, Annex 2, הנקודה שבה החל חומר API מוחדר תהליך הייצור היא נקודת מוצא היישום של דרישות GMP. חומר המוצא API עצמו צריך להיות מוצע והבחירה שלו מוצדקת על ידי היצרן ומקובל ככזה על ידי שמאי. חומר המוצא API יש המוצע תוך התחשבות במורכבות של המולקולה, הקרבה של חומר המוצא API ל- API הסופי, הזמינות של החומר המוצא API בתור כימיים מסחריים בקרות איכות דגש על חומר מוצא API. הצדקה זו צריכה להיות מתועדת בתיק המסמכים ולהיות זמין לבדיקה על ידי פקחי NAFDAC GMP. במצבים בהם חומר המוצא API הוא מולקולה מורכבת רק מספר מינימלי של צעדים סינתטיים מה- API הסופי, מולקולה נוספת הנקראת החומר המוצא של סינתזה יש מוצע הבחירה שלה מוצדקת על ידי המבקש. חומר המוצא לסינתזה מגדיר את נקודת המוצא בתהליך ייצור עבור API לתארו יישום. המועמד צריך להציע ולהצדיק אשר חומרים צריך להיחשב חומרי מוצא לסינתזה (ראה סעיף 3.2.S.2.3 לקבלת הנחיות נוספות). במקרה שבו מבשר את ה- API מתקבל על ידי תסיסה, או ממקור צמחי או מן החי, יכולה להיחשב מולקולה כזו החומר המוצא API קשר מורכב. סינתזת צעד אחד עשויה להתקבל במקרים חריגים, for example, איפה החומר ההתחלתי API מכוסה על ידי CEP, או היכן API חומר המוצא היא API מקובל באמצעות הליך מיון מוקדם APIMF או API בתוך הסף WHO של תרופות מתוכנת, או כאשר המבנה של ה- API הוא כל כך פשוט כי סינתזת צעד אחד יכולה להיות מוצדקת, e.g. ethambutol או ethionamide. בנוסף לתיאור המפורט של תהליך הייצור לפי ICH M4Q, ההתאוששות של חומרים, if any, צריך להיות מתואר בפירוט עם הצעד שבו הם מוכנסים בתהליך. פעולות השחזור צריכה להיות מבוקרת כזו מספקת כי רמות הטומאה לא תגדל עם הזמן. עבור התאוששות של ממיסים, כל עיבוד כדי לשפר את האיכות של הממס התאושש צריכה להיות מתוארת. לגבי מיחזור של filtrates (ותמיסות אם) כדי להשיג יבולים שניים, מידע צריך להיות נגיש פעמי אחזקה מרביות של ותמיסות אם מספר המרבי של פעמים את החומר ניתן למחזר. נתונים על רמות טומאה צריכים להינתן כדי להצדיק מחזור של filtrates. איפה ישנם אתרי ייצור מרובים בשימוש על ידי יצרן API אחד, צריכה להינתן רשימה מקיפה בצורת טבלה המשווה את התהליכים בכל האתרים ועל הבלטת הבדלים.דכל הממסים המשמשים לייצור (כולל טיהור ו / או צעד התגבשות(s)) יש לזהות בבירור. ממיסים שמשמש בשלבים הסופיים צריך להיות של טוהר גבוהה. שימוש בממיסים התאושש בשלבים הסופיים של טיהור ו / או התגבשות אינו מומלץ; however, ניתן להצדיק את השימוש שלהם על המצגת להפגין נתונים מספיקים כי התאושש ממסים לעמוד בסטנדרטים המתאימים כפי שמתואר Q7 ICH. איפה צורות צורות או אמורפי זוהו, הטופס הנובע הסינתזה יצוין. איפה גודל חלקיק נחשב תכונה קריטית (לראות 3.2.S.3.1 לפרטים) שיטת צמצום גודל חלקיקים(s) (e.g. טחינה או micronization) צריך להיות מתואר. צדקה צריכה להינתן לשימוש של תהליכי ייצור חלופיים. צריכים להיות מוסברים תהליכים אלטרנטיביים עם אותה רמת הפירוט באשר לתהליך הראשוני. יש הוכיח כי קבוצות שהשיגו תהליכים האלטרנטיביים אותו פרופיל הטומאה כפי שהתקבלו על ידי התהליך היסודי. אם פרופיל הטומאה המתקבל הוא שונה זה צריך לבוא לידי ביטוי כדי להיות מקובל על פי הדרישות המתוארות תחת S.3.2. זה מקובל על מנת לספק מידע הדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע APIףאיפה פרטים מלאים ניתנים התיקדווח מיד NAFDAC בהתאם לדרישות של הנחיות וריאציה NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) חומרים המשמשים לייצור של API (e.g. חמרי גלם, starting materials, solvents, reagents, זרזים) צריך להיות רשום זיהוי המקומות שבהם כל חומר המשמש בתהליך. מידע על איכות ובקרה של חומרים אלה צריכים להינתן. מידע הוכחת כי חומרים לעמוד בסטנדרטים המתאימים לשימושם המיועד צריך להינתן, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק עבור סעיף זה. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. החומר המוצא API צריך להיות מאופיין במלואו ומפרטים המתאימים מוצעים מוצדק, including, at a minimum, בקרה זהות, assay, תוכן טומאה וכל תכונה קריטית אחרת של החומר. עבור כל חומר מוצא API, השם והכתובת של האתר ייצור(s) של היצרן(s) יש לציין. להלן תיאור קצר של הכנת חומר המוצא API צריך להינתן עבור כל יצרן, including the solvents, זרזים ריאגנטים שימוש. סט יחיד של מפרטים צריך להיות מוצע עבור החומר המוצא כי חל חומר מכל המקורות. כל שינוי עתיד יצרני חומר מוצא API, במצב של הכנה או מפרטים יש ליידע. כפי שצוין בסעיף 3.2.S.2 ישנם מקרים בהם חומר המוצא של סינתזה ייתכן שיהיה צורך גם להיות מוגדר. In general, חומר המוצא של סינתזה המתואר PD צריך: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. חומצות, בסיסים, מלחים, אסטרים ונגזרים דומה של API, כמו גם את תאומת הגזע של API אננטיומר יחיד, אינם נחשבים ביניים סופיים; b)            be a well characterized, חומר מבודד מטוהר עם המבנה שלה הובהר באופן מלא כולל סטראוכימיה שלה (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, זיהומים מוגדרים ומוחלטים; d)            be ריאגנטיםated as a significant structural fragment into the structure of the API. עותקים של מפרטי החומרים המשמשים הסינתזה, חילוץ, צעדי בידוד וטיהור צריכים להינתן ב PD, כולל חומרים החל, reagents, solvents, זרזים וחומרים התאוששו. אישור צריך להינתן כי מפרטי חלות חומרים המשמשים בכל אתר ייצור. תעודת אנליזה של חומר המוצא של סינתזה צריך להינתן. סיכום של המידע על חומרי מוצא צריך להינתן QOS-PD. מסחר ה- carry-over של זיהומים של חומרים החל לסינתזה לתוך API האפיון S.3יחשב ודן. מכתב של עדות צריך להינתן המאשר כי API ואת חומרי מוצא ריאגנטים המשמשים לייצור API הם ללא סיכון של סוכני משדר של encephalopathies ע"ש החיה. תאריך כניסה הישמעות הוכחת CEP עם המלצות על ספגת המוח ע"ש transmissible (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. בקרות S.2.4 של צעדי ביניים קריטיים (name, manufacturer) Critical steps: בדיקות וקריטריונים לקבלה (עם הצדקה כולל נתוני הניסוי) שבוצע על שלבים קריטיים שזוהו 3.2.S.2.2 של תהליך הייצור כדי להבטיח שהתהליך נשלט צריכים להינתן. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, למעט מידע שהוא רלוונטי גם עבור המבקש. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. יש לזהות השלבים הקריטיים. אלה יכולים לכלול: צעדים שבם זיהומים משמעותיים מסולקים או הציגו; צעדי החדרת אלמנט מבני מולקולרי חיוני כגון מרכז כיראלי או וכתוצאה מכך שינוי כימי גדול; צעדים שיש השפעה על מאפיינים של מצב מוצק והומוגניות של API שעשויה להיות רלוונטי לשימוש בצורות מינון מוצקים. מפרט עבור ביניים מבודדים צריך להינתן ולכלול באיפה הליך APIMF משמשונים לקבלה עבור זהות, טוהר assay, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. אימות תהליך S.2.5 ו / או הערכה (name, manufacturer) אימות תהליך ו / או הערכת מחקרים לעיבוד עיקור האהדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע API שבו פרטים מלאים ניתנים התיקnt for this section of tאולטרה סגולfollowing requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. צפוי כי תהליכי הייצור עבור כל APIs נשלטים כראוי. אם ה- API מוכן כמו סטרילי תיאור מלא צריך להינתן של העיבוד האספטי ו / או שיטות עיקור. תיאור הבקרות משמש כדי לשמור על סטריליות של API במהלך אחסון והובלה צריך גם להינתן. תהליכים אלטרנטיביים צריכים להיות מוצדקים ותארו (לראות הדרכת 3.2.S.2.2 עבור רמת הפירוט הצפויה). 3.2. פיתוח תהליך ייצור S.2.6 (name, manufacturer) תיאור ודיון צריך להינתן השינויים המשמעותיים שנעשו על תהליך הייצור ו / או בהתייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק בסעיף זה של PD או biowaiver, סולם למעלה, pilot, and, if available, קבוצות היקף הייצור.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים (name, manufacturer) אישור של מבנה המבוסס על, e.g. ניתוחי מסלול רפאים סינטטיים צריכים להינתן. מידע כגון פוטנציאל איזומריה, זיהוי של סטראוכימיה, או הפוטנציאל הפולימורפים להרכיב אמורה להיכלל גם. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) העתקים מאושרים של ספקטרה, הקצאות שיא פרשנות מפורטת של נתונים ממחקרים שבוצעו על מנת להבהיר ו / או לאשר את המבנה של ה- API. את איכות השירות-PD צריכה לכלול רשימה של המחקרים שבוצעו מסקנה מן המחקרים (e.g. האם התוצאות תומכות המבנה המוצע). עבור ממשקים API שאינם שמתוארים תרופות מוכרות רשמית, המחקרים בוצעו על מנת להבהיר ו / או לאשר את המבנה הכימי בדרך כלל כוללים ניתוח יסודות, אינפרא אדום (IR), ultraviolet (UV), תהודה מגנטית גרעינית (NMR) ספקטרה המונית (MS) studies. בדיקות נוספות עשויים לכלול עקיפת אבקת רנטגן (XRPD) ו סריקת calorimetry הפרש (DSC). עבור APIs מתוארות במסגרת תרופות מוכרות רשמי בה הוא בדרך כלל מספיק כדי לספק עותקים של הספקטרום האינפרא האדום של API מכל אחד היצרן המוצע(s) לרוץ בו זמנית עם תקן פניית תרופות מוכר רשמית. ראה 3.2.S.5 סעיף לפרטים על התייחסות לסטנדרטים מקובלים או חומרים.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, יש לציין שזה אם stereoisomers הספציפי או תערובת של stereoisomers שמשה את biostudies ההשוואתי, מידע צריך להינתן על stereoisomer ב- API הוא לשמש FPP. איפה את הפוטנציאל stereoisomerism קיים, יש לכלול דיון של איזומרים האפשרי שיכול לנבוע מתהליך הייצור ואת הצעדים שבם כירליות הוצגו. הזהה של רכב isomeric של API לזה של ה- API של המוצר קומפרטור יש להקים. מידע על התכונות הפיסיקליות והכימיות של תערובת isomeric או אננטיומר אחד צריך להינתן, as appropriate. המפרט API צריכה לכלול בדיקה כדי להבטיח זהות isomeric וטוהר. הפוטנציאל interconversion של איזומרים בתערובת isomeric, או racemization של אננטיומר אחד יש לדון. כאשר אננטיומר יחיד של API נטען עבור APIs הלא התרופות, הוכחות חד משמעיות תצורה המוחלטת של מרכזי אסימטרי צריכים להינתן, כגון נקבע על ידי צילום רנטגן של גביש יחיד. אם, מבוסס על המבנה של API, אין פוטנציאל stereoisomerism, זה מספיק כדי לכלול הצהרה ברוח זו. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. פולימורפיזם מאופיין ביכולת של API להתקיים כפי שניים או יותר שלבי גבישים שיש הסדרים שונים ו / או תצורות של המולקולות בסריג הגבישי. מוצקי אמורפיים מורכבים הסדרים מופרעים של מולקולות ואינם בעלי הגבישי להבחין. Solvates הם צורות גבישיות המכילות גם כמויות stoichiometric או nonstoichiometric של ממס. אם הממס המשולב הוא להשקות את solvates גם ידוע בכינויו הידרט. צורות פולימורפיות של אותה התרכובת הכימית שונות במבנה של מצב מוצק פנימי, therefore, עשוי להחזיק תכונות כימיות ופיסיקליות שונות, אריזה כוללת, התרמודינמית, ספקטרוסקופיות, קינטי, מאפייני interfacial ומכניות. מאפיינים אלה יכולים להיות השפעה ישירה על processability API, יכולת ייצור של מוצר הפרמצבטיקה ואיכות מוצר וביצועים, יציבות כולל, פירוק ו זמינות ביולוגית. המראה לא הצפוי או ההיעלמות של צורת צורות עשוי להוביל לתוצאות חמורות תרופות. מועמדים מתוך כוונה לרשום מוצרים עם יצרני NAFDAC ו- API צפויים להיות בעל ידע מספיק על פולימוS.2.2זם של ממשקי API המשמש ו / או הפיק. מידע על פולימורפיזם יכול לבוא מן הספרות המדעית, פטנטים, תכולה או אזכור אחר כדי לקבוע אם פולימורפיזם היא דאגה, e.g. עבור ממשקי API שאינם BCS מאוד מסיס. בהיעדר נתונים שפורסמו על ממשקי APDSCאינם BSC מאוד מסיס, הקרנה פולימורפיים תהיה צורך לקבוע אם ה- API יכול להתקיים יותר בצורה גבישית אחת. הקרנת Polymorphic מושגת בדרך כלל באמצעות מחקרי התגבשות באמצעות ממסים תנאים שונים. מספר שיטות שניתן להשתמש בהם כדי לאפיין את צורות צורות של API. הפגנה של מבנה בלתי שווה על ידי קרני ה- X עקיפה גביש יחיד נחשבת כיום ראיות מוחלטות של פולימורפיזם. XRPD יכול לשמש גם כדי לספק הוכחה חד-משמעית של פולימורפיזם. שיטות אחרות, מיקרוסקופ כולל, ניתוח תרמי (e.g. DSC, גרווימטריה תרמי מיקרוסקופ שלבים חם) ספקטרוסקופיה (e.g. IR, ראמאן, תהודה מגנטית גרעינית של מצב מוצק (ssNMR)) מועילים עבור אפיון נוסף של צורות פולימורפיות. איפה פולימורפיזם היא דאגה, המועמדים או היצרנים של APIs צריכים להוכיח כי שיטה מתאימה, מסוגלים הפולימורפים שונים המייחדים, נגיש להם. עץ החלטות 4 ניתן להשתמש Q6A של ICH שבו ההקרנה היא הכרחית 4(2) ניתן להשתמש כדי לחקור אם יש צורות צורות שונות מאפיינים שונים שעשויים להשפיע על הביצועים, זמינות ביולוגית ויציבות של FPP וכדייתר על כןט אם polymorph מועדפת צריך להיות במעקב על השחרור ועל אחסון של API. איפה יש polymorph מועדפת, קריטריונים לקבלה צריכים להיות משולבים בתוך מפרט API כדי להבטיח שוויון פולימורפיים של החומר המסחרי וכי של אצוות API המשמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. אפיון פולימורפיים של אצוות API המשמש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים על ידי השיטות הנ"ל צריך להינתן. השיטה משמשת לשליטת טופס פולימורפיים יש הפגינה להיות ספציפי עבור הצורה המועדפת. פולימורפיזם יכול לכלול גם מוצרי solvation או הידרציה (הידוע גם בשם הפולימורפים פסאודו). אם ה- API משמשת בצורה solvated, את המידע הבא צריך להינתן: ■ מפרט עבור ה- API ללא ממס 3.2.S.2.4, אם תרכובת כי הוא מבשר סינתטי; ■ מפרט עבור ה- API solvated כולל הגבלות המתאים על היחס של API משקל ממס (עם נתונים כדי לתמוך גבולות המוצעת); ■ תיאור של השיטה ששימשו להכנת solvate ב 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, או FPPs נוזל המכיל API שלא נמס, חלוקת גודל חלקיקים של החומר יכולה להשפיע על במבחנה ו / או בהתנהגות vivo של FPP. התפלגות גודל חלקיקים יכולה להיות גם חשובה בביצועי טופס מינון (e.g. משלוח של מוצרים שאיפה), השגת אחידות של תוכן בטבליות במינון נמוך (e.g. 2 mg or less), חלקות רצויות הכנות עיניים ויציבות של השעיות. אם התפלגות גודל חלקיקים הוא פרמטר חשוב (e.g. כמו במקרים הנ"ל), תוצאות חקירה של מספר אצוות של API צריכות להינתן, אפיון כולל של אצווה (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. מפרטי API צריכים לכלול שולטים על חלוקת גודל חלקיקים כדי להבטיח עקביות עם החומר יצווה (es) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים ואת biowaiver ההשוואתיים (e.g. למגבלות D10, D50 ו- D90). הקריטריונים צריכים להיות הוקמו סטטיסטית, מבוסס על סטיית התקן של תוצאות הבדיקה מן המחקרים שהוזכרו לעיל. הדוגמא הבאה מסופקת להמחשה כפי קריטריונים לקבלה אפשריים גבולות התפלגות גודל חלקיקים: ▪        d10 not more than (NMT) 10% פחות של הנפח הכולל מ מיקרומטר X; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% של הנפח הכולל פחות מ מיקרומטר XXXX. פקדים נוספים על התפלגות גודל חלקיקים יכולים להיחשב מקובל, אם מדעי מוצדק. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 זיהומים (name, manufacturer) מידע על זיהומים צריך להינתן. פרטים על עקרונות וכלים לניהול זיהומים (e.g. reporting, identification and qualification) מתוארים ב Q3A ICH, הנחיות טומאה Q3B ו Q3C (10-12). מידע נוסף לפרט על כמה מהאלמנטים נדון בהנחיות ICH מפורט להלן. לא משנה אם תקן תרופות נטען, צריך להינתן דיון של הזיהומים הפוטנציאליים בפועל נובע הסינתזה, לייצר או השפלה של API. זה אמור לכסות חומרים המוצא, by-products, intermediates, זיהומים כיראליות ומוצרים שפלים ועליו לכלול את השמות הכימיים, מבנים מקורותיה של זיהומים. הדיון של ממשקי API תרופות לא צריך להיות מוגבל הזיהומים המפורטים המונוגרפיה API. הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את המידע על APIrelated וזיהומים הקשורים בתהליך. בשנות ה QOSPD, המונח "המקור" מתייחס איך ואיפה הטומאה הוצגה (e.g. "סינטטי ביניים משלבים 4 של סינתזה" או "פוטנציאל תוצר לוואי עקב התארגנות מחודשת משלב 6 של סינתזה"). ראוי גם לציין אם הטומאה הוא מטבוליט של API. ספי ICH לדיווח, identification (משמש לקביעת הגבול עבור זיהומי פרט ידועים) הסמכה נקבעת על בסיס פוטנציאל חשיפת הטומאה, e.g. על ידי המינון המקסימאלי (MDD) של API. עבור APIs הזמין בצורות מינון מרובי חוזק שיש ערכי MDD שונים, קיים הכרח כי הספים והבקרות מתאימות לכל המצגות להיחשב להבטיח כי הסיכונים שמציבים זיהומים טופלו. זו מושגת בדרך כלל על ידי שימוש MDD ימי הפוטנציאל הגבוה ביותר, ולא מינון התחזוקה. עבור מוצרים parenteral המינון שעתי המרבי של ממשק ה- API צריך להדיווחזיהוי והסמכהוצא חצי-סינתטי לא בגדריו של הנחיות טומאה ICH. However, בהתאם לאופי של API ואת מידת צעדי השינוי הכימי, העקרונות בדבר שליטת זיהומים (e.g. reporting, identification and qualification) ניתן יהיה להרחיב חלות APIs ממוצא חצי-סינתטי. As an illustrative example, ב- API מולקולה מבשרת אשר נגזר תלימודים תסיסה או מוצר טבעי ממקור צמחי או מן החומרים התחלתייםר מכן עברה תגובות שינוי המספר כימיות, היה בגדריו של הנחיות טומאת ICH כלל, ואילו API אשר צעד כימי בלעדי הייתה ההיווצרות של מלח ממוצר תסיסה הייתה בדרך כלל לא. המובן שיש רוחב כמה עבור סוגים אלה של APIs. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities noNMTonsidered during the development of the monograph. Furthermore, שינוי בייצור או המקור עלול להצמיח זיהומים נוספים שאינם בקרה נאותה על המונוגרפיה התכולה הרשמית. כתוצאה, PD כל נבחנת באופן עצמאי לשקול זיהומים פוטנציאליים העלולים להיגרם כתוצאה התוואי המוצע(s) של סינתזה. מסיבות אלו ICH מגביל עבור זיהומים שלא צוינו (e.g. NMT 0.10% or 1.0 מ"ג צריכת יום (לפי הנמוך מביניהם) עבור APIs שיש ≤ MDD 2 יום טוב) מומלץ בדרך כלל, ולא למגבלות הכלליות עבור זיהומים שלא צוינו שעשויה להופיע מונוגרפיה התכולה הרשמית, אשר עלול להיות גבוה מגבול ICH הישים. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. המגבלה שצוינה עבור טומאה מזוהית תרופות מוכרות רשמי נחשבת בדרך כלל להיות מוסמכת. להלן אופציה נוספת עבור הסמכה של זיהומים ב- APIs קיים: המגבלה טומאה נוכח גם API קיים יכולה להתקבל על ידי השוואה בין התוצאות של בדיקות עבור זיהומים נמצאים API קיים לאלו שנצפו מוצר חדשני באמצעות אותו תוקף, יציבות-המציין הליך אנליטיים (e.g. השוואתי (כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים (HPLC) studies). אם דגימות של המוצר החדשן אינן זמינות, פרופיל הטומאה עלול גם להיות לעומת FPP prequalified שונה עם אותו המסלול של מאפייני ממשל ואת דומים (e.g. לוח לעומת קפסולה). מומלץ כי המחקרים להתנהל על דוגמאות דומות (e.g. דגימות של גיל דומה) כדי לקבל השוואתוצרי לוואיותית של פרופילי הטומאה. רמות של זיהומים שנוצרו ממחקרים תחת מואצים או הדגישו תנאי אחסון של החדשן או prequalified FPP אינם נחשבות מקובלים / מוסמך. טומאה שצוינה נוכח API קיים נחשבת מוסמכת אם סכום הטומאה ב- API קיים משקף את הרמות שנצפו החדשן או FPP prequalified.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. זה שהקים בהתחשב ספי זיהוי והסמכה עבור זיהומים API הקשורות (e.g. starting materials, by-products, intermediates, זיהומים כיראלי או מוצרים פגומים) ואת מגבלות ריכוזי זיהומים הקשורים בתהליך (e.g. ממיסים שיורית) על פי הנחיות ICH הישימות (e.g. Q3A, Q3C). רמת מיומן יוכל להיחשב הגבול המקסימלי המותר. However, גבולות אשר רחבים יותר באופן משמעותי את יכולת תהליך הייצור בפועל נמנעים בדרך כלל. מהסיבה הזו, הקריטריונים לקבלה גם נקבעים תוך התחשבות ברמות בפועל של זיהומים נמצאו בכמה אצוות של API מכל יצרנית, כולל הרמות נמצאות בקבוצות המשמשות במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. כאשר הדיווח על תוצאות הבדיקות הכמותיות, התוצאות המספריות האמיתיות צריכות להינתן ולא הצהרות מעורפלות כגון "בתוך גבולות" או "תואם". במקרים בם מספר רב של קבוצות נבדקו מקובל לסכם את התוצאות של כל הקבוצות נבדקו עם מגוון של תוצאות אנליטיות. אם יש מזוהים זיהומים המפורטים מונוגרפיה התכולה הרשמית שאינם בשליטת שגרת המוצע בתוך הבית הליך אנליטיים, צדקת הדרתן מן הניתוחים שגרה צריכה להינתן (e.g. "זיהומים D, E ו- F מנויה לרוקחים הבינלאומיים (Ph.Int.) Monograph אינם זיהומים פוטנציאליים מהמסלול המוצע של סינתזה בשימוש על ידי היצרן X"). אם צדקה מקובלת לא יכולה להינתן זה צריך לבוא לידי ביטוי כי שגר בתוך בית השיטה הוא מסוגל להפריד ואיתור הזיהומים המפורטים המונוגרפיה התכולה הרשמית ברמה סבירה (e.g. 0.10%). אם הפגנה כזו לא יכולה להתבצע, צריך להתנהל מחקר חד פעמי יישום שיטת התרופות כדי אצוות כמה אחרון כדי להדגים את ההיעדרות של הזיהומים מפורטים התרופות. הייתי בכיתה השנייה ממס(s) השתמש לפני השלב האחרון של תהליך הייצור עשוי ליהנות מפטור ובקרה שוטפת ב מפרטי API אם הצדקה מתאימה מסופקת. הגשת תוצאות הוכחה פחות 10% מגבלת Q3C ICH (ואני אופציה) הממס(s) בשלוש קבוצות רצופות בהיקף ייצור או שש קבוצות פיילוט בקנה מידה רצופות של API או ביניים מתאימים תיחשבנה הצדקה מקובלת. ממסי השלב האחרונים המשמשים בתהליך תמיד צריכים להיות נשלטו באופן שיגרתי ב- API הסופי. לקבלת הדרכה על גבולות ממס שיורי מקובל להתייחס Q3C ICH. המגבלה עבור שאריות של trimethylamine (תה) הוא גם 320 PPM על בסיס אפשרות Q3C ICH I או 3.2 מ"ג / יום על בסיס החשיפה היומית המותרת (PDE). היעדר ידוע, זיהומים רעילים מבוססים היטב (genotoxic) השתמשו בתהליך או נוצר בתור מוצר על ידי יש לדון וצריך המוצע גבולות מתאימים. הגבולות צריכים להיות מוצדקים על ידי התייחסות מתאימה כדי הדרכה זמינה (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) או הדרכת USFDA עבור תעשייה. זיהומי genotoxic ומסרטנים ב חומרי סמים ומוצרים, גישות מומלצות) או על ידי מתן נתוני בטיחות ניסיוניים או נתונים שפורסמו בכתבי עת ביקורת עמיתים. שאריות של זרזי מתכת המשמשות בתהליך הייצור הנחוש להיות נוכחים בקבוצות של API יש מבוקרת מפרטים. דרישה זו אינה חלה על מתכות שאינן רכיבים מכוונים של חומר התרופות (כמו יון נגד של מלח) או מתכות המשמשות בתור חומר לא פעיל תרופות ב FPP (e.g. פיגמנט תחמוצת ברזל). הקו המנחה על הגבולות המפרט עבור שאריות של זרזי מתכת או חומרים כימיים מתכת (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) יכולים לשמש או כל גישות שווות לטפל בבעיה זו. הדרישה בדרך כלל אינה חלה על מזהמי מתכת זרים כי הם יותר מטופלות כראוי על ידי GMP, שיטות הפצה טובות (תמ"ג) או כל הוראה איכות רלוונטית אחר כגון בדיקת מתכות כבדות מונוגרפיות של הפרמקופיאות הכיר בכך לכסות זיהום מתכות שמקורם ציוד ייצור ואיכות הסביבה. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. בקרת S.4 של API (name, manufacturer) 3.2. מפרט S.4.1 (name, manufacturer) המפרט של ה- API צריך להינתן. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: " "רשימת הבדיקות, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Conformance to specifications’ means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, מפרטים כולל מכל יצרנית API כמו גם אלה של היצרן FPP. המפרט API של היצרן FPP צריך לסכם על פי הטבלה בתבנית QOS-PD תחת הכותרות: בדיקות, acceptance criteria and analytical procedures (כולל סוגים, sources and versions for the methods). ▪ התקן שהוכרז על ידי המבקש יכול להיות תקן תכולת הכרה רשמי (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ עבור נהלים אנליטיים, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, עקיפה HPLC או לייזר), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP או בתוך הבית) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. במקרים בהם יש יותר היצרן API אחד, למפרט API של יצרן FPP צריך להיות סט אחד הידור של מפרטים כי הוא זהה עבור כל יצרן. זה מקובל לשכב במפרט יותר קריטריון קבלה אחת ו / או שיטה אנליטית עבור פרמטר יחיד עם ההצהרה "עבור ה- API של יצרן" (e.g. במקרה של ממסים שיורית). כל הבדיקות הלא שגרתית יש לזהות בבירור ככאלה מוצדק יחד עם ההצעה על תדירות הבדיקות הלא שגרתיות. הקו המנחה Q6A ICH (6) מתווית המלצות עבור מספר הבדיקות אוניברסליות ספציפיות קריטריוני APIs. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C ו הפרמקופיאות הכרה רשמית. 3.2. S.4.2 נהלים אנליטיים (name, manufacturer) נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת API צריך להינתן. עותקים של הנהלים אנליטיים בתוך הבית משמשים להפקת תוצאות בדיקות מסופקות PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. אלא אם כן שונה זה לא הכרחי כדי לספק עותקים של נהלים אנליטיים תכולת הכרה הרשמית. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay / שיטות טומאה, גז כרומטוגרפיה (GC) שיטות) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם נהלים אנליטיים-הבית של היצרן FPP לקביעת ממסים שיורית, assay and purity of the API, בסעיף 2.3.S.4.2 של QOS-PD. שיטות אחרות נהגו להפיק נתונים assay וטוהר ב PD ניתן לסכם 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. באופן רשמי שיטות תכולות מוכרים לא צריכות לסכם, אלא אם שינויים נעשו. למרות HPLC נחשב בדרך כלל את שיטת הבחירה לקביעת זיהומים הקשורים API, שיטות הכרומטוגרפיה אחרות כגון כרומטוגרפיה GC ו-שכבה דקה (TLC) יכול לשמש גם אם כראוי תוקף. זיהוי חומרים נלווים, התייחסות לסטנדרטים צריכים להיות זמינים בדרך כלל עבור כל אחד הזיהומים המזוהים, במיוחד אלה הידועים כרעילים ואת הריכוז של זיהומים יש לכמת נגד התייחסות לסטנדרטים שלהם. סטנדרטי טומאה ניתן להשיג הפרמקופיאות (זיהומי פרט או תערובות רזולוציה), ממקורות מסחריים או בתוך הבית מוכן. זה נחשב מקובל להשתמש ב- API כתקן חיצוני כדי להעריך את הרמות של זיהומים, סיפק את הגורמים לתגובה של זיהומים אלה הם קרוב מספיק לזה של ה- API, i.e. בין 80 and 120%. במקרים בהם הגורם לתגובה הוא מחוץ לטווח זה הוא עדיין עשוי להיות מקובל להשתמש ב- API, בתנאי מוחל בגורם תיקון. נתונים לתמוך חישוב של גורם התיקון צריכים להינתן על שיטת in-house. זיהומים לא מודגשים ניתן לכמת באמצעות פתרון של API כתקן ההתייחסות בריכוז מתאים מההגבלה שנקבעה עבור זיהומים שלא צוינו פרט (e.g. 0.10%). המבחן עבור חומרים נלווים ב Ph.Int. מונוגרפיה על lamivudine משמשת דוגמא טיפוסית. הבדיקות התאמתו המערכת (טמפרטורת פני הים) מייצגים חלק אינטגרלי של השיטה והם משמשים כדי להבטיח את הביצועים משביע רצון של המערכת כרומטוגפיות נבחר. כתוצאה מינימום, HPLC ושיטות טוהרות GC צריכות לכלול טמפרטורת פני ים לפתרון ואת הדירות. עבור שיטות HPLC לשלוט זיהומים API הקשורות, זה נעשה בדרך כלל באמצעות פתרון של API עם ריכוז המתאים הגבול עבור זיהומים שלא צוינו. החלטה של ​​פסגות משחררי שני הקרוב מומלץ בדרך כלל. However, ניתן להשתמש הבחירה של פסגות אלטרנטיבה אם מוצדק (e.g. בחירה של טומאה רעילה). In accordance with the Ph.Int. בפרק על שיטת הניתוח במבחן הדירות צריך לכלול מספר מקובלת של זריקות לשUVל. שיטות assay HPLC צריכות לכלול טמפרטורת פני ים עבור דירוכמו גם אלה המוצעים לבדיקה שגרתית של API על ידי היצרן FPPרטית. עבור שיטות TLC, הטמפרטורות פני צריכות לאמת את היכולת של המערכת להפריד ולזהות את אנליטי(s) (e.g. באמצעות החלת כתם מתאים API בריכוז המתאים גבול זיהומים שלא צוינו). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. אימות S.4.3 של נהלים אנליטיים (name, manufacturer) Analytical vaassay וטוהר של APIל נתוני הניסוי עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת API, should be provided. עותקים צריכים להינתן של דוחאו 2.3.S.7.3ת עשל QOS-PDלים אנליטיים המשמשים ליצירת תוצאות בדיקות מסופקים PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, שיטות GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם את המידע אימות של נהלים אנליטיים של היצרן FPP לקביעת ממסים שיורית, assay and purity of the API, בסעיף 2.3.S.4.3 של QOSPD. נתוני התיקוף של שיטות אחרות נהגו להפיק נתוני assay וטוהר ב PD ניתן לסכם 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. מקורות שונים של אותו API או FPP יכול להכיל זיהומים ו / או מוצרים פגומים שליציבות S.7 במהלך הפיתוח של המונוגרפיה. Therefore, שיטת מונוגרפיה ואת התכולה צריכה להיות הפגינה מתאימה כמו לשלוט פרופיל הטומאה של API מהמקור המיועד(s). אימות בכלל לא הכרחי עבור שיטות assay API התכולה. However, ספציפי של שיטת assay התכולה ספציפית יש הפגין אם ישנם זיהומי פוטנציאל כלשהו שאינגברת מפורט המונוגרפיה התכולה. אם שיטת תכולת הכרה רשמית משמשת לשליטת זיהומים הקשורים API שאינם מפורטים המונוגרפיה, אימות מלאה של השיטה צפויה ביחס לאלה זיהומים. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. עבור assay או זיהומים שצוינו), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by pתנאיםduplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. עבור שיטות טומאת המדגם מנותח צריך להיות API ומשובץ זיהומים בריכוזים שווים גבולות המפרט שלהם. Reference documents: ICH Q2. 3.2. ניתוחי S.4.4 יצווה (name, manufacturer) תיאור של קבוצות ותוצאות של ניתוחים יצוו צריך להינתן. המידע הניתן צריך לכלול מספר אצווה, batch size, אתר תאריך הייצור של אצוות API הרלQ3Aנטי שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים, נתונים פרה-קליניים וקליניים (if relevant), stability, pilot, בהיקף של עד, if available, production-scale batches. נתונים אלה משמשים כדי לקבוע את המפרט ואת להעריך עקביות באיכות API. תוצאות אנליטי צריכות להינתן משתי קבוצות לפחות של פיילוט בהיקף לפחות מכל אתר ייצור מוצע של API ועליו לכלול את האצווה(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. יצווה טייס מידה ייוצר באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם יצווה ייצור בקנה מידה מלאה. עותקים של תעודות אנליזה, הוא מיצרן API(s) ואת יצרנית FPP, צריך להינתן עבור אצוות צדודית וכל חברה שיצרה את תוצאות המבחן צריך להיות מזוהה. תוצאות הבדיקה של יצרן FPP צריכים לסכם את QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. תוצאות לא נבדק בהתאם למפרט המוצע). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. צדקת המפרט S.4.5 (name, manufacturer) הצדקה למפרט API צריכה להינתן. דיון צריך להינתן על הכללת בדיקות מסוימות, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). אם השיטות תכולות הכרה הרשמית שונו או הוחלפו דיון על השינויים או שיטת החלפה(s) should be included. The justification for certain tests, נהלי אנליטיים קריטריונים לקבלה עשויות נידונו בסעיפים אחרים של PD (e.g. עבור זיהומים או התפלגות גודל חלקיקים) ואינו צורך לחזור כאן, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, ובאופן רשמי מוכר הפרמקופיאות. 3.2. סטנדרטי הפניה S.5 או חומרים (name, manufacturer) מידע על סטנדרטי הפניה או חומרי עזר המשמשים לבדיקות של API צריך להינתן. מידע צריך להינתן על תקן ההפניה(s) השתמש כדי ליצור נתוני PD, כמו גם אלה כדי לשמש על ידי יצרן FPP ב API השגרתית ובדיקות FPP. המקור(s) של סטנדרטי התייחסות או חומרים המשמשים הבדיקות של API צריך להינתן (e.g. אלה משמשים לזיהוי, בדיקות טוהרות assay). אלה יכולים להיות מסווגי התייחסות לסטנדרטים ראשוניים או משניים. תקן התייחסות עיקרי מתאים צריך להתקבל ממקור תרופות מוכר רשמית (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) בהן יש, והמספר הרבה צריך להינתן. איפה תקן תרופות נטען עבור ה- API ו / או FPP, תקן ההתייחסות העיקרי צריך להיות מתקבל התרופות שכאשר זמין. התייחסות לסטנדרטים ראשיים ממקורות תרופות מוכרים רשמית לא צריכים הבהרה מבנית נוספת. אחרת סטנדרט עיקרי עשוי להיות אצווה של API כי כבר מאופיין במלואו (e.g. על ידי IR, UV, ספקטרומטריית NMR ומסה (MS) מנתח). טכניקות טיהור נוספות ניתן דרושה לעיבוד מקובל חומר לשימוש כסימוכין סטנדרטיים כימיים. הדרישות הטוהרות עבור חומר כימי התייחסות תלויות לשימושו המיועד. חומר כימי התייחסות המוצע עבור בדיקת זיהוי אינו דורש טיהור מוקפדת מאז בנוכחות אחוז קטן של זיהומי החומר קרוב אין כל השפעה ניכרת על המבחן. On the other hand, חומרים כימיים הפניה כי הם לשמש מבחנים צריכים להחזיק רמה גבוהה של טוהר (כמו 99.5% על בסיס חופשי יבשים או מים / ממיס). תוכן מוחלט של תקן ההתייחסות העיקרי חייב להיות מוצהר ועליה לפעול על פי התכנית: 100% מינוס זיהומים אורגניים (לכמת ידי הליך assay, e.g. HPLC או DSC) מינוס זיהומים אורגניים מינוס זיהומים נדיפים ידי להפסד בעת ייבוש (או תכולת המים מינוס ממסים שיורית). משנית (או בתוך הבית) תקן הפניה יכול להיות בשימוש על ידי הקמת אותו כנגד תקן התייחסות עיקרי מתאים, e.g. על ידי מתן העתקים קריאים של IR של הפניה יסודי ותיכון סטנדרטים להריץ בו זמנית ועל ידי מתן תעודת ניתוח שלה, assay לרבות נקבעה מול סטנדרט ההתייחסות העיקרי. תקן התייחסות משני מאופיין לעתים קרובות ומוערך למטרה שלה נועדה עם נהלים נוספים מעבר לאלה המשמשים בדיקות שיגרתיות (e.g. אם ממסים נוספים משמשים בתהליך הטיהור הנוסף שאינו משמשים למטרות שיגרתיות). התייחסות לסטנדרטים יש להקים בדרך כלל זיהומים שצוינו. עיין 3.2.S.4.2 עבור הדרכה נוספת. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 מיכל-סגירת מערכת (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, לרבות זהויות חומרי הבנייה של כל רכיב אריזה ראשוני, והמפרטים שלהם. The specifications should include description and identification (וממדים קריטיים עם ציורים, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. אלה אינם מספקים הגנה נוספת), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, תאימות של חומרי בנייה עם ה- API, including sorption to container and leaching, ו / או בטיחות של חומרי בנייה. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. המפרטים עבור רכיבי האריזה העיקריים צריכים להינתן ולכלול בדיקה ספציפית לזיהוי (e.g. IR). עותקים של התוויות הוחלו על האריזה המשנית של API צריכים להינתן ועליו לכלול את תנאי האחסון. In addition, השם והכתובת של היצרן של API יצוין על מיכל, ללא קשר relabeling אם מתנהל בכל שלב בתהליך ההפצה API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. סיכום ומסקנות יציבות S.7.1 (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. הסיכום צריך לכלול תוצאות, for example, ממחקרים שפלים בכפייה בתנאי עקה, כמו גם מסקנות לגבי תנאי אחסון ותאריך בדוק שוב או-חיי מדף, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, לצורך בדיקת יציבות הוא: "לספק ראיות בנוגע לאיך של API או FPP משתנה עם הזמן תחת השפעת מגוון של גורמים סביבתיים כגון טמפרטורה, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, פרמטרי בדיקות, מסקנות והתקשרויות). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, מבחני הקיצון של API יכולים לעזור לזהות את תוצרי פירוק סבירים אשר, בתורו, יכול לעזור להקים את השבילים השפלים ואת היצייצרניתימית של המולקולה ולאמת את הכח המציין-היציבות של הנהלים אנליטיים המשמשים. האופי של מבחני הקיצון יהיה תלוי API הפרט ואת סוג FPP מעורב. מבחני קיצון עלולים להתבצע על אצווה אחת של API. לדוגמאות של תנאים מתח טיפוסי ראה סעיף 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ממש כמו, "סט טיפוסי של מחקרים של הנתיבים השפלים של חומר פעיל בתרופה", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, לוח א 1. המטרה של בדיקות הלחץ הוא לא לבזות את ה- API לחלוטין אלא לגרום השפלה להתרחש במידה מועטה, בדרך כלל 10-30% הפסד של API על ידי assay בהשוואה API הלא מושפל. יעד זה נבחר כך שחלק השפלה מתרחשת, אבל לא מספיק כדי לייצר מוצרים משניים. מסיבה זו התנאים ומשך ייתכן שיהיה צורך ומגוונים כאשר API הוא רגיש במיוחד גורם ללחץ מסוים. בהיעדר המוחלט של מוצרים פגומים לאחר 10 ימים API נחשבת יציבה בתנאי הלחץ בפרט. הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את תוצאות מבחני הקיצון ועליו לכלול את תנאי הטיפול (e.g. טמפרטורות, relative humidity, ריכוזים של פתרונות משכי) ואת התצפיות עבור הפרמטרים השונים במבחן (e.g. assay, מוצרים פגומים). הדיון של תוצאות צריך להדגיש אם מאזן מסה נצפה. בדיקות יציבות תמונה צריכות להיות חלק בלתי נפרד של מבחני הקיצון. התנאים הסטנדרטיים מתוארים ICH Q1B (22). אם "להגן מפני אור" נאמר באחד הפרמקופיאות מוכרת באופן רשמי עבור ה- API, זה די בציון "להגן מפני אור" על תיוג, במקום מחקרי יציבות תמונת כשמערכת מיכל-הסגירה מוצגת להיות אור מגן. תאריך כניסה מקובל לספק את הנתונים הרלוונטיים שפורסמו בספרות המדעית (including, אבל לא מוגבל ל, דוחות הערכת הציבור (WHOPARs), דוחות הערכת הציבור האירופי (EPARs)) כדי לתמוך מוצרים פגומים המזוהים ומסלולים. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, מידע כולל ברשות הרבה או המתקבלים בספרות מדעית. מקור המידע צריך להיות מזוהה. תנאי אחסון לטווח ארוך הנדרש APIs הוא 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. מחקרים המתייחסים לתקופה בדוק שוב המוצעת בתנאי האחסון לטווח הארוכים הנ"ל יספקו ביטחון טוב יותר של יציבות APIs על התנאי של שרשרת האספקה ​​המתאימה לתנאים הסביבתיים הניגרים (i.e. אזור IVB). תנאים אלטרנטיביים צריכים להיות נתמכים עם ראיות מתאימות, אשר עשוי לכלול אזכור בספרות או מחקרי in-house, הוכחה כי אחסון בבית 30 ºC אינו הולם עבור ה- API. עבור APIs המיועד לאחסון במקרר ואלה המיועדים לאחסון במקפיא, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. APIs המיועד לאחסון מתחת C כראוי להיות מטופלים על בסיס כל מקרה לגופו. כדי לבסס את התקופה הבדוקה שוב, צריכים להינתן נתונים על לא פחות משלוש קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות. אצוות ייוצרו באמצעות באותו מסלול הסינתזה כפי אצואם בכלליצור ויישום שיטה של ​​ייצור הליך המדמה את התהליך הסופי לשמש אצוות הייצור. תכנית בדיקות יציבות יש לסכם את התוצאות של בדיקות יציבות צריכות לסכם את התיק והושיט בטבלאות ב QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, מערכה מיכל-סגר הושלם (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. טווחים של תוצאות אנליטיות שבו רלוונטי וכל מגמות שנצפו צריכות להיכלל. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. איפה שיטות שונות מאלו המתוארות S.4.2, תיאורים ואימות של המתודולוגיה בשימוש מחקרי יציבות צריכים להינתן. הנתונים המינימאליים הנדרשים בעת הגשת התיק (in the general case) מוצגים בלוח 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) לחות טמפרטורה יחסית (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH או 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, מפרט מבחן ותדירות בדיקות. Proposed storage statement and retest period A storageתהליך ייצורestablished for display on the label, בהתבסס על הערכת היציבות של API. ההנחיות היציבות שכללו מספר הצהרות אחסון מומלצים שאמורות לשמש כאשר היא נתמכת על ידי המחקרים היציבים. תקופה בדוקה שוב צריכה להיגזר מן המידע יציבות ואמורה להיות מוצגת על התווית מיכל. לאחר תקופה בדוק שוב זו קבוצה של API כולל ממסיםמוש בייצור של FPP ניתן להערכה מחדש ולאחר מכן, אם בהתאם למפרט, יכול לשמש מיד (e.g. בתוך 30 days). אם להערכה מחדש ומצאתי תואם, האצווה אינו מקבל תקופה נוספת המתאימה בפעם הוקמה לתקופה הבדוקה שוב. However, ניתן להערכה מחדש אצווה API מספר פעמים חלק אחר של אצווה בשימוש לאחר כל בדיקה חוזרת, כל עוד היא ממשיכה לעמוד במפרט. עבור APIs ידוע להיות יציב (e.g. אנטיביוטיקה מסוימת) זה מתאים יותר להקים חיי מדף מאשר בתקופה בדוקה שוב. אקסטרפולציה מוגבלת של נתונים בזמן אמת ממצב אחסון לטווח ארוך מעבר לטווח הנצפה להאריך את תקופת הבדיקה מחדש יכול להיעשות בזמן הערכת PD, אם מוצדק. מועמדים צריכים להתייעץ עם מנחה Q1E ICH (23) לפרטים נוספים על ההערכה אקסטרפולציה של תוצאות מנתונים יציבים (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, בתקופה הבדוקה שוב המוצעת יכולה להיות עד פי שתיים לתקופה המכוסית נתונים לטווח הארוך, but should not exceedתיאור של מערכת מיכל-סגירה. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 פוסט-אישורבכלליקול יציבות ומחויב יציבות (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, יש התחייב להמשיך את הלימודים היציבים כדי להקים בתקופה הבדוקה שוב בחוזקה. A written commitment (signed and dated) כדי להמשיך בבחינה ארוך טווח על פני התקופה הבדוקה שוב צריך להיכלל בתיק כאשר רלוונטי. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. איפה נתוני יציבות לא סופקו במשך שלוש אצוות ייצור, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. פרוטוקול היציבות עבור אצוות המחויבות צריך להינתן ולכלול, but not be limited to, את הפרמטרים הבאים: Number of batch(es) וגדלים שונים יצוו, if applicable; פיזי רלוונטי, כימי, מיקרוביולוגית ושיטות בדיקה ביולוגיות; קריטריונים לקבלה; הפניה לשיטות בדיקה; Description of the container-closure system(s); תדירות בדיקה; תיאור של תנאי האחסון (תנאים סטנדרטיים לבדיקה לטווח ארוך כמתואר בהנחיות אלה עקביים עם תיוג API, יש להשתמש);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. שינויים ברמות של מוצרים פגומים). מטרת תכנית היציבות המתמשכת היא לפקח על API ולקבוע כי API נשאר יציב וניתן צפוי יציבות בתוך תקופת הבדיקה החוזרת בכל הקבוצות בעתיד. לפחות יצווה ייצור אחד בשנה של API (unless none is produced during that year) יש להוסיף לתכנית ניטור יציבות ונבדק לפחות אחת לשנה כדי לאשר את היציבות. במצבים מסוימים, יש לכלול שוברים נוספים. A written commitment (signed and dated) יש לכלול מחקרי המשך יציבות התיק. עיין בסעיף 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, לקבלת מידע נוסף על לימודי המשך יציבות. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. נתונים יציבים S.7.3 (name, manufacturer) תוצאות של המחקרים היציבים (e.g. מחקרים שפלים בכפייה בתנאי עקה) יש להציג בפורמט מתאים כגון טבלאי, graphical, או נרטיב. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. תוצאות היציבות בפועל המשמש לתמיכה בתקופה הבדוקה שוב המוצעת אמורות להיכלל התיק. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, סדרה הטכנית דווח Q2 WHO, No. 953, Annex 2. 3.2. מוצר ותרופות P (או תכשיר סיים (FPP))  3.2. תיאור ורכב P.1 של FPP (name, dosage form) תיאור FPP והרכבו צריך להינתן. המידע הניתן צריך לכלול, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, עוצמות זמינות, מנגנון שחרור (e.g. מיידית או שונה (מתעכב או מורחב)), וכן כל מאפיינים אחרים להבחין, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, אליפסה, film-coated tablets, debossed עם "50" בצד אחד ו-קו הפסקה בצד השני. טבליות 100 מ"ג XYZ המוצעים זמינטבליות מצופות סרט, סבב, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. רשימה של כל הרכיבים של טופס המינון, והכמות שלהם על בסיס ליחידה (including overages, if any), הפונקציה של הרכיבים, and a reference to their quality standards (e.g. מונוגרפיות תכולה או מפרט יצרן).  הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את הרכב FPP ולהביע את הכמות של כל מרכיב על יחידת בסיס לכל (e.g. מ"ג לכל טבליה, מ"ג למ"ל, מ"ג לכל בקבוקון) ו בסיס אחוז, כולל הצהרה של משקל או מידה הכולל של יחידת המינון. הרכיבים הנפרדים לתערובות המוכנים in-house (e.g. ציפויים) יש לכלול בטבלאות ישים. כל הרכיבים המשמשים בתהליך הייצור צריכים להיות רשומים, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 מ"ג של בסיס חומר פעיל = 1.075 הידרוכלוריד המרכיב הפעיל מ"ג"). All overages should be clearly indicated (e.g. “contains 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. "NF תאית מיקרו (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). הפונקציה של כל רכיב (e.g. diluent או מילוי, קלסר, להתפרק, חומר סיכה, glidant, הממס פירור, סוכן ציפוי או חומר משמר מיקרוביאלית) should be stated. אם חומר לא פעיל מבצע פונקציות מרובות ותפקידיו הראשיים יש לציינו. הרכב איכותי, including solvents, צריך להינתן לכל הרכיבים או תערובות קניינית (e.g. קונכיות כמוסות, colouring, תערובות או דיו החתמה). המידע הזה (למעט ממסים) הוא להיות רשום את פרטי המוצר (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). תיאור של diluent הכינון מחדש הנלווים(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) כי הם זמינים מסחרית או שהוערכו ונחשב מקובל בקשר עם עוד תיק מוצר עם NAFDAC, תימערכת מיכל-סגירהלי הכינון(s) should be provided. For FPPs suppliedעבור FPPs מסופק עם הכינון מחדש diluentמינים מסחרי או לא הוערך ונחשב מקובל בקשר עם עוד תיק מוצר עם NAFDAC, מידע על diluent(s) צריך להינתן בחלק FPP נפרד ("3.2.P"), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (ו diluent כינון מחדש נלווה, if applicable) צריך להיות מתואר בקצרה, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. "המוצר זמין בבקבוקי HDPE עם כובעי פוליפרופילן (בגדלים של 100s, 500ים ו 1000s) ו שלפוחיות מנה יחידה בנייר PVC / אלומיניום (in packages of 100s) (כרטיסים של 5 × 2, 10 כרטיסים לחבילה).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. פיתוח '2 תרופות (name, dosage form) קטע פיתשל סדרה הטכנית דווח WHOהכיל מידע על המחקרים והפיתוח שנערכו להקים שצורת המינון, הניסוח, manufacturing process, container-closure system, מיקרוביולוגית מייחסת ולפי הוראות שימוש מתאימות לצורך המצוין תיק המוצר. המחקרים שתוארו כאן נבדלים בדיקות בקרה שוטפות שנערכו על פי מפרטים. Additionally, סעיף זה אמור לזהות ולתאר את תכונות ניסוח ותהליך (פרמטרים קריטיים) שיכול להשפיע שחזור תצווה, ביצועי המוצר ואיכות FPP. נתונים ותוצאות תומכים ממחקרים ספציפיים או ספרות שפורסם יכולים להיכלל בתוך או מצורפים בסעיף פיתוח הפולימורפיזם נתונים תומכים נוספים ניתן להפנות אל הסעיפים לא-קליניים או קליניים הרלוונטיים של תיק המוצר. מידע פיתוח תרופות צריך לכלול, at a minimum: ההגדרה של פרופיל מוצר היעד איכות (QTPP) כפי שהוא קשור לאיכות, בטיחות ויעילות, לוקח בחשבון, for example, תוואי הממשל, dosage form, bioavailability, חוזק ויציבות; כדוגמה להמחשהת איכות קריטיות פוטנציאל (ככל שתקדים) של FPP כדי לשלוט במאפייני המוצר כראוי, עלול להיות בעל השפעה על איכות; דיון CQAs הפוטנציאל של API(s), חומרים בלתי פעילים ובמערכת אחסון-סגירה(s) כולל מבחר של הסוג, כיתה ו סכום לספק מוצר תרופת האיכות הרצויה; דיון על הקריטריונים לבחירה עבור תהליך הייצור ואת האסטרטגיה המלאה הדרושה לייצור המון מסחרי עמידת QTPP באופן עקבי. תכונות אלה יש לדון במסגרת פיתוח המוצר תוך שימוש בעקרונות של ניהול סיכונים לאורך מחזור החיים המלא של המוצר (ICH Q8). לדיון בסוגיות פיתוח תרופות נוספות ספציפיות לפיתוח התייחסות FDCs צריך להיעשות לסעיף 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. רכיבי P.2.1 של FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 חומר פעיל בתרופה (name, dosage form) את התאימות של API עם חומרים בלתי פעילים הרשומים 3.2.P.1 יש לדון. Additionally, מאפיינים מרכזיים physicochemical (e.g. תכולת מים, מְסִיסוּת, particle size distribution, טופס המדינה פולימורפיים או מוצק) של API שיכולים להשפיע על הביצועים של FPP יש לדון. עבור FDCs, את התאימות של ממשקי API אחד עם השני יש לדון. מאפייני physicochemical של API עשויים להשפיע הוא על יכולת ייצור ואת הביצועים של FPP. הדרכה על מחקרי תאימות מובאת בנספח 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). בנוסף בחינה חזותית, תוצאות כרומטוגפיות (assay, purity) נדרשים להפגין API-API ותאימות-חומר לא פעיל API. In general, תאימות API-חומר לא פעיל אינו נדרש שתוקם בלתי פעילים ספציפיים כאשר ראיות מסופק (e.g. בעלון SmPC או המוצר) כי בלתי פעילים נמצאים המוצר קומפרטור. 3.2. Excipients P.2.1.2 (name, dosage form) הבחירה של חומרים בלתי פעילים הרשומים 3.2.P.1, הריכוז שלהם ותכונותיהם שיכולים להשפיע על ביצועי FPP יש לדון ביחס הפונקציות שלהם. בעת בחירת חומרים בלתי פעילים בעלי מונוגרפיה תכולה הם מעדיפים בדרך כלל ועלולים להידרש בתחומי שיפוט מסוים. משאבים אחרים זמינים עבור מידע על חומרים בלתי פעילים מקובל הריכוזים שלהם, such as the US Food and Drug Administration (ה- FDA) מדריך מרכיב פעיל (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. שימוש בלתי פעיל בריכוזים שהוקמו מחוץ טווח הוא מיואש ובדרך כלל דורש הצדקה. In addition, צריכות להיות מופנות הנחיות זמינות אשר לדון בלתי פלְהָבִיא במיוחד להימנע, למשל azocolourants כפי שנרשם CPMP מנחה EMA / 463/00. הדרכה אחרת כגון הנחיות ארגון הבריאות העולמיות על פיתוח של תרופות לילדים: נקודות לשקול בגיבוש (32) עשוי לספק הדרכה כללית מועילה מבחינה זו. טווחים בריכוזים או חלופות בלתי פעילים הם בדרך כלל לא יתקבלו אלא אם נתמך על ידי נתונים ואימות תהליך המתאים. Where relevant, תוצאות מחקר תאימות (e.g. על תאימות של API האמין ראשוני או משני עם לקטוז) יש לכלול על מנת להצדיק את הבחירה של חומרים בלתי פעילים. צריך להינתן פרטים ספציפיים במידת הצורך (e.g. על שימוש עמילן תפוח אדמה או תירס). איפה נוגד חמצון כלול בניסוח, את האפקטיביות של הריכוז המוצע של נוגדי החמצון צריכות להיות מוצדקות ומאומתות על ידי מחקרים המתאים. משמר מיקרוביאלית נדונים 3.2. P.2.5. 3.2. תכשיר סיים P.2.2 (name, dosage form) 3.2. פיתוח וגיבוש P.2.2.1 (name, dosage form) סיכום קצר המתאר את התפתחות FPP צריך להינתן, תוך התחשבות בתוואי המוצע של ממשל ושימוש. ההבדלים בין הניסוחים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים והגיבוש (i.e. הרכב) המתוארים 3.2.P.1 יש לדון. תוצאות ההשוואה במבחנה (e.g. dissolution) או השוואתי במחקרים vivo (e.g. bioequivalence) יש לדון, בעת הצורך. אם מוצר multisource הוקם הוא אחת כי כבר משווק על ידי המבקש או יצרן הקשורים התיק לפחות חמש שנים ואשר לפחות 10 אצוות ייצור יוצרו בשנה הקודמת או, אם פחות מ 10 אצוות יוצרו בשנה הקודמת, לא פחות מ 25 אצוות יוצרו בשלוש השנים הקודמות. For products that meet the criteria of an established multisource product, כל קטעי P.2.2.1 של תיק ו QOS-PD צריכה להסתיים למעט P.2.2.1 (a). In addition, צריך להינתן סקירת איכות המוצר כמתואר בנספח 2. הדרישות ללימודי bioequivalence צריכות להילקח בחשבון, for example, בעת גיבוש החוזקות מרובים ו / או כאשר המוצר(s) עשוי להיות זכאי לקבל biowaiver. WHO התייחסות למסמכים (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) יש להיוועץ. ניקוד מוצר עשוי להיות מומלץ או נדרש, for example, כאשר ניקוד מצוין רשימת מוצרים קומפרטור המומלץ, או כאשר חלוקת מינוני שבר עשויה להיות נחוצה פי שאושר posology. אם FPP המוצע הוא לוח בקיע תפקודי מחקר צריך להתבצע על מנת להבטיח אחידועלון תיוג וחבילהוח. הנתונים מסופקים PD צריכים לכלול תיאור של שיטת הבדיקה, ערכי הפרט, סטיית תקן יחסית (RSD) התוצאות. בדיקות אחידות (i.e. אחידות תוכן עבור חלקי פיצול המכיליכולל קבלניםless than 5% מהמשקל של חלק יחידת המינון, או אחידות המונית למצבים אחרים) צריכה להתבצע על כל מנת פיצול בין מינימום של 10 אקראי שנבחר טבליות כולו. As an illustrative example, מספר היחידות (i.e. הפילוג) יהיה 10 חצי עבור טבליות חצויות (אחד וחצי של כל טבליה נשמר למבחן) or 10 רבעונים עבור טבליות quadrisect (כרבע כל טבליה נשמר למבחן). לפחות אצווה אחת של כל כוח צריך להיבדק. באופן אידיאלי המחקר אמור לכסות טווח של ערכי הקשיות. קריעת הטבליות צריכה להתבצע באופן זה יהיה נציג כי בשימוש על ידי הצרכן (e.g. לפצל באופן ידני על ידי יד). המבחן האחיד על חלקים מפוצלים ניתן להדגים על בסיס חד פעמי ואינו צריך להתווסף מפרט FPP(s). תיאור Tablet במפרט FPP ובמידע המוצר (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) צריך לשקף את נוכחותו של ציון. אם פיצול של לוח מיועד להכנת מנת ילדים הפגנה של אחידות תוכן של שברי לוח עשוי להידרש. Where relevant, תיוג צריך להצהיר שהקו הציון הוא רק כדי להקל על שבירה כדי להקל על בליעה ולא לחצות את הטבליה לתוך מנות שווות. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) ואת הדור של פרופיל הפירוק. התוצאות של מחקרים המצדיקים את הבחירה של פירוק במבחנה או תנאי שחרור תרופה (e.g. מנגנון, מהירות בינונית השם)כתובת bואחריות של כל יצרןהגיש גם להפגיוכל אתר או מתקן ייצור מוצעים מעורב בייצור בדיקה צריך להינתןהמתקנים המעורבים בייצורעאריזהיטיים וגודל חלקיקים שבו רלוונטי. שיטת הפירואם חברות מסוימות אחראיות רק על צעדים ספציפייםמוצר אשר יובילו לשינוי זה צריך להיות מצוין בבירורי pharmacokinetic. שימוש במבחן נקודה אחת אורשימת יצרנים או חברות צריכה לציין את כתובות בפועל של אתר ייצור או ייצור שמעורבעבלוק כוללי השחרור המיבמקום משרדי ההנהלה= 80% in 90 minutes), עשויה להיות מוצדקת נקודQ =בפעם שנייה (e.g. Q = 60% in 45 minutes). צריך Modified-שחרור FPPs רב משמעות בשיעור שחרור במבחנה (dissolution) מבחן זה משמש בקרת איכות שיגרתית. עדיף המבחן הזה צריך להחזיק במבחנה-in vivo קורלציה. תוצאות הוכחת השפעת pH על פרופיל הפירוק יש להגיש אם מתאים לסוג של צורת בחירה של חומרים Fהגנה מפני לחות ואורהגדיר את תנאי בדיקות כדי לכסות את תוספיחה כדי מיכל שטיפה כוללפוי (e.g. לפחות שלושה מרווחי בדיקה שנבחרו שחרור 12 שעות ביממה במרווחי מבחן נוספים עבור משך זמן ארוך יותר של שחרור). אחת מנקודות המבחן צריך להיות בשלב המוקדם של שחרור תרופה (e.g. במהלך השעה הראשונה) כדי להדגים בהעדר מינון שלכת. בכל נקודת מבחן, העליון ומגבלות תחתונות צריכים להיות מוגדרות עבור יחידות בודדות. בדרך כלל, בטווח הקבלה בכל נקודת מבחן ביניים לא יעלה על 25% או ± 12.5% מבהתאם Ph.Intאות פירוק יש להגיש למגרשים כמה, כולל אלה הרבה המשמש pharmacokinetic ומחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution pאיפה רלוונטי found in Appendix 1. 3.2. overages P.2.2.2 (name, dosage form) כל overages בניסוח(s) המתוארים 3.2.P.1 צריכים להיות מוצדקים. צדקה של מעבר למכסה כדי לפצות על אובדן במהלך ייצור צריכה להינתן, מידע כולל על המדרגה(s) איפה האובדן מתרחש, סיבות נתוני שחרור האובדן ו תצווה ניתוח (תוצאות assay). Overages למטרה הבלעדית של הארכת חיי המדף של Fכאשר ישים כלל לא מקובל. 3.2. P.2.2.3 physicochemical ומאפיינים ביולוגיים (name, dosage form) פרמטרים רלוונטיים לביצוע של FPP, כגון pH, כוח יוני, dissolution, redispersion, כינון, particle size distribution, צבירה, polymorphism, מאפייני rheological, פעילות או עצמה ביולוגית, ו / או פעיולכןימונולוגית, יש להתייחס. 3.2. פיתוח P.2.3 תהליך הייצור (name, dosage form) הבחירה ואופטימיזציה של תהליך הייצור המתואר 3.2.P.3.3, בפרט ההיבטים הקריטיים שלה, צריך להיות מוסבר. Where relevant, שיטת העיקור צריכה להיות מוסברת וצדיק. Where relevant, הצדקה לבחירת עיבוד אספטי או שיטות עיקור אחרות על פני עיקור סופי צריכה להינתן. הבדלים בין תהליכי הייצור (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the P.3.3ria of an established multisource product, על מנת למלא את הדרישות של P.2.3 בסעיף, סעיף P.2.3 (b) של תיק ו-PD QOS אמורה להסתיים וביקורת איכות המוצר יש להגיש כמפורט בנספח 2. ההנחיה שאחרי חל על כל המוצרים האחרים שעבורם סעיף P.2.3 אמורה להסתיים במלואו. הרציונל לבחירת תכשיר מסוים (e.g. Dosage form, מערכת משלוחים) should be provided. הרציונל המדעי הבחירה של הייצור, תהליכי מילוי ואריזה שיכול להשפיע על איכות וביצועי FPP צריכים להיות מוסברים (e.g. פרור רטוב ×אמצעות גרנולות גזירה גבוהות). תוצאות מחקר API מתח עשויות להיכלל הרציונל. כל עבודה התפתחותית התחייבה להגן על FPP מניוון צריך להיכלל גם (e.g. הגנה מפני אור או לחות). הרציונל המדעי הבחירה, ייעול מדרוג כלפי מעלה של תהליך הייצור המתואר 3.2.P.3.3 צריך להיות מוסבר, בפרט ההיבטים הקריטיים (e.g. שיעור תוספת של נוזל פירוטמפרטורהרור שהתרכז נקודת סיום). דיון על פרמטרי תהליך הקריטיים (CPP), בקרות איתנות ביחס QTPP ו CQA של המוצר אמור להיכלל (ICH Q8). 3.2. מיכל-סגירת P.2.4 מערכת (name, dosage form) מידת ההתאמה של מערכת מיכל-סגירה (המתוארים 3.2.P.7) המשמש לאחסון, transportation (shipping) ושימוש FPP יש לדון. דיון זה צריך לשקול, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, תאימות של חומרי בנייה עם טופס המינון (including sorption to container and leaching) בטיחות של חומרי בנייה, וביצועים (כמו שחזור של משלוח מנה מהמכשיר כאשר הציג כחלק FPP). בדיקת דרישות לאמת את התאמתו של החומר במגע מערכת מיכל-סגירה(s) תלוי בצורת מינון תוואי הממשל. הפרמקופיאות לספק סטנדרטים נדרשים חומר אריזה, including, for example, the following: - מיכלי זכוכית: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 מתאר את ההמלצות הכלליות עבור צורות מינון השונות ללימודים חד פעמיים כדי לקבוע את התאמתו של חומרי מגע מערכת מיכל-סגירה. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (כולל ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (רכיבי dehydrogenation העיקור) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (הגירה / וספיחה) × × Moisture permeability      × (ספיגת) × (usually loss) × (בדרך כלל הפסד) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. ציפוי של צינורות, siliconization של פקקי גומי, טיפול של אמפולות או מבחנות גופרית.   bNot required if product has been shown to be photostable. לקבלת טפסי מינון אוראליים מוצקים APIs המוצק, עמידה בתקנות על חומרי פלסטיק הבאיתחבורהםמשלוח (for example (EU) No. 10/2011 (40)) יכול להיחשב מקובל. מידת ההתאמה של המערכה מיכל-סגר המשמשת לאחסון, transportation (shipping) ושימוש בכל מוצרי ביניים או בתהליך (e.g. premixes או FPP בתפזורת) צריך גם תידון. התקן נדרש צעדים קריטייםם מערכת מיכל-סגר עבור הממשל של נוזלים דרך הפה או מוצקים (e.g. solutions, emulsions, השעיות ואבקות או גרגרים), בכל פעם את החבילה מספקת עבור מינונים מרובים. In accordance with the Ph.Int.מידע על איכות ובקרה של ביניים מבודדים בתהליך צריך להינתןל רב מינון מנוהל באמצעות מכשיר מתאים למדידת הנפח שנקבע. המכשיר הוא בדרך כלל כפית או כוס לכרכים 5 מ"ל או כפולה של סכו, או מזרק אוראלי עבור כרכים אחרים או, עבור טיפות אוראליות, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, התוצאות של מחקר צריכות להינתן הוכחת השחזור של המכשיר (e.g. משלוח עקבי של נפח המיועד), בדרך כלל במינון הנמוך ביותר המיועד. מדגם של המכשיר אמור להיות מסופק עם מודול 1. 3.2. P.2.5 מיקרוביולוגי מייחס (name, dosage form) Where appropriate, תכונות המיקרוביולוגיות של טופס המינון יש לדון, including, for example, הרציונל לא מבצע בדיקות גבולות מיקרוביאלי עבור מוצרים שאינם סטריליים ואת הבחירה ואפקטיבית של מערכות משמר במוצרים המכילים חומרים משמרו Ph.Eurביאלית. For sterile products, על היושרה של המערכת-סגירת מיכל למנוע זיהום מיקרוביאלי להתייחס. איפה משמר מיקרוביאלית כלול הניסוח, צריך להיות מוצדק הסכום שמוצג הגשת התוצאות של מחקרים על המוצר גיבש עם ריכוזים שונים של החומר המשמר(s) כדי להדגים את הריכוז הדרוש אבל עדיין לפחות יעיל. האפקטיבי של הסוכן צריך להיות מוצדק ומאומת על ידי מחקרים המתאים (e.g. USP או Ph.Eur. פרקים כלליים על חומרים משמרים מיקרוביאלית) באמצעות אצווה של FPP. אם הגבול התחתון של קריטריון קבלה המוצע עבור assay של החומר המשמר הוא פחות מ 90.0%, את האפקטיביות של הסוכן יש להקים עם אצווה של FPP המכיל ריכוז של חומר המשמר מיקרוביאלית המקביל בקריטריונים לקבלת המוצע הנמוכים. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), יצווה יציבות עיקרית אחת של FPP צריך תיבדק אפקטיבי של החומר משמר מיקרוביאלית (בנוסף לתוכן משמר) על המדף-חיים המוצע פתרונות אימות, ללא קשר לשאלה האם יש הבדל בין הקריטריונים לקבלת שחרור shelflife עבור תוכן המשמר. 3.2. תאימות P.2.6 (name, dosage form) את התאימות של FPP עם diluent הכינון(s) או מכשירי מינון (e.g. משקעים של API בתמיסה, וספיחה על כלי הזרקה, stability) יש להפנות לספק מידע הולם ותומך עבור התיוג. איפה מכשיר נדרש עבור נוזלים דרך הפה או מוצקים (e.g. solutions, emulsions, השעיות ואבקות או גרגרי כינון מחדש כזה) שנועדו להינתן מיד לאחר להתווסף למכשיר, מחקרי התאימות שהוזכרו בפסקאות הבאות אינם נדרשים. איפה סטרילי, מוצרים מחדש הם להיות דלילים יותר, תאימות יש הפגינה עם כל המדללים על פני הטווח של דילול המוצע התיוג. מחקרים אלה צריכים להתנהל רצויים על דגימות בגילים. איפה התיוג אינו מציין את סוג המכולות, תאימות (בהתייחס לפרמטרים כגון מראה, pH, assay, רמות של מוצרים פגומים בודדים הכוללים, חומר חלקיקים גלוי תת extractables מן רכיבי האריזה) יש הפגינו זכוכית, PVC ומכולות polyolefin. However, אם אחד או יותר מכולות מזוהות על התווית, תאימות של מוספים צריכה להיות הפגינה רק מכולות שצוכולל overages צריוכן התייחסות בתקני האיכות שלהם שדווח התיוג (e.g. 24 שעות בטמפרטורת חדר מבוקר 72 שעות תחת קירור). איפה התיוג מציין-ממשל שיתוף עם FPPs האחר, תאימות יש הפגינה ביחס מנהלת FPP וכן FPP השיתוף מנוהל (i.e. בנוסף לפרמטרים הנ"ל אחרים עבור התערובת, רמות assay והשפלה של כל FPP שיתוף מנוהל יש לדווח). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. יצרן P.3.1(s) (name, dosage form) The name, addresאלה ניתן להסיר במהלך עיבוד including contraוכל שארh proposed production site or facility invאם FPP מנוסחת באמצעות מחצית פעילהovאז בהרכב של החומר הפעיל יש לציין בבירורבדיקות צריכים להיות רשומים. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. ייצור שכל overages יש לציין בבירורindicat"מכילd distribution practices forמעבר למכסה של API כדי לפצות על הפסדים בייצור"aniהרכיבים יש להכריז על ידי שמות פרטיים או משותפים שלהםriסטנדרטים של איכותed (including block(s) ויחידה(s)), rather than the administrativeציוניהםקבלת תערובת של API עם PHמר לאומאפיינים טכניים מיוחדיםומרlyophilizedמיקרוני solubilized או לתחליביצור המוצר הסופי, therefore, את התערובת אינה נופלת תחת ההגדרה של API. יוצאי הדופן היחידים הם במקרים בהם API לא יכולה להתקיים בפני עצמה. Similarly, עבור תערובת של APIs, הערבוב ימים APIs נחשב הצעד הראשון בייצור המוצר הסופי. אתרים עבור צעדים ייצור כזה צריך להיות רשום בסעיף זה. הרשאת ייצור תקפה לייצור תרופות, וכן אישור שיווק, יש להגיש על מנת להוכיח כי המוצר רשום או ברישיון בהתאם לדרישות לאומיות (Module 1, 1.2.2). עבור כל אתר שבו צעד הייצור הגדול(s) מבוצעים, when applicable, לצרף אישור WHO-סוג של GMP שהוציאה הרשות המוסמכת מבחינת תוכנית הסמכת WHO על איכות מוצרים ממיסיםטיים נע במסחר בינלאומי (Module 1, 1.2.2). צדקה לכל הבדלים למוצר בארץ או במדינות הנפקת תעודת WHOtype(s) כאשר יש הבדלים בין המוצר עבורו בקשה זו מוגיצויןשווקים בארץ או במדינות אשר סיפקה את תעודת WHO-סוג(s), יש צורך לספק נתונים כדי לתמוך את הישימות של התעודה(s) למרות ההבדלים. בהתאם למקרה, זה עשוי להיות נחוץ כדי לספק נתוני אימות למשל להבדלי אתר של ייצור, מפרטים וגיבוש. שימו לב שרק הבדלים קלים צפויים להיות מקובל. הבדלי תיוג מכל לא צריכים בדרך כלל להיות מוצדקים.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, מוצר זה כבר מהשוק ו / או יישום זה לשיווק נדחה, נדחה או מבוטל (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 ולא. 957, Annex 5 3.2. נוסחא יצווה P.3.2 (name, dosage form) נוסחא תצווה צריכה להינתן הכוללת רשימה של כל הרכיבים של טופס המינון כדי לשמש בתהליך הייצור, הסכומים שלהם על תצווה לכל בסיס, including overages, and a reference to their quality standards. הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את הנוסחא תצווה של FPP לכל גודל יצווה מסחרי מוצע ולהביע את הכמות של כל מרכיב על תצווה לכל בסיס, כולל הצהרה של משקל או מידה הכולל של אצווה. כל הרכיבים המשמשים בתהליך הייצור יש לכלול, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 קילו של בסיס חומר פעיל = 1.075 הידרוכלוריד המרכיב הפעיל ק"ג"). All overages should be clearly indicated (e.g. “Contains 5 ק"ג (מתאים ל 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. "NF התאית Microcrystallעותק שלם של CEPalכולל כל הנספחיםstצריך להינתן מודולnized, solubilized or emulsified). 3.2. תיאור P.3.3 של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (name, dosage form) תרשים זרימה יש להציג מתן השלבים של התהליך ולהראות היכן חומרים להיכנס לתהליך. השלבים הקריטיים ואת הנקודות בהן לעבד שולטת, בדיקות ביניים או שולטת המוצר הסופי נערכים יש לזהות. תיאור נרטיבי של תהליך הQ8צור, אריזה ובכלל זה מייצג את רצף הפעולות שנעשו ואת היקף ייצור צריכה גם להינתן. תהליכי רומן או טכנולוגיות ותפעול אריזה שמשפיעים על איכות מוצר ישירות צריכים להיות מתוארים עם רמה גבוהה יותר של פירוט. צריך ציוד, לפחות, יזוהה לפי סוג (e.g. בלנדר נפילה, ב-קו homogenizer) וקיבולת עובדת, where relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, כגון זמן, temperature, או ph. ערכים מספריים הקשורים ניתן להציג מגוון צפוי. טווחים מספריים עבור שלבים קריטיים צריכים להיות מוצדקים בסעיף 3.2.P.3.4. במקרים מסוימים, תנאים סביבתיים (e.g. לחות נמוכה עבור מוצר תוסס) should be stated. המקסימום מחזיק זמן בתפזורת FPP לפני האריזה הסופית יצוין. שעת ההחזקה צריכה להיות נתמכת על ידי הגשת נתוניעבור מוצרים העונים על הקריטריונים של מוצר multisource הוקםבסביבה נקייפרטי 3.2.A.2, סינון סטרילי של בתפזורת והמילוי לתוך מכולות סופיות רצוי להיות רציף; בכל עת חזקה צריכה להיות מוצדקת. הצעות עבור העיבוד מחדש של חומרים צריכות להיות מוצדקות. כל הנתונים כדי לתמוך הצדקה זו צריכה להיות מופנה גם או הגיש בסעיף זה (3.2.P.3.3). המידע הנ"ל צריך להיות סכם את תבנית QOS-PD וצריך לשקף את הייצור של אצוות המסחרית המוצע. ראה מילון מונחים (סעיף 2) הגדרות של בקנה מידה טייס אצוות ייצור בקנה מידה. לייצור של מוצרים סטריליים, הכיתה (e.g. A, B או C) של יצוינו בתחומים לכל פעילות (e.g. תִרכּוּב, מילוי ואיטום), כמו גם פרמטרים עיקור, כולל ציוד, מערכה מיכל-סגר עיקור סופי. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. בקרות P.3.4 של צעדי ביניים קריטיים (name, dosage form) Critical steps: בדיקות וקריטריונים לקבלה צריכות להינתן (בְּצֶדֶק, including experimental data) שבוצע על השלבים הקריטיים שזוהו 3.2.P.3.3 של תהליך הייצור, כדי להבטיח שהתהליך נשלט.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. דוגמאות של בקרות בתהליך חל כוללות: Granulations: moisture (גבולות מתבטאים כטווח), blend uniformity (e.g. טבליות במינון נמוך), צפיפות בצובר וקיש והפצת גודל חלקיקים; מוצרים אוראליים Solid: משקל ממיצרןriation, hardness, עובי, פְּרִירוּת, התפוררות ובדקה מעת לעת במהלך דחיסה, weight gain during coating; מוצק למחצה: viscosity, הומוגניות, pH; Transdermal dosage forms: assay של תערובת API-דבק, weight per area of coated patch without backing; משאפים במינון מודד אורטיבותמלא משקל או נפח, בדיקת דליפה, משלוח שסתום; משאפי אבקה יבשים: assay של תערובת חומר לא פעיל-API, moisture, וריאציה משקל בנפרד הכיל מנות כגון קפסולות או שלפוחיות; נוזלים: pH, מִשׁקָל סְגוּלִי, בהירות של פתרונות; parenterals: appearance, בהיר, למלא נפח או משקל, pH, לסנן בדיקות תקינות, חומר חלקיקי, לדלוף בדיקות של אמפולות, prefiltration ו / או בדיקות bioburden-עיקור מראש. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. אימות תהליך P.3.5 ו / או הערכה (name, dosage form) תיאור, תיעוד, ותוצאות של מחקרי אימות ו / או הערכה צריכות להינתן עבור שלבים קריטיים או מבחנים קריטיים המשמשים בתהליך הייצור (e.g. אימות של תהליך עיקור או העיבוד האספטי או מילוי). הערכת בטיחות ויראלי צריכה להינתן 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, סקירת איכות המוצר כמתואר בנספח 2 ניתן להגיש במקום המידע שלהלן. המידע שלהלן צריך להינתן עבור כל המוצרים האחרים: 1.     a copy oנקודת המסה validation protocol, ספציפית זו FPP, המתוארים להלן; 2.     a commitment that three consecutive, ייצור בקנה מידה אצוות של FPP זה יהיה נתון אימות פוטנציאלים בהתאם לפרוטוקבאופן דומהquot;ל. המבקש צריך להגיש התחייבות בכתב כי מידע ממחקרים אבנוסףה זמין עבור אימות לאחר סף על ידי צוות בדיקת NAFDAC; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. for sterile products), עותק של דו"ח אימות תהליך צריך להיות מסופק PD במקום 1. and 2. מעל. אחת מהצורות המעשיות ביותר של אימות תהליך, בעיקר למוצרי nonsterile, הוא הבדיקה הסופית של המוצר במידה גדולה יותר מזו הנדרשת בבקרת איכות שלכןת. זה עשוי להיות כרוך דגימה נרחבת, הרבה מעבר לזה קרא בבקרת איכות שגרתית ובדיקת מפרט בקרת איכות רגילה ולעיתים קרובות עבור פרמטרים מסוימים בלבד. Thus, for instance, טבליות כמה מאות לכל אצוכולל אלה שלא ניתן לצרף לכל אצווהמנה חומצה ובסיסוצאות עוברות ונותחו סטטיסטית כדי לאמת את "הנורמליות" של ההפצחנקן או סיליקון עבור פקקיםית התקן מן המשקל הממוצע. גבולות ביטחון עבור תוצאות פרט ועל הומוגניQ8 ICHצווה הם Q9 Q10ריכו. אבטחה חזקה מסופקת כי דגימות שנלקחו באקראי תתאמנה לדרישות הרגולטוריות אם גבולות הסמך הם גם בתוך מפרטים תכולים. Similarly, דגימה ובדיקה מקיפה עשויה להתבצע לגבי כל דרישות איכות. In addition, שלבי ביניים ניתן תוקף באותה דרך, e.g. עשרות דוגמאות ניתן assayed בנכהגדרתם מנחת Q6A של ICHימפרט הוארור של ייצור לוח במינואזכור נהלי אנליטיים קריטריונים לקבלה מתאימיםאשר הם גבוליים מספריים טווחיםלאו קריטריונים אחרים עבור הבדיקות מתוארותזה קובע את ערכה של קריטריונים אשר API או FPP צריך להתאים להיחשב מקובל לשימושו המיועדל"התאמה למפרט" כלומר API ו / או FPP כאשר נזיהוי הנהלים המפורטים אנליטייםיענו על הקריטריונים לקבלה המפורטים אצווה. איפה טווחים בגדלים יצוו מוצעים, יש להציגה כי וריאציות בגודל המנה לא לרעה לשנות את המאפיינים של המוצר המוגמר. זה שחזה כי פרמטרים אלו הרשומים לתכנית האימות הבאה התאריך וחתימה על ידי עובדים מורשיםם מחהאדם האחראי על מחלקת אבPh.Int.איכות מלאה או איכותקצריך להינתן ב PDות התהליך צריך לכלול, but not be limited to, the following: הפניה למסמך ייצור המאסטר הנוכחי; דיון של הציוד הקריטי; פרמטרי התהליך שיכול להקריטריונים לקבלה ונהלים אנליטייםליך קריטיימקורות וגירסאות לשיטותגר והפעלת מצב הכישלון; פרטים של הדגימה: נקודות דיגום, שלבי הדגימה, שיטות דגימהאו-ביתת הדגימה (כתקןרטוטים של פחי בלנדר או אחסון למספר מהדורה ו / או תאריךהתערובת הסופית); פרמטרי בדיקות קריטריונים לקבלה הסוג צריך לציין את סוג ההליך אנליטי המשמשפירחזותישוואתי של תצוהמקור מתייחס לBPקJPרstearateההליך USPליטייםם הזמינים הביולוגיים או biowaiver; צריך להינתן לצורכי בקרת גרסאותתאריךעיף המתאים(s) של התיק; שיטות הקלטת תוצאות הערכה; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. הייצור של FPPs סטרילי צריך להתקיים באזור ייצור מבוקר הימ"ג או פחותיבה מבוקרת בקפדנות באמצעות נהלים אמינים מאוד עם פקדי inprocess מתאימים). תיאור מפורט של התנאים הללו, נהלים ובקרות צריכים להינתן, יחד עם עותקים בפועל של נהלי עבודה סטנדרטיים עבור הבאים: כביסה, טיפול, עיקור ו dehydrogenation של מכולות, סגרים וציוד; סינון של פתרונות; תהליך lyophilization; מבחן leaker של אמפולות מולא ונחתם; - בדיקה סופית של המוצר; - מחזור עיקור. תהליך העיקור נהג להרוס או להסיר מיקרואורגניזמים הוא כנראה התהליך החשוב ביותר בייצור FPPs parenteral. התהליך יכול לעשות שימוש בחום לח (e.g. קיטור), חום יבש, סינון, עיקור גזים (e.g. אתילן אוקסיד) או קרינה. יצוין כי עיקור אדים במסוף, כאשר מעשית, נחשב את שיטת הבחירה על מנת להבטיח סטריליות של FPP הסופי. Therefore, הצדקה מדעית לבחירה כל שיטה אחרת של עיקור צריכה להינתן. תהליך העיקארה"בר צריך להיות מתואר בפירוט וראיות צריך להינתן כדי לוודא שהוא יפיק מוצר סטרילי עם רמה גבוהה של אמינות כי התכונות הפיסיקליות והכימיות כמו גם את שלומם של FPP לא יושפעו. פרטים כגון Fo טווח, טווח טמפרטורות שיא להתעכב זמן עבור FPP והמערכה מיכל-סגירה צריכה להינתן. למרות מחזורי מעוקר רמה 121 ° C עבור 15 דקות או יותר לא היו צריכות נימוק מפורט, צריכות להינתן הצריך להינתן עבור מחזורי טמפרטורה נמוכים או מחזורי טמפרטורה גבוהים עם זמני חשיפה מקוצרות. אם אתילן אוקסיד משמש, מחקרי קריטריונים לקבלה צריכים לשלוט ברמות של אתילן אוקסיד שיורית ותרכובות הקשורזהת. כל מסננים בשימוש יש תוקף ביחס גודל נקבובי, תאימות עם המוצר, בהעדר extractables וחוסר ספיחה של API או כל המרכיבים. עבור אימות של עיבוד אספטי של מוצרים parenteral כי לא ניתן לעקר סופני, ניסויי תהליך הסימולציה צריכים להתנהל. זה כרוך מכולות מילוי עם תקשורת ותרבות בתנאים נורמלים, ואחריו דגירה. עיין בהנחיות NAFDAC או WHO GMP הנוכחיות לפרטים. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. הבקרה '4 של חומרים בלתי פעילים (name, dosage form) 3.2. מפרט P.4.1 (name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. המפרטים מהמבקשים או יצרטייס צריכים להינתן לכל excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), אלה שאינם מופיעים FPP הסופי (e.g. solvents) וכל האחרים המשמשים בתהליך הייצור (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). אם הסטנדרט הנתבע בגין חומר לא פעיל הוא תקן תכולת הכרה רשמית, זה מספיק כדי לקבוע כי החומר לא הפעיל נבחן על פי דרישות תקן זה, במקום לשחזר את המפרט נמצא מונוגרפיה תכולת הכרה הרשמית. אם ההמקום שמתאיםתבע בגין חומר לא פעיל הוא תקן שאינו תכול (e.g. בתוך הבית סטנדרטי) או כולל בדיקות כי הם משלימים לאלו המופיעים המונוגרפיה התכולה ההכרה הרשמית, עותק של מפרט עבור חומר לא פעיל צניתן למצוא בסעיף מידע 2.3.R האזורי של QOS-PDDAC לרישום, חומרים בלתי פעילים רק עם מונוגרפיה תרופות מוכרת רשמית יש להשתמש. חריגים עשויים להיות מוצדקים. לקבלת חומרים בלתי פעילים ממקור טבעי, בדיקות גבול חיידקים יש לכלול במפרט. Skiptesting מקובל אם מוצדק (הגשת תוצאות המקובלות של חמש יצוות ייצור). עבור שמנים ממקור צמחי (e.g. שמן סויה או שמן בוטנים) בהעדר aflatoxins או ביוצידים יש הפגינו.שולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע האימותים תרופות היפנשולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע אימותוה- FDA "מדריך מרכיב פעיל". לתערובות קניינית, גיליון המוצר של הספק עם טוהרוח האיכוR.2 יש להגיש, בנוסף למפרטי היצרן FPP עבור המוצר, בדיקות זיהוי כולל. לקבלת טמידע אימות אנליטיתרכב האיכותי, וכן הצהרה כי בלתי פעילים לעמוד בתקנות מזון (e.g. תקנות ארה"ב או האיחוד האירופי). מידע זה נחשב סודי ניתן להגיש ישירות NAFDAC ידי הספק מי צריך לעשות הפניה במכתב הכיסוי למוצר הקשור הספציפי. איהשתמש במיציבות עמ '8זמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתייםויים להידרש על בסיס כל מקרה לגופו. אם טיהור נוספת שיטות assay וטומאת HPLCלתי פעיל זמינים מסחרי, פירוט התהליך של טיהור ומפרטים שונים יש להגיש. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. נהלי P.4.2 אנליטית (name, dosage form) נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת חומרים בלתי פעילים צריך כפי שהוכר על ידי הרשויות הרגולטוריות הפרמקופיאות עצמםאימות של שיטות תכולות יכולה להיות הכרחיתהשיטות התכולות כפי שפורסם בדרך כלל תוקף המבוססים על ה- API או מקורי FPP יצרן ספציפי (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת חומרים בלתי פעילים צריך להינתן, where appropriate. עותקים של מידע אימות אנליטי הם בדרך כלל לא הגישו לבדיקה של חומרים בלתי פעילים, למעט לתיקוף שיטות בתוך הבית ומקום שמתאים. Reference document: ICH Q2. 3.2. צדקת המפרטים P.4.4 (name, dosage form) צדקת מפרטי excipient המוצע צריכה להינתן, where appropriate. דיון על הבדיקות כי הם משלימים לאלו המופיעים המונוגרפיה התכולה הכרה הרשמית צריך להינתן. 3.2. Excipients P.4.5 ממוצא אם תקן תכולת הכרה רשמית נטען ו שיטה בתוך הבית משמשת כתחליף לשיטת התכולהעלי חיים, יש לתת מידע לגבי סוכשקילות של שיטות inhouse ו התכולה צריכה להיות הפגינוזה יכול להתבצע על ידי ביצוע כפול מנתח של מדגם אחד על ידי שני השיטות ומתן התוצאות מהמחקר בסעיף זה: ג'לטין, פוספטים, חומצה סטארית, stearate מגנזיום stearates האחר. אם בלתי הפעילים הם ממקור צמחי הצהרה ברוח זו תספיק. לקבלת חומרים בלתי פעילים מן החי, צריך להינתן מכתב של עדות המאשר כי בלתי פעילים המשמש לייצור FPP הם ללא סיכון של סוכני משדר של encephalopathies ע"ש החיה. חומרים מן החי יש להימנע ככל האפשר. כאשר לזמין CEP הוכחת קיום TSE צריך להינתן. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO TeQ3Cical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. חומרים בלתי פעילים Novel P.4יציבות dosage form) לקבלת חומר לא פעיאצוות ייצור בקנה מידה הראשונה בבית FPP או על ידי תוואי חדש של הממשל, פרטים מלאים של ייצור, אפיון, ובקרות, עם-הצלבות נתוני בטיחות תומכות (הלא-קליני ו / או קליני) צריך להינתן על פי ה- API ו / או פורמט FPP (פרטי 3.2.A.3). חומרים בלתי פעילי רומן אינם מתקבלים על ידי NAFDAC. לצורך הנחיות אלה, חומר לא פעיל רומן הוא אANDד שלא נוצל (ברמה דומה על ידי אותו דרך מתן) במוצר שאושר על ידי SRA או על ידי ארגון הבריאות העולמי. 3.2. בקרת עמ '5 של FPP (name, dosage form)  3ביניים P.5.1(s) (name, dosage form) המפרט(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: " "רשימה של בדיקות, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are prפרט בדיקות טומאה מוחלט בדיקות assayed יש להבטיח שתוצאות מספריות בפועל ניתנות במקום משפלדוגמהורפלים כגון "בתוך גבולות" או "תואם"ווה של FPP, if different from the applבמקרים רלוונטייםd signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the qualit±control or quality assurance department) should be providedכוחPD. שתי מערכות נפרדות של מפרטים ניתן להגדיר את: לאחדיון והצדקה צריכים להינתן לכל ניתוחים שלמיםרטים צריך לסכם על פי טבלאות בתבנית QOS-PD כולל בדיקות, acceptance criteria and analytical procedures (סוגי הרישום, sources and versions for the methods). התקן שהוכרז על ידי המבקש יכול להיות תקן תכולת הכרה רשמצורות מינון דרך העורr. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. מספר הפנית המפרט והגרסה (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. לקבלת נהלים אנליטיים, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV או HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/versionאם ניתן ליישוםd be provided for version control purposes. מנחת Q6A של ICH מתווה המלצות עבור מספר הבדיקות אוניבראבולוציה של בדיקותפיות קריטריוני FPPs. מפרט צרוהבדלים מתקן תכולת הכרה הרשמית identification, assay, purity, בדיקות ביצועים (e.g. dissolution), בדיקות פיזיות (e.g. loss onההצדקה לבדיקות מסוימותנהלים אנליטיים וקריטריונים לקבלהity of dosage units, and, לפי העניין, זיהוי assay של חומרים משמרים מיקרוביאלית או כימי (e.g. נוגדי חמצון) בדיקות גבול מיקרובילמרות התייחסות רוחבית צריכה להינתןה על בדיקות ספציפיות שאינן מטופלות על ידי מנחה Q6A של ICH: ▪ FPPs שילוב במינון קבוע (FDC-FPPs): שיטות אנליטיות שיכולה להבחין כל API בנוכחות של API האחר(s) יש לפתח ומאומת, קריטריונים לקבלה עבור מוצרים פגומים יש להקים בהתייחס API הם הנגזרות. אם טומאה נובעת תגובה כימית בין שני אנשים או יותר APIs, גבולות קבלתה צריך בכלל להיות מחושב בהתייחס למקרה הגרוע (ה- API עם השטח הקטן מתחת לעקומה). לחלופין התוכן של זיהומים כזה יכול להיות מחושב ביחס התייחסות לסטנדרטים שלהם, בדיקה ולהגביל עבור אחידות תוכן נדרשה עבור כל נוכחי API של FPP פחות מ 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, עבור ה- API(s) נוכח ≥ 5 מ"ג ו ≥ 5% of the weight of the dosage unit, מבחן ולהגביל עבור וריאציה מ"לשםתן להקים במקום בדיקות אחידות תכולל נתוני הניסוידסים-שחרור: שיטת שחרור API המשמעותי; מוצרי שאיפת אף: עקביות של מינון נמסר (לאורך כל השימוש במוצראחידות של יחידות מינוןגטופס מינון חלקיקים או אגל (השוואה המוצר המשמש במחקרים vivo ישים) ואם ישים עבור המפרטים צריכים לכלול תיאור וזיהוי, גבולות מיקרוביאלי, assay משמר, אובדן עקשיטות לא תכולותpoעם אימותrmity of dosage units, melting point; Traעבור רכיבי אריזה משניים הלא-תפקודייםרה, משקל ממוצע ליחידת שטח ו פירוק יחידים. אלא אם כן רק תיאור קצר צריך להינתןעבור רכיבי אריזה משניים פונקציונלייםPPמידע נוסף יסופקיעת התווית (i.e. 95.0-105.0%). עבור מוצרים כגון טבליות, קפסולות מהמשקל של יחידת המינוןור אחידות של הכנות חד מינון נדרש, מבחן ולהגביל עבור אחידות תוכן נדרשים כאשר API שוהה FPP פחות מ 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, ניתן להחיל את המבחן עבור אחידות המונית. דילוג-בדיקות מקובלות עבור פרמטרים כגון זיהוי של חומרי צביעה ומגבלות מיקרוביאלי, כאשר מוצדקים על ידי הגשת תוצאות תומכות מקובלות במשך חמש יצוות ייצור. כאשר הצדקה לבדיקות דלג התקבל המפרט צריך לכלול הערת שוליים, הקובע, at a minimum, הדרישות דלגורכיבי אריזות ראשיים הם אלה שנמצאים בקשר ישיר עם ה- API או FPP אחת בשנה נבדקת. In addition, עבור פרמטרים המעידים על יציבות כגון גבולות מיקרוביאלי, בדיקות תבוצענה על שחרור בסוף חיי מדף במהלך מחקרי יציבות. כל הבדלים בין בדיקות שחרור ולאורך חיי מדף ואת הקריטריונים לקבלה יש לציין בבירור ובאופן מוצדק. שימהמלצות לביצוע והערכת פרופילי פירוק השוואתיים ניתן למצוא בנספחמקובל. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. נהלי P.5.2 אנליטית (name, dosage form) נהלסוגי מחקרים שנערכופרוטוקולים המשמשיםתואת התוצאות של המחקרים סיכומםיכים בתוך בית אנליטיים המשמשים במהלך פיתוח תרופות (אם גולש, אשר מניב תוצאות בדיקות מסופקות PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. אלא אם כן שונה זה לא הכרחי כדי לספק עותקים של נהלים אנליטיים מתוארי תכולת הכרה הרשמית. Tables for summarizing a number of the different analyticכפי שמתואר בהנחיות יציבות WHOn (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם נהלים אנליטיים המשמשים לקביעת assay, related substances and dissolution of the FPP. עיין בסעיף 3.2.S.4.2 של הנחיות אלה לקבלת הנחיות נוספות בנושא נהלים אנליטיים. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. אימות P.5.3 של נהלים אנליטיים (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת FPP, should be provided. עותקים של דוחות אימות עבור ההליכים בכמו גם אלה המוצעים לבדיקה שיגרתית צריכים להינתןח תרופות (אם נהג לתמוך תוצאות בדיקות מסופקות PD) as well as those proposed for routine testing shלקבלת טפסי מינון אוראליים מוצקיםr summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, ושיטות GC) ניתן למצוא בסעיף המידע האזורי 2.3.R גל QOSPD (i.e. 2.3.R.2). טבלאות אלה יחומרים הקשורים ופירוק של FPP אימות של נהלים אנליטיים המשמשים לקביעת assay, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. אותו API או FPP המתקבל ממקורות שונים יכולים להכיל זיהומים ו / או מוצרים פגומים מסמכי הפניהלים שלא נחשבו במהלך הפיתוח של המונוגרפיה. Therefore, שיטת מונוגרפיה ואת התכולה(s) יש הפגינו מתאים השליטה המוצע FPP. עבור שיטות assay FPP תכולת הכרה רשמית, לאימות צריכה לכלול הפגנה של סגולי, דיוק ודירות (דיוק השיטה). אם שיטת תכולת הכרה רשמית משמשת לשליטת חומרים נלווים, לא צוינו מונוגרפיה, אימות מלאה של השיטה צפויה ביחס לחומרים אלה הקשורים. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house methodאם שונה מן המבקשia method (e.g. עבור assay או תרכובות נלוות), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the לחות יחסיתstudy. עבור שיטות לקביעת ותרכובות הקשורות, המדגם המנותח צריך להיות פלצבו ומשובץ ותרכובות הקשורות בריכוזים שווים גבולות המפרט שלהם. Reference document: ICH Q2. 3.2. ניתוחי P.5.4 יצווה (name, dosage form) תיאור קבוצות והתוצאות של נºC ±חºC / 75% ±ו RHיך להינתן. מידע על קבוצות FPP רלוונטשולחן לצורך הקמת המפרטים ולהעריך עקאצווה גודל הכללי צריך להינתן ולכºCל כוח ומספר האצווה, batch size, תאריך תמואץייצור ושימוש (e.g. השתמש במחקרים זמינים ביולוגיים או biפרמקוקינטיקהאתיים, מחקריאין מצב בינייםעיין סדרה הטכנית דווח WHOt, סולם-אפ, if avaלקבלת מידע נוסהדיון של תוצאות צריכים להתמקד תצפיות ציין לבדיקות השונותאבמקום לדווח על הערות כגון "כל הבדיקות בדרישות המפרט"צרן FPP, if different from the applicant) צרלCTD הפחותתן עבור לא פחות משני קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, או במקרה של סיבוכים[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dassay forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. התוצאות צריכות לכלול את אלה של בדיקות על תצווה (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. עותקים של תעודות אנליזה עבור קבוצות אלה צריכים להינתן PD והחברה שיצרה את תוצאות הבדיקה צריך להיות מזוהה. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. הדיון צריך לכלול טווחים של תוצאות אנליטיות, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather המידעאול המחקרים היציבים צריך לכלול פרטים כגון תנאי אחסון של מוצמספר אצווהנעות בין 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommenתוכן הענייניםcting aוהציע cמרווחי מבחןsolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incompletב analyses (e.g. עבור כל פרמטרים לא נבדק בהתאם למפרט המוצע). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. אפיון P.5.5 של זיהומים (name, dosage form) מידע על האפיון של זיהומים צריך להינתן, אם לא סיפקה בעבר "3.2.S.3.2 זיהומים". דיון צריך להינתן של כל הזיהומים כי הם תוצרי פירוק פוטנציאל (כולל אלהS.4.4ן זיהומים מזוהים 3.2.S.3.2 כמו גם מוצרים פגומים פוטנציאליים הנובעים האינטראקציה של API עם APIs נוספאם רלוונטי חומרים בלתי פעילים או מערכת מיכל-סגירה) וזוהמת תהליך הקשורות FPP (e.g. ממיסים שיורית בתהליך הייצור עבור FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. צדקת המפרט P.5.6(s) (name, dosage form) הצדקת מפרט FPP המוצע(s) should be provided. דיון צריך להינתן על ההשמטה או הכללאם אם זמיןשמעותי לא נצפה בתוךestחודשים בתנאי מואץ והנתונים מראים השתנות מעט או ללא officially recognized compendia standard(s). אם השיטות תכולות הכרה הרשמית שונו או הוחלפו, יש לכלול דיון.אבל לא יעלה את הנתונים לטווח ארוך על ידי יותר מedures and acceptance criteria (e.g. מוצרים פגומים או פיתוח שיטת פירוק) אולי נידונו בסעיפלמרות זאתחרים של PD ולא היה צורך לחזור כאן, although a cross-reference should be provided. Q6A ICH יש להתייעץ לפיתוח מפרטי FPPs. 3.2. סטנדרטעבור בדיקות כמותיותאו חומרים (name, dosage form) מידע על סטנדרטי הפניה או חומרי עזר המשמשים לבדיקות של FPP צריך להינתן, אם לא סיפקה בעבר &פרוטוקול היציבות ומחויב יציבות שלאחר אישור צריכים למשל:ינתן קטע עבור מידע שאמור להינתן על סטנדרטי הפניה או חומרים. מידע צריך להינתן על חומרי עזר של מוצרים פגומים FPP, אם אינו כלול 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. מערכת Container-סגירת P.7 (name, dosage form) אם נחוץערכות-סגירת מיכל צריך להינתן, לרבות זהויות חומרי הבנייה של כל רכיב ואריזה עיקרי מפרט שלה. The specifications should include description and identification (וממדים קריטיים, עם ציורים במקום המתאים). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. אלה שלא לספק הגנה נוספת ולא משרתיםיש לכלול בתיק המסמכים), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. הנחיות ארגון הבריאות העולמיות על אריזות מוצרים פרמצבטיים (18) ואת הפרמקעבור מוצרים סטרילייםת רשמית יש להתייעץ המלצות על מידע אריזות FPPs. תיאורי, חומרי בנייה ומפרטים (החברה ההתחייבות בכתבחתום ומתוארךכלל יצרן FPP) צריך להינתן עבור רכיבי האריזה כי הם: בקשר ישיר עם אלא אף מופק במהלך אופרט הכולל בדיקות מוצר שפל בדיקות assay משמש להעברת תרופות (כולל המכשיר(s) עבור פתרונות multidose, emulsions, השעיות ואבקוכל הבדלים בין פרוטוקולי יציבות המשמשים אצוות הראשי לאלו שהוצעו עבור הקבוצות המחויבות או בקבוצות מתמשכות צריכים להיות מוצדקים מדעיים    necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. המפרטים עבור רכיבי אריזה הגרפייים צריכים מידע על נהלים אנליטיים המשמשים ליצירת נתונים ואימות של הליכים אלה צריכים להיכללול הגבלות על משקל עובי או Q1Bור. Q1DדQ1Eלהקים את התאמתו (e.g. הכשרה) מערכת סגירת מיכל יש לדון בסעיף 3.2.P.2. מחקרים השוואתיים עשויים להיות מוצדקים עבור שינויים מסוימים רכיבי אריזות (e.g. מחקר השוואתי משלוח (גודל טיפה) לשינוי היצרני של טיפים טפטפו). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. סיכום ומסקנות יציבות P.8.1 (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. הסיכום צריך לכלול, for exaיש לכלול לגבי תנאי אחסון וחיי מדף, and, if applicable, ב לשימוש בתנאי אחסון וחיי מדף. בדיקות יציבות הנחיות יציבות WHO של מרכיבים פעילים לתעשייה הפרמצבטית ומוצרי פרמצבטיים סיימו (19) יש להתייעץ להמליץ ​​לכם על חבילת הנתונים היציבה ליבה הנדרשת הסף של APIs ו FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, לצורך בדיקת יציבות היא לספק ראיות בנוגע לאיך של API או FPP משתנה עם הזמן תחת השפעת מגוון של גורמים סביבתיים כגון טמפרטורה, לחות ואור. תכנית היציבות משווהגם בחקר גורמים הקשורים למוצר המשפיעים על איכות API או FPP, for example, האינטראקציה של API עם חומרים בלתי פעילים, מערכות מיכל-סגירה וחומרי אריזה.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, בדיקות תמונת יציבות צריכות להתנהל על לפחות אצווה ראשוני אחד FPP אם מתאים. אם "להגן מפני אור" נאמר באחד הפרמקופיאות מוכרת באופן רשמי עבור ה- API או FPP זה מספיק כדי המדינה "להגן מפני אלמשל" על תיוג, במקום מחקרי יציבות תמונה, כשמערכת מיכל-הסגירה מוצגת להיות אור מגן. מבחני הקיצאבל לא יוגבל סוגים ספציפיים של צורות מינון עשויים להתאים (e.g. מחקרים מחזוריים למוצרים מוצקים למחצה או מחקרים להקפיא להפשיר למוצרים נוזלים). Accelerated, intermediate (ifלcessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. עצם החל אותן הדרישות החלות על שווקים אחרים שעלולים להוביל מוצרים תקניים אם מחקרים יציבים נערכים בתנאי האחסון עבור מדינות האקלים Zone I / II כאשר אספקת המוצרים נעשים במדQ6Aות אקלים אזורי III ו- IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) לקבלת מידע על אזורי אקלים. אפקטיבי החל מחודש ספטמבר 2011, תנאי האחסון לטווח הארוכים הנדרשים סף WHO של תרופות מתוכנות הם 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, ואחרי התאריך הזה בנתונים לטווח ארוך שהוגשו PD (רואה שולחן 3) צריך להיות בתנאים האלה. שימוש תנאים לטווח ארוך אלטרנטיבה יהיה צורך מוצדק וצריך להיולפחות תצווה אחת לפחות בקנה מידת טייס ו יצווה שני אשר עשוי להיות קטןרים בהנחיות יציבות WHO עבור FPPs ארוז במיכליכל כוח מוצע של FPPצה ואלה המיועדים לאחסון במקרר במקפיא. FPPs מיועד לאחסון מתחת -20 מעלות צלזיוס יש להתייחס על בסיס כל מקרה לגופו. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) טמפרטורת אחסון (ºC) Relative Humidity (%) מינימום תקופת זמן (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate התפלגות גודל חלקיקים75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annואני M4S9) for further information regarding the storage conditions. כדי לבסס את חיי המדף, צריך לR1ינתן נתונים על לא פחות משני קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a prעבור FPP צריך להינתןf and simulating that to be applied to a full production-scale batR2. תכנית בדיקות יציבות יש לסכם את התוצאות של בדיקות יציבות יש לדווח pH התיק וסכמה בטבלאות ב QOS-PD. תיחום ו matrixing של עוצמות יחסיות יכולים להיות מיושמים אם מדעי מוצדק. For sterile products, עקרות יש לדווח על ההתחלה ואת הסוף של חיי מדף. עבור מוצרים parenteral, יש לדווח חהבאיםיקים גלוי משנה תדיר, אבל לא בהכרח בכל מרווח מבחן. אנדוטגנריתנים בקטריאלי צריכים להיות מדווחים רק בנקודת הבדיקה הראשונית. הרזיה ממיכלי פלסטיק יש לדווח על-חיי מדף. כל ב-שימוש תקופה ותנאי האחסון קשורים צריכות להיות מוצדקים עם נתוני ניסוי, for example, לאחר פתיחה, הכינון מחדש ו / או דילול של כל מוצרי סטרילי ו / או וtidose או מרגע פתיחתו FPPsמוצרים פרמצבטייםmultidose בתפזורת (e.g. בקבוקי 1000s). If applicable, תנאי התקופה ואחסון inuse יצוינו במידע המוצר. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, כולל מספר אצווה API(s) ויצרן(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. זקוף, הָפוּך, בצד) where applicable; הושלם (and proposנספחest intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. הדיון צריך לכלול טווחים של תוצאות אנליטיות וכל מגמות שנצפו. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. מועמדים צריכים להתייעץ מנחת Q1E של ICH (23) לפרטים על ההערכה אקסטרפולציה של תוצאות מנתונים יציבים (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, חיי המדף המוצע יכול להיות עד מודולניים לתקופה המכוסה נתונים לטווח ארוך, but should not exceed the long-teסיכום של מאפייני המוצרProposed storage statement and shelf-life The proposed storage statement and shelf-life (וגם לשימוש בתנאי אחסון ב-שימוש תקופה, if applicable) for the FPP should be provided. דוחות התיוג המומלצים לשימוש על סמך המחקרים היציבים, ניתנים הנחיות יציבות WHO. Referenceלמזג אחידותTechnical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1EצמיגA. 3.2. P.8.2 פוסט-אישוריאציה משקלקשיותיבות ומחויב יציבועלייה בלאקל במהלך ציפויחיצוניost-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD,ואני Q6Aתחייב להמשיך את הלימודים היציבים כדי לבסס את חיי המדף בתוקף. A written commitment (signed and dated) כדי להמשיך בבחינה ארוהיםת טווח על פני תקופת חיי המדף צריך להיכלל תיק.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure system. איפה נתוני יציבות לא סופקו במשך שלוש אצוות ייצור של כל כוח, a written commitmeדהיינוsigned and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, תכנית יתוצאות פירוק צריכים לבוא לידי ביטויה כדי לפקכמו גם את הממוצע ואת הטווח של תוצאות פרט ולקבוע כי המוצר נשאר וניתן צפוי להישאר בתוך מפרטים בתנאי האחסון על התווית. אלא אם נאמר אחרת מוצדקת, לפחות אצווה אחת לשנה של המוצר זמינות ביולוגיתל הכוח ובכל מערכת מיכל-סגירה, if relevant, יש FPPs מיידית שחרור מוצקלמעט חריגים ציינוisאו פתרונות שאינם סטרילייםar). תיחום ו matrixing עשויה לחול. A written commitment (signed and dated) יש לכלול את האפקט הזה של התיק. Any differences between the stability protocols used forעבור צורות מינון אוראליות מוצקותose proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientiקבוצות אלה ייוצרו באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם אצווה ייצור בקנה מידה מלאבות צריכות להיות מוצגות בפורמט מתאים (e.g. לוּחִי, graטבליות או קפסולות). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedurתוצאות מספריות בפועל צריכות להינתן ולא הצהרות מעורפלות כגון "בתוך גבולות" או "תואם"הפסד על ייבושל והדוחות המשמשים לתמיכת חיי המדף המוצע אמורות להינתן ב PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rQ1Cer than vague statאו במקרה של FPP ללא סיבוכים“conforms”. Dissoluמסמך ההפניהd be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not applicable (i.e. לא מוצר הביוטכנולוגיה). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional information  3.2. תיעוד הפקת R.1 3.2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), לפחות אצווה אחת בקנה מידה טייס לפחות (האצווה שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים) ו תצוו שני אשר עשוי להיות קטן (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), צריך להיות מיוצר עבור כל כוח. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, פיילוט בהיקף בדרך כלל, at a minimum, עשירית מזה של היקף ייצור מלא או 100 000 tablets or capsules, הגדול מביניהם. עותקים של המסמכים ייצרו להורג צריכים להינתן עבור הקבוצות ששמשו במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. כל הסימונים שנעשו על ידי המפעילים על מסמכי ייצור להורג צריך להיות ברור וקריא. אם לא נכלל רשום יצוו להורג באמצעות מספיק בבדיקת תהליך, נתונים צריכים להינתן עבור תצווה שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים כי להמחיש את האחידות יצווה זו. הנתונQIS להקים את האחידות של אצטופס מידע משפט BioequivalenceTIF במידה גדולה יותר מזו הנדרשת בבקQ2 ICHיכות שגרתית. תרגומים לאנגלים של רשומות להורג צריכים להינתן במקרים הרלSmPCטיים. 3.2PIL1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for eaמכתב גישה עבור APIMFדל יצומפרט באתר ייצור. הפרטים במסמכי ייצור אב צריכים לכלול, but not be limited to, the following: ■ הנוסחה המאסטר; ■ מחלק, חלקי עיבוד ואריזה עם חומר רלוונטי ופרטים מבצעיים; ■ חישובים רלוונטיים (e.g. אם הסכום של API מותאם המבוסס על תוצאות assay או על בסיס נטול מים); ■ זיהוי של כל הציוד על ידי, at a minimum, סוג ויכולת עבודה (כולל יצרן, מספר דגם וציוד, היכן שאפשר); ■ פרמטרי תהליך (e.g. ערבוב זמן, מהירות ערבוב, גודל מסך טחינה, טמפרטורת עיבוד טווח, נקודת סיום פרור ומהירות המכונה Tablet ( מבוטא היעד וטווח)); ■ רשימת בדיקות בתהליך (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, זמן התפוררות, weight gain during coating, מבחן leaker, מילוי מינימום, בדיקות תקינות בהירות מסננת) ומפרט; ■ תוכנית הדגימה ביחס: –   steps at which sampling should be done (e.g. ייבוש, שימון ודחיסה), –    number of samples that should be tested (e.g. עבור בדיקות אחידות תערובת של FPPs במינון נמוך, תערובת נמשך באמצעות גנב דגימה מן העמדות x בבלנדר), –    frequency of testing (e.g. וריאצית משקל כל x דקה במהלך דחיסה או מילוי כמוס); ■ אמצעי הזהירות הדרושים כדי להבטיח את איכות המוצר (e.g. טמפרטורת בקרת לחות ומקסימום פעמים מחזיקות); ■ עבור מוצרים סטריליים, התייחסות נהלי עבודה סטנדרטיות ( נהלים) בסעיפים מתאימים וכן רשימה של כל הנהלים הרלוונטיים בסוף המסמך; ■ תשואה תיאורטית בפועל; ■ עמידה בדרישות ה- GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation informationסדרה הטכנית דווח WHOction 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 ו 3.2.P.5.3 שבו רלוונטי. 4.3     Literature references  References to tואני שאלה 1.א.ntific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. הוא עוסק בדיקות רעילדקותנועדו להצדיק את היציבות והבטיחות של המוצר. מודול כלול עבור שלמות כדי לציין את הפורמט ומיקום המתאימים של הנתונים הקליניים. עיין ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 ועבור אזכור ICH על עיצוב מחקר ותוכן נתונים. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 פַרמָקוֹלוֹגִיָה 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (אם דוחות נפרדים זמינים) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 חילוף חומרים 4 2.2.5 הפרשה 4.2.2.6 תגובות בין תרופתיות פרמקוקינטיקה (קליני) 4.2.2.7 מחקרי פרמקוקינטיקה אחרים 4.2.3 טוקסיקולוגיה 4.2.3.1 מנה אחת רעיל (in order by species, by route) 4.2.3.2 חזור על-Dose רעילה (in order by על ידי מסלול by route, לפי משך; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 עקה גנטוקסית 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 בשנת vivo (ערכות toxicokinetics תומכת) 4.2.3.4 כולל הערכות toxicokinetics תומכותevalעל מנת ידי מיניםמחקרים ארוכי טווח (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 קצר- או מחקרים לטכולל מחקרים למציאת טווח כי לא ניתן לכלול כראוי תחת רעילות או pharmacokinetics חוזרים מינון or pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 מחקרים אחרים 4.2.3.5 רעילות פוריות התפתחותית 4.2.3.5.1 פוריות התפתחות עוברית מוקדמת 4.2.3.5.2 התפתחות העובר, העובר 4.2.3.5.3 בדיקות ומעקב התפתחות לידה, כולל התFPPיד האמהי 4.2.3.5.4 מחקרים שבו הצאצאים (חיות לנוער) הם במינון ו / או נוסף מוערך. 4.2.3.6 סובלנות מקומית 4.2.3.7 מחקרים רעילים אחרים (if available) 4.2.3.7.1 Antigenicity 4.2.3.7.2 Immunotoxicity 4.2.3.7.3 מחקרים מכניסטית (אם לא כלול במקום אחר) 4.2.3.7.4 תלות 4.2.3.7.5 מטבוליטים 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 אחר 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, מודול בלבד 5.3.1 דוחות ללימודי Biopharmaceutical בדרך כלל יהיה צורך. However, חלקי כל מודול כלולים עבור שלמות כדי לציין את הפורמט ומיקום המתאימים של הנתונים הקליניים. ICH E3 מספקת הדרכה על הארגון של דוחות מחקר קליניים, נתונים קליניים אחרים, והפניות בתוך מסמך משותף טכני (CTD). Module 5 מספק הארגון המומלץ עבור המיקום של דוחות מחקר קליני ומידע רלוונטי לפשט הכנה ולפרטים נוספים על הארגון של מודומצד שניהמיקום של דו"ח צריך להיקבע על ידי המטרה העיקרית של המחקר. כל דוח מחקר אמור להופיע רק סעיף אחד. איפה ישנם יעדים מרובים, המחקר צריך להיות מצליב בסעיפים השונים. הסבר כגון "לא רלוונטי" או "לא נערך מחקר" צריך להינתן כאשר שום דיווח או מידע זמין עבור קטע או קטן. עיין ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 ועבור אזכור ICH נוסף על עיצוב מחקר ותוכן נתונים.  5.1 Table of Contents (Module 5) תוכן עניינים עבור דוחות מחקר צריך להינתן. 5.2 טבלאי רישום של מחקרים קליניים 5.3 דוחות מחקר קליניים 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) מחקרים להעריך את שיעור והיקף שחרור החומר הפעיל מהמוצר מרפא. תואר ראשון או bioequivalence השוואתי (BE) מחקרים רשאי להשתמש פרמקוקינטיקה (PK), pharmacodynamic (PD), קליני או נקודות קצה פירוק במבחנה, ועשוי להיות במינון בודד או מינונים מרובים. כאשר המטרה העיקרית של מחקר זה להעריך את PK של תרופה, אבל כולל גם מידע BA, יש להגיש את דוח המחקר בסעיף 5.3.1, ו מצוין בסעיפים 5.3.1.1 ו / או 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oralתואר ראשוןiquid dosage form •      dosage form proportionalitBEstudies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 זמינות ביולוגית השוואתית (BA) ו Bioequivalence (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., לוח לטאבלט, טאבלט כדי כמוס). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manאחרתs. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, כולל מחקרים המשמשים המבקשים לתאם בנתונים במבחנה עם מתאמי vivo ב, יש להציב בסעיף זה. דוחות של מבחני המסה במבחנה המשמשים לבקרת איכות יצווה ו / או שחרור יצווה צריכים להיות ממוקמים בחלק האיכות (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. איפה שיטה משמשת במחקרים מרובים, שיטת האימות שלה צריכות להיכלל פעם בסעיף 5.3.1.4 ואת ההפניה בדוחות מחקר הפרט המתאימות. 5.3.2 דוחות ללימודים רלוונטיים פרמקוקינטיקה באמצעות Biomaterials האנוש 5.3.2.1 חלבון פלזמה כריכה המחקר מדווח 5.3.2.2 דוחות של מטבוליזם הכבד ולימודים בין תרופתיים 5.3.2.3 דוחות ללימודי שימוש Biomaterials אדם אחר 5.3.3 דוחות של מחקרי פרמקוקינטיקה אנוש 5.3.3.1 PK נושא בריא דוחות מחקר סבילות ראשוניים 5חודשים PK חולת דוחות מחקר סבילות ראשוניים 5.3.3.3 Intrinsic Factor PK המחקר מדווח 5.3.3.4 חיצוני פקטור PK מחקר דיווח 5.3.3.5 אוכלוסיית המחקר מדווח PK 5.3.4 דוחות ללימודי pharmacodynamic אנוש 5.3.4.1 PD נושא בריא ו PK / PD המחקר מדווח 5.3.4.2 PD החולה PK / PD המחקר מדווח 5.3.5 דוחות של מחקרי יעילות ובטיחות 5.3.5.1 דוחות מחקר של מחקרים קליניים מבוקרים רלוונטיים האינדיקציה שנתבעה 5.3.5.2 דוחות מחקר של הפניות מחקרים מבוקרים במרפאה 5.3.5.3 דוחות של אנליזות של נתונים מיותר מ במחקר אחד, לרבות כל ניתוחים פורמליים משולבים, מטא-אנליזה, וגישור ניתוחים 5.3.5.4 דוחוואני Q5Aקר קלינייםמפרטים3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, דוחות המסכמים ניסיון שיווקי (כולל את כל תצפיות הבטיחות המשמעותיות) should be included. 5.3.7 דיווח מקרה ו רישומי חולה האינדיבידואלי (כאשר הגישו) דיווח מקרה ורישומי נתונים חולים האינדיבידואלי מתוארים כנספחים ב ICH או מי מנחה דו"ח מחקר קליני צריך להיות ממוקם בחלק זה כאשר הגיש באותו סדר הגודל כמו דוחות מחקר הקליניים באינדקס של מחקר. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, כולל מאמרים חשובים שפורסמו, דקות פגישה רשמית, או הדרכה רגולטוריות אחרת או ייעוץ צריכה להואני Q3B כאן. זה כולל עותקים של כל והאסמכתאות בסקירה הכללית הקלינית, ועותקים של אזכור חשוב שהוזכר הסיכום הרפואי או בדו"חות הטכניים הפרט שניתנו מודול 5, רק עותק אחד מכל התייחסות צריך הוא סיפק. עותקים של הפניות שאינן נכללים כאן צריכים להיות זמינים באופן מיידי על פי דרישה. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. מבחן ועיון (comparator) או שתי עוצמות שונות) צריך להיעשות באותם תנאי המבחן. מינימום של שלוש נקודות זמן (אפס נשלל) should be included, את נקודות הזמן הוא ההתייחסות (comparator) מוצר ולבדוק להיות זהה. רווחי הדגימה צריכים להיות קצרים להשוואת קול מדעי של הפרופילים (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. עבור FPPs שחרור המורחב, יש להגדיר את הזמן-נקודות על מנת לכסות את כל תקופת שחרורו הצפוי, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 שעות עבור שחרור 12 שעות ביממה במרווחי מבחן נוספים עבור משך זמן ארוך יותר של שחרור. מחקרים צריכים להתבצע לפחות שלוש תקשורת המכסים את המגוון הפיזיולוגי, pH כולל 1.2 חומצה הידרוכלורית, pH 4.5 חיץ pH 6.8 חיץ. מאגרים לרוקחים בינלאומיים מומלצים; מאגרי תרופות אחרים באותה pH וקיבולת חיץ מתקבלים גם. מים יכולים להיחשב כאמצעי נוסף, במיוחד כאשר API אינו יציב בתקשורת שנאגרה במידה שהנתונים הם לא שמישים. אם הן במבחן ועיון (comparator) מוצרים להראות יותר 85% פירוק ב 15 minutes, הפרופילים נחשבים דומים (אין חישובים נדרשים). Otherwise: ▪ דמיון של פרופילי פירוק ההשוואתיים וכתוצאה מכך צריך להיות מחושב באמצעות המשוואה הבאה מגדירה גורם דמיון (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) ו מוצר מבחן, בהתאמה, בכל פעם נקודות. An f2 value between 50 and 100 עולה כי פרופילי שני הפירוק דומים. ▪ לכל היותר נקודת זמן אחת צריך להיחשב לאחר 85% פירוקה של הפניה (comparator) המוצר מוצה. במקרה שבו 85% פירוק לא ניתן להגיע בשל מסיסות עניה של API, צריך להתנהל פירוקה עד להשגת אסימפטוטה (רמה) מוצה. ▪ לפחות 12 יחידות צריכות לשמש לקביעת כל פרופיל. ערכי פf2רוק ממוצעים יכולים לשמש כדי להעריך את גורם הדמיון, f2. כדי להשתמש בנתונים ממוצעים, מקדם אחוז הווריאציה בזמן-הנקודה הראשונה צריך להיות לא יותר מ 20% ו בזמן נקודות אחרות צריך להיות לא יותר מ 10%. ▪ כאשר מוצרי שחרור-מתעכב (e.g. מעיים מצופים) שמתבצע לעומת, התנאים המומלצים הם מדיום חומצה (pH 1.2) for 2 שעות ו pH חיץ 6.8 בינוני. ▪ כאשזיהומיםה קפסולות חרוזים מורחב שחרור, איפה נקודות חוזק שונות הושגו אך ורק באמצעות התאמת מספר החרוזים המכיל את ה- API, תנאי אחד (בדרך כלל התנאי לשחרורו) יספיק. ▪ יש להימנע פעילות שטח בבדיקות מסה השוואתיות. הצהרה כי API אינו מסיס בכל אמצעי התקשורת אינה מספיקה ופרופילים בהעדר סורפקטנט צריכים להינתן. רציונל הבחירה והריכוז של חומרים פעילים שטח צריך להינתן. הריכוז של החומרים פעילים השטח צריך להיות כזה כי הכח המפלה של המבחן לא ייפגע. הפניות: הפניות מסמך ICH Common טכני (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - ארגון של המסמך הטכני המשותף הרישום של תרופות לשימוש בבני אדם (2016) 2.    ואני M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: איכות (2002) 4.    ICH M4S(R2)מסמך טכני משותף הרישום של תרופות לשימוש בבני אדםUse: בטיחות (2002) הנחיות לאיכות ICH 1.    ICH Q1A(R2) - בדיקת יציבות של חומרים ותרופות ומוצרים חדשים (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: בדיקת יציבות תמונה של חומרים ותרופות ומוצרים חדשים (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - הערכה ליציבות נתונים (2003) 5.    ICH Q2(R1) - אימות של נהלים אנליטיים: טקסט ומתודולוגיה (2005) [משלב את הנחיות שאלה 2.א. ו שאלה 2.ב. הקודמות] 6.    ICH Q3A(R2) - זיהומי חומרים ותרופות חדשים (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - זיהומי מוצרים חדשים ותרופות (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: מנחת שיורי ממסי Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: נהלי בדיקת קריטריונים לקבלת חומרים תרופתיים ומתאים מוצרים חדשים ותרופות: חומרים כימיים (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Critאין צורך multisourceBiological Products (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] הנחיות ארגון הבריאות העולמי 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: ועדת מומחים אשר על מפרט עבור תכשירים רפואיים. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [ביחד עם 2015 שולחן עדכון תנאי יציבות עבור WHO מדינות חברות לפי אזור] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) מוצר מוגמר תרופות (FPP): חלק איכות, In WHO Expert Committee on Specificatiדו"ח ארבעים השלישיicז'נבהparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: הנחיות על דרישות הרישום להקים חֲלִיפוּת, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutארגון הבריאות העולמיuot;ח ארבעים ותשע. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence stבמי ועדת מומחים על מפרט עבור תכשירים רפואייםtical Preparations: דו"ח חמישים. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 תבניות ארגון הבריאות העולמי [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] תבניות איכות 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) הפורמט של המסמך SmPC הוא להיות עקבי עם תבנית NAFDAC SmPC. המידע צריך להינתן בשפה האנגלית. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 תיוג Container (תוויות פנימיות וחיצוניות) האריזה היסודית ותיכון חייבת לכלול את המידע הבא קריא, באופן מובן בל יימחה. המידע צריך להינתן באנגלית. תיוג Container הוא להיות עקבי עם תבנית WHO. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) נספח ג:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, רישום יהיה דרך הנוהל השיתופי עבור הרישום המואץ של תרופות WHO prequalified וחיסונים. באשר למוצרים אחרים, לרבות אלה מחלות טרופיות ספציפיות או מוזנחות, יישום מלא יידרש. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. לצורך הבהרה, יישום אחד יכול להגיש עבור מוצרים המכילים אותם המרכיבים פעילים ואותו הכח שנעשה על ידי אותו היצרן באותו אתר הייצור, למפרט אותו ואת צורת המינון, אך שונה רק בגדלי אריזה או חבילה. On the other hand, יישומים נפרדים יוגשו עבור מוצרים המכילים אותו המרכיב הפעיל(s) אבל של מלחים שונים, חוזק שונה, טופס מינון ואת שם קניינית או מותג. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., רישום) •              Variation of Applications ( i.e., של מוצר רשום ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. בנוסף בתיק המסמכים שהועברו, המבקש ימסור: אני.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (הגיש ב Module 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (הוגש ב Module 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General של CTDand copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. עבור מוצרים המיועדים אישור שיווק במדינה מסוימת, תישלח בקשת ראש NMRA במדינה זו. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -זה יהיה לפי תעריף NAFDAC אושר. אחרים עשויים להיות כרוכים בתשלום MRAs ארץ השונה כמו החקיקה שלהם דורשת. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (מקומי מיוצרים ותרופות עדיפות בלבד), וריאציה אישור הודעה וחידוש רישום תטופל בתוך 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 חודשים מיום קבלת הבקשה. המבקש יידרש לספק נתונים נוספים הנדרשים בתוך 6 months. במקרה בפעם נוספת נדרשת, יש להגיש בקשה רשמית. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 חודשים ממועד הנפקתן, הוא יחשב כי המבקש בטל את הבקשה או אם השאילתות כבר reissued בפעם שנייה ואת המבקש מספק תשובות מספקות, המוצר ייפסל ואת שהבקשה תידחה. המבקש יידרש ליישם מחדש. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) שנים אלא אם נקבע אחרת על תנאי או בוטל על ידי NAFDAC, או מסוגר על ידי המבקש. 1.11 APPEALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) חודשים ממועד ההודעה על ההחלטה, להפוסיכום איכות הכולליםב NAFDAC ולהגQOS-PDתונים נוסיכום מידע איכותיערעתבנית Bioequivalenceיכה לבקשת היצרן כדי לערער על החלטה רגולטורית ממוקם מודול 1.1BAFof the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - prתבניות תיוגPD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.  מאפייני מוצר סיכוםl Informתבניתrm (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC כוח נוסף תבנית Biowaiver. Labelling Templates 1.              Patient information leaflet  (PIL)- תבנית 2.              Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              מכתב גישה עבור CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] המונח "FPP המסובך" כולל מוצרים סטריליים, מוצרי משאף במינון מודד האוויר, מוצרים משאף אבקה יבשה ומערכות אספקת transdermal. מוצרים ספציפיים אחרים תחת "מסובך FPP" בטבלטים FDC ritonavir / lopinavir ו FDCs המכיל ריפמפיצין או ארטמיסינין. ABOUT LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP is the window for manufacturers, יצואנים, ומפיצים של מוצרי מזון ותרופות מוסדרים המבקשים רישוי בניגריה ומחפש גישה לשוק הניגרי. We are a one-stop shop for legal compliance and due diligence services in Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, אנא כתוב: lexartifexllp@lexartifexllp.com; שיחה +234.803.979.5959.

הנחיות לרישום של תרופות ניגריה

הנחיות איכות לרישום של תרופות ניגריה

LLP Artifex Lex , משרד עורכי הדין ב ניגריה, הציג את המזון & יקר (F&D) תומך כדי לסייע ליחידים ולחברות מעורבים בייצור, הפצה, יצוא ויבוא של מזון ותרופות מוסדרים בדרישות שקבעו הסוכנות הלאומית של ניגריה עבור מנהל מזון ותרופות ובקרו ("NAFDAC"). פרסום זה מספק הנחיות האיכות לרישום של תרופות ניגריה.

Acknowledgment

סוכנות המכירה והתמיכה הטכנית של ארגון הבריאות העולמי (מי), ארגון הבריאות מערב אפריקה (OUT) ואת ההרמוני הבינלאומי (ואני) בפיתוח הנחיה זו.

מטרה

מאמר זה מספק הדרכה להכנת הגשת רגולטוריים עבור הרישום של תרופות לשימוש בבני אדם בניגריה בקנה אחד עם פורמט מקובל ודרישות נפוצות מושגת באמצעות התהליכים של המועצה הבינלאומית להרמוניזציה (ואני) של דרישה רגולטורית לרישום תכשירים רפואיים לשימוש בבני אדם.
באופן מיוחד, המסמך מבקש ליישר את הדרישה של הסוכנות להגשת רגולטורית לרישום תרופות לשימוש בבני אדם עם כונן הרמוניזציה של הקהילה הכלכלית של מדינות מערב אפריקה מעוגן על ידי ארגון הבריאות מערב אפריקה (OUT).
לכן, כניסתה של מסמך זה בסופו של דבר תסייע הבא;
  • הכנת והגשת רגולטוריות עבור מוצרים פרמצבטיים באמצעות מתן הנחיות הארגון והעיצוב של תיק המוצר.
  • אימוץ המסמך הטכני המשותף (CTD) כפי שפותחה באמצעות תהליכים ICH ואומצה על ידי ארגון הבריאות העולמי בתוכנית הסף WHO וארגון הבריאות מערב אפריקה בקידום הרמוניזציה של הרגולציה דרישה למוצרי רישום מרפא לשימוש בבני אדם·
  • קידום של הרמוניזציה רגולטורית חבר ECOWAS הברית;
  • שיתוף פעולה ושיתוף מידע בין תרופות הפרשת רשויות רגולטוריות של הדרכה על דרישות טכניות וכלליות אחרות
  • לפרט על דרישות לחומרים פעילים תרופות (API) ואת מוצרי פרמצבטיים המוגמרים;
  • מקל קלות הגשה וההערכה;
  • גישה משופרת לרפואת תכונה חיונית;
  • קידום של מערכת רגולטורית שקופה יותר

רשימת קיצורים

איידס
אֵידְס
API
חומר פעיל בתרופה
APIMF
יחידת קובץ Active Pharmaceutical מרכיב
.ATC
אנטומי טיפולי ואת הרכב כימי
MOBILE
תעודת ההתאמה שהוציאה האגף האירופי למען האיכות
תרופות וצורכי בריאות (EDQM)
CPP
תעודת מוצרים פרמצבטיים
CTD
מסמך טכני משותף
DMF
קובץ מאסטר ותרופות
ECOWAS
קהילה כלכלית עבור מדינות מערב אפריקה
FPP
מוצרים פרמצבטיים מוגמרים
גוליבר
ייצור נאות
HIV
נגיף כשל חיסוני
ואני
המועצה הבינלאומית להרמוניזציה של דרישות טכניות עבור
רישום של תרופות לשימוש בבני אדם
אכסניה
שם בינלאומי שאינה קניינית
MA
אישור שוק
NCE
ישויות חדשות כימיות
NMRA
הרשות הלאומית תרופות תקינות
OTC
תרופות ללא מרשם
PIL
עלון מידע חולה
פום
תרופות מרשם בלבד
SmPC
סיכום של מאפייני המוצר
OUT
ארגון הבריאות מערב אפריקה
מי
ארגון הבריאות העולמי

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

שפה

  • יישומים למוצרי המבקש אישור שיווק יוגשו באנגלית.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, לדיוק של התרגומים הוא באחריות המבקש ואת התרגומים יהיו אומת על ידי מומחה מוסמך בארץ המוצא.

מצגת נתונים

  • תיקים יש להגיש בצורה אלקטרונית, ועליה לפעול במתכונת CTD. תיקיות נפרדות יש ליצור עבור מודולים שונים תיקיות משנה עבור חלקים שונים של CTD בתוך כל מודול. המסמכים יש להגיש בפורמט PDF שניתן לחפש עם למעט QIS שאמור להיות ב- MS Word.

הפניות וטקסטים

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. המהדורה האחרונה של כל מקור הפניה, ציון שנת הפרסום חייב לשמש.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, הוועד הבינלאומי של עורכי כתבי עת רפואיים (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, במיוחד עבור שיטות אנליטיות, מפרטים ונהלים, עותק של החלקים הרלוונטיים של מקור ההפניה(הים) חייב להיות כולל.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
כדי להקל על הכנת PD, אלה הנחיות מסודרות בהתאם למבנה של המסמך הטכני המשותף ICH - איכות (M4Q) מנחה.
הטקסט של M4Q (CTD-Q) מנחה הוצג מחדש מילה במילה את ההנחיות הבאות טקסט מודגש, עם שינויים קלים כדי להתאים מינוח NAFDAC ו לכלול טקסט מסוים זה יהיה מתאים עבור מוצרים פרמצבטיים, בעיקר:
a) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
ב) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
ג) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
ד) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
הנחיות נוספות על ידי NAFDAC אשר נגזר הנחיות ארגון הבריאות העולמי על הגשת התיעוד עבור multisource (גנרית) מוצר מוגמר, בעקבות מודגש טקסט מועתק מן M4Q (CTD-Q) מנחה (2), מודפס בטקסט רגיל לעשות את זה בקלות להבדיל בינו ובין הטקסט ICH ונכלל לספק בהירות נוספת על הציפיות של NAFDAC לתוכן מחלקות המשטרה. גישה זו נועדה להקל על זיהוי המקור של הטקסט בהנחיות אלה (דהיינו. מן ICH או WHO).
התוכן של הנחיות אלה יש לקרוא אותו ביחד עם המידע הרלוונטי המתואר אחרים הקיימים WHO או מסמכים הפניה ICH והנחיות. איכות APIs קיימים מקביל מוצרי multisource לא צריכה להיות נחה ממשקי API חדשים וממציא (משווה) FPPs. לכן, העקרונות של הנחיות ICH כי מוזכרים במסמך זה וכן הנחיות ארגון הבריאות העולמי אחרים עשויים באותה מידה חלות APIs קיימים מוצרים multisource.
ספרות מדעית עשויה להיות מתאימה כדי למלא את הדרישות עבור חלק מהמידע או הפרמטרים המפורטים בתקנון (למשל. הסמכה של זיהומים מזוהים שצוינו). יתר על כן, הדרישות המפורטות בסעיפים מסוימים לא יכולים לחול על ה- API המוצע או FPP. במצבים אלה, או סיכום או התייחסות מלאה בספרות המדעית צריך להינתן, או תחולתה-האי של המידע המבוקש יש לציין בבירור עם דברי הסבר מצורף.

הדרכה על פורמט

ההמלצות המפורטות בהנחיות מנחת הגשת כללי WHO על הגשת התיעוד עבור multisource (גנרית) מוצר מוגמר: פורמט כללי: הכנת תיקי מוצר בפורמט מסמך טכני משותף צריכה להיות מלווה על הפורמט וההצגה של PD.
יתכנו מספר מקרים בהם חזרה על סעיפים יכול להיחשב המתאים. בכל פעם קטע חוזר, זה צריך להיות ברור מה הקטע מתייחס ידי יצירת כותרת הבחנה בסוגריים בעקבות M4Q (CTD-Q) כותרת מנחה, למשל. 3.2.חומר S ותרופות (או API) (שם, A יצרן).
להלן המלצות עבור הצגת המידע במודול האיכות לתרחישים שונים שעשויים להיות נתקלו:
  • The Open part (מידע שאינה קניינית) כל APIMF יש לכלול תמיד בשלמותו בתוך PD, כנספח 3.2.S.
  • לקבלת FPP המכיל יותר מ API אחד, סעיף אחד "3.2.S" שלם צריך להינתן עבור API אחד, ואחריו עוד סעיף "3.2.S" שלם עבור כל אחד ממשקי API אחרים.
  • For an API from multiple manufacturers, סעיף אחד שלם "3.2.S" צריך להינתן עבור ה- API מיצרן אחד, ואחריו עוד סעיף "3.2.S" שלם עבור ה- API מכל אחד יצרני API האחרים.
  • לקבלת FPP עם עוצמות מרובות (למשל. 10, 50, 100 מ"ג) סעיף אחד שלם "3.2.P" יש לספק את המידע על העוצמות השונות שמסופקות במסגרת הסעיפים הקטנות. עותק שלם אחד PD צריך להינתן לכל כוח FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (למשל. בקבוקי שלפוחיות מנה יחידה) סעיף אחד שלם "3.2.P" יש לספק את המידע עבור המצגות השונות שמסופקות במסגרת הסעיפים הקטנות.
  • עבור FPPs המרובה (למשל. טבליות מוצר parenteral) תיק נפרד נדרש עבור כל FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(הים) סעיף אחד שלם "3.2.P" צריך להינתן עבור FPP, ואחריו את המידע על diluent(הים) בחלק נפרד "3.2.P", כראוי.
  • עבור קטע שיתוף שלפוחיות FPP אחד שלם "3.2.P" צריך להינתן לכל מוצר.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

מידע בתוך CTD מאורגן סדרה של מסמכים מובנים אשר בתורו המאורגנת מודולים. ארגון הדרכת M4 של יועץ המסמך הטכני הנפוץ ICH שאלות ותשובות מספק את ההגדרה של מסמך והדרכה על תוכן עניינים (תוכן עניינים) עיצוב, הצלבה בתוך CTD ועבור עימוד מסמך, מספור הפרדה וסעיף.

TABLE 1: כותרות הסעיפים העיקריים במסמך טכני משותף (CTD) FORMAT

מספר

כותרת ו כותרות הסעיפים ראשי

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
מודול 1: מידע ניהולי מוצרים
מכתב כיסוי
תוכן העניינים (מודולים 1 ל 5)
מידע על הבקשה
מידע על המוצר
סיכומים אזוריים
מסמכי סקירה אלקטרוניים
לדוגמא מוצרים(הים) (אם זמין בעת ​​ההגשה)
נספח
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
מודול 2: מסמך טכני משותף (CTD) סיכומים
תוכן העניינים CTD (מודולים 2 ל 5)
CTD מבוא
סיכום בסך הכל איכות
סקירה קלינית
סקירה קלינית
קליני שבכתב סיכומים נספרו
סיכום רפואי
3.1
3.2
3.3
מודול 3: איכות
תוכן העניינים של מודול 3
גוף של נתונים
הפניות לספרות
4.1
4.2
4.3
מודול 4: דוחות מחקר קליניים
לא נדרש עבור
תוכן העניינים של מודול 4 generic products
דוחות מחקר
הפניות לספרות
5.1
5.2
5.3
5.4
מודול 5: דוחות מחקר קליניים
Bioequivalence או
תוכן העניינים של מודול 5 Biowaiver required for
הגנריקה לפי הענין
טבלתי רשימה של כל המחקרים הקליניים
דוחות מחקר קליניים
הפניות לספרות

MODULE 1 (מידע ניהולי מוצרים)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, התייחסות כוללת למכתב הבקשה (אם ניתן ליישום) ותיאור קצר של החבילה.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, ואת המידע הבא אמור להיכלל:
• Application type, לציין אם חדש, חידוש או וריאציה;
• NMRA application number (שהונפקו על ידי NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, מינון, מצגת, טופס מינון;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
מכתב כיסוי מדגם מסופק בנספח B: טופסי

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (מודול 1-5)

תוכן העניינים (תוכן עניינים) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 מידע על הבקשה
1.2.1 מכתב בקשה
1.2.2 טופס הרשמה
1.2.3 תעודת התאגדות
1.2.4 ייפוי כוח
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (המועמד צריך להצהיר כי המידע שנמסר הוא אמיתי ונכון. מידע על שם, מיקום ואת חתימתו של המבקש, פרטי מוצר יסופקו בהצהרת הנוטריונים ו יש לתארך, חתום על ידי נוטריון)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 תעודת מוצרים פרמצבטיים
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (אם ניתן ליישום)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (במקרים רלוונטיים)
1.2.16 מכתב גישה עבור APIMF(הים) (במקרים רלוונטיים)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. מידע על המוצר

1.3.1. סיכום של מאפייני המוצר (SmPC)
עותק של סיכום של מאפייני המוצר (SmPC) הוא להציב בסעיף זה. כאשר תיקונים מתבקשים במהלך הערכה, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, גם ביחס האחרון אשר SmPC או בתגובה לבקשה שהוגשה על ידי רשות הרגולטורית.

1.3.2. תיוג (חיצוני & תוויות פנימיות)

· All container labels, לרבות התוויות הפנימיות וחיצוניות, צריך להינתן בסעיף זה.
· This should include the labels for all strengths, צורות מינון מדלל כינון.
· When additional revisions are requested during the course of the review, גרסה המפורטת של התווית המתוקנת אולי בקשה, ויש למקם בסעיף זה.

1.3.3. עלון (המכונה גם מידע לחולה PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) הוא להציב בסעיף זה.
1.4. סיכומים אזוריים
1.4.1. טופס מידע משפט Bioequivalence (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. מסמכי סקירה אלקטרוניים
  • גרסאות אלקטרוניות של יישומים מעודדים גם בפורמט מסמך לחיפוש Portable (PDF). מסמך אלקטרוני זה צריך להישמר על-גבי תקליטור. כל התקשורת האלקטרונית הגישה לתמוך במסמך רגולטוריות התרופה צריכה להיות ממוקמת בחלק זה
1.6. דגימות
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. שים לב כי אריזת דגם ניסיוני ניתן להשתמש בעת האריזה של המוצר הסופי אינה זמינה.

מודול 2: מסמך טכני משותף (CTD) סיכומים

מודול 2 כולל את המרכיבים הבאים 7 sections. עבור multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים, מודולים 2.4-2.7 הם בדרך כלל לא נחוץ.
2.1 תוכן העניינים CTD (מודולים 2-5)
2.2 CTD מבוא
2.3 סיכום בסך הכל איכות
2.4 סקירה קלינית
2.5 סקירה קלינית
2.6 קליני שבכתב סיכומים נספרו
2.7 סיכום רפואי

 

2.1 גתוכן העניינים TD (מודול 2-5)

The table of contents for Module 2 ל 5 צריך להינתן.

2.2 CTD מבוא

המבוא צריך לכלול שם קניינית, שם שאינה קניינית או שם נפוץ של החומר התרופתי, שם החברה, טופס מינון(הים), כוח(הים), דרך מתן, והצעתי אינדיקציה(הים). יש לתאר את תכולת בקצרה של מודולים 2 ל 5 עם הפניות מקושרות מתאימות להם.

2.3 סיכום בסך הכל איכות

סיכום האיכות הכוללת (QOS) סיכום זה מלווה את היקפו את קו המתאר של
גוף של נתונים מודול 3. את איכות השירות כוללת קטע API (2.3.S), קטע FPP (2.3.P), נספחים (2.3.A) ובמידע אזורים (2.3.R). את איכות השירות לא יכלול מידע, נתונים או צדקה כי לא נכללו כבר מודול 3 או בחלקים אחרים של CTD.
תבנית QOS-PD צריכה להסתיים בעקבות הנחייתו בסעיף זה.
עיין ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug חומר

עבור מוצר תרופה המכיל יותר מ חומר תרופתי אחד, המידע מודול 2.3.S.1 כדי 2.3.S.7 יש להגיש עבור כל חומר תרופתי, זיהוי שם חומר בצורה ברורה יצרנית בכותרת של כל מודול.
2.3. מידע S.1 כללי (שם, יצרנית)
כלול מידע ממודול 3.2.S.1
2.3. ייצור S.2 (שם, כתובת פיזית, דהיינו, אתר)
כלול מידע ממודול 3.2.S.2
מידע על היצרן,
• Provide the name, כתובת ואחריות של כל יצרן, כולל קבלנים, וכל אתר או מתקן ייצור מוצעים מעורב בייצור ובדיקה.
• A brief description of the manufacturing process (לְהָבִיא, לדוגמה, התייחסות חומרי המוצא, שלבים קריטיים, ו עיבוד מחדש) והבקרות שנועדו לגרום לייצור השגרה והעקבי של חומר(הים) באיכות מתאימה; זה יכול להיות מוצג כמו בתרשים זרימה.
• A flow diagram, כאמור 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, כמתואר 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, כמתואר 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, כמתואר 3.2.S.2.5.
2.3. אפיון S.3 (שם, יצרנית)
סיכום של הפרשנות של ראיות של מבנה ואיזומרים, כמתואר
3.2.S.3.1, יש לכלול.
סיכום נספר של הנתונים המופיעים ב- 3.2.S.3.2, עם ייצוג גרפי, איפה יש לכלול מתאים.
2.3. בקרת S.4 של חומר תרופתי (שם, יצרנית)
סיכום קצר של הצדקה של המפרט(הים), נהלים אנליטיים, ואימות צריכה להיכלל.
מפרט מ 3.2.S.4.1 צריך להינתן.
סיכום נספר של אצווה מנתח מן 3.2.S.4.4, עם ייצוג גרפי מקום שמתאים, צריך להינתן.
2.3. התייחסות לסטנדרטים S.5 או חומרים (שם, יצרנית)
מידע מן 3.2.S.5 (מצגת נספר, המקום שמתאים) יש לכלול.
2.3. מערכת S.6 מיכל סגירה (שם, יצרנית)
תיאור קצר ודיון של המידע, מן 3.2.S.6 צריך להיכלל.
2.3. יציבות S.7 (שם, יצרנית)
סעיף זה צריך לכלול סיכום של המחקרים שנעשו (תנאים, אצוות, נהלים אנליטיים) ודיון קצר של התוצאות והמסקנות, תנאי האחסון המוצעים, תאריך או חיי המדף בדוק שוב, במקרים רלוונטיים, כמתואר 3.2. S.7.1.
פרוטוקול היציבות שלאחר האישור, כמתואר 3.2.S.7.2, יש לכלול.
סיכום נספר של יציבות הנובעת 3.2.S.7.3, עם ייצוג גרפי מקום שמתאים, צריך להינתן.

2.3. מוצרי P סיום תרופות

2.3. תיאור P.1 ואת המוצר והרכבו והתרופות (שם, טופס מינון) מידע מן 3.2.P.1 צריך להינתן.
רכב מן 3.2.P.1 צריך להינתן.
2.3. '2 פיתוח תרופות (שם, טופס מינון)
דיון המידע והנתונים 3.2.P.2 יש להציג.
סיכום נספר של רכב הניסוחים המופיעים בניסויים קליניים ומצגת של פרופילי פירוק צריך להינתן, במקרים רלוונטיים.
2.3. ייצור P.3 (שם, טופס מינון) מידע מן 3.2.P.3 צריך לכלול:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, כפי שיקבע על ידי 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, כמתואר 3.2. P.3.5.
2.3. הבקרה '4 של Excipients (שם, טופס מינון)
סיכום קצר על איכות בלתי פעילים, כמתואר 3.2.P.4, יש לכלול.
2.3. בקרת עמ '5 של מוצרים ותרופות (שם, טופס מינון)
סיכום קצר של הצדקה של המפרט(הים), סיכום של נהלי אימות אנליטי, ואפיון של זיהומים צריך להינתן.
מפרט(הים) מן 3.2.P.5.1 צריך להינתן.
סיכום נספר של אצווה ניתוח מובא תחת 3.2.P.5.4, יש לכלול עם ייצוג גרפי מקום שמתאים.
2.3. התייחסות לסטנדרטים עמ '6 או חומרים (שם, טופס מינון)
מידע מן 3.2.P.6 (מצגת נספר, המקום שמתאים) יש לכלול.
2.3. מערכת P.7 מיכל סגירה (שם, טופס מינון)
תיאור קצר ודיון מהמידע 3.2.P.7 צריך להיכלל.
2.3. יציבות עמ '8 (שם, טופס מינון)
סיכום של מחקרים שנעשו (תנאים, אצוות, נהלים אנליטיים) ודיון קצר של התוצאות ומסקנות של המחקרים היציבים והניתוח של נתונים יש לכלול. מסקנות לגבי תנאי אחסון וחיי מדף חיים, אם ניתן ליישום, ב לשימוש בתנאי אחסון וחיי מדף יש לתת.
סיכום נספר של יציבות הנובעת 3.2.P.8.3, עם ייצוג גרפי מקום שמתאים, יש לכלול.
פרוטוקול היציבות שלאחר האישור, כמתואר 3.2.P.8.2, צריך להינתן.
2.3. נספחים
2.3. מידע אזורי

2.4. כללי שאינו קליני

הסקירה הכללית הקלינית צריכה לספק ניתוח הכולל משולב של מידע במודול 4. בכללי, הסקירה הקלינית לא תעלה על 30 דפים.
הסקירה הכללית הקלינית, יש להציג את הרצף הבא:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
הסקירה הכללית המשולבת והמסקנות צריכות להגדיר את המאפיינים בבירור של התרופות האנושיות כפי שהוכחו על ידי המחקרים הקליניים ולהגיע לוגי, היטב טענו מסקנות תומכי הבטיחות של המוצר לשימוש הקליני המיועד. אם ניקח את פרמקולוגיה, פרמקוקינטיקה, טוקסיקולוגיה ותוצאות בחשבון, ההשלכות של הממצאים הקליניים עבור השימוש האנושי הבטוח של התרופות יש לדון (דהיינו, לפי העניין כדי תיוג).
ואני M4S (R2) מודול 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 ומודול 4 בדרך כלל לא נדרש עבור multisource (גנרית) מוצרים תרופתיים. אולם במקרים מסוימים כגון שינויים בפרופיל טומאת בטיחות, המחקרים להערכת בטיחות צריכים להתנהל.

2.5 סקירה קלינית

הסקירה הכללית הקלינית נועדה לספק ניתוח ביקורתי של הנתונים הקליניים במסמך הטכני המשותף. הסקירה הכללית הקלינית בהכרח תתייחס נתוני יישום המסופקים הסיכום הרפואי המקיף, דוחות מחקר קליני הפרט (ואני E3), ודוחות רלוונטיים אחרים; אבל זה צריך להציג את מסקנות והשלכות בעיקר של נתונים אלה, ולא צריך לסכם אותם.
במיוחד, הסיכום הקליני אמור לספק סיכום עובדתי מפורט של המידע הקליני של CTD, ואת הסקירה הקלינית אמורה לספק דיון ופרשנות תמציתי של ממצאים אלו יחד עם כל מידע אחר רלוונטי (למשל:, חית נתונים או מוצר איכותי רלוונטיות בעיות שעלולות להיות השלכות קליניות).
הסקירה הקלינית יש להציג את ההזמנה הבאה:
תוכן העניינים
2.5.1 רציונל פיתוח מוצרים
2.5.2 סקירה כללית של Biopharmaceutics
2.5.3 סקירה לפרמקולוגיה קלינית
2.5.4 סקירה כללית של יעילות
2.5.5 סקירה כללית של בטיחות
2.5.6 יתרונות ומסקנות סיכונים
2.5.7 הפניות לספרות
ואני M4E (R1) מודול 2.5 מספק הדרכה עבור התוכן של הסקירה הקלינית.

Module 3: איכות

מודול האיכות מלווה את הסברי מבנה המחשה מתוארים ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 תוכן העניינים (מודול 3)

תוכן העניינים צריכים לתת את המיקום של כל דו"ח מחקר מודול 3

3.2. S גוף של נתונים – חומר תרופתי

המידע שלהלן ניתן להגיש כמידע עבור ה- API לפי הענין:
  • אופציה 1 – אישור מסמך סף API
  • אופציה 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • אופציה 3 – יחידת קובץ Active Pharmaceutical מרכיב (APIMF) תהליך
  • אופציה 4 - פרטים נוספים במוצר התיק
עבור מוצר תרופה המכיל יותר מ חומר תרופתי אחד, המידע יש להגיש עבור כל חומר תרופתי.
איפה הפניה נעשית על CEP, המבקש חייב לספק מכתב גישת מבעל CEP. המכתב של גישה צריך להינתן מודול 1.2.16. עדות WHO הסף צריכה גם להינתן לפי סעיף זה כאשר הדבר ישים.
המועמד צריך מצביע בבירור בתחילת סעיף API (ב PD וב QOS-PD) איך את המידע על ה- API עבור כל יצרן API מוגש. מידע API שהוגש על ידי היצרן המבקש או FPP צריך לכלול את הדברים הבאים בהתאם לאפשרויות בשימוש.

אופציה 1: אישור מסמך סף API.

עותק מלא של אישור מסמך סף API צריך להינתן מודול 1, יחד עם תיבת אישור שמולאו כדין בשם היצרן או המבקש FPP.
המבקש צריך לספק את המידע הבא התיק, עם נתונים מסוכמים QOS-PD.
– 3.2. מאפיינים כלליים S.1.3 - דיונים על כל physicochemical רלוונטי נוסף ומאפיינים API רלוונטיים אחרים שאינם בשליטת מפרט היצרן API, למשל. solubilities ואת הפולימורפים פי הנחייתו בסעיף זה.
– 3.2. S.2 - אם סטריליות של FPP מבוססת על ייצור סטרילי של API אז נתונים על תהליך העיקור יחד עם נתוני אימות מלאים צריך להינתן.
– 3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים - מחקרי לזהות הפולימורפים והפצת גודל חלקיקים, במקרים רלוונטיים, על פי הנחייתו בסעיף זה.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 נהלים ואימות אנליטית - שיטות כלשהו בשימוש על ידי היצרן FPP בנוסף לאלה של מפרט היצרן API.
– 3.2. ניתוח יצווה S.4.4 - תוצאות משתי קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, הוכחת עמידה במפרט API של היצרן FPP.
– 3.2. תקנים או חומרי עזר S.5 - מידע על התייחסות לסטנדרטים של היצרן FPP.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ אופציה 2: תעודת התאמתו של לרוקחים האירופיים (MOBILE)

עותק שלם של CEP (כולל כל הנספחים) צריך להינתן מודול 1. ההכרזה של גישה עבור CEP יש למלא כיאות על ידי מחזיק CEP מטעם יצרן FPP או המבקש אל סף WHO של תרופות מתוכנות אשר מתייחס CEP.
בנוסף, יש לכלול התחייבות בכתב כי המבקש יודיע NAFDAC במקרה כי CEP יבוטל. ראוי גם הודה על ידי המבקש כי נסיגה של CEP תדרוש תמורה נוספת של דרישות נתוני API לתמוך PD. ההתחייבות הכתובה צריכה ללוות את העותק של CEP ב Module 1.
יחד עם CEP, המבקש צריך לספק את המידע הבא התיק, עם נתונים מסוכמים QOS-PD.
  • 3.2. מאפיינים כלליים S.1.3 - דיונים על כל physicochemical רלוונטי נוסף ומאפיינים רלוונטיים אחרים של API שאינם בשליטת CEP ו Ph.Eur. מוֹנוֹגרָפִיָה, למשל. solubilities ואת הפולימורפים פי הנחייתו בסעיף זה.
  • 3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים - מחקרי לזהות הפולימורפים (למעט מקרים שבהם CEP מציין צורה פולימורפיים) והפצת גודל חלקיקים, במקרים רלוונטיים, על פי הנחייתו בסעיף זה.
  • 3.2. מפרט S.4.1 - במפרט של היצרן FPP כולל כל בדיקות ומגבלות של CEP ו Ph.Eur. Monograph וכל בדיקות נוספות קריטריונים לקבלה שאינה נשלטים על CEP ו Ph.Eur. מוֹנוֹגרָפִיָה, כגון הפולימורפים ו / או הפצת גודל חלקיקים.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. נהלים אנליטיים S.4.3 ואימות - לכל השיטות ששימשו את יצרנית FPP בנוסף לאלה של CEP ו Ph.Eur. מוֹנוֹגרָפִיָה.
  • 3.2. ניתוח יצווה S.4.4 - תוצאות משתי קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, הוכחת עמידה במפרט API של היצרן FPP.
  • 3.2. תקנים או חומרי עזר S.5 - מידע על התייחסות לסטנדרטים של היצרן FPP.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 יציבות - למעט מקרים שבהם CEP מציין תקופה בדוק שוב כי הוא זהה או יותר מזה המוצע על ידי המבקש, ותנאי אחסון זהים או בטמפרטורה ולחות גבוהות יותר מאלה המוצעים על ידי המבקש.
במקרה של APIs סטרילי, נתונים על התהליך עבור עיקור של API כולל אימות נתונים צריכים להיכלל PD.

אופציה 3: קובץ תרופות מרכיב אמן פעיל (APIMF) תהליך

פירוט מלא של הכימיה, תהליך ייצור, בקרות איכות במהלך הייצור ואימות תהליך של API ניתן להגיש כקובץ APIMF ידי היצרן API
במקרים כאלו, החלק הפתוח (מידע שאינה קניינית) צריך להיכלל בשלמותו בתוך PD כנספח 3.2.S. בנוסף, היצרן המבקש או FPP צריך להשלים את הקטעים הבאים PD ו- QOS-PD במלואו על פי הנחייתו ספק אלא אם צוין אחרת בסעיפים המתאימים:
מידע כללי S.1.1-S.1.3
ייצור S.2
יצרן(הים) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
זיהומים S.3.2
הבקרה של API S.4.1-S.4.5
תקנים או חומרי עזר S.5
S.6 מערכת Container-סגירה
יציבות S.7.1-S.7.3
זוהי אחריותו של המבקש על מנת להבטיח כי APIMF השלם (דהיינו. הן החלק הפתוח של המבקש ואת החלק המוגבל של יצרן API) מסופק NAFDAC ישירות על ידי יצרן API וכי יש למבקש גישה למידע הרלוונטי APIMF הנוגע לייצור הנוכחי של API.
העתק של המכתב של גישה צריך להינתן בתוך מודול PD 1. מחזיקי APIMF יכולים להשתמש וההנחיות שנועדו לכל האפשרות "פרטים נוספים על PD" עבור הכנת הקטעים הרלוונטיים חלקי הפתח המוגבלים של APIMFs שלהם.
הפניה צריכה להיות גם הנחיות APIMF ב WHO טכני דווח סדרה, לא. 948, נספח 4 (4).

אופציה 4: פרטים נוספים ב PD

מידע על 3.2.S בסעיפי החומר הפעיל בתרופה, כולל פרטים מלאים של כימיה, תהליך ייצור, בקרות איכות במהלך הייצור ואימות תהליך עבור ה- API, יש להגיש את PD כמפורט בסעיפים הבאים של הנחיות אלה. את איכות השירות-PD אמורה להסתיים בהתאם לסעיף 3.1 ההנחיות האלה.
3.2. S.1 General Information (שם, יצרנית)
3.2. S.1.1 Nomenclature (שם, יצרנית)
מידע על המינוח של החומר התרופתי צריך להינתן. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (אכסניה);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(הים);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(הים), למשל:, שם לאומי, ארצות הברית אימץ את שמו (USAN), שם יפני מקובלים (JAN); שם בריטית מאושרת (BAN), שירות תקצירים כימיים (CAS) מספר רישום.
השמות הכימיים המפורטים צריכים להיות עקביים לאלה המופיעים בספרות המדעית לבין אלה המופיעים מידע תיוג המוצר (למשל. בסיכום של מאפייני המוצר (SmPC) עלון חבילה, המכונה גם עלון מידע לחולה (PIL)).
איפה כמה שמות קיימים השם המועדף יש לציינו.
3.2. מבנה S.1.2 (שם, יצרנית)
הנוסחה המבנית, כולל סטראוכימיה יחסי ומוחלט, הנוסחה המולקולרית, ואת המסה המולקולרית היחסית צריכה להינתן.
מידע זה צריך להיות עקבי עם זה בסעיף 3.2. S.1.1. עבור ממשקי API הקיימים כמו מלחי המסה המולקולרית של בסיס או חומצה חינם גם צריך להינתן.
3.2. מאפיינים S.1.3 כללי (שם, יצרנית)
המבנה, נוסחה מולקולרית, משקל מולקולרי נוסחא מבנית מפורטים. מרכזי כיראלי אם בכלל מזוהה.
מידע זה יכול לשמש בפיתוח המפרטים, ב FPPs גיבוש ובסופו של בדיקות למטרות שחרור ויציבות.
בין התכונות הפיסיקליות והכימיות של API יש לדון, כולל תיאור פיזי, solubilities בממסים נפוצים (למשל. מים, אלכוהול, dichloromethane ו אצטון), פרופיל מימית pH מסיסות כמותי (למשל. pH 1.2-6.8, מנה / נפח מסיס), פולימורפיזם, pH וערכי pKa, אולטרה סגול (UV) מקסימום קליט ספיג טוחן, נקודת המסה, מקדם שבירה (עבור נוזל), מקדם hygroscopicity ואת המחיצה (ראה טבלה ב QOS-PD). רשימה זו אינה אמורה להיות ממצה אבל מספקת אינדיקציה לגבי הסוג של מידע שיכול להיכלל.
חלקם של הנכסים הרלבנטיים ביותר כדי להיחשב עבור APIs נדונים להלן ביתר פירוט.

תיאור פיזי

התיאור הפיזי צריך לכלול מראה, צבע ומצבו הפיזי. צורות מוצקות יש שתזוהינה גבישים או אמורפי (לראות 3.2.S.3.1 לקבלת מידע נוסף על צורות API מוצקות).
Solubilities ופרופיל מסיסות pH כמותית מימי
להלן צריך להינתן לכל האפשרויות להגשת נתוני API.
Solubilities במספר הממסים משותפים צריך להינתן (למשל. במים, אלכוהול, dichloromethane ו אצטון).
Solubilities רחב טווח pH הפיזיולוגי (pH 1.2-6.8) בכמה צריכה להינתן תקשורת שנאגרה ב מיליליטר / מ"ג. אם מידע זה אינו זמין בקלות (למשל. מן הפניות לספרות), צריך להיווצר אותו בתוך הבית.
לקבלת טפסי מינון אוראליים מוצקים, נפח המנה / מסיסות צריך להינתן כפי שנקבע על פי הנוסחה:
Largest dosage strength (מ"ג)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (מ"ג / מ"ל) *
* התואם את המסיסות הנמוכה נקבעה על טווח ה- pH הפיזיולוגי (pH 1.2-6.8) וטמפרטורה (37 ± 0.5 מעלות צלזיוס).
על פי שיטת מיון Biopharmaceutics (BCS), מאוד מסיס (או מאוד מסיס במים) APIs הם אלה עם נפח מנה / מסיסות של ≤ 250 מ"ל.
לדוגמה, תרכובת יש המסיסות הנמוכה ביותר שלה ב 37 ± 0.5 ° C, 1.0 מ"ג / מ"ל ​​ב- pH 6.8 והוא זמין 100 מ"ג, 200 מ"ג ו 400 עוצמות מ"ג. API זה לא ייחשב API BCS מסיס מאוד כמו נפח מנה / מסיסותו עולה 250 מ"ל (400 מ"ג / 1.0 מ"ג / מ"ל ​​= 400 מ"ל).
פולימורפיזם
כמומלץ שאלות CTD-Q של ICH ותשובות / בעיות מיקום המסמך (5) הרשימה הבאה מסבירה היכן יש למקם נתונים ספציפיים PD:
■ הצורה פולימורפיים(הים) נוכח API המוצע צריך להיות רשום בסעיף 3.2. S.1.3.
■ התיאור של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (3.2.S.2.2) צריך לציין איזה טופס פולימורפיים מיוצר, במקרים רלוונטיים.
■ הפניות הספרות או המחקרים שבוצעו לזהות צורות צורות האפשריות של API, כולל את תוצאות המחקר, צריך להינתן בסעיף 3.2. S.3.1.
■ אם צורה פולימורפיים הוא שיוגדר או מוגבל (למשל. עבור ממשקי API שאינם BCS מסיס מאוד ו / או שם פולימורפיזם זוהה כבעיה), יש לכלול פרטים
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
מידע נוסף כלול בסעיפים בהפניה של הנחיות אלה.
התפלגות גודל חלקיקים
כמומלץ שאלות CTD-Q של ICH ותשובות / בעיות מיקום המסמך (5), המחקרים שבוצעו כדי לקבוע את התפלגות גודל חלקיקים של API צריכים להינתן בסעיף 3.2.S.3.1 (ראה סעיף זה של הנחיות אלה לקבלת מידע נוסף).
מידע מהספרות
נתונים ותוצאות תומכים ממחקרים ספציפיים או ספרות שפורסם יכולים להיכלל בתוך או מצורפים בסעיף זה.
עיין הנחיות ICH: Q6A ו Q6B
3.2. S.2 Manufacture (שם, יצרנית)
3.2. יצרן S.2.1(הים) (שם, יצרנית)
השם, כתובת, ואחריות של כל יצרן, כולל קבלנים, וכל אתר או מתקן ייצור מוצעים מעורב בייצור בדיקה צריך להינתן.
המתקנים המעורבים בייצור, אריזה, תיוג, בדיקות ואחסון של ממשק ה- API צריכות להיות רשומים. אם חברות מסוימות אחראיות רק על צעדים ספציפיים (למשל. טחינה של API) זה צריך להיות מצוין בבירור.
רשימת יצרנים או חברות צריכה לציין את כתובות בפועל של אתר ייצור או ייצור(הים) מעורב (בלוק כולל(הים) ויחידות(הים)), במקום משרדי ההנהלה. מספר טלפון(הים), מספר פקס(הים) וכתובת דואר אלקטרוני (זה) צריך להינתן.
הרשאת ייצור תקפה צריכה להינתן לייצור APIs. אם זמין, תעודת עמידת GMP צריכה להינתן ב PD ב Module 1.
3.2. תיאור S.2.2 של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (שם, יצרן)
התיאור של תהליך ייצור API מייצג את מחויבותה של המבקש לייצור של API. מידע צריך להינתן כדי לתאר את תהליך הייצור מספק בקרות בתהליך. לדוגמה:
A flow diagram of the synthetic process(זה) צריך להינתן שכולל נוסחאות מולקולריות, משקולות, טווחי תשואה, מבנים כימיים של חומרים המוצא, ביניים, ריאגנטים משקף API סטראוכימיה, ומזהה לתנאי הפעלה ממס.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. הנרטיב צריכה לכלול, לדוגמה, כמויות של חומרי גלם, ממיסים, זרזים ריאגנטים המשקפים הסולם יצווה נציג לייצור מסחרי, זיהוי שלבים קריטיים, שולט בתהליך, תנאי ציוד הפעלה (למשל. טמפרטורה, לחץ, pH, והזמן).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. צעדי עיבוד מחדש יש לזהות מוצדקת. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
איפה הליך APIMF משמש, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF ניתן להצביע על מידע סודי. במקרה הזה, אם מידע מפורט יותר מוצג בחלק המוגבל, המידע שיסופק על קטע זה של PD כולל תרשים זרימה (כולל מבנים מולקולריים וכל ריאגנטים ממסים) ו מתאר בקצרה את תהליך הייצור, עם דגש מיוחד על השלבים הסופיים, לרבות פעולות טיהור. למרות זאת, עבור APIs סטרילי, אימות נתונים מלאים על תהליך העיקור צריכים להינתן בחלק הפתוח (במקרים בהם אין עיקור נוספת של המוצר הסופי).
הדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע API, איפה פרטים מלאים ניתנים התיק.
כפי שנאמר ב Q7 ICH ו WHO סדרה דווח טכנית, לא. 957, נספח 2, הנקודה שבה החל חומר API מוחדר תהליך הייצור היא נקודת מוצא היישום של דרישות GMP. חומר המוצא API עצמו צריך להיות מוצע והבחירה שלו מוצדקת על ידי היצרן ומקובל ככזה על ידי שמאי. חומר המוצא API יש המוצע תוך התחשבות במורכבות של המולקולה, הקרבה של חומר המוצא API ל- API הסופי, הזמינות של החומר המוצא API בתור כימיים מסחריים בקרות איכות דגש על חומר מוצא API. הצדקה זו צריכה להיות מתועדת בתיק המסמכים ולהיות זמין לבדיקה על ידי פקחי NAFDAC GMP.
במצבים בהם חומר המוצא API הוא מולקולה מורכבת רק מספר מינימלי של צעדים סינתטיים מה- API הסופי, מולקולה נוספת הנקראת החומר המוצא של סינתזה יש מוצע הבחירה שלה מוצדקת על ידי המבקש. חומר המוצא לסינתזה מגדיר את נקודת המוצא בתהליך ייצור עבור API לתארו יישום. המועמד צריך להציע ולהצדיק אשר חומרים צריך להיחשב חומרי מוצא לסינתזה (ראה סעיף 3.2.S.2.3 לקבלת הנחיות נוספות). במקרה שבו מבשר את ה- API מתקבל על ידי תסיסה, או ממקור צמחי או מן החי, יכולה להיחשב מולקולה כזו החומר המוצא API קשר מורכב.
סינתזת צעד אחד עשויה להתקבל במקרים חריגים, לדוגמה, איפה החומר ההתחלתי API מכוסה על ידי CEP, או היכן API חומר המוצא היא API מקובל באמצעות הליך מיון מוקדם APIMF או API בתוך הסף WHO של תרופות מתוכנת, או כאשר המבנה של ה- API הוא כל כך פשוט כי סינתזת צעד אחד יכולה להיות מוצדקת, למשל. ethambutol או ethionamide.
בנוסף לתיאור המפורט של תהליך הייצור לפי ICH M4Q, ההתאוששות של חומרים, אם בכלל, צריך להיות מתואר בפירוט עם הצעד שבו הם מוכנסים בתהליך. פעולות השחזור צריכה להיות מבוקרת כזו מספקת כי רמות הטומאה לא תגדל עם הזמן. עבור התאוששות של ממיסים, כל עיבוד כדי לשפר את האיכות של הממס התאושש צריכה להיות מתוארת. לגבי מיחזור של filtrates (ותמיסות אם) כדי להשיג יבולים שניים, מידע צריך להיות נגיש פעמי אחזקה מרביות של ותמיסות אם מספר המרבי של פעמים את החומר ניתן למחזר. נתונים על רמות טומאה צריכים להינתן כדי להצדיק מחזור של filtrates.
איפה ישנם אתרי ייצור מרובים בשימוש על ידי יצרן API אחד, צריכה להינתן רשימה מקיפה בצורת טבלה המשווה את התהליכים בכל האתרים ועל הבלטת הבדלים.
כל הממסים המשמשים לייצור (כולל טיהור ו / או צעד התגבשות(הים)) יש לזהות בבירור. ממיסים שמשמש בשלבים הסופיים צריך להיות של טוהר גבוהה. שימוש בממיסים התאושש בשלבים הסופיים של טיהור ו / או התגבשות אינו מומלץ; למרות זאת, ניתן להצדיק את השימוש שלהם על המצגת להפגין נתונים מספיקים כי התאושש ממסים לעמוד בסטנדרטים המתאימים כפי שמתואר Q7 ICH.
איפה צורות צורות או אמורפי זוהו, הטופס הנובע הסינתזה יצוין.
איפה גודל חלקיק נחשב תכונה קריטית (לראות 3.2.S.3.1 לפרטים) שיטת צמצום גודל חלקיקים(הים) (למשל. טחינה או micronization) צריך להיות מתואר.
צדקה צריכה להינתן לשימוש של תהליכי ייצור חלופיים. צריכים להיות מוסברים תהליכים אלטרנטיביים עם אותה רמת הפירוט באשר לתהליך הראשוני. יש הוכיח כי קבוצות שהשיגו תהליכים האלטרנטיביים אותו פרופיל הטומאה כפי שהתקבלו על ידי התהליך היסודי. אם פרופיל הטומאה המתקבל הוא שונה זה צריך לבוא לידי ביטוי כדי להיות מקובל על פי הדרישות המתוארות תחת S.3.2.
זה מקובל על מנת לספק מידע על ייצור פיילוט בקנה מידה, בתנאי שהוא נציג של היקף הייצור ועל-אפ בקנה מידה מדווח מיד NAFDAC בהתאם לדרישות של הנחיות וריאציה NAFDAC.

3.2. בקרת S.2.3 של חומרים (שם, יצרנית)

חומרים המשמשים לייצור של API (למשל. חמרי גלם, חומרים התחלתיים, ממיסים, ריאגנטים, זרזים) צריך להיות רשום זיהוי המקומות שבהם כל חומר המשמש בתהליך. מידע על איכות ובקרה של חומרים אלה צריכים להינתן. מידע הוכחת כי חומרים לעמוד בסטנדרטים המתאימים לשימושם המיועד צריך להינתן, כראוי (פרטים
3.2.א .2). איפה הליך APIMF משמש, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק עבור סעיף זה.
הדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע API, איפה פרטים מלאים ניתנים התיק.
החומר המוצא API צריך להיות מאופיין במלואו ומפרטים המתאימים מוצעים מוצדק, לְהָבִיא, לכל הפחות, בקרה זהות, assay, תוכן טומאה וכל תכונה קריטית אחרת של החומר. עבור כל חומר מוצא API, השם והכתובת של האתר ייצור(הים) של היצרן(הים) יש לציין. להלן תיאור קצר של הכנת חומר המוצא API צריך להינתן עבור כל יצרן, כולל ממסים, זרזים ריאגנטים שימוש. סט יחיד של מפרטים צריך להיות מוצע עבור החומר המוצא כי חל חומר מכל המקורות. כל שינוי עתיד יצרני חומר מוצא API, במצב של הכנה או מפרטים יש ליידע.
כפי שצוין בסעיף 3.2.S.2 ישנם מקרים בהם חומר המוצא של סינתזה ייתכן שיהיה צורך גם להיות מוגדר. בכללי, חומר המוצא של סינתזה המתואר PD צריך:
a) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. חומצות, בסיסים, מלחים, אסטרים ונגזרים דומה של API, כמו גם את תאומת הגזע של API אננטיומר יחיד, אינם נחשבים ביניים סופיים;
ב) be a well characterized, חומר מבודד מטוהר עם המבנה שלה הובהר באופן מלא כולל סטראוכימיה שלה (כאשר ישים);
ג) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, זיהומים מוגדרים ומוחלטים;
ד) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
עותקים של מפרטי החומרים המשמשים הסינתזה, חילוץ, צעדי בידוד וטיהור צריכים להינתן ב PD, כולל חומרים החל, ריאגנטים, ממיסים, זרזים וחומרים התאוששו. אישור צריך להינתן כי מפרטי חלות חומרים המשמשים בכל אתר ייצור. תעודת אנליזה של חומר המוצא של סינתזה צריך להינתן. סיכום של המידע על חומרי מוצא צריך להינתן QOS-PD.
מסחר ה- carry-over של זיהומים של חומרים החל לסינתזה לתוך API הסופי צריך להיחשב ודן.
מכתב של עדות צריך להינתן המאשר כי API ואת חומרי מוצא ריאגנטים המשמשים לייצור API הם ללא סיכון של סוכני משדר של encephalopathies ע"ש החיה.
תאריך כניסה הישמעות הוכחת CEP עם המלצות על ספגת המוח ע"ש transmissible (TSE) צריך להינתן. עותק שלם של CEP (כולל כל הנספחים) צריך להינתן מודול 1.
מסמכי הפניה: ואני Q6A.

3.2. בקרות S.2.4 של צעדי ביניים קריטיים (שם, יצרנית)

צעדים קריטיים: בדיקות וקריטריונים לקבלה (עם הצדקה כולל נתוני הניסוי) שבוצע על שלבים קריטיים שזוהו 3.2.S.2.2 של תהליך הייצור כדי להבטיח שהתהליך נשלט צריכים להינתן.
ביניים: מידע על איכות ובקרה של ביניים מבודדים בתהליך צריך להינתן.
איפה הליך APIMF משמש, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק בסעיף זה של PD, למעט מידע שהוא רלוונטי גם עבור המבקש.
הדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע API שבו פרטים מלאים ניתנים התיק.
יש לזהות השלבים הקריטיים. אלה יכולים לכלול: צעדים שבם זיהומים משמעותיים מסולקים או הציגו; צעדי החדרת אלמנט מבני מולקולרי חיוני כגון מרכז כיראלי או וכתוצאה מכך שינוי כימי גדול; צעדים שיש השפעה על מאפיינים של מצב מוצק והומוגניות של API שעשויה להיות רלוונטי לשימוש בצורות מינון מוצקים.
מפרט עבור ביניים מבודדים צריך להינתן ולכלול בדיקות וחוות קריטריונים לקבלה עבור זהות, טוהר assay, במקרים רלוונטיים.
מסמכי הפניה: ואני Q6A.

3.2. אימות תהליך S.2.5 ו / או הערכה (שם, יצרנית)

אימות תהליך ו / או הערכת מחקרים לעיבוד עיקור האספטי להיכלל.
איפה הליך APIMF משמש, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק בסעיף זה של PD.
הדרישות הבאות מתייחסות לאפשרות הרביעית להגשת מידע API שבו פרטים מלאים ניתנים התיק.
צפוי כי תהליכי הייצור עבור כל APIs נשלטים כראוי. אם ה- API מוכן כמו סטרילי תיאור מלא צריך להינתן של העיבוד האספטי ו / או שיטות עיקור. תיאור הבקרות משמש כדי לשמור על סטריליות של API במהלך אחסון והובלה צריך גם להינתן. תהליכים אלטרנטיביים צריכים להיות מוצדקים ותארו (לראות הדרכת 3.2.S.2.2 עבור רמת הפירוט הצפויה).

3.2. פיתוח תהליך ייצור S.2.6 (שם, יצרנית)

תיאור ודיון צריך להינתן השינויים המשמעותיים שנעשו על תהליך הייצור ו / או באתר הייצור של ה- API המשמש בייצור הזמינות הביולוגית השוואתי או biowaiver, סולם למעלה, טייס, ו, אם זמין, קבוצות היקף הייצור.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
איפה הליך APIMF משמש, התייחסות רוחבית לחלק המוגבל של APIMF נחשבת מספיק בסעיף זה של PD.

3.2. אפיון S.3 (שם, יצרנית)

3.2. S.3.1 להבהרת מבנה ומאפיינים אחרים (שם, יצרנית) אישור של מבנה המבוסס על, למשל. ניתוחי מסלול רפאים סינטטיים צריכים להינתן. מידע כגון פוטנציאל איזומריה, זיהוי של סטראוכימיה, או הפוטנציאל הפולימורפים להרכיב אמורה להיכלל גם.

הבהרת מבנה

פ"ד צריכה לכלול אבטחת איכות (QA) העתקים מאושרים של ספקטרה, הקצאות שיא פרשנות מפורטת של נתונים ממחקרים שבוצעו על מנת להבהיר ו / או לאשר את המבנה של ה- API. את איכות השירות-PD צריכה לכלול רשימה של המחקרים שבוצעו מסקנה מן המחקרים (למשל. האם התוצאות תומכות המבנה המוצע).
עבור ממשקים API שאינם שמתוארים תרופות מוכרות רשמית, המחקרים בוצעו על מנת להבהיר ו / או לאשר את המבנה הכימי בדרך כלל כוללים ניתוח יסודות, אינפרא אדום (AND), אולטרה סגול (UV), תהודה מגנטית גרעינית (NMR) ספקטרה המונית (גברת) לימודים. בדיקות נוספות עשויים לכלול עקיפת אבקת רנטגן (XRPD) ו סריקת calorimetry הפרש (DSC).
עבור APIs מתוארות במסגרת תרופות מוכרות רשמי בה הוא בדרך כלל מספיק כדי לספק עותקים של הספקטרום האינפרא האדום של API מכל אחד היצרן המוצע(הים) לרוץ בו זמנית עם תקן פניית תרופות מוכר רשמית. ראה 3.2.S.5 סעיף לפרטים על התייחסות לסטנדרטים מקובלים או חומרים.

איזומריה / סטראוכימיה

כאשר API הוא כיראלי, יש לציין שזה אם stereoisomers הספציפי או תערובת של stereoisomers שמשה את biostudies ההשוואתי, מידע צריך להינתן על stereoisomer ב- API הוא לשמש FPP.
איפה את הפוטנציאל stereoisomerism קיים, יש לכלול דיון של איזומרים האפשרי שיכול לנבוע מתהליך הייצור ואת הצעדים שבם כירליות הוצגו. הזהה של רכב isomeric של API לזה של ה- API של המוצר קומפרטור יש להקים. מידע על התכונות הפיסיקליות והכימיות של תערובת isomeric או אננטיומר אחד צריך להינתן, כראוי. המפרט API צריכה לכלול בדיקה כדי להבטיח זהות isomeric וטוהר.
הפוטנציאל interconversion של איזומרים בתערובת isomeric, או racemization של אננטיומר אחד יש לדון.
כאשר אננטיומר יחיד של API נטען עבור APIs הלא התרופות, הוכחות חד משמעיות תצורה המוחלטת של מרכזי אסימטרי צריכים להינתן, כגון נקבע על ידי צילום רנטגן של גביש יחיד.
אם, מבוסס על המבנה של API, אין פוטנציאל stereoisomerism, זה מספיק כדי לכלול הצהרה ברוח זו.

פולימורפיזם

APIs רב יכול להתקיים בצורות פיסיות שונות במצב המוצק. פולימורפיזם מאופיין ביכולת של API להתקיים כפי שניים או יותר שלבי גבישים שיש הסדרים שונים ו / או תצורות של המולקולות בסריג הגבישי. מוצקי אמורפיים מורכבים הסדרים מופרעים של מולקולות ואינם בעלי הגבישי להבחין. Solvates הם צורות גבישיות המכילות גם כמויות stoichiometric או nonstoichiometric של ממס. אם הממס המשולב הוא להשקות את solvates גם ידוע בכינויו הידרט.
צורות פולימורפיות של אותה התרכובת הכימית שונות במבנה של מצב מוצק פנימי, ולכן, עשוי להחזיק תכונות כימיות ופיסיקליות שונות, אריזה כוללת, התרמודינמית, ספקטרוסקופיות, קינטי, מאפייני interfacial ומכניות. מאפיינים אלה יכולים להיות השפעה ישירה על processability API, יכולת ייצור של מוצר הפרמצבטיקה ואיכות מוצר וביצועים, יציבות כולל, פירוק ו זמינות ביולוגית. המראה לא הצפוי או ההיעלמות של צורת צורות עשוי להוביל לתוצאות חמורות תרופות.
מועמדים מתוך כוונה לרשום מוצרים עם יצרני NAFDAC ו- API צפויים להיות בעל ידע מספיק על פולימורפיזם של ממשקי API המשמש ו / או הפיק. מידע על פולימורפיזם יכול לבוא מן הספרות המדעית, פטנטים, תכולה או אזכור אחר כדי לקבוע אם פולימורפיזם היא דאגה, למשל. עבור ממשקי API שאינם BCS מאוד מסיס. בהיעדר נתונים שפורסמו על ממשקי API שאינם BSC מאוד מסיס, הקרנה פולימורפיים תהיה צורך לקבוע אם ה- API יכול להתקיים יותר בצורה גבישית אחת. הקרנת Polymorphic מושגת בדרך כלל באמצעות מחקרי התגבשות באמצעות ממסים תנאים שונים.
מספר שיטות שניתן להשתמש בהם כדי לאפיין את צורות צורות של API. הפגנה של מבנה בלתי שווה על ידי קרני ה- X עקיפה גביש יחיד נחשבת כיום ראיות מוחלטות של פולימורפיזם. XRPD יכול לשמש גם כדי לספק הוכחה חד-משמעית של פולימורפיזם. שיטות אחרות, מיקרוסקופ כולל, ניתוח תרמי (למשל. DSC, גרווימטריה תרמי מיקרוסקופ שלבים חם) ספקטרוסקופיה (למשל. AND, ראמאן, תהודה מגנטית גרעינית של מצב מוצק (ssNMR)) מועילים עבור אפיון נוסף של צורות פולימורפיות. איפה פולימורפיזם היא דאגה, המועמדים או היצרנים של APIs צריכים להוכיח כי שיטה מתאימה, מסוגלים הפולימורפים שונים המייחדים, נגיש להם.
עץ החלטות 4 ניתן להשתמש Q6A של ICH שבו ההקרנה היא הכרחית 4(2) ניתן להשתמש כדי לחקור אם יש צורות צורות שונות מאפיינים שונים שעשויים להשפיע על הביצועים, זמינות ביולוגית ויציבות של FPP וכדי להחליט אם polymorph מועדפת צריך להיות במעקב על השחרור ועל אחסון של API. איפה יש polymorph מועדפת, קריטריונים לקבלה צריכים להיות משולבים בתוך מפרט API כדי להבטיח שוויון פולימורפיים של החומר המסחרי וכי של אצוות API המשמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. אפיון פולימורפיים של אצוות API המשמש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים על ידי השיטות הנ"ל צריך להינתן. השיטה משמשת לשליטת טופס פולימורפיים יש הפגינה להיות ספציפי עבור הצורה המועדפת.
פולימורפיזם יכול לכלול גם מוצרי solvation או הידרציה (הידוע גם בשם הפולימורפים פסאודו). אם ה- API משמשת בצורה solvated, את המידע הבא צריך להינתן:
■ מפרט עבור ה- API ללא ממס 3.2.S.2.4, אם תרכובת כי הוא מבשר סינתטי; ■ מפרט עבור ה- API solvated כולל הגבלות המתאים על היחס של API משקל ממס (עם נתונים כדי לתמוך גבולות המוצעת); ■ תיאור של השיטה ששימשו להכנת solvate ב 3.2. S.2.2.
התפלגות גודל חלקיקים
עבור ממשקי API שאינם BCS מאוד מסיסים הכלול FPPs מוצק, או FPPs נוזל המכיל API שלא נמס, חלוקת גודל חלקיקים של החומר יכולה להשפיע על במבחנה ו / או בהתנהגות vivo של FPP. התפלגות גודל חלקיקים יכולה להיות גם חשובה בביצועי טופס מינון (למשל. משלוח של מוצרים שאיפה), השגת אחידות של תוכן בטבליות במינון נמוך (למשל. 2 מ"ג או פחות), חלקות רצויות הכנות עיניים ויציבות של השעיות.
אם התפלגות גודל חלקיקים הוא פרמטר חשוב (למשל. כמו במקרים הנ"ל), תוצאות חקירה של מספר אצוות של API צריכות להינתן, אפיון כולל של אצווה (זה) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. מפרטי API צריכים לכלול שולטים על חלוקת גודל חלקיקים כדי להבטיח עקביות עם החומר יצווה (זה) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים ואת biowaiver ההשוואתיים (למשל. למגבלות D10, D50 ו- D90). הקריטריונים צריכים להיות הוקמו סטטיסטית, מבוסס על סטיית התקן של תוצאות הבדיקה מן המחקרים שהוזכרו לעיל. הדוגמא הבאה מסופקת להמחשה כפי קריטריונים לקבלה אפשריים גבולות התפלגות גודל חלקיקים:
▪ d10 not more than (NMT) 10% פחות של הנפח הכולל מ מיקרומטר X;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% של הנפח הכולל פחות מ מיקרומטר XXXX.
פקדים נוספים על התפלגות גודל חלקיקים יכולים להיחשב מקובל, אם מדעי מוצדק.
מסמכי הפניה: ואני Q6A.

3.2. S.3.2 זיהומים (שם, יצרנית)

מידע על זיהומים צריך להינתן.
פרטים על עקרונות וכלים לניהול זיהומים (למשל. דיווח, זיהוי והסמכה) מתוארים ב Q3A ICH, הנחיות טומאה Q3B ו Q3C (10-12). מידע נוסף לפרט על כמה מהאלמנטים נדון בהנחיות ICH מפורט להלן.
לא משנה אם תקן תרופות נטען, צריך להינתן דיון של הזיהומים הפוטנציאליים בפועל נובע הסינתזה, לייצר או השפלה של API. זה אמור לכסות חומרים המוצא, תוצרי לוואי, ביניים, זיהומים כיראליות ומוצרים שפלים ועליו לכלול את השמות הכימיים, מבנים מקורותיה של זיהומים. הדיון של ממשקי API תרופות לא צריך להיות מוגבל הזיהומים המפורטים המונוגרפיה API.
הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את המידע על APIrelated וזיהומים הקשורים בתהליך. בשנות ה QOSPD, המונח "המקור" מתייחס איך ואיפה הטומאה הוצגה (למשל. "סינטטי ביניים משלבים 4 של סינתזה" או "פוטנציאל תוצר לוואי עקב התארגנות מחודשת משלב 6 של סינתזה"). ראוי גם לציין אם הטומאה הוא מטבוליט של API.
ספי ICH לדיווח, זיהוי (משמש לקביעת הגבול עבור זיהומי פרט ידועים) הסמכה נקבעת על בסיס פוטנציאל חשיפת הטומאה, למשל. על ידי המינון המקסימאלי (MDD) של API. עבור APIs הזמין בצורות מינון מרובי חוזק שיש ערכי MDD שונים, קיים הכרח כי הספים והבקרות מתאימות לכל המצגות להיחשב להבטיח כי הסיכונים שמציבים זיהומים טופלו. זו מושגת בדרך כלל על ידי שימוש MDD ימי הפוטנציאל הגבוה ביותר, ולא מינון התחזוקה. עבור מוצרים parenteral המינון שעתי המרבי של ממשק ה- API צריך להיכלל גם.
הוא הודה כי APIs ממוצא חצי-סינתטי לא בגדריו של הנחיות טומאה ICH. למרות זאת, בהתאם לאופי של API ואת מידת צעדי השינוי הכימי, העקרונות בדבר שליטת זיהומים (למשל. דיווח, זיהוי והסמכה) ניתן יהיה להרחיב חלות APIs ממוצא חצי-סינתטי. כדוגמה להמחשה, ב- API מולקולה מבשרת אשר נגזר תהליך תסיסה או מוצר טבעי ממקור צמחי או מן החי, אשר לאחר מכן עברה תגובות שינוי המספר כימיות, היה בגדריו של הנחיות טומאת ICH כלל, ואילו API אשר צעד כימי בלעדי הייתה ההיווצרות של מלח ממוצר תסיסה הייתה בדרך כלל לא. המובן שיש רוחב כמה עבור סוגים אלה של APIs.

זיהוי של זיהומים

היא מוכרת על ידי הפרמקופיאות כי APIs ניתן להשיג ממקורות שונים ולכן יכול להכיל זיהומים לא נחשב במהלך הפיתוח של המונוגרפיה. יתר על כן, שינוי בייצור או המקור עלול להצמיח זיהומים נוספים שאינם בקרה נאותה על המונוגרפיה התכולה הרשמית. כתוצאה, PD כל נבחנת באופן עצמאי לשקול זיהומים פוטנציאליים העלולים להיגרם כתוצאה התוואי המוצע(הים) של סינתזה. מסיבות אלו ICH מגביל עבור זיהומים שלא צוינו (למשל. NMT 0.10% או 1.0 מ"ג צריכת יום (לפי הנמוך מביניהם) עבור APIs שיש ≤ MDD 2 יום טוב) מומלץ בדרך כלל, ולא למגבלות הכלליות עבור זיהומים שלא צוינו שעשויה להופיע מונוגרפיה התכולה הרשמית, אשר עלול להיות גבוה מגבול ICH הישים.

הכשרה של זיהומים

הנחיות טומאת ICH יש להתייעץ אופציות על ההסמכה של זיהומים. המגבלה שצוינה עבור טומאה מזוהית תרופות מוכרות רשמי נחשבת בדרך כלל להיות מוסמכת. להלן אופציה נוספת עבור הסמכה של זיהומים ב- APIs קיים:
המגבלה טומאה נוכח גם API קיים יכולה להתקבל על ידי השוואה בין התוצאות של בדיקות עבור זיהומים נמצאים API קיים לאלו שנצפו מוצר חדשני באמצעות אותו תוקף, יציבות-המציין הליך אנליטיים (למשל. השוואתי (כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים (HPLC) לימודים). אם דגימות של המוצר החדשן אינן זמינות, פרופיל הטומאה עלול גם להיות לעומת FPP prequalified שונה עם אותו המסלול של מאפייני ממשל ואת דומים (למשל. לוח לעומת קפסולה). מומלץ כי המחקרים להתנהל על דוגמאות דומות (למשל. דגימות של גיל דומה) כדי לקבל השוואה משמעותית של פרופילי הטומאה.
רמות של זיהומים שנוצרו ממחקרים תחת מואצים או הדגישו תנאי אחסון של החדשן או prequalified FPP אינם נחשבות מקובלים / מוסמך.
טומאה שצוינה נוכח API קיים נחשבת מוסמכת אם סכום הטומאה ב- API קיים משקף את הרמות שנצפו החדשן או FPP prequalified.

בסיס לקביעת קריטריונים לקבלה

הבסיס לקביעת הקריטריונים לקבלה עבור זיהומים צריך להינתן. זה שהקים בהתחשב ספי זיהוי והסמכה עבור זיהומים API הקשורות (למשל. חומרים התחלתיים, תוצרי לוואי, ביניים, זיהומים כיראלי או מוצרים פגומים) ואת מגבלות ריכוזי זיהומים הקשורים בתהליך (למשל. ממיסים שיורית) על פי הנחיות ICH הישימות (למשל. Q3A, Q3C).
רמת מיומן יוכל להיחשב הגבול המקסימלי המותר. למרות זאת, גבולות אשר רחבים יותר באופן משמעותי את יכולת תהליך הייצור בפועל נמנעים בדרך כלל. מהסיבה הזו, הקריטריונים לקבלה גם נקבעים תוך התחשבות ברמות בפועל של זיהומים נמצאו בכמה אצוות של API מכל יצרנית, כולל הרמות נמצאות בקבוצות המשמשות במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. כאשר הדיווח על תוצאות הבדיקות הכמותיות, התוצאות המספריות האמיתיות צריכות להינתן ולא הצהרות מעורפלות כגון "בתוך גבולות" או "תואם". במקרים בם מספר רב של קבוצות נבדקו מקובל לסכם את התוצאות של כל הקבוצות נבדקו עם מגוון של תוצאות אנליטיות.
אם יש מזוהים זיהומים המפורטים מונוגרפיה התכולה הרשמית שאינם בשליטת שגרת המוצע בתוך הבית הליך אנליטיים, צדקת הדרתן מן הניתוחים שגרה צריכה להינתן (למשל. "זיהומים D, E ו- F מנויה לרוקחים הבינלאומיים (Ph.Int.) Monograph אינם זיהומים פוטנציאליים מהמסלול המוצע של סינתזה בשימוש על ידי היצרן X"). אם צדקה מקובלת לא יכולה להינתן זה צריך לבוא לידי ביטוי כי שגר בתוך בית השיטה הוא מסוגל להפריד ואיתור הזיהומים המפורטים המונוגרפיה התכולה הרשמית ברמה סבירה (למשל. 0.10%). אם הפגנה כזו לא יכולה להתבצע, צריך להתנהל מחקר חד פעמי יישום שיטת התרופות כדי אצוות כמה אחרון כדי להדגים את ההיעדרות של הזיהומים מפורטים התרופות.
הייתי בכיתה השנייה ממס(הים) השתמש לפני השלב האחרון של תהליך הייצור עשוי ליהנות מפטור ובקרה שוטפת ב מפרטי API אם הצדקה מתאימה מסופקת. הגשת תוצאות הוכחה פחות 10% מגבלת Q3C ICH (ואני אופציה) הממס(הים) בשלוש קבוצות רצופות בהיקף ייצור או שש קבוצות פיילוט בקנה מידה רצופות של API או ביניים מתאימים תיחשבנה הצדקה מקובלת. ממסי השלב האחרונים המשמשים בתהליך תמיד צריכים להיות נשלטו באופן שיגרתי ב- API הסופי.
לקבלת הדרכה על גבולות ממס שיורי מקובל להתייחס Q3C ICH. המגבלה עבור שאריות של trimethylamine (תה) הוא גם 320 PPM על בסיס אפשרות Q3C ICH I או 3.2 מ"ג / יום על בסיס החשיפה היומית המותרת (PDE).
היעדר ידוע, זיהומים רעילים מבוססים היטב (genotoxic) השתמשו בתהליך או נוצר בתור מוצר על ידי יש לדון וצריך המוצע גבולות מתאימים. הגבולות צריכים להיות מוצדקים על ידי התייחסות מתאימה כדי הדרכה זמינה (למשל. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) או הדרכת USFDA עבור תעשייה. זיהומי genotoxic ומסרטנים ב חומרי סמים ומוצרים, גישות מומלצות) או על ידי מתן נתוני בטיחות ניסיוניים או נתונים שפורסמו בכתבי עת ביקורת עמיתים.
שאריות של זרזי מתכת המשמשות בתהליך הייצור הנחוש להיות נוכחים בקבוצות של API יש מבוקרת מפרטים. דרישה זו אינה חלה על מתכות שאינן רכיבים מכוונים של חומר התרופות (כמו יון נגד של מלח) או מתכות המשמשות בתור חומר לא פעיל תרופות ב FPP (למשל. פיגמנט תחמוצת ברזל). הקו המנחה על הגבולות המפרט עבור שאריות של זרזי מתכת או חומרים כימיים מתכת (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) יכולים לשמש או כל גישות שווות לטפל בבעיה זו. הדרישה בדרך כלל אינה חלה על מזהמי מתכת זרים כי הם יותר מטופלות כראוי על ידי GMP, שיטות הפצה טובות (תמ"ג) או כל הוראה איכות רלוונטית אחר כגון בדיקת מתכות כבדות מונוגרפיות של הפרמקופיאות הכיר בכך לכסות זיהום מתכות שמקורם ציוד ייצור ואיכות הסביבה.
מסמכי הפניה: ואני Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. בקרת S.4 של API (שם, יצרנית)

3.2. מפרט S.4.1 (שם, יצרנית)
המפרט של ה- API צריך להינתן.
כהגדרתם מנחת Q6A של ICH (6), מפרט הוא:
" "רשימת הבדיקות, אזכור נהלי אנליטיים קריטריונים לקבלה מתאימים, אשר הם גבוליים מספריים, טווחים, או קריטריונים אחרים עבור הבדיקות מתוארות. זה קובע את ערכה של קריטריונים אשר API או FPP צריך להתאים להיחשב מקובל לשימושו המיועד. "התאמה למפרט" כלומר API ו / או FPP, כאשר נבדק על פי הנהלים המפורטים אנליטיים, יענו על הקריטריונים לקבלה המפורטים. מפרט הם תקן איכות קריטית מוצעים מוצדק על ידי היצרן ואושר על ידי הרשויות הרגולטוריות.""
עותקים של מפרטי API, תאריך וחתימה על ידי עובדים מורשים (למשל. האדם האחראי על מחלקת אבטחת איכות מלאה או איכות) צריך להינתן ב PD, מפרטים כולל מכל יצרנית API כמו גם אלה של היצרן FPP.
המפרט API של היצרן FPP צריך לסכם על פי הטבלה בתבנית QOS-PD תחת הכותרות: בדיקות, קריטריונים לקבלה ונהלים אנליטיים (כולל סוגים, מקורות וגירסאות לשיטות).
▪ התקן שהוכרז על ידי המבקש יכול להיות תקן תכולת הכרה רשמי (למשל. BP, JP, stearate. Ph.Int., USP) או-בית (יצרן) תקן.
▪ The specification reference number and version (למשל. מספר מהדורה ו / או תאריך) צריך להינתן לצורכי בקרת גרסאות.
▪ עבור נהלים אנליטיים, הסוג צריך לציין את סוג ההליך אנליטי המשמש (למשל. חזותי, AND, UV, עקיפה HPLC או לייזר), המקור מתייחס למקור של ההליך אנליטיים (למשל. BP, JP, ו Ph.Eur. Ph.Int., USP או בתוך הבית) והגרסה (למשל. מספר קוד / גרסה / תאריך) צריך להינתן לצורכי בקרת גרסאות.
במקרים בהם יש יותר היצרן API אחד, למפרט API של יצרן FPP צריך להיות סט אחד הידור של מפרטים כי הוא זהה עבור כל יצרן. זה מקובל לשכב במפרט יותר קריטריון קבלה אחת ו / או שיטה אנליטית עבור פרמטר יחיד עם ההצהרה "עבור ה- API של יצרן" (למשל. במקרה של ממסים שיורית).
כל הבדיקות הלא שגרתית יש לזהות בבירור ככאלה מוצדק יחד עם ההצעה על תדירות הבדיקות הלא שגרתיות.
הקו המנחה Q6A ICH (6) מתווית המלצות עבור מספר הבדיקות אוניברסליות ספציפיות קריטריוני APIs.
מסמכי הפניה: ואני Q6A, Q3A, Q3C ו הפרמקופיאות הכרה רשמית.

3.2. S.4.2 נהלים אנליטיים (שם, יצרנית)

נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת API צריך להינתן.
עותקים של הנהלים אנליטיים בתוך הבית משמשים להפקת תוצאות בדיקות מסופקות PD, כמו גם אלה המוצעים לבדיקה שגרתית של API על ידי היצרן FPP, צריך להינתן. אלא אם כן שונה זה לא הכרחי כדי לספק עותקים של נהלים אנליטיים תכולת הכרה הרשמית.
שולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע אימות (למשל. HPLC assay / שיטות טומאה, גז כרומטוגרפיה (GC) שיטות) ניתן למצוא בסעיף מידע 2.3.R האזורי של QOS-PD (דהיינו. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם נהלים אנליטיים-הבית של היצרן FPP לקביעת ממסים שיורית, assay וטוהר של API, בסעיף 2.3.S.4.2 של QOS-PD. שיטות אחרות נהגו להפיק נתונים assay וטוהר ב PD ניתן לסכם 2.3.S.4.4 (ג) או 2.3.S.7.3 (ב) של QOS-PD. באופן רשמי שיטות תכולות מוכרים לא צריכות לסכם, אלא אם שינויים נעשו.
למרות HPLC נחשב בדרך כלל את שיטת הבחירה לקביעת זיהומים הקשורים API, שיטות הכרומטוגרפיה אחרות כגון כרומטוגרפיה GC ו-שכבה דקה (TLC) יכול לשמש גם אם כראוי תוקף. זיהוי חומרים נלווים, התייחסות לסטנדרטים צריכים להיות זמינים בדרך כלל עבור כל אחד הזיהומים המזוהים, במיוחד אלה הידועים כרעילים ואת הריכוז של זיהומים יש לכמת נגד התייחסות לסטנדרטים שלהם. סטנדרטי טומאה ניתן להשיג הפרמקופיאות (זיהומי פרט או תערובות רזולוציה), ממקורות מסחריים או בתוך הבית מוכן. זה נחשב מקובל להשתמש ב- API כתקן חיצוני כדי להעריך את הרמות של זיהומים, סיפק את הגורמים לתגובה של זיהומים אלה הם קרוב מספיק לזה של ה- API, דהיינו. בין 80 ו 120%. במקרים בהם הגורם לתגובה הוא מחוץ לטווח זה הוא עדיין עשוי להיות מקובל להשתמש ב- API, בתנאי מוחל בגורם תיקון. נתונים לתמוך חישוב של גורם התיקון צריכים להינתן על שיטת in-house. זיהומים לא מודגשים ניתן לכמת באמצעות פתרון של API כתקן ההתייחסות בריכוז מתאים מההגבלה שנקבעה עבור זיהומים שלא צוינו פרט (למשל.
0.10%). המבחן עבור חומרים נלווים ב Ph.Int. מונוגרפיה על lamivudine משמשת דוגמא טיפוסית.
הבדיקות התאמתו המערכת (טמפרטורת פני הים) מייצגים חלק אינטגרלי של השיטה והם משמשים כדי להבטיח את הביצועים משביע רצון של המערכת כרומטוגפיות נבחר. כתוצאה מינימום, HPLC ושיטות טוהרות GC צריכות לכלול טמפרטורת פני ים לפתרון ואת הדירות. עבור שיטות HPLC לשלוט זיהומים API הקשורות, זה נעשה בדרך כלל באמצעות פתרון של API עם ריכוז המתאים הגבול עבור זיהומים שלא צוינו. החלטה של ​​פסגות משחררי שני הקרוב מומלץ בדרך כלל. למרות זאת, ניתן להשתמש הבחירה של פסגות אלטרנטיבה אם מוצדק (למשל. בחירה של טומאה רעילה). בהתאם Ph.Int. בפרק על שיטת הניתוח במבחן הדירות צריך לכלול מספר מקובלת של זריקות לשכפל. שיטות assay HPLC צריכות לכלול טמפרטורת פני ים עבור דירות ובנוסף גם אסימטריה שיא, צלחות או החלטה תיאורטית. עבור שיטות TLC, הטמפרטורות פני צריכות לאמת את היכולת של המערכת להפריד ולזהות את אנליטי(הים) (למשל. באמצעות החלת כתם מתאים API בריכוז המתאים גבול זיהומים שלא צוינו).
מסמכי הפניה: Q2 ICH, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 943, נספח 3.

3.2. אימות S.4.3 של נהלים אנליטיים (שם, יצרנית)

מידע אימות אנליטית, כולל נתוני הניסוי עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת API, צריך להינתן.
עותקים צריכים להינתן של דוחות אימות עבור הנהלים אנליטיים המשמשים ליצירת תוצאות בדיקות מסופקים PD, כמו גם אלה המוצעים לבדיקה שגרתית של API על ידי היצרן FPP.
שולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע האימות (למשל. שיטות assay וטומאת HPLC, שיטות GC) ניתן למצוא בסעיף מידע 2.3.R האזורי של QOS-PD (דהיינו. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם את המידע אימות של נהלים אנליטיים של היצרן FPP לקביעת ממסים שיורית, assay וטוהר של API, בסעיף 2.3.S.4.3 של QOSPD. נתוני התיקוף של שיטות אחרות נהגו להפיק נתוני assay וטוהר ב PD ניתן לסכם 2.3.S.4.4 (ג) או 2.3.S.7.3 (ב) של QOS-PD.
כפי שהוכר על ידי הרשויות הרגולטוריות הפרמקופיאות עצמם, אימות של שיטות תכולות יכולה להיות הכרחית. השיטות התכולות כפי שפורסם בדרך כלל תוקף המבוססים על ה- API או מקורי FPP יצרן ספציפי. מקורות שונים של אותו API או FPP יכול להכיל זיהומים ו / או מוצרים פגומים שלא נחשבו במהלך הפיתוח של המונוגרפיה. לכן, שיטת מונוגרפיה ואת התכולה צריכה להיות הפגינה מתאימה כמו לשלוט פרופיל הטומאה של API מהמקור המיועד(הים).
אימות בכלל לא הכרחי עבור שיטות assay API התכולה. למרות זאת, ספציפי של שיטת assay התכולה ספציפית יש הפגין אם ישנם זיהומי פוטנציאל כלשהו שאינם מפורט המונוגרפיה התכולה. אם שיטת תכולת הכרה רשמית משמשת לשליטת זיהומים הקשורים API שאינם מפורטים המונוגרפיה, אימות מלאה של השיטה צפויה ביחס לאלה זיהומים.
אם תקן תכולת הכרה רשמית נטען ו שיטה בתוך הבית משמשת כתחליף לשיטת התכולה (למשל. עבור assay או זיהומים שצוינו), שקילות של שיטות inhouse ו התכולה צריכה להיות הפגינו. זה יכול להתבצע על ידי ביצוע כפול מנתח של מדגם אחד על ידי שני השיטות ומתן התוצאות מהמחקר. עבור שיטות טומאת המדגם מנותח צריך להיות API ומשובץ זיהומים בריכוזים שווים גבולות המפרט שלהם.
מסמכי הפניה: Q2 ICH.

3.2. ניתוחי S.4.4 יצווה (שם, יצרנית)

תיאור של קבוצות ותוצאות של ניתוחים יצוו צריך להינתן.
המידע הניתן צריך לכלול מספר אצווה, אצווה גודל, אתר תאריך הייצור של אצוות API הרלוונטי שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים, נתונים פרה-קליניים וקליניים (אם רלוונטי), יציבות, טייס, בהיקף של עד, אם זמין, אצוות ייצור בקנה מידה.
נתונים אלה משמשים כדי לקבוע את המפרט ואת להעריך עקביות באיכות API.
תוצאות אנליטי צריכות להינתן משתי קבוצות לפחות של פיילוט בהיקף לפחות מכל אתר ייצור מוצע של API ועליו לכלול את האצווה(זה) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. יצווה טייס מידה ייוצר באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם יצווה ייצור בקנה מידה מלאה.
עותקים של תעודות אנליזה, הוא מיצרן API(הים) ואת יצרנית FPP, צריך להינתן עבור אצוות צדודית וכל חברה שיצרה את תוצאות המבחן צריך להיות מזוהה. תוצאות הבדיקה של יצרן FPP צריכים לסכם את QOS-PD.
הדיון של תוצאות צריכים להתמקד תצפיות ציין לבדיקות השונות, במקום לדווח על הערות כגון "כל הבדיקות בדרישות המפרט". עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט בדיקות טומאה מוחלט בדיקות assay), יש להבטיח שתוצאות מספריות בפועל ניתנות במקום משפטים מעורפלים כגון "בתוך גבולות" או "תואם". דיון והצדקה צריכים להינתן לכל ניתוחים שלמים (למשל. תוצאות לא נבדק בהתאם למפרט המוצע).
מסמכי הפניה: ואני Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. צדקת המפרט S.4.5 (שם, יצרנית)

הצדקה למפרט API צריכה להינתן.
דיון צריך להינתן על הכללת בדיקות מסוימות, אבולוציה של בדיקות, נהלים אנליטיים וקריטריונים לקבלה, והבדלים מתקן תכולת הכרה הרשמית(הים). אם השיטות תכולות הכרה הרשמית שונו או הוחלפו דיון על השינויים או שיטת החלפה(הים) יש לכלול.
ההצדקה לבדיקות מסוימות, נהלי אנליטיים קריטריונים לקבלה עשויות נידונו בסעיפים אחרים של PD (למשל. עבור זיהומים או התפלגות גודל חלקיקים) ואינו צורך לחזור כאן, למרות התייחסות רוחבית צריכה להינתן.
מסמכי הפניה: ואני Q6A, Q3A, Q3C, ובאופן רשמי מוכר הפרמקופיאות.

3.2. סטנדרטי הפניה S.5 או חומרים (שם, יצרנית)

מידע על סטנדרטי הפניה או חומרי עזר המשמשים לבדיקות של API צריך להינתן.
מידע צריך להינתן על תקן ההפניה(הים) השתמש כדי ליצור נתוני PD, כמו גם אלה כדי לשמש על ידי יצרן FPP ב API השגרתית ובדיקות FPP.
המקור(הים) של סטנדרטי התייחסות או חומרים המשמשים הבדיקות של API צריך להינתן (למשל. אלה משמשים לזיהוי, בדיקות טוהרות assay). אלה יכולים להיות מסווגי התייחסות לסטנדרטים ראשוניים או משניים.
תקן התייחסות עיקרי מתאים צריך להתקבל ממקור תרופות מוכר רשמית (למשל. BP, JP, ו Ph.Eur. Ph.Int., USP) בהן יש, והמספר הרבה צריך להינתן. איפה תקן תרופות נטען עבור ה- API ו / או FPP, תקן ההתייחסות העיקרי צריך להיות מתקבל התרופות שכאשר זמין. התייחסות לסטנדרטים ראשיים ממקורות תרופות מוכרים רשמית לא צריכים הבהרה מבנית נוספת.
אחרת סטנדרט עיקרי עשוי להיות אצווה של API כי כבר מאופיין במלואו (למשל. על ידי IR, UV, ספקטרומטריית NMR ומסה (גברת) מנתח). טכניקות טיהור נוספות ניתן דרושה לעיבוד מקובל חומר לשימוש כסימוכין סטנדרטיים כימיים. הדרישות הטוהרות עבור חומר כימי התייחסות תלויות לשימושו המיועד. חומר כימי התייחסות המוצע עבור בדיקת זיהוי אינו דורש טיהור מוקפדת מאז בנוכחות אחוז קטן של זיהומי החומר קרוב אין כל השפעה ניכרת על המבחן. מצד שני, חומרים כימיים הפניה כי הם לשמש מבחנים צריכים להחזיק רמה גבוהה של טוהר (כמו 99.5% על בסיס חופשי יבשים או מים / ממיס). תוכן מוחלט של תקן ההתייחסות העיקרי חייב להיות מוצהר ועליה לפעול על פי התכנית: 100% מינוס זיהומים אורגניים (לכמת ידי הליך assay, למשל. HPLC או DSC) מינוס זיהומים אורגניים מינוס זיהומים נדיפים ידי להפסד בעת ייבוש (או תכולת המים מינוס ממסים שיורית).
משנית (או בתוך הבית) תקן הפניה יכול להיות בשימוש על ידי הקמת אותו כנגד תקן התייחסות עיקרי מתאים, למשל. על ידי מתן העתקים קריאים של IR של הפניה יסודי ותיכון סטנדרטים להריץ בו זמנית ועל ידי מתן תעודת ניתוח שלה, assay לרבות נקבעה מול סטנדרט ההתייחסות העיקרי. תקן התייחסות משני מאופיין לעתים קרובות ומוערך למטרה שלה נועדה עם נהלים נוספים מעבר לאלה המשמשים בדיקות שיגרתיות (למשל. אם ממסים נוספים משמשים בתהליך הטיהור הנוסף שאינו משמשים למטרות שיגרתיות).
התייחסות לסטנדרטים יש להקים בדרך כלל זיהומים שצוינו. עיין 3.2.S.4.2 עבור הדרכה נוספת.
מסמכי הפניה: ואני Q6A, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 943, נספח 3.

3.2. S.6 מיכל-סגירת מערכת (שם, יצרנית)

תיאור של מערכת מיכל-סגירה(הים) צריך להינתן, לרבות זהויות חומרי הבנייה של כל רכיב אריזה ראשוני, והמפרטים שלהם. המפרטים צריכים לכלול תיאור וזיהוי (וממדים קריטיים עם ציורים, המקום שמתאים). שיטות לא תכולות (עם אימות) יש לכלול, המקום שמתאים.
עבור רכיבי אריזה משניים הלא-תפקודיים (למשל. אלה אינם מספקים הגנה נוספת), רק תיאור קצר צריך להינתן. עבור רכיבי אריזה משניים פונקציונליים, מידע נוסף יסופק.
The suitability should be discussed with respect to, לדוגמה, בחירה של חומרים, הגנה מפני לחות ואור, תאימות של חומרי בנייה עם ה- API, וספיחה כדי מיכל שטיפה כולל, ו / או בטיחות של חומרי בנייה.
ה הנחיות ארגון בריאות עולמיות על אריזות מוצרים פרמצבטיים ואת ההכרה הרשמית הפרמקופיאות יש להתייעץ המלצות על מידע אריזה עבור APIs.
רכיבי אריזות ראשיים הם אלה שנמצאים בקשר ישיר עם ה- API או FPP. המפרטים עבור רכיבי האריזה העיקריים צריכים להינתן ולכלול בדיקה ספציפית לזיהוי (למשל. AND).
עותקים של התוויות הוחלו על האריזה המשנית של API צריכים להינתן ועליו לכלול את תנאי האחסון. בנוסף, השם והכתובת של היצרן של API יצוין על מיכל, ללא קשר relabeling אם מתנהל בכל שלב בתהליך ההפצה API.

2. יציבות S.7 (שם, יצרנית)

3.2. סיכום ומסקנות יציבות S.7.1 (שם, יצרנית)
סוגי מחקרים שנערכו, פרוטוקולים המשמשים, ואת התוצאות של המחקרים סיכומם. הסיכום צריך לכלול תוצאות, לדוגמה, ממחקרים שפלים בכפייה בתנאי עקה, כמו גם מסקנות לגבי תנאי אחסון ותאריך בדוק שוב או-חיי מדף, כראוי.
הנחיות WHO בדיקות יציבות של חומרים פרמצבטיים פעילים מוגמר מוצרים פרמצבטיים יש להתייעץ להמליץ ​​לכם על חבילת הנתונים היציבה ליבה הנדרשת הסף של APIs ו FPPs.
כפי שמתואר בהנחיות יציבות WHO, לצורך בדיקת יציבות הוא: "לספק ראיות בנוגע לאיך של API או FPP משתנה עם הזמן תחת השפעת מגוון של גורמים סביבתיים כגון טמפרטורה, לחות ואור."
הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את תוצאות המחקרים יציבות ומידע רלוונטי (למשל. תנאים, פרמטרי בדיקות, מסקנות והתקשרויות).

מבחן לחץ

כפי שצוין במסמך הדרכת השאלה 1.א. ICH, מבחני הקיצון של API יכולים לעזור לזהות את תוצרי פירוק סבירים אשר, בתורו, יכול לעזור להקים את השבילים השפלים ואת היציבות הפנימית של המולקולה ולאמת את הכח המציין-היציבות של הנהלים אנליטיים המשמשים.
האופי של מבחני הקיצון יהיה תלוי API הפרט ואת סוג FPP מעורב.
מבחני קיצון עלולים להתבצע על אצווה אחת של API. לדוגמאות של תנאים מתח טיפוסי ראה סעיף 2.1.2 של סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2, ממש כמו, "סט טיפוסי של מחקרים של הנתיבים השפלים של חומר פעיל בתרופה", ב: דוח טכני WHO סדרה, לא. 929, נספח 5, לוח א 1.
המטרה של בדיקות הלחץ הוא לא לבזות את ה- API לחלוטין אלא לגרום השפלה להתרחש במידה מועטה, בדרך כלל 10-30% הפסד של API על ידי assay בהשוואה API הלא מושפל. יעד זה נבחר כך שחלק השפלה מתרחשת, אבל לא מספיק כדי לייצר מוצרים משניים. מסיבה זו התנאים ומשך ייתכן שיהיה צורך ומגוונים כאשר API הוא רגיש במיוחד גורם ללחץ מסוים. בהיעדר המוחלט של מוצרים פגומים לאחר 10 ימים API נחשבת יציבה בתנאי הלחץ בפרט.
הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את תוצאות מבחני הקיצון ועליו לכלול את תנאי הטיפול (למשל. טמפרטורות, לחות יחסית, ריכוזים של פתרונות משכי) ואת התצפיות עבור הפרמטרים השונים במבחן (למשל. assay, מוצרים פגומים). הדיון של תוצאות צריך להדגיש אם מאזן מסה נצפה.
בדיקות יציבות תמונה צריכות להיות חלק בלתי נפרד של מבחני הקיצון. התנאים הסטנדרטיים מתוארים ICH Q1B (22). אם "להגן מפני אור" נאמר באחד הפרמקופיאות מוכרת באופן רשמי עבור ה- API, זה די בציון "להגן מפני אור" על תיוג, במקום מחקרי יציבות תמונת כשמערכת מיכל-הסגירה מוצגת להיות אור מגן.
תאריך כניסה מקובל לספק את הנתונים הרלוונטיים שפורסמו בספרות המדעית (לְהָבִיא, אבל לא מוגבל ל, דוחות הערכת הציבור (WHOPARs), דוחות הערכת הציבור האירופי (EPARs)) כדי לתמוך מוצרים פגומים המזוהים ומסלולים.

מואץ ובדיקות לטווח ארוך

מידע זמין על יציבות API תחת מואצת ותנאי אחסון לטווח ארוך צריכים להינתן, מידע כולל ברשות הרבה או המתקבלים בספרות מדעית.
מקור המידע צריך להיות מזוהה.
תנאי אחסון לטווח ארוך הנדרש APIs הוא 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. מחקרים המתייחסים לתקופה בדוק שוב המוצעת בתנאי האחסון לטווח הארוכים הנ"ל יספקו ביטחון טוב יותר של יציבות APIs על התנאי של שרשרת האספקה ​​המתאימה לתנאים הסביבתיים הניגרים (דהיינו. אזור IVB). תנאים אלטרנטיביים צריכים להיות נתמכים עם ראיות מתאימות, אשר עשוי לכלול אזכור בספרות או מחקרי in-house, הוכחה כי אחסון בבית 30 ºC אינו הולם עבור ה- API. עבור APIs המיועד לאחסון במקרר ואלה המיועדים לאחסון במקפיא, עיין בהנחיות יציבות שבשנות ה סדרה הטכנית דווח WHO, לא.
953, נספח 2. APIs המיועד לאחסון מתחת C ° -20 צריך להיות מטופלים על בסיס כל מקרה לגופו.
כדי לבסס את התקופה הבדוקה שוב, צריכים להינתן נתונים על לא פחות משלוש קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות. אצוות ייוצרו באמצעות באותו מסלול הסינתזה כפי אצוות ייצור ויישום שיטה של ​​ייצור הליך המדמה את התהליך הסופי לשמש אצוות הייצור. תכנית בדיקות יציבות יש לסכם את התוצאות של בדיקות יציבות צריכות לסכם את התיק והושיט בטבלאות ב QOS-PD.
המידע על המחקרים היציבים צריך לכלול פרטים כגון תנאי אחסון, מספר אצווה, אצווה גודל, מערכה מיכל-סגר הושלם (והציע) מרווחי מבחן. הדיון של תוצאות צריכים להתמקד תצפיות ציין לבדיקות השונות, במקום לדווח על הערות כגון "כל הבדיקות בדרישות המפרט". טווחים של תוצאות אנליטיות שבו רלוונטי וכל מגמות שנצפו צריכות להיכלל. עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט הכולל בדיקות מוצר שפל בדיקות assay), יש להבטיח שתוצאות מספריות בפועל ניתנות במקום משפטים מעורפלים כגון "בתוך גבולות" או "תואם". איפה שיטות שונות מאלו המתוארות S.4.2, תיאורים ואימות של המתודולוגיה בשימוש מחקרי יציבות צריכים להינתן.

הנתונים המינימאליים הנדרשים בעת הגשת התיק (במקרה הכללי) מוצגים בלוח 1.

שולחן 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
חפץ
(ºC)
לחות טמפרטורה יחסית (%) זמן מינימלי
פרק זמן
(חודשים)
מואץ 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
טווח ארוך 30 ± 2 65 ± 5 או 75 ± 5 6
aאיפה תנאים לטווח ארוך הם 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH או 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, אין מצב ביניים.
מתייחס סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2 לקבלת מידע נוסף לגבי תנאי האחסון, מערכת מיכל-סגירה, מפרט מבחן ותדירות בדיקות.
בהצהרת אחסון מוצעת ותקופה בדוקה שוב
הצהרת אחסון יש להקים לתצוגה על התווית, בהתבסס על הערכת היציבות של API. ההנחיות היציבות שכללו מספר הצהרות אחסון מומלצים שאמורות לשמש כאשר היא נתמכת על ידי המחקרים היציבים.
תקופה בדוקה שוב צריכה להיגזר מן המידע יציבות ואמורה להיות מוצגת על התווית מיכל.
לאחר תקופה בדוק שוב זו קבוצה של API המיועד לשימוש בייצור של FPP ניתן להערכה מחדש ולאחר מכן, אם בהתאם למפרט, יכול לשמש מיד (למשל. בתוך 30 ימים). אם להערכה מחדש ומצאתי תואם, האצווה אינו מקבל תקופה נוספת המתאימה בפעם הוקמה לתקופה הבדוקה שוב. למרות זאת, ניתן להערכה מחדש אצווה API מספר פעמים חלק אחר של אצווה בשימוש לאחר כל בדיקה חוזרת, כל עוד היא ממשיכה לעמוד במפרט. עבור APIs ידוע להיות יציב (למשל. אנטיביוטיקה מסוימת) זה מתאים יותר להקים חיי מדף מאשר בתקופה בדוקה שוב.
אקסטרפולציה מוגבלת של נתונים בזמן אמת ממצב אחסון לטווח ארוך מעבר לטווח הנצפה להאריך את תקופת הבדיקה מחדש יכול להיעשות בזמן הערכת PD, אם מוצדק. מועמדים צריכים להתייעץ עם מנחה Q1E ICH (23) לפרטים נוספים על ההערכה אקסטרפולציה של תוצאות מנתונים יציבים (למשל. אם שינוי משמעותי לא נצפה בתוך 6 חודשים בתנאי מואץ והנתונים מראים השתנות מעט או ללא, בתקופה הבדוקה שוב המוצעת יכולה להיות עד פי שתיים לתקופה המכוסית נתונים לטווח הארוך, אבל לא יעלה את הנתונים לטווח ארוך על ידי יותר מ 12 חודשים).
מסמכי הפניה: ואני שאלה 1.א., Q1B, Q1D, Q1E, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2.

3.2. S.7.2 פוסט-אישור פרוטוקול יציבות ומחויב יציבות (שם, יצרן)

פרוטוקול היציבות ומחויב יציבות שלאחר אישור צריכים להינתן.

מחויבות מחקר יציבות ראשית

כאשר הנתונים היציבים לטווח הארוך הנגישים יצוות עיקרי אינם מכסים את התקופה הבדוקה שוב הציעה העניקה בעת הערכת PD, יש התחייב להמשיך את הלימודים היציבים כדי להקים בתקופה הבדוקה שוב בחוזקה. התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) כדי להמשיך בבחינה ארוך טווח על פני התקופה הבדוקה שוב צריך להיכלל בתיק כאשר רלוונטי.

מחקרים יציבים מחויב

המחקרים היציבים לטווח הארוך עבור אצוות המחויבות צריכים להתנהל דרך התקופה הבדוקה שוב מוצע על לפחות שלושה יצוות ייצור. איפה נתוני יציבות לא סופקו במשך שלוש אצוות ייצור, התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) יש לכלול בתיק המסמכים.
פרוטוקול היציבות עבור אצוות המחויבות צריך להינתן ולכלול, אבל לא יוגבל, את הפרמטרים הבאים:
  • Number of batch(זה) וגדלים שונים יצוו, אם ניתן ליישום;
  • פיזי רלוונטי, כימי, מיקרוביולוגית ושיטות בדיקה ביולוגיות;
  • קריטריונים לקבלה;
  • הפניה לשיטות בדיקה;
  • תיאור של מערכת מיכל-סגירה(הים);
  • תדירות בדיקה;
  • תיאור של תנאי האחסון (תנאים סטנדרטיים לבדיקה לטווח ארוך כמתואר בהנחיות אלה עקביים עם תיוג API, יש להשתמש);  Other applicable parameters specific to the API.

מחקרים יציבות מתמשכים

היציבות של API יש לעקוב על פי תכנית רציפה והולמת אשר תאפשר זיהוי של כל נושא יציבות (למשל. שינויים ברמות של מוצרים פגומים). מטרת תכנית היציבות המתמשכת היא לפקח על API ולקבוע כי API נשאר יציב וניתן צפוי יציבות בתוך תקופת הבדיקה החוזרת בכל הקבוצות בעתיד.
לפחות יצווה ייצור אחד בשנה של API (אלא אף מופק במהלך אותה שנה) יש להוסיף לתכנית ניטור יציבות ונבדק לפחות אחת לשנה כדי לאשר את היציבות. במצבים מסוימים, יש לכלול שוברים נוספים. התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) יש לכלול מחקרי המשך יציבות התיק.
עיין בסעיף 2.1.11 של סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2, לקבלת מידע נוסף על לימודי המשך יציבות.
כל הבדלים בין פרוטוקולי יציבות המשמשים אצוות הראשי לאלו שהוצעו עבור הקבוצות המחויבות או בקבוצות מתמשכות צריכים להיות מוצדקים מדעיים.
מסמכי הפניה: ואני שאלה 1.א., Q1B, Q1D, Q1E, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2.

3.2. נתונים יציבים S.7.3 (שם, יצרנית)

תוצאות של המחקרים היציבים (למשל. מחקרים שפלים בכפייה בתנאי עקה) יש להציג בפורמט מתאים כגון טבלאי, גרפי, או נרטיב. מידע על נהלים אנליטיים המשמשים ליצירת נתונים ואימות של הליכים אלה צריכים להיכלל.
תוצאות היציבות בפועל המשמש לתמיכה בתקופה הבדוקה שוב המוצעת אמורות להיכלל התיק. עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט הכולל בדיקות מוצר שפל בדיקות assay) יש להבטיח שתוצאות מספריות בפועל ניתנות במקום משפטים מעורפלים כגון "בתוך גבולות" או "תואם".
מסמכי הפניה: ואני שאלה 1.א., Q1B, Q1D, Q1E, סדרה הטכנית דווח Q2 WHO, לא. 953, נספח 2.

3.2. מוצר ותרופות P (או תכשיר סיים (FPP))

3.2. תיאור ורכב P.1 של FPP (שם, טופס מינון)
תיאור FPP והרכבו צריך להינתן. המידע הניתן צריך לכלול, לדוגמה:
תיאור של טופס המינון
  • התיאור של FPP צריך לכלול את התיאור הפיזי, עוצמות זמינות, מנגנון שחרור (למשל. מיידית או שונה (מתעכב או מורחב)), וכן כל מאפיינים אחרים להבחין, למשל.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, אליפסה, טבליות מצופות סרט, debossed עם "50" בצד אחד ו-קו הפסקה בצד השני.
  • טבליות 100 מ"ג XYZ המוצעים זמינות כמו צהוב, סבב, טבליות מצופות סרט, debossed עם "100" בצד אחד רגיל בצד השני."
  • הרכב, דהיינו. רשימה של כל הרכיבים של טופס המינון, והכמות שלהם על בסיס ליחידה (כולל overages, אם בכלל), הפונקציה של הרכיבים, וכן התייחסות בתקני האיכות שלהם (למשל. מונוגרפיות תכולה או מפרט יצרן).
  • הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את הרכב FPP ולהביע את הכמות של כל מרכיב על יחידת בסיס לכל (למשל. מ"ג לכל טבליה, מ"ג למ"ל, מ"ג לכל בקבוקון) ו בסיס אחוז, כולל הצהרה של משקל או מידה הכולל של יחידת המינון. הרכיבים הנפרדים לתערובות המוכנים in-house (למשל. ציפויים) יש לכלול בטבלאות ישים.
  • כל הרכיבים המשמשים בתהליך הייצור צריכים להיות רשומים, כולל אלה שלא ניתן לצרף לכל אצווה (למשל. חומצה ובסיס), אלה ניתן להסיר במהלך עיבוד (למשל. ממיסים) וכל שאר (למשל. חנקן או סיליקון עבור פקקים). אם FPP מנוסחת באמצעות מחצית פעילה, אז בהרכב של החומר הפעיל יש לציין בבירור (למשל. "1 מ"ג של בסיס חומר פעיל = 1.075 הידרוכלוריד המרכיב הפעיל מ"ג"). כל overages יש לציין בבירור (למשל. "מכיל 2% מעבר למכסה של API כדי לפצות על הפסדים בייצור").
  • הרכיבים יש להכריז על ידי שמות פרטיים או משותפים שלהם, סטנדרטים של איכות (למשל. BP, JP, ו Ph.Eur. Ph.Int., USP, בתוך הבית) ו, אם ניתן ליישום, ציוניהם (למשל. "NF תאית מיקרו (PH 102)") ומאפיינים טכניים מיוחדים (למשל. lyophilized, מיקרוני, solubilized או לתחליב).
  • הפונקציה של כל רכיב (למשל. diluent או מילוי, קלסר, להתפרק, חומר סיכה, glidant, הממס פירור, סוכן ציפוי או חומר משמר מיקרוביאלית) יצוין. אם חומר לא פעיל מבצע פונקציות מרובות ותפקידיו הראשיים יש לציינו.
  • הרכב איכותי, כולל ממסים, צריך להינתן לכל הרכיבים או תערובות קניינית (למשל. קונכיות כמוסות, colouring, תערובות או דיו החתמה). המידע הזה (למעט ממסים) הוא להיות רשום את פרטי המוצר (למשל. סיכום של מאפייני המוצר, עלון תיוג וחבילה).

תיאור של diluent הכינון מחדש הנלווים(הים)

  • עבור FPPs מסופק עם הכינון מחדש diluent(הים) כי הם זמינים מסחרית או שהוערכו ונחשב מקובל בקשר עם עוד תיק מוצר עם NAFDAC, תיאור קצר של מדללי הכינון(הים) צריך להינתן.
  • עבור FPPs מסופק עם הכינון מחדש diluent(הים) שאינם זמינים מסחרי או לא הוערך ונחשב מקובל בקשר עם עוד תיק מוצר עם NAFDAC, מידע על diluent(הים) צריך להינתן בחלק FPP נפרד ("3.2.P"), כראוי.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, אם ניתן ליישום
  • המכולה-סגירה המשמש FPP (ו diluent כינון מחדש נלווה, אם ניתן ליישום) צריך להיות מתואר בקצרה, with further details provided under 3.2.P.7
  • מערכת Container-סגירה, למשל. "המוצר זמין בבקבוקי HDPE עם כובעי פוליפרופילן (בגדלים של 100s, 500ים ו 1000s) ו שלפוחיות מנה יחידה בנייר PVC / אלומיניום (in packages of 100s) (כרטיסים של 5 × 2, 10 כרטיסים לחבילה).” Reference documents: ואני Q6A (6).

3.2. פיתוח '2 תרופות (שם, טופס מינון)

קטע פיתוח התרופות אמור להכיל מידע על המחקרים והפיתוח שנערכו להקים שצורת המינון, הניסוח, תהליך ייצור, מערכת מיכל-סגירה, מיקרוביולוגית מייחסת ולפי הוראות שימוש מתאימות לצורך המצוין תיק המוצר. המחקרים שתוארו כאן נבדלים בדיקות בקרה שוטפות שנערכו על פי מפרטים. בנוסף, סעיף זה אמור לזהות ולתאר את תכונות ניסוח ותהליך (פרמטרים קריטיים) שיכול להשפיע שחזור תצווה, ביצועי המוצר ואיכות FPP. נתונים ותוצאות תומכים ממחקרים ספציפיים או ספרות שפורסם יכולים להיכלל בתוך או מצורפים בסעיף פיתוח התרופות. נתונים תומכים נוספים ניתן להפנות אל הסעיפים לא-קליניים או קליניים הרלוונטיים של תיק המוצר.
מידע פיתוח תרופות צריך לכלול, לכל הפחות:
  • ההגדרה של פרופיל מוצר היעד איכות (QTPP) כפי שהוא קשור לאיכות, בטיחות ויעילות, לוקח בחשבון, לדוגמה, תוואי הממשל, טופס מינון, זמינות ביולוגית, חוזק ויציבות;
  • זיהוי של תכונות איכות קריטיות פוטנציאל (ככל שתקדים) של FPP כדי לשלוט במאפייני המוצר כראוי, עלול להיות בעל השפעה על איכות;
  • דיון CQAs הפוטנציאל של API(הים), חומרים בלתי פעילים ובמערכת אחסון-סגירה(הים) כולל מבחר של הסוג, כיתה ו סכום לספק מוצר תרופת האיכות הרצויה;
  • דיון על הקריטריונים לבחירה עבור תהליך הייצור ואת האסטרטגיה המלאה הדרושה לייצור המון מסחרי עמידת QTPP באופן עקבי. תכונות אלה יש לדון במסגרת פיתוח המוצר תוך שימוש בעקרונות של ניהול סיכונים לאורך מחזור החיים המלא של המוצר (Q8 ICH).
לדיון בסוגיות פיתוח תרופות נוספות ספציפיות לפיתוח התייחסות FDCs צריך להיעשות לסעיף 6.3.2 של סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 929, נספח 5 (21).
מסמכי הפניה: ואני Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. רכיבי P.2.1 של FPP (שם, טופס מינון)

3.2. P.2.1.1 חומר פעיל בתרופה (שם, טופס מינון)
את התאימות של API עם חומרים בלתי פעילים הרשומים 3.2.P.1 יש לדון. בנוסף, מאפיינים מרכזיים physicochemical (למשל. תכולת מים, מְסִיסוּת, התפלגות גודל חלקיקים, טופס המדינה פולימורפיים או מוצק) של API שיכולים להשפיע על הביצועים של FPP יש לדון.
עבור FDCs, את התאימות של ממשקי API אחד עם השני יש לדון.
מאפייני physicochemical של API עשויים להשפיע הוא על יכולת ייצור ואת הביצועים של FPP.
הדרכה על מחקרי תאימות מובאת בנספח 3 של ה WHO הנחיות רישום של מוצרים רפואיים שילוב במינון קבוע (סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 929, נספח 5, 2005). בנוסף בחינה חזותית, תוצאות כרומטוגפיות (assay, טוהר) נדרשים להפגין API-API ותאימות-חומר לא פעיל API. בכללי, תאימות API-חומר לא פעיל אינו נדרש שתוקם בלתי פעילים ספציפיים כאשר ראיות מסופק (למשל. בעלון SmPC או המוצר) כי בלתי פעילים נמצאים המוצר קומפרטור.
3.2. Excipients P.2.1.2 (שם, טופס מינון)
הבחירה של חומרים בלתי פעילים הרשומים 3.2.P.1, הריכוז שלהם ותכונותיהם שיכולים להשפיע על ביצועי FPP יש לדון ביחס הפונקציות שלהם.
בעת בחירת חומרים בלתי פעילים בעלי מונוגרפיה תכולה הם מעדיפים בדרך כלל ועלולים להידרש בתחומי שיפוט מסוים. משאבים אחרים זמינים עבור מידע על חומרים בלתי פעילים מקובל הריכוזים שלהם, כמו ה מזון ותרופות אמריקאים מנהל (ה- FDA) מדריך מרכיב פעיל (IIG) רשימה וה Handbook של חומרים בלתי פעיל תרופות. שימוש בלתי פעיל בריכוזים שהוקמו מחוץ טווח הוא מיואש ובדרך כלל דורש הצדקה. בנוסף, צריכות להיות מופנות הנחיות זמינות אשר לדון בלתי פעילות במיוחד להימנע, למשל azocolourants כפי שנרשם CPMP מנחה EMA / 463/00. הדרכה אחרת כגון הנחיות ארגון הבריאות העולמיות על פיתוח של תרופות לילדים: נקודות לשקול בגיבוש (32) עשוי לספק הדרכה כללית מועילה מבחינה זו.
טווחים בריכוזים או חלופות בלתי פעילים הם בדרך כלל לא יתקבלו אלא אם נתמך על ידי נתונים ואימות תהליך המתאים. איפה רלוונטי, תוצאות מחקר תאימות (למשל. על תאימות של API האמין ראשוני או משני עם לקטוז) יש לכלול על מנת להצדיק את הבחירה של חומרים בלתי פעילים. צריך להינתן פרטים ספציפיים במידת הצורך (למשל. על שימוש עמילן תפוח אדמה או תירס).
איפה נוגד חמצון כלול בניסוח, את האפקטיביות של הריכוז המוצע של נוגדי החמצון צריכות להיות מוצדקות ומאומתות על ידי מחקרים המתאים.
משמר מיקרוביאלית נדונים 3.2. P.2.5.

3.2. תכשיר סיים P.2.2 (שם, טופס מינון)

3.2. פיתוח וגיבוש P.2.2.1 (שם, טופס מינון)
סיכום קצר המתאר את התפתחות FPP צריך להינתן, תוך התחשבות בתוואי המוצע של ממשל ושימוש. ההבדלים בין הניסוחים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים והגיבוש (דהיינו. הרכב) המתוארים 3.2.P.1 יש לדון. תוצאות ההשוואה במבחנה (למשל. התפרקות) או השוואתי במחקרים vivo (למשל. bioequivalence) יש לדון, בעת הצורך.
אם מוצר multisource הוקם הוא אחת כי כבר משווק על ידי המבקש או יצרן הקשורים התיק לפחות חמש שנים ואשר לפחות 10 אצוות ייצור יוצרו בשנה הקודמת או, אם פחות מ 10 אצוות יוצרו בשנה הקודמת, לא פחות מ 25 אצוות יוצרו בשלוש השנים הקודמות. עבור מוצרים העונים על הקריטריונים של מוצר multisource הוקם, כל קטעי P.2.2.1 של תיק ו QOS-PD צריכה להסתיים למעט P.2.2.1 (a). בנוסף, צריך להינתן סקירת איכות המוצר כמתואר בנספח 2.
הדרישות ללימודי bioequivalence צריכות להילקח בחשבון, לדוגמה, בעת גיבוש החוזקות מרובים ו / או כאשר המוצר(הים) עשוי להיות זכאי לקבל biowaiver. WHO התייחסות למסמכים (למשל. סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 937, נספח 7) יש להיוועץ.
ניקוד מוצר עשוי להיות מומלץ או נדרש, לדוגמה, כאשר ניקוד מצוין רשימת מוצרים קומפרטור המומלץ, או כאשר חלוקת מינוני שבר עשויה להיות נחוצה פי שאושר posology.
אם FPP המוצע הוא לוח בקיע תפקודי מחקר צריך להתבצע על מנת להבטיח אחידות המנה של שברי הלוח. הנתונים מסופקים PD צריכים לכלול תיאור של שיטת הבדיקה, ערכי הפרט, סטיית תקן יחסית (RSD) התוצאות. בדיקות אחידות (דהיינו. אחידות תוכן עבור חלקי פיצול המכילים פחות מ 5 מ"ג או פחות 5% מהמשקל של חלק יחידת המינון, או אחידות המונית למצבים אחרים) צריכה להתבצע על כל מנת פיצול בין מינימום של 10 אקראי שנבחר טבליות כולו. כדוגמה להמחשה, מספר היחידות (דהיינו. הפילוג) יהיה 10 חצי עבור טבליות חצויות (אחד וחצי של כל טבליה נשמר למבחן) או 10 רבעונים עבור טבליות quadrisect (כרבע כל טבליה נשמר למבחן). לפחות אצווה אחת של כל כוח צריך להיבדק. באופן אידיאלי המחקר אמור לכסות טווח של ערכי הקשיות. קריעת הטבליות צריכה להתבצע באופן זה יהיה נציג כי בשימוש על ידי הצרכן (למשל. לפצל באופן ידני על ידי יד). המבחן האחיד על חלקים מפוצלים ניתן להדגים על בסיס חד פעמי ואינו צריך להתווסף מפרט FPP(הים). תיאור Tablet במפרט FPP ובמידע המוצר (למשל. SmPC, עלון תיוג וחבילה) צריך לשקף את נוכחותו של ציון.
אם פיצול של לוח מיועד להכנת מנת ילדים הפגנה של אחידות תוכן של שברי לוח עשוי להידרש.
איפה רלוונטי, תיוג צריך להצהיר שהקו הציון הוא רק כדי להקל על שבירה כדי להקל על בליעה ולא לחצות את הטבליה לתוך מנות שווות.
בשנת פירוק במבחנה או שחרור התרופה
דיון יש לכלול באשר לאופן ההתפתחות של הניסוח מתייחסת פיתוח של שיטת הפירוק(הים) ואת הדור של פרופיל הפירוק.
התוצאות של מחקרים המצדיקים את הבחירה של פירוק במבחנה או תנאי שחרור תרופה (למשל. מנגנון, מהירות בינונית סיבוב) צריך להינתן. נתונים צריכים להגיש גם להפגין אם השיטה היא רגישה לשינויי תהליכי ייצור ו / או שינויים בכיתות ו / או סכומים בלתי פעיל קריטיים וגודל חלקיקים שבו רלוונטי. שיטת הפירוק צריכה להיות רגישה לכל שינויים במוצר אשר יובילו לשינוי אחד או יותר מפרמטרי pharmacokinetic. שימוש במבחן נקודה אחת או מגוון פירוק צריך להתבסס מוצדק על המסיסות ו / או סיווג ביולוגי של API.
עבור מוצרי השחרור המיידי מתמוססים לאט (למשל. Q = 80% ב 90 דקות), עשויה להיות מוצדקת נקודה בפעם שנייה (למשל. Q = 60% ב 45 דקות).
צריך Modified-שחרור FPPs רב משמעות בשיעור שחרור במבחנה (התפרקות) מבחן זה משמש בקרת איכות שיגרתית. עדיף המבחן הזה צריך להחזיק במבחנה-in vivo קורלציה. תוצאות הוכחת השפעת pH על פרופיל הפירוק יש להגיש אם מתאים לסוג של צורת מינון.
עבור FPPs שחרור-הוארך, יש להגדיר את תנאי בדיקות כדי לכסות את תקופת הזמן כולו של שחרור צפוי (למשל. לפחות שלושה מרווחי בדיקה שנבחרו שחרור 12 שעות ביממה במרווחי מבחן נוספים עבור משך זמן ארוך יותר של שחרור). אחת מנקודות המבחן צריך להיות בשלב המוקדם של שחרור תרופה (למשל. במהלך השעה הראשונה) כדי להדגים בהעדר מינון שלכת. בכל נקודת מבחן, העליון ומגבלות תחתונות צריכים להיות מוגדרות עבור יחידות בודדות. בדרך כלל, בטווח הקבלה בכל נקודת מבחן ביניים לא יעלה על 25% או ± 12.5% מהערך הממוקד. תוצאות פירוק יש להגיש למגרשים כמה, כולל אלה הרבה המשמש pharmacokinetic ומחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver. המלצות לביצוע והערכת פרופילי פירוק השוואתיים ניתן למצוא בנספח 1.
3.2. overages P.2.2.2 (שם, טופס מינון)
כל overages בניסוח(הים) המתוארים 3.2.P.1 צריכים להיות מוצדקים.
צדקה של מעבר למכסה כדי לפצות על אובדן במהלך ייצור צריכה להינתן, מידע כולל על המדרגה(הים) איפה האובדן מתרחש, סיבות נתוני שחרור האובדן ו תצווה ניתוח (תוצאות assay).
Overages למטרה הבלעדית של הארכת חיי המדף של FPP הם בדרך כלל לא מקובל.
3.2. P.2.2.3 physicochemical ומאפיינים ביולוגיים (שם, טופס מינון)
פרמטרים רלוונטיים לביצוע של FPP, כגון pH, כוח יוני, התפרקות, redispersion, כינון, התפלגות גודל חלקיקים, צבירה, פולימורפיזם, מאפייני rheological, פעילות או עצמה ביולוגית, ו / או פעילות אימונולוגית, יש להתייחס.
3.2. פיתוח P.2.3 תהליך הייצור (שם, טופס מינון)
הבחירה ואופטימיזציה של תהליך הייצור המתואר 3.2.P.3.3, בפרט ההיבטים הקריטיים שלה, צריך להיות מוסבר. איפה רלוונטי, שיטת העיקור צריכה להיות מוסברת וצדיק.
איפה רלוונטי, הצדקה לבחירת עיבוד אספטי או שיטות עיקור אחרות על פני עיקור סופי צריכה להינתן.
הבדלים בין תהליכי הייצור (זה) נהגתי לייצר קבוצות זמינות ביולוגיות או biowaiver השוואתיים בתהליך המתואר
3.2.P.3.3 שיכולים להשפיע על הביצועים של המוצר יש לדון.
עבור מוצרים העונים על הקריטריונים של מוצר multisource הוקם, על מנת למלא את הדרישות של P.2.3 בסעיף, סעיף P.2.3 (ב) של תיק ו-PD QOS אמורה להסתיים וביקורת איכות המוצר יש להגיש כמפורט בנספח 2. ההנחיה שאחרי חל על כל המוצרים האחרים שעבורם סעיף P.2.3 אמורה להסתיים במלואו.
הרציונל לבחירת תכשיר מסוים (למשל.
טופס מינון, מערכת משלוחים) צריך להינתן. הרציונל המדעי הבחירה של הייצור, תהליכי מילוי ואריזה שיכול להשפיע על איכות וביצועי FPP צריכים להיות מוסברים (למשל. פרור רטוב באמצעות גרנולות גזירה גבוהות). תוצאות מחקר API מתח עשויות להיכלל הרציונל. כל עבודה התפתחותית התחייבה להגן על FPP מניוון צריך להיכלל גם (למשל. הגנה מפני אור או לחות).
הרציונל המדעי הבחירה, ייעול מדרוג כלפי מעלה של תהליך הייצור המתואר 3.2.P.3.3 צריך להיות מוסבר, בפרט ההיבטים הקריטיים (למשל. שיעור תוספת של נוזל פירור, זמן פרור שהתרכז נקודת סיום). דיון על פרמטרי תהליך הקריטיים (CPP), בקרות איתנות ביחס QTPP ו CQA של המוצר אמור להיכלל (Q8 ICH).

3.2. מיכל-סגירת P.2.4 מערכת (שם, טופס מינון)

מידת ההתאמה של מערכת מיכל-סגירה (המתוארים 3.2.P.7) המשמש לאחסון, תחבורה (משלוח) ושימוש FPP יש לדון. דיון זה צריך לשקול, למשל. בחירה של חומרים, הגנה מפני לחות ואור, תאימות של חומרי בנייה עם טופס המינון (וספיחה כדי מיכל שטיפה כולל) בטיחות של חומרי בנייה, וביצועים (כמו שחזור של משלוח מנה מהמכשיר כאשר הציג כחלק FPP).
בדיקת דרישות לאמת את התאמתו של החומר במגע מערכת מיכל-סגירה(הים) תלוי בצורת מינון תוואי הממשל. הפרמקופיאות לספק סטנדרטים נדרשים חומר אריזה, לְהָבִיא, לדוגמה, הבאים: – מיכלי זכוכית:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
שולחן 2 מתאר את ההמלצות הכלליות עבור צורות מינון השונות ללימודים חד פעמיים כדי לקבוע את התאמתו של חומרי מגע מערכת מיכל-סגירה.

שולחן 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

Solid Products

נוזלי פה ומוצרים מקומיים

מוצרים סטריליים

(כולל ophthalmics)

תיאור של כל טיפולים × נוספיםa
×
× (רכיבי dehydrogenation העיקור)
ו
של
ה
מחקרי חילוץ -
×
×
Interaction studies –
(הגירה / וספיחה)
×
×
Moisture permeability ×
(ספיגת)
× (בדרך כלל הפסד)
×
(בדרך כלל הפסד)
העברת אור × b
×
×
מידע × יש להגיש. – Information does not need to be submitted. aלמשל. ציפוי של צינורות, siliconization של פקקי גומי, טיפול של אמפולות או מבחנות גופרית. בלא נדרש אם המוצר הוכח להיות photostable.
לקבלת טפסי מינון אוראליים מוצקים APIs המוצק, עמידה בתקנות על חומרי פלסטיק הבאים במגע עם מזון (לדוגמה (ארה"ב) לא. 10/2011 (40)) יכול להיחשב מקובל.
מידת ההתאמה של המערכה מיכל-סגר המשמשת לאחסון, תחבורה (משלוח) ושימוש בכל מוצרי ביניים או בתהליך (למשל. premixes או FPP בתפזורת) צריך גם תידון.
התקן נדרש להיכלל עם מערכת מיכל-סגר עבור הממשל של נוזלים דרך הפה או מוצקים (למשל. פתרונות, תחליבים, השעיות ואבקות או גרגרים), בכל פעם את החבילה מספקת עבור מינונים מרובים.
בהתאם Ph.Int. הכנות נוזלות פרק כלליות לשימוש אוראלי:
" "מנה כל ממכל רב מינון מנוהל באמצעות מכשיר מתאים למדידת הנפח שנקבע. המכשיר הוא בדרך כלל כפית או כוס לכרכים 5 מ"ל או כפולה של סכו, או מזרק אוראלי עבור כרכים אחרים או, עבור טיפות אוראליות, טפטף מתאים.""
עבור מכשיר נלווה מיכל רב-מנה, התוצאות של מחקר צריכות להינתן הוכחת השחזור של המכשיר (למשל. משלוח עקבי של נפח המיועד), בדרך כלל במינון הנמוך ביותר המיועד.
מדגם של המכשיר אמור להיות מסופק עם מודול 1.

3.2. P.2.5 מיקרוביולוגי מייחס (שם, טופס מינון)

המקום שמתאים, תכונות המיקרוביולוגיות של טופס המינון יש לדון, לְהָבִיא, לדוגמה, הרציונל לא מבצע בדיקות גבולות מיקרוביאלי עבור מוצרים שאינם סטריליים ואת הבחירה ואפקטיבית של מערכות משמר במוצרים המכילים חומרים משמר מיקרוביאלית. עבור מוצרים סטריליים, על היושרה של המערכת-סגירת מיכל למנוע זיהום מיקרוביאלי להתייחס.
איפה משמר מיקרוביאלית כלול הניסוח, צריך להיות מוצדק הסכום שמוצג הגשת התוצאות של מחקרים על המוצר גיבש עם ריכוזים שונים של החומר המשמר(הים) כדי להדגים את הריכוז הדרוש אבל עדיין לפחות יעיל. האפקטיבי של הסוכן צריך להיות מוצדק ומאומת על ידי מחקרים המתאים (למשל. USP או Ph.Eur. פרקים כלליים על חומרים משמרים מיקרוביאלית) באמצעות אצווה של FPP. אם הגבול התחתון של קריטריון קבלה המוצע עבור assay של החומר המשמר הוא פחות מ 90.0%, את האפקטיביות של הסוכן יש להקים עם אצווה של FPP המכיל ריכוז של חומר המשמר מיקרוביאלית המקביל בקריטריונים לקבלת המוצע הנמוכים.
כפי שמתואר בהנחיות יציבות WHO (סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2, 2009), יצווה יציבות עיקרית אחת של FPP צריך תיבדק אפקטיבי של החומר משמר מיקרוביאלית (בנוסף לתוכן משמר) על המדף-חיים המוצע לצרכי אימות, ללא קשר לשאלה האם יש הבדל בין הקריטריונים לקבלת שחרור shelflife עבור תוכן המשמר.

3.2. תאימות P.2.6 (שם, טופס מינון)

את התאימות של FPP עם diluent הכינון(הים) או מכשירי מינון (למשל. משקעים של API בתמיסה, וספיחה על כלי הזרקה, יציבות) יש להפנות לספק מידע הולם ותומך עבור התיוג.
איפה מכשיר נדרש עבור נוזלים דרך הפה או מוצקים (למשל. פתרונות, תחליבים, השעיות ואבקות או גרגרי כינון מחדש כזה) שנועדו להינתן מיד לאחר להתווסף למכשיר, מחקרי התאימות שהוזכרו בפסקאות הבאות אינם נדרשים.
איפה סטרילי, מוצרים מחדש הם להיות דלילים יותר, תאימות יש הפגינה עם כל המדללים על פני הטווח של דילול המוצע התיוג. מחקרים אלה צריכים להתנהל רצויים על דגימות בגילים. איפה התיוג אינו מציין את סוג המכולות, תאימות (בהתייחס לפרמטרים כגון מראה, pH, assay, רמות של מוצרים פגומים בודדים הכוללים, חומר חלקיקים גלוי תת extractables מן רכיבי האריזה) יש הפגינו זכוכית, PVC ומכולות polyolefin. למרות זאת, אם אחד או יותר מכולות מזוהות על התווית, תאימות של מוספים צריכה להיות הפגינה רק מכולות שצוינו.
מחקרים צריכים לכסות את משך האחסון שדווח התיוג (למשל. 24 שעות בטמפרטורת חדר מבוקר 72 שעות תחת קירור). איפה התיוג מציין-ממשל שיתוף עם FPPs האחר, תאימות יש הפגינה ביחס מנהלת FPP וכן FPP השיתוף מנוהל (דהיינו. בנוסף לפרמטרים הנ"ל אחרים עבור התערובת, רמות assay והשפלה של כל FPP שיתוף מנוהל יש לדווח).

3.2. ייצור P.3 (שם, טופס מינון)

3.2. יצרן P.3.1(הים) (שם, טופס מינון)
השם, כתובת, ואחריות של כל יצרן, כולל קבלנים, וכל אתר או מתקן ייצור מוצעים מעורב בייצור בדיקה צריך להינתן.
המתקנים המעורבים בייצור, אריזה, תיוג ובדיקות צריכים להיות רשומים. אם חברות מסוימות אחראיות רק על צעדים ספציפיים (למשל. ייצור של ביניים), זה צריך להיות מצוין בבירור (מי שמתרגל הפצה טובה מוצרים פרמצבטיים).
רשימת יצרנים או חברות צריכה לציין את כתובות בפועל של אתר ייצור או ייצור(הים) מעורב (בלוק כולל(הים) ויחידה(הים)), במקום משרדי ההנהלה.
לקבלת תערובת של API עם חומר לא פעיל, ערבוב של API עם חומר לא פעיל נחשב הצעד הראשון בייצור המוצר הסופי, ולכן, את התערובת אינה נופלת תחת ההגדרה של API. יוצאי הדופן היחידים הם במקרים בהם API לא יכולה להתקיים בפני עצמה. באופן דומה, עבור תערובת של APIs, הערבוב של APIs נחשב הצעד הראשון בייצור המוצר הסופי. אתרים עבור צעדים ייצור כזה צריך להיות רשום בסעיף זה.
הרשאת ייצור תקפה לייצור תרופות, וכן אישור שיווק, יש להגיש על מנת להוכיח כי המוצר רשום או ברישיון בהתאם לדרישות לאומיות (מודול 1, 1.2.2).
עבור כל אתר שבו צעד הייצור הגדול(הים) מבוצעים, כאשר ישים, לצרף אישור WHO-סוג של GMP שהוציאה הרשות המוסמכת מבחינת תוכנית הסמכת WHO על איכות מוצרים פרמצבטיים נע במסחר בינלאומי (מודול 1, 1.2.2).
צדקה לכל הבדלים למוצר בארץ או במדינות הנפקת תעודת WHOtype(הים)
כאשר יש הבדלים בין המוצר עבורו בקשה זו מוגשת וכי המשווקים בארץ או במדינות אשר סיפקה את תעודת WHO-סוג(הים), יש צורך לספק נתונים כדי לתמוך את הישימות של התעודה(הים) למרות ההבדלים. בהתאם למקרה, זה עשוי להיות נחוץ כדי לספק נתוני אימות למשל להבדלי אתר של ייצור, מפרטים וגיבוש. שימו לב שרק הבדלים קלים צפויים להיות מקובל. הבדלי תיוג מכל לא צריכים בדרך כלל להיות מוצדקים.

המצב רשמי במדינות אחרות

רישום של 'צריך להינתן של המדינות שבן מוצר זה הוענק אישור שיווק, מוצר זה כבר מהשוק ו / או יישום זה לשיווק נדחה, נדחה או מבוטל (מודול 1, 1.2.2).
מסמכי הפניה: סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 961, נספח 3 ולא. 957, נספח 5

3.2. נוסחא יצווה P.3.2 (שם, טופס מינון)

נוסחא תצווה צריכה להינתן הכוללת רשימה של כל הרכיבים של טופס המינון כדי לשמש בתהליך הייצור, הסכומים שלהם על תצווה לכל בסיס, כולל overages, וכן התייחסות בתקני האיכות שלהם.
הטבלאות בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם את הנוסחא תצווה של FPP לכל גודל יצווה מסחרי מוצע ולהביע את הכמות של כל מרכיב על תצווה לכל בסיס, כולל הצהרה של משקל או מידה הכולל של אצווה.
כל הרכיבים המשמשים בתהליך הייצור יש לכלול, כולל אלה שלא ניתן לצרף לכל אצווה (למשל. חומצה ובסיס), אלה ניתן להסיר במהלך עיבוד (למשל. ממיסים) וכל שאר (למשל. חנקן או סיליקון עבור פקקים). אם FPP מנוסחת באמצעות מחצית פעילה, אז בהרכב של החומר הפעיל יש לציין בבירור (למשל. "1 קילו של בסיס חומר פעיל = 1.075 הידרוכלוריד המרכיב הפעיל ק"ג"). כל overages יש לציין בבירור (למשל. "מכיל 5 ק"ג (מתאים ל 2%) מעבר למכסה של API כדי לפצות על הפסדים בייצור").
הרכיבים יש להכריז על ידי שמות פרטיים או משותפים שלהם, סטנדרטים של איכות (למשל. BP, JP, ו Ph.Eur. Ph.Int., USP, בתוך הבית) ו, אם ניתן ליישום, ציוניהם (למשל. "NF התאית Microcrystalline (PH 102)") ומאפיינים טכניים מיוחדים (למשל. lyophilized, מיקרוני, solubilized או לתחליב).
3.2. תיאור P.3.3 של תהליך הייצור והבקרות בתהליך (שם, טופס מינון) תרשים זרימה יש להציג מתן השלבים של התהליך ולהראות היכן חומרים להיכנס לתהליך. השלבים הקריטיים ואת הנקודות בהן לעבד שולטת, בדיקות ביניים או שולטת המוצר הסופי נערכים יש לזהות.
תיאור נרטיבי של תהליך הייצור, אריזה ובכלל זה מייצג את רצף הפעולות שנעשו ואת היקף ייצור צריכה גם להינתן. תהליכי רומן או טכנולוגיות ותפעול אריזה שמשפיעים על איכות מוצר ישירות צריכים להיות מתוארים עם רמה גבוהה יותר של פירוט. צריך ציוד, לפחות, יזוהה לפי סוג (למשל. בלנדר נפילה, ב-קו homogenizer) וקיבולת עובדת, במקרים רלוונטיים.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, כגון זמן, טמפרטורה, או ph. ערכים מספריים הקשורים ניתן להציג מגוון צפוי. טווחים מספריים עבור שלבים קריטיים צריכים להיות מוצדקים בסעיף 3.2.P.3.4. במקרים מסוימים, תנאים סביבתיים (למשל. לחות נמוכה עבור מוצר תוסס) יצוין.
המקסימום מחזיק זמן בתפזורת FPP לפני האריזה הסופית יצוין. שעת ההחזקה צריכה להיות נתמכת על ידי הגשת נתונים יציבים אם ארוך יותר 30 ימים. לקבלת FPP מעובד בסביבה נקייה מחיידקים, סינון סטרילי של בתפזורת והמילוי לתוך מכולות סופיות רצוי להיות רציף; בכל עת חזקה צריכה להיות מוצדקת.
הצעות עבור העיבוד מחדש של חומרים צריכות להיות מוצדקות. כל הנתונים כדי לתמוך הצדקה זו צריכה להיות מופנה גם או הגיש בסעיף זה (3.2.P.3.3).
המידע הנ"ל צריך להיות סכם את תבנית QOS-PD וצריך לשקף את הייצור של אצוות המסחרית המוצע. ראה מילון מונחים (סעיף 2) הגדרות של בקנה מידה טייס אצוות ייצור בקנה מידה.
לייצור של מוצרים סטריליים, הכיתה (למשל. A, B או C) של יצוינו בתחומים לכל פעילות (למשל. תִרכּוּב, מילוי ואיטום), כמו גם פרמטרים עיקור, כולל ציוד, מערכה מיכל-סגר עיקור סופי.
מסמכי הפניה: Q8 ICH, Q9, Q10.

3.2. בקרות P.3.4 של צעדי ביניים קריטיים (שם, טופס מינון)

צעדים קריטיים: בדיקות וקריטריונים לקבלה צריכות להינתן (בְּצֶדֶק, כולל נתוני הניסוי) שבוצע על השלבים הקריטיים שזוהו 3.2.P.3.3 של תהליך הייצור, כדי להבטיח שהתהליך נשלט.
ביניים: מידע על איכות ובקרה של ביניים מבודדים בתהליך צריך להינתן.
דוגמאות של בקרות בתהליך חל כוללות:
  • Granulations: רטיבות (גבולות מתבטאים כטווח), למזג אחידות (למשל. טבליות במינון נמוך), צפיפות בצובר וקיש והפצת גודל חלקיקים;
  • מוצרים אוראליים Solid: משקל ממוצע, וריאציה משקל, קשיות, עובי, פְּרִירוּת, התפוררות ובדקה מעת לעת במהלך דחיסה, עלייה במשקל במהלך ציפוי;
  • מוצק למחצה: צמיג, הומוגניות, pH;
  • צורות מינון דרך העור: assay של תערובת API-דבק, weight per area of coated patch without backing;
  • משאפים במינון מודד אוויר: למלא משקל או נפח, בדיקת דליפה, משלוח שסתום;
  • משאפי אבקה יבשים: assay של תערובת חומר לא פעיל-API, רטיבות, וריאציה משקל בנפרד הכיל מנות כגון קפסולות או שלפוחיות;
  • נוזלים: pH, מִשׁקָל סְגוּלִי, בהירות של פתרונות;
  • parenterals: מראה חיצוני, בהיר, למלא נפח או משקל, pH, לסנן בדיקות תקינות, חומר חלקיקי, לדלוף בדיקות של אמפולות, prefiltration ו / או בדיקות bioburden-עיקור מראש.
מסמכי הפניה: Q2 ICH, Q6A, Q8, Q9, Q10, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 929, נספח 5.

3.2. אימות תהליך P.3.5 ו / או הערכה (שם, טופס מינון)

תיאור, תיעוד, ותוצאות של מחקרי אימות ו / או הערכה צריכות להינתן עבור שלבים קריטיים או מבחנים קריטיים המשמשים בתהליך הייצור (למשל. אימות של תהליך עיקור או העיבוד האספטי או מילוי).
הערכת בטיחות ויראלי צריכה להינתן 3.2A.2, אם נחוץ.
עבור מוצרים העונים על הקריטריונים של מוצר multisource הוקם, סקירת איכות המוצר כמתואר בנספח 2 ניתן להגיש במקום המידע שלהלן.
המידע שלהלן צריך להינתן עבור כל המוצרים האחרים:
1. a copy of the process validation protocol, ספציפית זו FPP, המתוארים להלן;
2. a commitment that three consecutive, ייצור בקנה מידה אצוות של FPP זה יהיה נתון אימות פוטנציאלים בהתאם לפרוטוקול הנ"ל. המבקש צריך להגיש התחייבות בכתב כי מידע ממחקרים אלה יהיה זמין עבור אימות לאחר סף על ידי צוות בדיקת NAFDAC;
3. if the process validation studies have already been conducted (למשל. עבור מוצרים סטריליים), עותק של דו"ח אימות תהליך צריך להיות מסופק PD במקום 1. ו 2. מעל.
אחת מהצורות המעשיות ביותר של אימות תהליך, בעיקר למוצרי nonsterile, הוא הבדיקה הסופית של המוצר במידה גדולה יותר מזו הנדרשת בבקרת איכות שיגרתית. זה עשוי להיות כרוך דגימה נרחבת, הרבה מעבר לזה קרא בבקרת איכות שגרתית ובדיקת מפרט בקרת איכות רגילה ולעיתים קרובות עבור פרמטרים מסוימים בלבד. לפיכך, לדוגמה, טבליות כמה מאות לכל אצווה עשויה להישקל לקבוע אחידות מנה יחידה. התוצאות עוברות ונותחו סטטיסטית כדי לאמת את "הנורמליות" של ההפצה כדי לקבוע את סטיית התקן מן המשקל הממוצע. גבולות ביטחון עבור תוצאות פרט ועל הומוגניות תצווה הם גם העריכו. אבטחה חזקה מסופקת כי דגימות שנלקחו באקראי תתאמנה לדרישות הרגולטוריות אם גבולות הסמך הם גם בתוך מפרטים תכולים.
באופן דומה, דגימה ובדיקה מקיפה עשויה להתבצע לגבי כל דרישות איכות. בנוסף, שלבי ביניים ניתן תוקף באותה דרך, למשל. עשרות דוגמאות ניתן assayed בנפרד כדי לאמת שלבי ערבוב או פרור של ייצור לוח במינון נמוך באמצעות בדיקת אחידות התוכן. מאפייני מוצר מסוימים עלולים לעתים להיות לדלג-נבדקו. לפיכך, חומר חלקיקי subvisual בהכנות parenteral עשוי להיקבע באמצעות מכשירים אלקטרוניים, או טבליות או קפסולות נבדקו עבור הפירוק בפרופיל שלהם אם לא מבוצעות בדיקות כאלה בכל אצווה.
איפה טווחים בגדלים יצוו מוצעים, יש להציגה כי וריאציות בגודל המנה לא לרעה לשנות את המאפיינים של המוצר המוגמר. זה שחזה כי פרמטרים אלו הרשומים לתכנית האימות הבאה היו צריכים להיות מאומתים מחדש פעם-אפ בקנה מידה נוסף מוצע לאחר מיון מוקדם.
פרוטוקול אימות התהליך צריך לכלול, אבל לא יוגבל, הבאים:
  • הפניה למסמך ייצור המאסטר הנוכחי;
  • דיון של הציוד הקריטי;
  • פרמטרי התהליך שיכול להשפיע על איכות FPP (פרמטרי תהליך קריטיים (CPPs)) כולל ניסויי אתגר והפעלת מצב הכישלון;
  • פרטים של הדגימה: נקודות דיגום, שלבי הדגימה, שיטות דגימה לתוכניות הדגימה (כולל שרטוטים של פחי בלנדר או אחסון לבדיקה אחידה של התערובת הסופית);
  • פרמטרי בדיקות קריטריונים לקבלה לרבות תהליך ומפרטי שחרור ופרופילי פירוק השוואתי של תצוות אימות נגד תצווה(זה) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver;
  • נהלים אנליטיים או הפניה לסעיף המתאים(הים) של התיק;
  • שיטות הקלטת תוצאות הערכה; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
הייצור של FPPs סטרילי צריך להתקיים באזור ייצור מבוקר היטב (למשל. סביבה מבוקרת בקפדנות באמצעות נהלים אמינים מאוד עם פקדי inprocess מתאימים). תיאור מפורט של התנאים הללו, נהלים ובקרות צריכים להינתן, יחד עם עותקים בפועל של נהלי עבודה סטנדרטיים עבור הבאים:
  • כביסה, טיפול, עיקור ו dehydrogenation של מכולות, סגרים וציוד;
  • סינון של פתרונות;
  • תהליך lyophilization;
  • מבחן leaker של אמפולות מולא ונחתם; - בדיקה סופית של המוצר; - מחזור עיקור.
תהליך העיקור נהג להרוס או להסיר מיקרואורגניזמים הוא כנראה התהליך החשוב ביותר בייצור FPPs parenteral. התהליך יכול לעשות שימוש בחום לח (למשל. קיטור), חום יבש, סינון, עיקור גזים (למשל. אתילן אוקסיד) או קרינה. יצוין כי עיקור אדים במסוף, כאשר מעשית, נחשב את שיטת הבחירה על מנת להבטיח סטריליות של FPP הסופי. לכן, הצדקה מדעית לבחירה כל שיטה אחרת של עיקור צריכה להינתן.
תהליך העיקור צריך להיות מתואר בפירוט וראיות צריך להינתן כדי לוודא שהוא יפיק מוצר סטרילי עם רמה גבוהה של אמינות כי התכונות הפיסיקליות והכימיות כמו גם את שלומם של FPP לא יושפעו. פרטים כגון Fo טווח, טווח טמפרטורות שיא להתעכב זמן עבור FPP והמערכה מיכל-סגירה צריכה להינתן. למרות מחזורי מעוקר רמה 121 ° C עבור 15 דקות או יותר לא היו צריכות נימוק מפורט, צריכות להינתן הצדקות כאלה עבור מחזורי טמפרטורה נמוכים או מחזורי טמפרטורה גבוהים עם זמני חשיפה מקוצרות. אם אתילן אוקסיד משמש, מחקרי קריטריונים לקבלה צריכים לשלוט ברמות של אתילן אוקסיד שיורית ותרכובות הקשורות.
כל מסננים בשימוש יש תוקף ביחס גודל נקבובי, תאימות עם המוצר, בהעדר extractables וחוסר ספיחה של API או כל המרכיבים.
עבור אימות של עיבוד אספטי של מוצרים parenteral כי לא ניתן לעקר סופני, ניסויי תהליך הסימולציה צריכים להתנהל. זה כרוך מכולות מילוי עם תקשורת ותרבות בתנאים נורמלים, ואחריו דגירה. עיין בהנחיות NAFDAC או WHO GMP הנוכחיות לפרטים.
מסמכי הפניה: Q8 ICH, Q9, Q10, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 961, נספח 3.

3.2. הבקרה '4 של חומרים בלתי פעילים (שם, טופס מינון)

3.2. מפרט P.4.1 (שם, טופס מינון)

The specifications for excipients should be provided.
המפרטים מהמבקשים או יצרן FPP צריכים להינתן לכל excipients, כולל אלה שלא ניתן לצרף לכל אצווה (למשל. חומצה ובסיס), אלה שאינם מופיעים FPP הסופי (למשל. ממיסים) וכל האחרים המשמשים בתהליך הייצור (למשל. חנקן או סיליקון עבור פקקים).
אם הסטנדרט הנתבע בגין חומר לא פעיל הוא תקן תכולת הכרה רשמית, זה מספיק כדי לקבוע כי החומר לא הפעיל נבחן על פי דרישות תקן זה, במקום לשחזר את המפרט נמצא מונוגרפיה תכולת הכרה הרשמית.
אם הסטנדרט הנתבע בגין חומר לא פעיל הוא תקן שאינו תכול (למשל. בתוך הבית סטנדרטי) או כולל בדיקות כי הם משלימים לאלו המופיעים המונוגרפיה התכולה ההכרה הרשמית, עותק של מפרט עבור חומר לא פעיל צריך להינתן.
עבור מוצרים שהוגשו NAFDAC לרישום, חומרים בלתי פעילים רק עם מונוגרפיה תרופות מוכרת רשמית יש להשתמש. חריגים עשויים להיות מוצדקים.
לקבלת חומרים בלתי פעילים ממקור טבעי, בדיקות גבול חיידקים יש לכלול במפרט. Skiptesting מקובל אם מוצדק (הגשת תוצאות המקובלות של חמש יצוות ייצור).
עבור שמנים ממקור צמחי (למשל. שמן סויה או שמן בוטנים) בהעדר aflatoxins או ביוצידים יש הפגינו.
הצבעים המותרים לשימוש מוגבלים לאלה רשומים "בלתי פעילים תרופות היפניות", האיחוד האירופי (ארה"ב) "רשימת צבעי מאכל מותר", וה- FDA "מדריך מרכיב פעיל". לתערובות קניינית, גיליון המוצר של הספק עם הניסוח האיכותי יש להגיש, בנוסף למפרטי היצרן FPP עבור המוצר, בדיקות זיהוי כולל.
לקבלת טעמים, יש להגיש את הרכב האיכותי, וכן הצהרה כי בלתי פעילים לעמוד בתקנות מזון (למשל. תקנות ארה"ב או האיחוד האירופי).
מידע זה נחשב סודי ניתן להגיש ישירות NAFDAC ידי הספק מי צריך לעשות הפניה במכתב הכיסוי למוצר הקשור הספציפי.
אישורים אחרים של רכיבים בסיכון עשויים להידרש על בסיס כל מקרה לגופו.
אם טיהור נוספת מבוצעת על חומרים בלתי פעיל זמינים מסחרי, פירוט התהליך של טיהור ומפרטים שונים יש להגיש.
מסמכי הפניה: ואני Q6A.

3.2. נהלי P.4.2 אנליטית (שם, טופס מינון)

נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת חומרים בלתי פעילים צריך להינתן, המקום שמתאים.
עותקים של נהלים אנליטיים מן מונוגרפיות תכולת הכרה רשמית לא צריכים להגיש.
מסמך ההפניה: Q2 ICH.

3.2. אימות P.4.3 של נהלים אנליטיים (שם, טופס מינון)

מידע אימות אנליטית, כולל נתוני הניסוי, עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת חומרים בלתי פעילים צריך להינתן, המקום שמתאים.
עותקים של מידע אימות אנליטי הם בדרך כלל לא הגישו לבדיקה של חומרים בלתי פעילים, למעט לתיקוף שיטות בתוך הבית ומקום שמתאים.
מסמך ההפניה: Q2 ICH.

3.2. צדקת המפרטים P.4.4 (שם, טופס מינון)

צדקת מפרטי excipient המוצע צריכה להינתן, המקום שמתאים.
דיון על הבדיקות כי הם משלימים לאלו המופיעים המונוגרפיה התכולה הכרה הרשמית צריך להינתן.

3.2. Excipients P.4.5 ממוצא אדם או בעלי חיים (שם, טופס מינון)

לקבלת חומרים בלתי פעילים ממוצא אדם או בעלי חיים, יש לתת מידע לגבי סוכני adventitious (למשל. מקורות, מפרטים, תיאור של בדיקות שבוצעו, ונתוני בטיחות ויראלי) (פרטי 3.2.A.2).
בלתי הפעילים הבא להתייחס בסעיף זה: ג'לטין, פוספטים, חומצה סטארית, stearate מגנזיום stearates האחר. אם בלתי הפעילים הם ממקור צמחי הצהרה ברוח זו תספיק.
לקבלת חומרים בלתי פעילים מן החי, צריך להינתן מכתב של עדות המאשר כי בלתי פעילים המשמש לייצור FPP הם ללא סיכון של סוכני משדר של encephalopathies ע"ש החיה.
חומרים מן החי יש להימנע ככל האפשר.
כאשר לזמין CEP הוכחת קיום TSE צריך להינתן. עותק שלם של CEP (כולל כל הנספחים) צריך להינתן מודול 1.
מסמכי הפניה: ואני Q5A, Q5D, Q6B, סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 908, נספח 1.

3.2. חומרים בלתי פעילים Novel P.4.6 (שם, טופס מינון)

לקבלת חומר לא פעיל(הים) שימוש בפעם הראשונה בבית FPP או על ידי תוואי חדש של הממשל, פרטים מלאים של ייצור, אפיון, ובקרות, עם-הצלבות נתוני בטיחות תומכות (הלא-קליני ו / או קליני) צריך להינתן על פי ה- API ו / או פורמט FPP (פרטי 3.2.A.3).
חומרים בלתי פעילי רומן אינם מתקבלים על ידי NAFDAC. לצורך הנחיות אלה, חומר לא פעיל רומן הוא אחד שלא נוצל (ברמה דומה על ידי אותו דרך מתן) במוצר שאושר על ידי SRA או על ידי ארגון הבריאות העולמי.

3.2. בקרת עמ '5 של FPP (שם, טופס מינון)

3.2. מפרט P.5.1(הים) (שם, טופס מינון)
המפרט(הים) עבור FPP צריך להינתן.
כהגדרתם מנחת Q6A של ICH, מפרט הוא:
" "רשימה של בדיקות, אזכור נהלי אנליטיים קריטריונים לקבלה מתאימים, אשר הם גבוליים מספריים, טווחים, או קריטריונים אחרים עבור הבדיקות מתוארות. זה קובע את ערכה של קריטריונים אשר API או FPP צריך להתאים להיחשב מקובל לשימושו המיועד. "התאמה למפרט" כלומר API ו / או FPP, כאשר נבדק על פי הנהלים המפורטים אנליטיים, יענו על הקריטריונים לקבלה המפורטים. מפרט הם תקן איכות קריטית מוצעים מוצדק על ידי היצרן ואושר על ידי הרשויות הרגולטוריות.""
עותק של מפרט FPP(הים) מהמבקש (כמו גם החברה אחראית על שחרור אצווה של FPP, אם שונה מן המבקש), תאריך וחתימה על ידי עובדים מורשים (דהיינו. האדם האחראי על מחלקת אבטחת איכות מלאה או איכות) צריך להינתן ב PD. שתי מערכות נפרדות של מפרטים ניתן להגדיר את: לאחר האריזה של FPP (שחרור) ובסוף של חיי המדף.
המפרטים צריך לסכם על פי טבלאות בתבנית QOS-PD כולל בדיקות, קריטריונים לקבלה ונהלים אנליטיים (סוגי הרישום, מקורות וגירסאות לשיטות).
  • התקן שהוכרז על ידי המבקש יכול להיות תקן תכולת הכרה רשמית (למשל. BP, JP, stearate. Ph.Int., USP) או-בית (יצרן) תקן.
  • מספר הפנית המפרט והגרסה (למשל. מספר מהדורה ו / או תאריך) צריך להינתן לצורכי בקרת גרסאות.
  • לקבלת נהלים אנליטיים, הסוג צריך לציין את סוג ההליך אנליטי המשמש (למשל. חזותי, AND, UV או HPLC); המקור מתייחס למקור של ההליך אנליטיים (למשל. BP, JP, stearate. Ph.Int., USP, בתוך הבית) והגרסה (למשל. מספר קוד / גרסה / תאריך) צריך להינתן לצורכי בקרת גרסאות.
מנחת Q6A של ICH מתווה המלצות עבור מספר הבדיקות אוניברסליות ספציפיות קריטריוני FPPs. מפרט צריך לכלול, לכל הפחות, בדיקות עבור הופעתו, זיהוי, assay, טוהר, בדיקות ביצועים (למשל. התפרקות), בדיקות פיזיות (למשל. הפסד על ייבוש, קשיות, גודל פְּרִירוּת ואת החלקיקים), אחידות של יחידות מינון, ו, לפי העניין, זיהוי assay של חומרים משמרים מיקרוביאלית או כימי (למשל. נוגדי חמצון) בדיקות גבול מיקרוביאלי.

המידע שלהלן מספק הדרכה על בדיקות ספציפיות שאינן מטופלות על ידי מנחה Q6A של ICH:

▪ FPPs שילוב במינון קבוע (FDC-FPPs):

  • שיטות אנליטיות שיכולה להבחין כל API בנוכחות של API האחר(הים) יש לפתח ומאומת,
  • קריטריונים לקבלה עבור מוצרים פגומים יש להקים בהתייחס API הם הנגזרות. אם טומאה נובעת תגובה כימית בין שני אנשים או יותר APIs, גבולות קבלתה צריך בכלל להיות מחושב בהתייחס למקרה הגרוע (ה- API עם השטח הקטן מתחת לעקומה). לחלופין התוכן של זיהומים כזה יכול להיות מחושב ביחס התייחסות לסטנדרטים שלהם,
  • בדיקה ולהגביל עבור אחידות תוכן נדרשה עבור כל נוכחי API של FPP פחות מ 5 מ"ג או פחות 5% מהמשקל של יחידת המינון,
  • עבור ה- API(הים) נוכח ≥ 5 מ"ג ו ≥ 5% מהמשקל של יחידת המינון, מבחן ולהגביל עבור וריאציה משקל ניתן להקים במקום בדיקות אחידות תוכן;
  • מוצרים מהונדסים-שחרור: שיטת שחרור API המשמעותי;
  • מוצרי שאיפת אף: עקביות של מינון נמסר (לאורך כל השימוש במוצר), פרופילי התפלגות גודל חלקיקים או אגל (השוואה המוצר המשמש במחקרים vivo ישים) ואם ישים עבור טופס המינון, תכולת לחות, שיעור דליפה, גבולות מיקרוביאלי, assay משמר, אובדן עקרות ומשקל;
  • suppositories: אחידות של יחידות מינון, נקודת המסה;
  • צורות מינון דרך העור: לקלף או כוח גזירה, משקל ממוצע ליחידת שטח ו פירוק יחידים. אלא אם כן קיימת הצדקה הולמת, המגבלה המקובלת עבור תוכן API של FPP במפרט שחרורו היא ± 5% תביעת התווית (דהיינו. 95.0-105.0%).
עבור מוצרים כגון טבליות, קפסולות פתילות שבו מבחן עבור אחידות של הכנות חד מינון נדרש, מבחן ולהגביל עבור אחידות תוכן נדרשים כאשר API שוהה FPP פחות מ 5 מ"ג או פחות 5% מהמשקל של יחידת המינון. אחרת, ניתן להחיל את המבחן עבור אחידות המונית.
דילוג-בדיקות מקובלות עבור פרמטרים כגון זיהוי של חומרי צביעה ומגבלות מיקרוביאלי, כאשר מוצדקים על ידי הגשת תוצאות תומכות מקובלות במשך חמש יצוות ייצור. כאשר הצדקה לבדיקות דלג התקבל המפרט צריך לכלול הערת שוליים, הקובע, לכל הפחות, הדרישות דלגו-הבדיקה הבאה: לפחות כל אצווה עשירי ולפחות תצווה אחת בשנה נבדקת. בנוסף, עבור פרמטרים המעידים על יציבות כגון גבולות מיקרוביאלי, בדיקות תבוצענה על שחרור בסוף חיי מדף במהלך מחקרי יציבות.
כל הבדלים בין בדיקות שחרור ולאורך חיי מדף ואת הקריטריונים לקבלה יש לציין בבירור ובאופן מוצדק. שימו לב להבדלים כאלה עבור פרמטרים כגון פירוק הם בדרך כלל לא מקובל.
מסמכי הפניה: ואני Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. נהלי P.5.2 אנליטית (שם, טופס מינון)

נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת FPP צריך להינתן.
עותקים של ההליכים בתוך בית אנליטיים המשמשים במהלך פיתוח תרופות (אם גולש, אשר מניב תוצאות בדיקות מסופקות PD) כמו גם אלה המוצעים לבדיקה שיגרתית צריכים להינתן. אלא אם כן שונה זה לא הכרחי כדי לספק עותקים של נהלים אנליטיים מתוארי תכולת הכרה הרשמית.
שולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע האימות (למשל. שיטות assay וטומאת HPLC) ניתן למצוא בסעיף מידע 2.3.R האזורי של QOS-PD (דהיינו. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם נהלים אנליטיים המשמשים לקביעת assay, חומרים הקשורים ופירוק של FPP.
עיין בסעיף 3.2.S.4.2 של הנחיות אלה לקבלת הנחיות נוספות בנושא נהלים אנליטיים.
מסמך ההפניה: Q2 ICH (16).

3.2. אימות P.5.3 של נהלים אנליטיים (שם, טופס מינון)

מידע אימות אנליטית, כולל נתוני הניסוי, עבור נהלים אנליטיים המשמשים לבדיקת FPP, צריך להינתן.
עותקים של דוחות אימות עבור ההליכים בתוך בית אנליטיים המשמשים במהלך פיתוח תרופות (אם נהג לתמוך תוצאות בדיקות מסופקות PD) כמו גם אלה המוצעים לבדיקה שיגרתית צריכים להינתן.
שולחנות מסכמים מספר הנהלים אנליטיים השונים ומידע אימות (למשל. שיטות assay וטומאת HPLC, ושיטות GC) ניתן למצוא בסעיף המידע האזורי 2.3.R של QOSPD (דהיינו. 2.3.R.2). טבלאות אלה יש להשתמש כדי לסכם את המידע אימות של נהלים אנליטיים המשמשים לקביעת assay, חומרים הקשורים ופירוק של FPP.
כפי שהוכר על ידי הרשויות הרגולטוריות הפרמקופיאות עצמם, אימות של שיטות תכולות יכולה להיות הכרחית. השיטות התכולות כפי שפורסם בדרך כלל תוקף המבוססים על ה- API או מקורי FPP יצרן ספציפי. אותו API או FPP המתקבל ממקורות שונים יכולים להכיל זיהומים ו / או מוצרים פגומים או בלתי פעילים שלא נחשבו במהלך הפיתוח של המונוגרפיה. לכן, שיטת מונוגרפיה ואת התכולה(הים) יש הפגינו מתאים השליטה המוצע FPP.
עבור שיטות assay FPP תכולת הכרה רשמית, לאימות צריכה לכלול הפגנה של סגולי, דיוק ודירות (דיוק השיטה). אם שיטת תכולת הכרה רשמית משמשת לשליטת חומרים נלווים, לא צוינו מונוגרפיה, אימות מלאה של השיטה צפויה ביחס לחומרים אלה הקשורים.
אם תקן תכולת הכרה רשמית נטען ו שיטה בתוך הבית משמשת כתחליף לשיטת התכולה (למשל. עבור assay או תרכובות נלוות), שקילות של שיטות inhouse ו התכולה צריכה להיות הפגינו. זה יכול להתבצע על ידי ביצוע כפול מנתח של מדגם אחד על ידי שני השיטות ומתן התוצאות מהמחקר. עבור שיטות לקביעת ותרכובות הקשורות, המדגם המנותח צריך להיות פלצבו ומשובץ ותרכובות הקשורות בריכוזים שווים גבולות המפרט שלהם.
מסמך ההפניה: Q2 ICH.

3.2. ניתוחי P.5.4 יצווה (שם, טופס מינון)

תיאור קבוצות והתוצאות של ניתוחים יצוו צריך להינתן.
מידע על קבוצות FPP רלוונטיות לצורך הקמת המפרטים ולהעריך עקביות בייצור צריך להינתן ולכלול כוח ומספר האצווה, אצווה גודל, תאריך באתר ייצור ושימוש (למשל. השתמש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים, מחקרים פרה-קליניים וקליניים (אם רלוונטי), יציבות, טייס, סולם-אפ, אם זמין, אצוות ייצור בקנה מידה).
תוצאות אנליטי שנוצרו על ידי החברה האחראית לשחרורו יצווה של FPP (בדרך כלל המבקש או יצרן FPP, אם שונה מן המבקש) צריך להינתן עבור לא פחות משני קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, או במקרה של סיבוכים[1] FPP (למשל. FPPs מיידית שחרור מוצק (למעט חריגים ציינו), או פתרונות שאינם סטריליים), לפחות תצווה אחת לפחות בקנה מידת טייס ו יצווה שני אשר עשוי להיות קטן (למשל. עבור צורות מינון אוראליות מוצקות, 25 000 או 50 000 טבליות או קפסולות) כל כוח מוצע של FPP. קבוצות אלה ייוצרו באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם אצווה ייצור בקנה מידה מלא.
התוצאות צריכות לכלול את אלה של בדיקות על תצווה (זה) השתמש במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. עותקים של תעודות אנליזה עבור קבוצות אלה צריכים להינתן PD והחברה שיצרה את תוצאות הבדיקה צריך להיות מזוהה.
הדיון של תוצאות צריכים להתמקד תצפיות ציין לבדיקות השונות, במקום לדווח על הערות כגון "כל הבדיקות בדרישות המפרט". הדיון צריך לכלול טווחים של תוצאות אנליטיות, במקרים רלוונטיים. עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט בדיקות טומאה מוחלט בדיקות assay), יש להבטיח שתוצאות מספריות בפועל ניתנות במקום משפטים מעורפלים כגון "בתוך גבולות" או "תואם" (למשל. "הרמות של מוצר השפל נעות בין 0.2 ל 0.4 %"). תוצאות פירוק צריכים לבוא לידי ביטוי, לכל הפחות, כמו גם את הממוצע ואת הטווח של תוצאות פרט. המלצות לביצוע והערכת פרופילי פירוק השוואתיים ניתן למצוא בנספח 1.
דיון והצדקה צריכים להינתן לכל ניתוחים שלמים (למשל. עבור כל פרמטרים לא נבדק בהתאם למפרט המוצע).
מסמכי הפניה: ואני Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. אפיון P.5.5 של זיהומים (שם, טופס מינון)

מידע על האפיון של זיהומים צריך להינתן, אם לא סיפקה בעבר "3.2.S.3.2 זיהומים".
דיון צריך להינתן של כל הזיהומים כי הם תוצרי פירוק פוטנציאל (כולל אלה בין זיהומים מזוהים 3.2.S.3.2 כמו גם מוצרים פגומים פוטנציאליים הנובעים האינטראקציה של API עם APIs נוספים (FDCs), חומרים בלתי פעילים או מערכת מיכל-סגירה) וזוהמת תהליך הקשורות FPP (למשל. ממיסים שיורית בתהליך הייצור עבור FPP).
מסמכי הפניה: ואני Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. צדקת המפרט P.5.6(הים) (שם, טופס מינון)

הצדקת מפרט FPP המוצע(הים) צריך להינתן.
דיון צריך להינתן על ההשמטה או הכללת בדיקות מסוימות, אבולוציה של בדיקות, נהלים אנליטיים וקריטריונים לקבלה, והבדלים מתקן תכולת הכרה הרשמית(הים). אם השיטות תכולות הכרה הרשמית שונו או הוחלפו, יש לכלול דיון.
ההצדקה לבדיקות מסוימות, נהלים אנליטיים וקריטריונים לקבלה (למשל. מוצרים פגומים או פיתוח שיטת פירוק) אולי נידונו בסעיפים אחרים של PD ולא היה צורך לחזור כאן, למרות התייחסות רוחבית צריכה להינתן.
Q6A ICH יש להתייעץ לפיתוח מפרטי FPPs.

3.2. סטנדרטי הפנית עמ '6 או חומרים (שם, טופס מינון)

מידע על סטנדרטי הפניה או חומרי עזר המשמשים לבדיקות של FPP צריך להינתן, אם לא סיפקה בעבר "3.2.S.5 סטנדרטים הפניה או חומרים".
ראה 3.2.S.5 קטע עבור מידע שאמור להינתן על סטנדרטי הפניה או חומרים. מידע צריך להינתן על חומרי עזר של מוצרים פגומים FPP, אם אינו כלול 3.2.S.5.
מסמכי הפניה: ואני Q6A (6), סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 943, נספח 3.

3.2. מערכת Container-סגירת P.7 (שם, טופס מינון)

תיאור מערכות-סגירת מיכל צריך להינתן, לרבות זהויות חומרי הבנייה של כל רכיב ואריזה עיקרי מפרט שלה. המפרטים צריכים לכלול תיאור וזיהוי (וממדים קריטיים, עם ציורים במקום המתאים). שיטות לא תכולות (עם אימות) יש לכלול, המקום שמתאים.
עבור רכיבי אריזה משניים הלא-תפקודיים (למשל. אלה שלא לספק הגנה נוספת ולא משרתים, כדי לספק את המוצר), רק תיאור קצר צריך להינתן. עבור רכיבי אריזה משניים פונקציונליים, מידע נוסף יסופק.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
הנחיות ארגון הבריאות העולמיות על אריזות מוצרים פרמצבטיים (18) ואת הפרמקופיאות מוכרת רשמית יש להתייעץ המלצות על מידע אריזות FPPs.
תיאורי, חומרי בנייה ומפרטים (החברה האחראית אריזת FPP, בדרך כלל יצרן FPP) צריך להינתן עבור רכיבי האריזה כי הם:
  • בקשר ישיר עם טופס המינון (למשל. מיכל, סגירת מעגל, אניה, יבוש ו מלוי);
  • משמש להעברת תרופות (כולל המכשיר(הים) עבור פתרונות multidose, תחליבים, השעיות ואבקות או גרגרי כינון מחדש לתוך פתרון, תחליב או השעיה;
  • משמש כמחסום מגן כדי להבטיח יציבות או עקרות; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
רכיבי אריזות ראשיים הם אלה שנמצאים בקשר ישיר עם ה- API או FPP.
המפרטים עבור רכיבי אריזה הראשוניים צריכים לכלול בדיקה ספציפית לזיהוי (למשל. AND). מפרט עבור חומרי סרט רדיד צריך לכלול הגבלות על משקל עובי או אזור.
מידע להקים את התאמתו (למשל. הכשרה) מערכת סגירת מיכל יש לדון בסעיף 3.2.P.2. מחקרים השוואתיים עשויים להיות מוצדקים עבור שינויים מסוימים רכיבי אריזות (למשל. מחקר השוואתי משלוח (גודל טיפה) לשינוי היצרני של טיפים טפטפו).

3.2. יציבות עמ '8 (שם, טופס מינון)

3.2. סיכום ומסקנות יציבות P.8.1 (שם, טופס מינון)
סוגי מחקרים שנערכו, פרוטוקולים המשמשים, ואת התוצאות של המחקרים סיכומם. הסיכום צריך לכלול, לדוגמה, מסקנות לגבי תנאי אחסון וחיי מדף, ו, אם ניתן ליישום, ב לשימוש בתנאי אחסון וחיי מדף.
בדיקות יציבות הנחיות יציבות WHO של מרכיבים פעילים לתעשייה הפרמצבטית ומוצרי פרמצבטיים סיימו (19) יש להתייעץ המלצות על יציבות הליבה
חבילת נתונים לצורך המיון המוקדם של APIs ו FPPs.
כפי שמתואר בהנחיות יציבות WHO, לצורך בדיקת יציבות היא לספק ראיות בנוגע לאיך של API או FPP משתנה עם הזמן תחת השפעת מגוון של גורמים סביבתיים כגון טמפרטורה, לחות ואור. תכנית היציבות כוללת גם בחקר גורמים הקשורים למוצר המשפיעים על איכות API או FPP, לדוגמה, האינטראקציה של API עם חומרים בלתי פעילים, מערכות מיכל-סגירה וחומרי אריזה.

מבחן לחץ

כפי שמתואר בהנחיות יציבות WHO, בדיקות תמונת יציבות צריכות להתנהל על לפחות אצווה ראשוני אחד FPP אם מתאים. אם "להגן מפני אור" נאמר באחד הפרמקופיאות מוכרת באופן רשמי עבור ה- API או FPP זה מספיק כדי המדינה "להגן מפני אור" על תיוג, במקום מחקרי יציבות תמונה, כשמערכת מיכל-הסגירה מוצגת להיות אור מגן. מבחני הקיצון נוספים של סוגים ספציפיים של צורות מינון עשויים להתאים (למשל. מחקרים מחזוריים למוצרים מוצקים למחצה או מחקרים להקפיא להפשיר למוצרים נוזלים).

מואץ, ביניים (אם נחוץ) ובדיקה לטווח ארוך

נתונים יציבות חייבים להפגין יציבות המוצר מרפא ברחבי-חיי המדף המיועדים שלו בתנאים אקלימיים הנפוצים במדינות היעד. עצם החל אותן הדרישות החלות על שווקים אחרים שעלולים להוביל מוצרים תקניים אם מחקרים יציבים נערכים בתנאי האחסון עבור מדינות האקלים Zone I / II כאשר אספקת המוצרים נעשים במדינות אקלים אזורי III ו- IV. עיין סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2, נספח 1 (7) לקבלת מידע על אזורי אקלים. אפקטיבי החל מחודש ספטמבר 2011, תנאי האחסון לטווח הארוכים הנדרשים סף WHO של תרופות מתוכנות הם 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ואחרי התאריך הזה בנתונים לטווח ארוך שהוגשו PD (רואה שולחן 3) צריך להיות בתנאים האלה. שימוש תנאים לטווח ארוך אלטרנטיבה יהיה צורך מוצדק וצריך להיות נתמך עם ראיות מתאימות.
תנאי אחסון אחרים מתוארים בהנחיות יציבות WHO עבור FPPs ארוז במיכלים בלתי חדיר חדיר למחצה ואלה המיועדים לאחסון במקרר במקפיא. FPPs מיועד לאחסון מתחת -20 מעלות צלזיוס יש להתייחס על בסיס כל מקרה לגופו.

שולחן 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (במקרה הכללי)

טמפרטורת אחסון

(ºC)

לחות יחסית

(%)

מינימום תקופת זמן

(חודשים)

מואץ 40 ± 2
75 ± 5
6
ביניים
N / A
N / A
טווח ארוך 30 ± 2
75 ± 5
6
aאיפה תנאים לטווח ארוך הם 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, אין מצב ביניים. עיין סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2 (19) לקבלת מידע נוסף לגבי תנאי האחסון.
כדי לבסס את חיי המדף, צריך להינתן נתונים על לא פחות משני קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, או במקרה של FPP ללא סיבוכים (למשל. FPPs מיידית שחרור מוצק (למעט חריגים ציינו) או פתרונות שאינם סטריליים), לפחות תצווה אחת לפחות בקנה מידת טייס ו יצווה שני אשר עשוי להיות קטן (למשל. עבור צורות מינון אוראליות מוצקות, 25 000 או 50 000 טבליות או קפסולות) כל כוח מוצע של FPP. קבוצות אלה ייוצרו באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם אצווה ייצור בקנה מידה מלא.
תכנית בדיקות יציבות יש לסכם את התוצאות של בדיקות יציבות יש לדווח על התיק וסכמה בטבלאות ב QOS-PD. תיחום ו matrixing של עוצמות יחסיות יכולים להיות מיושמים אם מדעי מוצדק.
עבור מוצרים סטריליים, עקרות יש לדווח על ההתחלה ואת הסוף של חיי מדף. עבור מוצרים parenteral, יש לדווח חומר חלקיקים גלוי משנה תדיר, אבל לא בהכרח בכל מרווח מבחן. אנדוטוקסינים בקטריאלי צריכים להיות מדווחים רק בנקודת הבדיקה הראשונית. הרזיה ממיכלי פלסטיק יש לדווח על-חיי מדף.
כל ב-שימוש תקופה ותנאי האחסון קשורים צריכות להיות מוצדקים עם נתוני ניסוי, לדוגמה, לאחר פתיחה, הכינון מחדש ו / או דילול של כל מוצרי סטרילי ו / או multidose או מרגע פתיחתו FPPs ארוז במכלים multidose בתפזורת (למשל. בקבוקי 1000s). אם ניתן ליישום, תנאי התקופה ואחסון inuse יצוינו במידע המוצר.
המידע על המחקרים היציבים צריך לכלול פרטים כגון
  • תנאי אחסון;
  • כוח;
  • מספר אצווה, כולל מספר אצווה API(הים) ויצרן(הים);
  • אצווה גודל;
  • a container-closure system including orientation (למשל. זקוף, הָפוּך, בצד) במקרים רלוונטיים;
  • הושלם (והציע) מרווחי מבחן.
הדיון של תוצאות צריכים להתמקד תצפיות ציין לבדיקות השונות, במקום לדווח על הערות כגון "כל הבדיקות בדרישות המפרט". הדיון צריך לכלול טווחים של תוצאות אנליטיות וכל מגמות שנצפו. עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט הכולל בדיקות מוצר שפל בדיקות assay) תוצאות מספריות בפועל צריכות להינתן ולא הצהרות מעורפלות כגון "בתוך גבולות" או "תואם". תוצאות פירוק צריכים לבוא לידי ביטוי, לכל הפחות, כמו גם את הממוצע ואת הטווח של תוצאות פרט.
מועמדים צריכים להתייעץ מנחת Q1E של ICH (23) לפרטים על ההערכה אקסטרפולציה של תוצאות מנתונים יציבים (למשל. אם שינוי משמעותי לא נצפה בתוך 6 חודשים בתנאי מואץ והנתונים מראים השתנות מעט או ללא, חיי המדף המוצע יכול להיות עד פי שניים לתקופה המכוסה נתונים לטווח ארוך, אבל לא יעלה את הנתונים לטווח ארוך על ידי יותר מ 12 חודשים).
בהצהרת אחסון מוצעת וחיי מדף
הצהרת האחסון המוצעת וחיי מדף (וגם לשימוש בתנאי אחסון ב-שימוש תקופה, אם ניתן ליישום) עבור FPP צריך להינתן.
דוחות התיוג המומלצים לשימוש על סמך המחקרים היציבים, ניתנים הנחיות יציבות WHO.
מסמכי הפניה: סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953, נספח 2, ואני שאלה 1.א., Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 פוסט-אישור פרוטוקול יציבות ומחויב יציבות (שם, טופס מינון)

פרוטוקול היציבות ומחויב יציבות שלאחר אישור צריכים להינתן.

מחויבות מחקר יציבות ראשית

כאשר הנתונים הזמינים על יציבות לטווח ארוכה של אצוות העיקרי אינם מכסים את חיי המדף המוצעים העניקו בעת הערכת PD, יש התחייב להמשיך את הלימודים היציבים כדי לבסס את חיי המדף בתוקף. התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) כדי להמשיך בבחינה ארוכת טווח על פני תקופת חיי המדף צריך להיכלל תיק.

מחקרים יציבים מחויב

המחקרים היציבים לטווח הארוך עבור אצוות המחויבות צריכים להתנהל לאורך כל חיי המדף המוצעים על לפחות שלושה יצוות ייצור של כל כוח בכל מערכת מיכל-סגירה. איפה נתוני יציבות לא סופקו במשך שלוש אצוות ייצור של כל כוח, התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) יש לכלול בתיק המסמכים.

מחקרים יציבות מתמשכים

כפי שמתואר בהנחיות יציבות WHO, תכנית יציבות מתמשכת היא הוקמה כדי לפקח על המוצר לאורך חיי המדף שלה ולקבוע כי המוצר נשאר וניתן צפוי להישאר בתוך מפרטים בתנאי האחסון על התווית. אלא אם נאמר אחרת מוצדקת, לפחות אצווה אחת לשנה של המוצר מיוצר בכל הכוח ובכל מערכת מיכל-סגירה, אם רלוונטי, יש לכלול בתכנית היציבות (אלא אף מופק במהלך אותה שנה). תיחום ו matrixing עשויה לחול. התחייבות בכתב (חתום ומתוארך) יש לכלול את האפקט הזה של התיק.
כל הבדלים בין פרוטוקולי יציבות המשמשים אצוות הראשי לאלו שהוצעו עבור הקבוצות המחויבות או בקבוצות מתמשכות צריכים להיות מוצדקים מדעיים.
מסמך ההפניה: ואני שאלה 1.א..

3.2. נתונים יציבים P.8.3 (שם, טופס מינון)

תוצאות של מחקרי היציבות צריכות להיות מוצגות בפורמט מתאים (למשל. לוּחִי, גרפי, ונרטיב). מידע על נהלים אנליטיים המשמשים ליצירת נתונים ואימות של הליכים אלה צריכים להיכלל.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
תוצאות היציבות בפועל והדוחות המשמשים לתמיכת חיי המדף המוצע אמורות להינתן ב PD. עבור בדיקות כמותיות (למשל. פרט הכולל בדיקות מוצר שפל בדיקות assay), תוצאות מספריות בפועל צריכות להינתן ולא הצהרות מעורפלות כגון "בתוך גבולות" או "תואם".
תוצאות פירוק צריכים לבוא לידי ביטוי, לכל הפחות, כמו גם את הממוצע ואת הטווח של תוצאות פרט.
מסמכי הפניה: ואני שאלה 1.א., Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. מתחם א .1 וציוד
לא ישים (דהיינו. לא מוצר הביוטכנולוגיה).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
חומרים בלתי פעילים רומן לא יתקבלו.
3.2. R Regional information
3.2. תיעוד הפקת R.1
3.2. מסמכי הפקה וביצוע: R.1.1
מינימום של שתי קבוצות של פיילוט בהיקף לפחות, או במקרה של FPP ללא סיבוכים (למשל. FPPs מיידית שחרור מוצק (למעט חריגים ציינו) או פתרונות שאינם סטריליים), לפחות אצווה אחת בקנה מידה טייס לפחות (האצווה שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים) ו תצוו שני אשר עשוי להיות קטן (למשל. עבור צורות מינון אוראליות מוצקות, 25 000 או 50 000 טבליות או קפסולות), צריך להיות מיוצר עבור כל כוח. קבוצות אלה ייוצרו באמצעות הליך מייצג באופן מלא ו לדמות כי כדי להיות מיושם אצווה ייצור בקנה מידה מלא.
לקבלת טפסי מינון אוראליים מוצקים, פיילוט בהיקף בדרך כלל, לכל הפחות, עשירית מזה של היקף ייצור מלא או 100 000 טבליות או קפסולות, הגדול מביניהם.
עותקים של המסמכים ייצרו להורג צריכים להינתן עבור הקבוצות ששמשו במחקרים הזמינים הביולוגיים או biowaiver ההשוואתיים. כל הסימונים שנעשו על ידי המפעילים על מסמכי ייצור להורג צריך להיות ברור וקריא.
אם לא נכלל רשום יצוו להורג באמצעות מספיק בבדיקת תהליך, נתונים צריכים להינתן עבור תצווה שימוש במחקרים זמינים ביולוגיים או biowaiver השוואתיים כי להמחיש את האחידות יצווה זו. הנתונים להקים את האחידות של אצווה ביו צריך לערב בדיקות במידה גדולה יותר מזו הנדרשת בבקרת איכות שגרתית.
תרגומים לאנגלים של רשומות להורג צריכים להינתן במקרים הרלבנטיים.

3.2.מסמכי ייצור מאסטר R.1.2

עותקים של המסמכים ייצור אב FPP צריך להינתן לכל כוח המוצע, גודל יצווה מסחרי באתר ייצור.
הפרטים במסמכי ייצור אב צריכים לכלול, אבל לא יוגבל, הבאים:
■ הנוסחה המאסטר;
■ מחלק, חלקי עיבוד ואריזה עם חומר רלוונטי ופרטים מבצעיים;
■ חישובים רלוונטיים (למשל. אם הסכום של API מותאם המבוסס על תוצאות assay או על בסיס נטול מים);
■ זיהוי של כל הציוד על ידי, לכל הפחות, סוג ויכולת עבודה (כולל יצרן, מספר דגם וציוד, היכן שאפשר);
■ פרמטרי תהליך (למשל. ערבוב זמן, מהירות ערבוב, גודל מסך טחינה, טמפרטורת עיבוד טווח, נקודת סיום פרור ומהירות המכונה Tablet ( מבוטא היעד וטווח));
■ רשימת בדיקות בתהליך (למשל. מראה חיצוני, pH, assay, למזג אחידות, צמיג, התפלגות גודל חלקיקים, הפסד על ייבוש, וריאציה משקל, קשיות, זמן התפוררות, עלייה במשקל במהלך ציפוי, מבחן leaker, מילוי מינימום, בדיקות תקינות בהירות מסננת) ומפרט;
■ תוכנית הדגימה ביחס:
– steps at which sampling should be done (למשל. ייבוש, שימון ודחיסה),
– number of samples that should be tested (למשל. עבור בדיקות אחידות תערובת של FPPs במינון נמוך, תערובת נמשך באמצעות גנב דגימה מן העמדות x בבלנדר),
– frequency of testing (למשל. וריאצית משקל כל x דקה במהלך דחיסה או מילוי כמוס);
■ אמצעי הזהירות הדרושים כדי להבטיח את איכות המוצר (למשל. טמפרטורת בקרת לחות ומקסימום פעמים מחזיקות);
■ עבור מוצרים סטריליים, התייחסות נהלי עבודה סטנדרטיות ( נהלים) בסעיפים מתאימים וכן רשימה של כל הנהלים הרלוונטיים בסוף המסמך;
■ תשואה תיאורטית בפועל;
■ עמידה בדרישות ה- GMP.
מסמך ההפניה: סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 961.

3.2. נהלים אנליטיים R.2 ומידע אימות

הטבלאות המוצגות בסעיף 2.3.R.2 בתבנית QOS-PD יש להשתמש כדי לסכם נהלים אנליטיים ומידע אימות ממקטעים 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (ג),
2.3. S.7.3 (ב), 3.2.P.5.2 ו 3.2.P.5.3 שבו רלוונטי.
4.3 Literature references
הפניות בספרות המדעית הנוגעים הן לממשק API והן FPP יש לכלול בסעיף זה של PD בעת הצורך.

מודול 4: סיכומים שאינם קליניים

מודול זה אינו נחוץ כלל עבור multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים. הוא עוסק בדיקות רעילות שנועדו להצדיק את היציבות והבטיחות של המוצר. מודול כלול עבור שלמות כדי לציין את הפורמט ומיקום המתאימים של הנתונים הקליניים.
עיין ICH M4S (R2) לפרטים נוספים על הארגון של מודול 4 ועבור אזכור ICH על עיצוב מחקר ותוכן נתונים.
4.1 תוכן העניינים (מודול 4)
4.2 דוחות מחקר
דיווחי המחקר יש להציג את ההזמנה הבאה:
4.2.1 פַרמָקוֹלוֹגִיָה
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 פרמקוקינטיקה
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (אם דוחות נפרדים זמינים)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 חילוף חומרים
4 2.2.5 הפרשה
4.2.2.6 תגובות בין תרופתיות פרמקוקינטיקה (קליני)
4.2.2.7 מחקרי פרמקוקינטיקה אחרים
4.2.3 טוקסיקולוגיה
4.2.3.1 מנה אחת רעיל (על מנת ידי מינים, על ידי מסלול)
4.2.3.2 חזור על-Dose רעילה (על מנת ידי מינים, על ידי מסלול, לפי משך; כולל הערכות toxicokinetics תומכות)
4.2.3.3 עקה גנטוקסית
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 בשנת vivo (ערכות toxicokinetics תומכת)
4.2.3.4 מסרטן (כולל הערכות toxicokinetics תומכות)
4.2.3.4.1 מחקרים ארוכי טווח (על מנת ידי מינים; כולל מחקרים למציאת טווח כי לא ניתן לכלול כראוי תחת רעילות או pharmacokinetics חוזרים מינון)
4.2.3.4.2 קצר- או מחקרים לטווח בינוני (כולל מחקרים למציאת טווח כי לא ניתן לכלול כראוי תחת רעילות או pharmacokinetics חוזרים מינון)
4.2.3.4.3 מחקרים אחרים
4.2.3.5 רעילות פוריות התפתחותית
4.2.3.5.1 פוריות התפתחות עוברית מוקדמת
4.2.3.5.2 התפתחות העובר, העובר
4.2.3.5.3 בדיקות ומעקב התפתחות לידה, כולל התפקיד האמהי
4.2.3.5.4 מחקרים שבו הצאצאים (חיות לנוער) הם במינון ו / או נוסף מוערך.
4.2.3.6 סובלנות מקומית
4.2.3.7 מחקרים רעילים אחרים (אם זמין)
4.2.3.7.1 Antigenicity
4.2.3.7.2 Immunotoxicity
4.2.3.7.3 מחקרים מכניסטית (אם לא כלול במקום אחר)
4.2.3.7.4 תלות
4.2.3.7.5 מטבוליטים
4.2.3.7.6 זיהומים
4.2.3.7.7 אחר
4.3 הפניות לספרות

מודול 5: סיכומים קליניים

עבור multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים, מודול בלבד 5.3.1 דוחות ללימודי Biopharmaceutical בדרך כלל יהיה צורך. למרות זאת, חלקי כל מודול כלולים עבור שלמות כדי לציין את הפורמט ומיקום המתאימים של הנתונים הקליניים.
ICH E3 מספקת הדרכה על הארגון של דוחות מחקר קליניים, נתונים קליניים אחרים, והפניות בתוך מסמך משותף טכני (CTD).
מודול 5 מספק הארגון המומלץ עבור המיקום של דוחות מחקר קליני ומידע רלוונטי לפשט הכנה וסקירה של תיקים ועל מנת להבטיח שלמות. המיקום של דו"ח צריך להיקבע על ידי המטרה העיקרית של המחקר. כל דוח מחקר אמור להופיע רק סעיף אחד. איפה ישנם יעדים מרובים, המחקר צריך להיות מצליב בסעיפים השונים. הסבר כגון "לא רלוונטי" או "לא נערך מחקר" צריך להינתן כאשר שום דיווח או מידע זמין עבור קטע או קטן.
עיין ICH M4E (R2) לפרטים נוספים על הארגון של מודול 5 ועבור אזכור ICH נוסף על עיצוב מחקר ותוכן נתונים.
5.1 תוכן העניינים (מודול 5)
תוכן עניינים עבור דוחות מחקר צריך להינתן.
5.2 טבלאי רישום של מחקרים קליניים
5.3 דוחות מחקר קליניים
5.3.1 דוחות ללימודים ביו-תרופות
זמינות ביולוגית (תואר ראשון) מחקרים להעריך את שיעור והיקף שחרור החומר הפעיל מהמוצר מרפא. תואר ראשון או bioequivalence השוואתי (BE) מחקרים רשאי להשתמש פרמקוקינטיקה (PK), pharmacodynamic (PD), קליני או נקודות קצה פירוק במבחנה, ועשוי להיות במינון בודד או מינונים מרובים. כאשר המטרה העיקרית של מחקר זה להעריך את PK של תרופה, אבל כולל גם מידע BA, יש להגיש את דוח המחקר בסעיף 5.3.1, ו מצוין בסעיפים 5.3.1.1 ו / או 5.3.1.2.
5.3.1.1 זמינות ביולוגית (תואר ראשון) דוחות מחקר
לימודי תואר ראשון סעיף זה צריך לכלול
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, ו
• food-effect studies.
5.3.1.2 זמינות ביולוגית השוואתית (תואר ראשון) ו Bioequivalence (BE) דוחות מחקר
מחקרים בסעיף זה להשוות את השיעור והיקף שחרורו של החומר התרופתי ממוצרי תרופה דומים (למשל:, לוח לטאבלט, טאבלט כדי כמוס). לימודי התואר הראשון או יהיה השוואתי עשויים לכלול השוואות בין
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, ו
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 In vitro-בדו"חות המחקר מתאם vivo
במחקרי פירוק במבחנה המספקים מידע BA, כולל מחקרים המשמשים המבקשים לתאם בנתונים במבחנה עם מתאמי vivo ב, יש להציב בסעיף זה. דוחות של מבחני המסה במבחנה המשמשים לבקרת איכות יצווה ו / או שחרור יצווה צריכים להיות ממוקמים בחלק האיכות (מודול 3) של CTD.
5.3.1.4 דוחות של שיטות Bioanalytical ו אנליטית למחקרי אנוש
Bioanalytical ו / או שיטות אנליטיות ללימודי biopharmaceutics או במחקרי פירוק במבחנה צריכות כלל להינתן בדוחות מחקר פרטיות. איפה שיטה משמשת במחקרים מרובים, שיטת האימות שלה צריכות להיכלל פעם בסעיף 5.3.1.4 ואת ההפניה בדוחות מחקר הפרט המתאימות.
5.3.2 דוחות ללימודים רלוונטיים פרמקוקינטיקה באמצעות Biomaterials האנוש
5.3.2.1 חלבון פלזמה כריכה המחקר מדווח
5.3.2.2 דוחות של מטבוליזם הכבד ולימודים בין תרופתיים
5.3.2.3 דוחות ללימודי שימוש Biomaterials אדם אחר
5.3.3 דוחות של מחקרי פרמקוקינטיקה אנוש
5.3.3.1 PK נושא בריא דוחות מחקר סבילות ראשוניים
5.3.3.2 PK חולת דוחות מחקר סבילות ראשוניים
5.3.3.3 Intrinsic Factor PK המחקר מדווח
5.3.3.4 חיצוני פקטור PK מחקר דיווח
5.3.3.5 אוכלוסיית המחקר מדווח PK
5.3.4 דוחות ללימודי pharmacodynamic אנוש
5.3.4.1 PD נושא בריא ו PK / PD המחקר מדווח
5.3.4.2 PD החולה PK / PD המחקר מדווח
5.3.5 דוחות של מחקרי יעילות ובטיחות
5.3.5.1 דוחות מחקר של מחקרים קליניים מבוקרים רלוונטיים האינדיקציה שנתבעה
5.3.5.2 דוחות מחקר של הפניות מחקרים מבוקרים במרפאה
5.3.5.3 דוחות של אנליזות של נתונים מיותר מ במחקר אחד, לרבות כל ניתוחים פורמליים משולבים, מטא-אנליזה, וגישור ניתוחים
5.3.5.4 דוחות מחקר קליניים אחרים
5.3.6 דוחות של ניסיון פוסט-שיווק
עבור מוצרים המשווקים כיום, דוחות המסכמים ניסיון שיווקי (כולל את כל תצפיות הבטיחות המשמעותיות) יש לכלול.
5.3.7 דיווח מקרה ו רישומי חולה האינדיבידואלי (כאשר הגישו)
דיווח מקרה ורישומי נתונים חולים האינדיבידואלי מתוארים כנספחים ב ICH או מי מנחה דו"ח מחקר קליני צריך להיות ממוקם בחלק זה כאשר הגיש באותו סדר הגודל כמו דוחות מחקר הקליניים באינדקס של מחקר.
5.4 הפניות לספרות
עותקים של מסמכי הפניה, כולל מאמרים חשובים שפורסמו, דקות פגישה רשמית, או הדרכה רגולטוריות אחרת או ייעוץ צריכה להינתן כאן. זה כולל עותקים של כל והאסמכתאות בסקירה הכללית הקלינית, ועותקים של אזכור חשוב שהוזכר הסיכום הרפואי או בדו"חות הטכניים הפרט שניתנו מודול 5, רק עותק אחד מכל התייחסות צריך הוא סיפק. עותקים של הפניות שאינן נכללים כאן צריכים להיות זמינים באופן מיידי על פי דרישה.

נספח 1

המלצות לביצוע והערכת פרופילי פירוק השוואתיים
מדידות פירוקה של שני FPPs (למשל. מבחן ועיון (משווה) או שתי עוצמות שונות) צריך להיעשות באותם תנאי המבחן. מינימום של שלוש נקודות זמן (אפס נשלל) יש לכלול, את נקודות הזמן הוא ההתייחסות (משווה) מוצר ולבדוק להיות זהה. רווחי הדגימה צריכים להיות קצרים להשוואת קול מדעי של הפרופילים (למשל. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) דקות). הנקודה בזמן 15 דקות היא קריטית כדי לקבוע אם מוצר הוא במהירות מאוד המסה וכדי לקבוע אם f2 יש לחשב. עבור FPPs שחרור המורחב, יש להגדיר את הזמן-נקודות על מנת לכסות את כל תקופת שחרורו הצפוי, למשל. 1, 2, 3, 5 ו 8 שעות עבור שחרור 12 שעות ביממה במרווחי מבחן נוספים עבור משך זמן ארוך יותר של שחרור.
מחקרים צריכים להתבצע לפחות שלוש תקשורת המכסים את המגוון הפיזיולוגי, pH כולל 1.2 חומצה הידרוכלורית, pH 4.5 חיץ pH 6.8 חיץ. מאגרים לרוקחים בינלאומיים מומלצים; מאגרי תרופות אחרים באותה pH וקיבולת חיץ מתקבלים גם. מים יכולים להיחשב כאמצעי נוסף, במיוחד כאשר API אינו יציב בתקשורת שנאגרה במידה שהנתונים הם לא שמישים.
אם הן במבחן ועיון (משווה) מוצרים להראות יותר 85% פירוק ב 15 דקות, הפרופילים נחשבים דומים (אין חישובים נדרשים). אחרת:
▪ דמיון של פרופילי פירוק ההשוואתיים וכתוצאה מכך צריך להיות מחושב באמצעות המשוואה הבאה מגדירה גורם דמיון (ו2):
ו2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (Rt-Tt) 2] -0.5 × 100}
כאשר Rt ו Tt הממוצע הם ל API סנט מומסי הפניה (משווה) ו מוצר מבחן, בהתאמה, בכל פעם נקודות. של F2 ערך בין 50 ו 100 עולה כי פרופילי שני הפירוק דומים.
▪ לכל היותר נקודת זמן אחת צריך להיחשב לאחר 85% פירוקה של הפניה (משווה) המוצר מוצה. במקרה שבו 85% פירוק לא ניתן להגיע בשל מסיסות עניה של API, צריך להתנהל פירוקה עד להשגת אסימפטוטה (רמה) מוצה.
▪ לפחות 12 יחידות צריכות לשמש לקביעת כל פרופיל. ערכי פירוק ממוצעים יכולים לשמש כדי להעריך את גורם הדמיון, f2. כדי להשתמש בנתונים ממוצעים, מקדם אחוז הווריאציה בזמן-הנקודה הראשונה צריך להיות לא יותר מ 20% ו בזמן נקודות אחרות צריך להיות לא יותר מ 10%.
▪ כאשר מוצרי שחרור-מתעכב (למשל. מעיים מצופים) שמתבצע לעומת, התנאים המומלצים הם מדיום חומצה (pH 1.2) ל 2 שעות ו pH חיץ 6.8 בינוני.
▪ כאשר משווה קפסולות חרוזים מורחב שחרור, איפה נקודות חוזק שונות הושגו אך ורק באמצעות התאמת מספר החרוזים המכיל את ה- API, תנאי אחד (בדרך כלל התנאי לשחרורו) יספיק.
▪ יש להימנע פעילות שטח בבדיקות מסה השוואתיות. הצהרה כי API אינו מסיס בכל אמצעי התקשורת אינה מספיקה ופרופילים בהעדר סורפקטנט צריכים להינתן. רציונל הבחירה והריכוז של חומרים פעילים שטח צריך להינתן. הריכוז של החומרים פעילים השטח צריך להיות כזה כי הכח המפלה של המבחן לא ייפגע.
הפניות:
הפניות מסמך ICH Common טכני (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – ארגון של המסמך הטכני המשותף הרישום של תרופות לשימוש בבני אדם (2016)
2. ואני M4E(R2) – מסמך טכני משותף הרישום של תרופות לשימוש בבני אדם: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – מסמך טכני משותף הרישום של תרופות לשימוש בבני אדם: איכות (2002)
4. ואני M4S(R2) – מסמך טכני משותף הרישום של תרופות עבור אדם
להשתמש: בטיחות (2002)
הנחיות לאיכות ICH
1. ואני שאלה 1.א.(R2) – בדיקת יציבות של חומרים ותרופות ומוצרים חדשים (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: בדיקת יציבות תמונה של חומרים ותרופות ומוצרים חדשים (1996)
3. ICH Q1D – תיחום ו Matrixing Designs לבדיקות יציבות של חומרים תרופתיים ומתאים
מוצרים (2002)
4. ICH Q1E – הערכה ליציבות נתונים (2003)
5. Q2 ICH(R1) – אימות של נהלים אנליטיים: טקסט ומתודולוגיה (2005) [משלב את הנחיות שאלה 2.א. ו שאלה 2.ב. הקודמות]
6. ICH Q3A(R2) – זיהומי חומרים ותרופות חדשים (2006)
7. ואני Q3B(R2) – זיהומי מוצרים חדשים ותרופות (2206)
8. ICH Q3C(R6) – זיהומים: מנחת שיורי ממסי Q3C(2016)
9. ואני Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [אין צורך multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים]
10. ואני Q6A – מפרטים: נהלי בדיקת קריטריונים לקבלת חומרים תרופתיים ומתאים מוצרים חדשים ותרופות: חומרים כימיים (1999)
11. ICH Q6B Specifications: נהלי בדיקת קריטריונים לקבלת ביוטכנולוגיה / ביולוגי
מוצרים (1999) [אין צורך multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים]
הנחיות ארגון הבריאות העולמי
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: ועדת מומחים אשר על מפרט עבור תכשירים רפואיים. דו"ח ארבעים השלישי. ז'נבה, ארגון הבריאות העולמי, 2002
( סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 902), נספח 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: ועדת מומחים אשר על מפרט עבור תכשירים רפואיים. דו"ח ארבעים השלישי. ז'נבה,
ארגון הבריאות העולמי, 2009 (סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 953), נספח 2. [ביחד עם
2015 שולחן עדכון תנאי יציבות עבור WHO מדינות חברות לפי אזור]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (גנרית) מוצר מוגמר תרופות (FPP): חלק איכות, במי ועדת מומחים על מפרט עבור תכשירים רפואיים. דו"ח ארבעים השלישי. ז'נבה, ארגון הבריאות העולמי, 2012 (סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 970), נספח 4
4. Multisource (גנרית) מוצרים פרמצבטיים: הנחיות על דרישות הרישום להקים חֲלִיפוּת, במי ועדת מומחים על מפרט עבור תכשירים רפואיים: דו"ח ארבעים ותשע. . ארגון הבריאות העולמי, 2015 (סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 992), נספח 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (גנרית) מוצרים בועדת מומחה אשר על מפרט עבור
תכשירים רפואיים: דו"ח ארבעים ותשע. ארגון הבריאות העולמי, (טכני WHO
סדרה דווח, לא. 992), נספח 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (גרסה), במי ועדת מומחים על מפרט עבור תכשירים רפואיים: דו"ח חמישים.
7. סדרה הטכנית דווח WHO, לא. 996, נספח 9, 2016
תבניות ארגון הבריאות העולמי
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
תבניות איכות
1. סיכום איכות הכוללים – מפרט (QOS-PD)
2. סיכום מידע איכותי (QIS)
תבנית Bioequivalence
1. Bioequivalence trail information form (TIF)
2. Biowaiver Application Form (BAF)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
תבנית על ויתור ביו]
תבניות תיוג
1. Patient information leaflet – Template
2. מאפייני מוצר סיכום (SmPC) תבנית
3. Labelling Template

נספח א: הדרכת תווית מוצר

הדרכתו ותבניות עבור תיוג המוצר תתבסס על הדרכתו תבנית תיוג NAFDAC עבור העלון Package,
סיכום של מאפייני המוצר ואת תיוג אשר זמין מאתר האינטרנט של NAFDAC בבית https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

מודול 1.3.1 סיכום של מאפייני המוצר (SmPC)

הפורמט של המסמך SmPC הוא להיות עקבי עם תבנית NAFDAC SmPC. המידע צריך להינתן בשפה האנגלית.
עיין NAFDAC SmPC Guidance
השתמש בתבנית SmPC NAFDAC
מודול 1.3.2 עלון מידע חולה
הפורמט של PIL הוא להיות עקבי עם תבנית NAFDAC PIL. המידע צריך להינתן בשפה האנגלית
עיין NAFDAC PIL Guidance
השתמש בתבנית PIL NAFDAC
מודול 1.3.3 תיוג Container (תוויות פנימיות וחיצוניות)
האריזה היסודית ותיכון חייבת לכלול את המידע הבא קריא, באופן מובן בל יימחה. המידע צריך להינתן באנגלית.
תיוג Container הוא להיות עקבי עם תבנית WHO.
ראה הנחיה לייבל NAFDAC

נספח ב: תבניות

עיין NAFDAC תבניות למצוא בכתובת
סיכום כולל איכות - תיק המוצר (QOS-PD)
סיכום מידע איכותי (QIS)

נספח ג: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

עבור מוצרים פרמצבטיים כי כבר מוסמכים מראש על ידי ארגון הבריאות העולמי, רישום יהיה דרך הנוהל השיתופי עבור הרישום המואץ של תרופות WHO prequalified וחיסונים.
באשר למוצרים אחרים, לרבות אלה מחלות טרופיות ספציפיות או מוזנחות, יישום מלא יידרש.

1.4 מדיניות כללית על יישומים

בקשה נפרדת נדרשת עבור כל מוצר. לצורך הבהרה, יישום אחד יכול להגיש עבור מוצרים המכילים אותם המרכיבים פעילים ואותו הכח שנעשה על ידי אותו היצרן באותו אתר הייצור, למפרט אותו ואת צורת המינון, אך שונה רק בגדלי אריזה או חבילה. מצד שני, יישומים נפרדים יוגשו עבור מוצרים המכילים אותו המרכיב הפעיל(הים) אבל של מלחים שונים, חוזק שונה, טופס מינון ואת שם קניינית או מותג.

1.4.1 חוגים של יישומים

יסווגו יישומים לשלושה (3)
• New Applications
• Renewal of applications (דהיינו, רישום)
• Variation of Applications ( דהיינו, של מוצר רשום )
1.4.2 אפליקציות חדשות
בקשות לרישום של תכשיר רפואי הגיש גם אל NAFDAC מנכ"ל ולהעתיק את רישום מנהל רגולציה מינהלת למתן אישור בשוק. בנוסף בתיק המסמכים שהועברו, המבקש ימסור:
אני. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (הגיש ב Module 3)
ii. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (הוגש ב Module 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 יישומים עבור חידוש הרישום
בקשות לחידוש רישום ייעשה לפחות 3 חודשים לפני תום ההרשמה קיימת יעקוב "ההנחיות לחידוש רישיון אישור השיווק עבור
מוצרים פרמצבטיים"
1.4.4 בקשת הווריאציה של מוצר רשום
יישומים עבור וריאציה למוצר רשום ייעשו על פי דרישות "NAFDAC
הנחיות וריאציה"

1.5 הגשת הבקשה

בקשות לרישום מוצרי לאישור השוק תיעשה אל מנכ"ל NAFDAC ולהעתיק רישום בימוי רגולציה NAFDAC בהתאם במתכונת שאושרה. עבור מוצרים המיועדים אישור שיווק במדינה מסוימת, תישלח בקשת ראש NMRA במדינה זו.

1.6 דמי הרשמה

יישום עמלות ישולמו עבור כל בקשה שהוגשה. -זה יהיה לפי תעריף NAFDAC אושר.
אחרים עשויים להיות כרוכים בתשלום MRAs ארץ השונה כמו החקיקה שלהם דורשת.

1.8 צירי זמן

יישומים שלמים עבור רישום מזורז (מקומי מיוצרים ותרופות עדיפות בלבד), וריאציה אישור הודעה וחידוש רישום תטופל בתוך 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 חודשים מיום קבלת הבקשה. המבקש יידרש לספק נתונים נוספים הנדרשים בתוך 6 חודשים.
במקרה בפעם נוספת נדרשת, יש להגיש בקשה רשמית.

1.9 נסיגה של יישום

כאשר המבקש אינו מגיש תשובות בכתב לשאלות בתוך 6 חודשים ממועד הנפקתן, הוא יחשב כי המבקש בטל את הבקשה או אם השאילתות כבר reissued בפעם שנייה ואת המבקש מספק תשובות מספקות, המוצר ייפסל ואת שהבקשה תידחה. המבקש יידרש ליישם מחדש.

1.10 תוקפו של רישום

רישומו של תכשיר יהיה בתוקף למשך חמישה (5) שנים אלא אם נקבע אחרת על תנאי או בוטל על ידי NAFDAC, או מסוגר על ידי המבקש.

1.11 בעררים

כל אדם נפגע מהחלטת ביחס לכל בקשה לאישור שיווק של מוצר תרופות רשאים בתוך שני (2) חודשים ממועד ההודעה על ההחלטה, להפוך ייצוגים בכתב NAFDAC ולהגיש נתונים נוספים כדי לתמוך בערעור.
תיעוד בתמיכה לבקשת היצרן כדי לערער על החלטה רגולטורית ממוקם מודול 1.1.5 של CTD.
1.1.5 של CTD.
תבניות NAFDAC
תבניות איכות
1. סיכום איכות הכוללים – מפרט (QOS-PD)
2. סיכום מידע איכותי (QIS)
תבנית Bioequivalence
1. טופס מידע משפט Bioequivalence (TIF)
2. Biowaiver Application Form ( BAF )
a. תבנית NAFDAC BCS Biowaiver
ב. NAFDAC כוח נוסף תבנית Biowaiver.
תבניות תיוג
1. Patient information leaflet (PIL)- תבנית
2. מאפייני מוצר סיכום (SmPC) תבנית
3. NAFDAC Label Template
תבניות מנהליות
1. מכתב גישה עבור CEP
2. מכתב גישה עבור APIMF
[1] המונח "FPP המסובך" כולל מוצרים סטריליים, מוצרי משאף במינון מודד האוויר, מוצרים משאף אבקה יבשה ומערכות אספקת transdermal. מוצרים ספציפיים אחרים תחת "מסובך FPP" בטבלטים FDC ritonavir / lopinavir ו FDCs המכיל ריפמפיצין או ארטמיסינין.

 

אודות LEX ARTIFEX LLP

לקס Artifex LLP היא החלון ליצרנים, יצואנים, ומפיצים של מוצרי מזון ותרופות מוסדרים המבקשים רישוי בניגריה ומחפש גישה לשוק הניגרי. אנחנו one-stop shop עבור שירותי ציות משפטיים נאות בניגריה. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.
כדי ללמוד עוד על מזון של לקס Artifex LLP & ותרופות (F&D) מרכז התמיכה וכיצד אנו יכולים לעזור לך עם רישום של מוצרים פרמצבטיים שלך בניגריה, אנא כתוב: lexartifexllp@lexartifexllp.com; שיחה +234.803.979.5959.