Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, lögmannsstofu í Nígeríu, hefur kynnt F&D þjónustuverið til að aðstoða einstaklinga og fyrirtæki sem taka þátt í framleiðslu, dreifing, útflutning og innflutning á skipulögðum mat og lyf í að uppfylla kröfur sem settar eru af Nígeríu landsskrifstofu fyrir Food and Drug Administration og Control ("NAFDAC"). Þetta rit gefur góða leiðbeiningar um skráningu á lyfjum í Nígeríu. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (WHO), West African Health Organization (WAHO) og Alþjóðleg ráðstefna um samhæfingu (ICH) í þróun þessarar viðmiðunarreglu. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ICH) reglugerða kröfu um skráningu lyfja sem ætluð eru mönnum. In particular, skjalið er leitast við að samræma kröfur stofnunarinnar lögboðið skila til skráningar á lyfjum sem ætluð eru mönnum með samræmingu ökuferð í efnahags- bandalaginu West African States fest við West African Health Organization (WAHO). Therefore, kynning á þesOUTkjals mun að lokum að aðstoða í eftirfarandi; Undirbúningur reglugerðum lögð fyrir lyfjum með því að veita leiðbeiningar um skipulag og formatting af efninu málsskjala. Samþykkt Common Technical Document (CTD) sem þróast í gegnum ICH ferli og samþykkt af World Health Organization í WHO forvalinu program og West African Health Organization í kynningu á samræmingu reglugerða kröfu um skráningu lyfja sem ætluð eru mönnum· Efling reglugerðum samræmingu á ECOWAS aðildarríkja; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) og lokið Pharmaceutical Products; Auðveldar auðvelda leggja fram og meta; Auka aðgengi að góðri nauðsynleg lyf; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, nákvæmni þýðinga er á ábyrgð umsækjanda og þýðingar skal staðfesta með vottuðu sérfræðingur í upprunalandi.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. Aðskilja möppur ætti að vera búið fyrir mismunandi einingar og undir-möppur fyrir mismunandi hlutum CTD innan hverja einingu. Skjölin skal skilað á að leita í PDF formi, að undanskildum þeim áhrifskönnunin sem ætti að vera í MS Word.  Tilvísanir og textar ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Nýjasta útgáfa af einhverju tilvísun uppspretta, tilgreina árið birtingu skal nota. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Alþjóðaráð læknatímaritum Ritstjórar (icmje). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, sérstaklega fyrir greiningaraðferðir, og -aðferðir, afrit af viðkomandi hluta af tilvísun uppspretta(s) verður að vera nær. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  Til að auðvelda tilbúning á PD, þessum viðmiðunarreglum eru skipulögð í samræmi við uppbyggingu ICH sameiginlegra tæknilegra skjal - gæði (M4Q) guideline. Texti M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, með minniháttar breytingar að koma til móts NAFDAC hugtök og að ná yfir tilteknar til texta sem viðeigandi væri að vörum til lækninga, einkum: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. Viðbótarupplýsingar leiðsögn með NAFDAC sem er dregið af WHO leiðbeiningum um framlagningu gagna í multisource (generic) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guidelleiðarljósier prentuð í venjulegan texta til að gera það auðvelt að greina frá því ICH texta og er innifalið að veita frekari skýrleika um væntingar NAFDAC er fyrir innihaldi PDS. Þessi aðferð er ætlað að auðvelda auðkenningu og uppruna textans í þessum leiðbeiningum (i.e. frá ICH eða frá WHO). Innihald þessara viðmiðunarreglna skal lesa í samhengi við viðeigandi upplýsingum er lýst í öðrum núverandi WHO eða ich tilvísun skjöl og leiðbeiningar. The gæði af núverandi API og samsvarandi multisource vörur ætti ekki að vera síðri en nýjar API og frumkvöðull (comparator) FPPs. Therefore, meginreglum ICH viðmiðunarreglum sem vísað í þessu skjali og öðrum leiðbeiningum sem kunna jafnt við um núverandi API og multisource vörur. Vísindaritum getur verið viðeigandi að uppfylla kröfur fyrir sumir af the upplýsingar eða breytum sem lýst er í þessum leiðbeiningum (e.g. hæfi sem tilgreind eru greind óhreinindum). Furthermore, kröfurnar sem lýst er í vissum hlutum má ekki vera við um fyrirhugaða API eða FPP. Í þessum aðstæðum, annaðhvort samantekt eða fullt tilvísun í vísindaritum skal veitt, eða ekki notagildi umbeðnar upplýsingar skal koma skýrt fram með tilheyrandi skýringu. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: almennt snið: undirbúningfullunna vörujöl í sameiginlega tæknilega skjal snið er nauðsynlegt að fylgjast snið og framsetningu PD. Það kann að vera að tala um tilvik þar sem endurtekningu köflum getur talist viðeigandi. Alltaf þegar kafla er endurtekin, það ætti að vera ljóst hvað kafla átt við með því að skapa greinandi titil í sviga kjölfar M4Q (CTD-Q) leiðarljósi fyrirsögn, e.g. 3.2.S lyfjaefniCTD-Q(eða API) (name, framleiðanda A). Eftirfarandi eru tillögur um framsetningu upplýsinga í Quality mát fyrir mismunandi aðstæður sem geta komið upp:  The Open part (non-proprietary information) hvers APIMF ætti alltaf að vera með í heild sinni í PD, að vera viðauki við 3.2.S. Fyrir FPP inniheldur fleiri en eitt API, einn heill "3.2.S" kafla skal veitt til eins API, eftir öðru heill "3.2.S" kafla fyrir hverja af hinum API.  For an API from multiple manufacturers, einn heill "3.2.S" kafla skal kveðið á API frá einum framleiðanda, eftir öðru heill "3.2.S" hlutanum fyrir forritaskilalykilinn frá hverju hinna API framleiðendum. Fyrir FPP með mörgum styrkleikum (e.g. 10, 50, 100 mg) einn heill "3.2.P" hluti ætti að vera með þeim upplýsingum fyrir mismunandi styrkleika sem veitt er innan undirhluta. Einn heill afrit af PD skal fyrir sérhvern FPP styrkleika.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. flöskur og stakskammtaþynnum) einn heill "3.2.P" hluti ætti að vera með þeim upplýsingum að mismunandi kynningar kveðið innan undirkafla. Fyrir mörgum FPP (e.g. töflur og vara utan meltingarvegar) sérstakt málsskjöl er nauðsynlegt fyrir hverja FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) einn heill "3.2.P" kafla skal veitt fyrir FPP, fylgt eftir með út frá upplýsingunum á þynni(s) í sérstakri hluti "3.2.P", as appropriate. Fyrir sam-blöðrur FPP einn heill "3.2.P" hlutanum skal fyrir sérhvern vöru.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. M4 leiðsögn Samtök Common Technical Document og ICH Almennar Spurningar og svör veitir skilgreiningu á skjal og leiðsögn um Table of Contents (ToC) snið, millivísunar í CTD og skjal pagination, aðskilnaður og kafla tölusetning.  TABLE 1: Yfirheitunum kafla í sameiginlega tækniskjalið (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (ef til er á þeim tíma sem lögð) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (Framkvæmdavald og Upplýsingar um vöru) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, þ.mt tilvísun til beiðni bréfi (if applicable) og stutta lýsingu á pakkann. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, og eftirfarandi upplýsingar skulu koma fram: •          Application type, tilgreina hvort ný, endurnýjun eða breytingu; •          NMRA application number (gefin út af NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, skammtur, kynning, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: Eyðublöð 1.1    Table of contents of the application including Module 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) for the entire regulatory dossier shTOCd be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    Umsókn upplýsingar 1.2.1   Application Letter 1.2.2   Skráningareyðublað 1.2.3   Certificate of Incorporation 1.2.4   Umboð 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (Umsækjandi skal lýsa því yfir að þær upplýsingar sem lagðar er satt og rétt. Upplýsingar um nafn, Staða og undirskrift umsækjanda, vara Upplýsingarnar skulu vera í þinglýstra yfirlýsingu og ætti að vera dagsett, undirritað og stimplað af lögbókanda) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   Vottorð um Pharmaceutical Product 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    Upplýsingar um vöru 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Afrit af samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) is to be placed in this section. Þegar endurskoðun eru beðnir meðan á mati, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, annaðhvort í tengslum við síðustu samþykkta SmPC eða bregðast við beiðni um eftirlitsyfirvaldi. 1.3.2.      Labelling (Ytri & innri merki) ·         All container labels, þ.mt innri og ytri merki, skal veitt í þessum kafla. ·         This should include the labels for all strengths, skammtaform og blöndun þynningarefnum. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, An merktar útgáfa af endurskoðaðri merki kannski beðið, og ætti að vera sett í þessum kafla. 1.3.3.      pakki Setja (einnig þekktur sem upplýsingar sjúklingur PIL) ·         A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this ser að vera sett í þessum kaflaektir 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). Þetta rafræn skjal ætti að vera vistuð á CD-ROM. Öll rafræn fjölmiðla lagðar til stuðnings eiturlyf reglur skjalið ætti að vera sett í þessum kafla 1.6.    sýnishorn ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Vinsamlegast athugið að spotta upp umbúðir má nota þegar endanleg pökkun er ekki í boði. Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries MCommon Technical Documentirfarandi 7 sections.   fyrir multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 eru yfirleitt ekki þörf. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD Inngangur 2.3  einingarHeildar Yfirlit 2.4  Forklínískar Yfirlit 2.5  Clinical Overview 2.6  Forklínískar og töfluformi Samantektir 2.7  Clklínísk Yfirlit.1          CTDCTD Table of Contentsodule 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, samheiti eða sameiginlegt heiti á lyfjaefninu, nafn fyrirtækis, dosage form(s), strength(s), íkomuleið, og lagt vísbending(s). Það ætti að lýsa í stuttu máli innihald einingar 2 to 5 með viðeigandi millivísunum til þeirra. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QoS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. The QoS samanstendur af API kafla (2.3.S), An FPP hluti (2.3.P), Appendices (2.3.A) og Regional Information (2.3.R). The QoS ætti ekki að fela í sér upplýsingar, gögn eða rök, sem ekki var þegar í einingu 3 eða í öðrum hlutum í CTD. The QoS-PD sniðmáti skal lokið eftir leiðsögn í þessum kafla. Vísa til ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, upplýsingar í mát 2.3.S.1 að 2.3.S.7 skal skilað fyrir hvert lyfjaefni, greinilega að bera kennsl á efnið nafn og framleiðandi í titlinum á hverja einingu.  2.3. S.1 Almennar upplýsingar (name, manufacturer) Sér upplýsingar frá Module 3.2.S.1  2.3. S.2 Framleiðsla (name, heimilisfang, i.e., síða)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, heimilisfang og ábyrgð hvers framleiðanda, including contractors, og um hvern fyrirhugaðan framleiðslustað eða aðstöðu sem tengist framleiðslu og prófunum. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, tilvísun til upphafsefna, critical steps, og endurvinnslu) og stýringar sem ætlað er að leiða í venja og samræmdum framleiðslu á efni(s) af viðeigandi gæðum; þetta gæti verið sett fram sem flæðiriti. •              A flow diagram, eins og segir í 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, eins og lýst er í 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, eins og lýst er í 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, eins og lýst er í 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Samantekt á túlkun vísbendingar um uppbyggingu og myndbrigði, as described in 3.2.S.3.1, should be included. A Samantekt á gögnum veitt í 3.2.S.3.2, með myndræna framsetningu, þar sem við á skal vera innifalinn. 2.3. S.4 Eftirlit með lyfjaefni (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), fyrirhugaðri greiningaraðferð, og staðfestingu skal fylgja. Specification frá 3.2.S.4.1 skal veitt. A Samantekt lotu greinir frá 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða -efni (name, manufacturer) Upplýsingar frá 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. S.6 Lokunarbúnaður íláta (name, manufacturer) Stutt lýsing og umfjöllun um upplýsingar, frá 3.2.S.6 ætti að koma fram.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Þessi hluti ætti að innihalda yfirlit yfir rannsóknir sem gerðar (conditions, batches, analytical procedures) og stutta umfjöllun um niðurstöður og ályktanir, áformuðum skilyrðum geymslu, retest dagsetningu eða geymsluþol, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, eins og lýst er í 3.2.S.7.2, should be included. A Samantekt á stöðugleika niðurstöður úr 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Finished Pharmaceutical Product 2.3. P.1 Lýsing og samsetning stjórnar Skammtari f (name, dosage form) Upplýsingar frá 3.2.P.1 skal veitt. Samsetning úr 3.2.P.1 ætti að veita. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) A umfjöllun um upplýsingar og gögn frá 3.2.P.2 skal fram. A Samantekt á samsetningunni úr samsetningunum sem notuð eru í klínískum rannsóknum og kynningu á leysniferla ætti að veita, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Upplýsingar frá 3.2.P.3 ætti: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, eins og sem veitt er samkvæmt 3.2. P.3.3. •              A brief description of the process validation and/or evaluation, as described in 3.2. P.3.5.  2.3.eins og lýst er íeð hjálparefnum (name, dosage form)  Stutt samantekt á gæðum hjálparefni, eins og lýst er í 3.2.P.4, should be included.  2.3. Bls.5 Eftirlit með Drug vöru (name, dosage form)  A brief summary of the justification ofStutt samantekt um réttlætingu á textasem og mat, og auðkenning á óhreinindum Veita skal. Specification(s) frá 3.2.P.5.1 skal veitt. A Tafla með samantekt á framleiðslulotunnar analyses sem veitt er samkvæmt 3.2.P.5.4, með myndræna framsetningu þar sem við ætti að vera innifalið. 2.3. Bls.6 Viðmiðunarstaðlar eða -efni (name, dosage form)  Upplýsingar frá 3.2.P.6 (tabulated presentatitöflu kynning should be included.  2.3. P.7 Lokunarbúnaður íláta (name, dosage form)  Stutt lýsing og umfjöllun um upplýsingar í 3.2.P.7 ætti að vera innifalinn.  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  Samantekt á rannsóknum ráðist (conditions, batches, analytical prloturs)greininguna um niðurstöður og ályktanir af stöðugleika rannsóknum og greiningu gagna ætti að vera innifalinn. Ályktanir með tilliti til geymsluskilyrði og geymsluþol og, if applicable, meðan á notkun stendur ætti að gefa geymsluaðstæður og geymsluþol. A Samantekt á stöðugleika niðurstöður úr 3.2.P.8.3, with graphical representameð myndræna framsetningu þar sem við post-approThe staða-samþykki stöðugleikarannsókna liggit er í 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3.  Regional Information  2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overviviðaukarprovide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, utan ráðlagðra Yfirlit ætti ekki að vera meiri en um 30 síður. The Forklínískar Yfirlit skal fram í eftirfarandi röð: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, Vel færa rök fyrir því ályktanir sem styðja öryggi lyfsins fyrir fyrirhugaða klíníska notkun. Taka lyfjafræði, pharmacokinetics, og eiturefnafræði niðurstöður tillit, fjallað um notagildi forklínískum niðurstöður þýða fyrir örugga notkun manna á lyfjamálum ætti að ræða (i.e., eins og við merkingu). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 og Module 4 yfirleitt er ekki krafist fyrir multisource (generic) lyf. Þó í sumum tilvikum, svo sem breytingar á öryggi íbótarsnið, rannsóknum hefur komið fram öryggismat ætti að fara fram.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. The Clinical Yfirlit endilega vísa til umsókn gögn sem kveðið er á alhliða klínískri Samantekt, einstök klínísk tilfelli rannsókn (ég E3), og önnur viðeigandi skýrslur; en það ætti fyrst og fremst að kynna niðurstöður og afleiðingar þessara gagna, og ætti ekki að endurtaki þeim. Specifically, klínísku samantektinni skal veita nákvæmar staðreyndir summarization klínísku upplýsinga í CTD, og Klínísk Yfirlit ætti að veita gagnorða umræðu og túlkun þessara niðurstaðna ásamt annarra viðeigandi upplýsinga (e.g., viðeigandi gögn dýr eða vöru gæði atriði sem kunna að hafa klíníska þýðingu). Klínískt yfirlit skal fram í eftirfarandi röð: Table of Contents 2.5.1 Psérstaklegaopment Forsendur 2.5.2 Yfirlit yfir Biopharmaceutics 2.5.3 Yfirlit yfir klínískri lyfjafræðilegri 2.5.4 Yfirlit yfir verkun 2.5.5 Yfirlit yfir öryggi 2.5.6 Ávinning og áhættu Ályktanir 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 veitir leiðbeiningar um innihald Clinical Yfirlit.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) Í efnisyfirliti ætti að gefa staðsetningu hverrar rannsóknarskýrslu í Module 3 3.2. S Gagnaheild - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Virk Pharmaceutical aðalinnihaldsefna Master File (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, upplýsingarnar skulu lögð fyrir hvert lyfjaefni. Þegar vísað er til CEP, skal umsækjandi leggja fram bréf aðgang frá CEP handhafa. Í bréfinu aðgang skal vera í einingu 1.2.16. Vísbendingar um hver forvalinu skal einnig veitt samkvæmt þessum kafla þegar við. Umsækjandi skal skýrt fram í upphafi API kafla (í PD og í QoS-PD) hvernig upplýsingar um API fyrir hvert API framleiðanda er lögð. API upplýsingar frá umsækjanda eða FPP framleiðandinn ætti að innihalda eftirfarandi samkvæmt eru notaðar. Option 1: Staðfesting á API forvalinu skjal. A heill afrit af staðfestingu API forvalinu skjal skal vera í einingu 1, ásamt fullt fyllt út heimildar reit í nafni FPP framleiðanda eða umsækjanda. Umsækjandi skal veita eftirfarandi upplýsingar í skjölunum, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. S.1.3 Almennir eiginleikar - umræður um utanaðkomandi gildandi eðlisefnafræðilega og öðrum viðeigandi API eiginleika sem eru ekki stjórnað af forskriftum API framleiðanda, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - ef dauðhreinsun lausnarinnar FPP byggist á dauðhreinsuðum framleiðslu á hinu API þá gögn á the sæfingarferlinu með óskertum Gagnaprófun ætti að veita. -       3.2. S.3.1 Elucidation af byggingu og öðrum eiginleikum - rannsóknir til að bera kennsl á fjölgervinga og stærðardreifingu agnanna, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 greiningaraðgerðir og staðfesting - allir aðferðir sem notaðar hafa FPP framleiðanda til viðbótar við þær í forskriftir API framleiðandans. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ Valkostur 2: Hæfisvottorði Evrópsku lyfjaskránni (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Yfirlýsing um aðgang að CEP skal tilhlýðilega fyllt úMOBILEf CEP handhafa hönd FPP framleiðanda eða umsækjanda til WHO forvalinu á lyfjum forrituð sem vísar til þess CEP. In addition, skriflega skuldbindingu ætti að vera innifalið að umsækjandi muni upplýsa NAFDAC í ef að CEP er afturkölluð. Það ætti einnig að vera viðurkennd af umsækjanda sem afturköllun á CEP þurfa að auki umfjöllun um API gögn kröfur til að styðja við PD. The skrifað skuldbinding skal fylgja afrit af CEP í Module 1. Ásamt CEP, umsækjandi skal veita eftirfarandi upplýsingar í skjölunum, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. S.1.3 Almennir eigmeð gögn dregið er saman á QoS-PDkari gildandi eðlisefnafræðilega og önnur viðeigandi eiginleikar API sem eru ekki stjórnað af CEP og Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this leysni og fjölbrigði samkvæmt leiðbeiningunum í þessum kafla- rannsóknir til að þekkja fjölgervinga (nema þar sem CEP skilgreinir fjölbrigðaformi) og kornastærð dreifing, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. S.4.1 Specification -í samræmi við leiðbeiningarnar í þessum kaflaar prófanir og takmarkanir á CEP og Ph.Eur. Fræðilega og allir viðbótar prófanir og viðmiðanir um móttöku sem eru ekki stjórnað í CEP og Ph.Eur. Monograph, svo sem eins og fjölbrigðum og / eða stærðardreifingu agnanna. 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 greiningaraðgerðir og löggilding - fyrir hvers konar aðferðir notaðar af FPP framleiðanda til viðbótar þeim í CEfræðilegaur. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at leastS.4.4 Hópur greiningu - niðurstöður úr tveimur lotum af amk tilraunastærðspsýna fylgni við API forskriftir FPP framleiðandan the FS.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni - upplýsingar um tilvísun staðla FPP framleiðandaing descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 Stöðugleiki - nema þar sem CEP skilgreinir endurprófunartíma sem er það sama og eða lengur en það, sem umsækjandinn, og geymsluskilyrði eru þau sömu eða við hærra hitastig og rakastig en þeirra sem umsækjandinn leggur til,. Sé um að ræða dauðhreinsaðra API, gögn um ferlið sem tekur við dauðhreinsun á API fela í sér upplýsingar fullgildingarrannsóknum ætti að vera innifalið í PD.   Option 3: Lyfjafræðilega virka efnið húsbóndi skrá (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMAPIMFthe API manufacturer In such cases, Open hluti (non-proprietary information) þarf að vera með í heild sinni í PD sem viðauka við 3.2.S. In addition, umsækjandi eða FPP framleiðandi ætti að ljúka eftirfarandi köflum í PD og QoS-pd að fullu samræmi við leiðbeiningar veittar nema annað sé tekið fram í umfjöllun um: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturersamheiti upplýsingar   Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. bæði Open hluti umsækjanda og takmarkað hluti API framleiðanda) er til staðar til að NAFDAC beint af API framleiðanda og að umsækjandi hefur aðgang að viðeigandi upplýsingum í APIMF um núverandi framleiðslu API. Afrit af bréfinu aðgang skal vera í PD Module 1. APIMF eigendur geta notað leiðbeiningar kveðið möguleika "allar upplýsingar í PD" fyrir undirbúning viðkomandi köflum Open og takmörkuðu hluta APIMFs sinna. Tilvísun ætti einnig að vera gerðar á APIMF leiðbeiningum WHO Technical Report Series, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, þ.mt nákvæmar upplýsingar um efnafræði, manufacturing process, gæðastjórnun við framleiðslu og ferlisgilvalkosturfyrir API, skal skilað á PD eins og lýst er í síðari hluta þessara leiðbeininga. The QoS-PD ætti að vera framkvæmt í samræmi við lið 3.1 þessara leiðbeininga. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) Upplýsingar um nafnakerfi virka efninu skal veitt. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (GISTIHEIMILI); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., landsvísu nafn, Bandaríkin Samþykkt Name (Usan), Japanese Samþykkt Name (JAN); British Samþykkt Name (BAN), og Chemical Abstracts Service (CAS) skrásetningarnúmer.  Efna nöfn sem talin eru upp ætti að vera í samræmi við þær sem birtast í vísindaritum og þá birtast á upplýsingum um merkingu vara (e.g. í samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) og fylgiseðill, einnig þekktur sem fylgiseðlinum (PIL)). Þar sem nokkrir nöfn hendi valinn nafnið Tilgreina skal. 3.2. S.1.2 Uppbygging (name, manufacturer) The byggingarformúla, þ.mt afstæða og Raunveruleg rúmefnafræði, sameindarformúlan, og hlutfallslegan mólmassa ætti að veita.  Þessar upplýsingar ættu að vera í samræmi við það sem kveðið er í kafla 3.2. S.1.1. fyrir API fyrirliggjandi sem sölt og the mólmassi frjálsa basa eða sýru ber einnig að veita. 3.2. S.1.3 Almennir eiginleikar (name, manufacturer) uppbygging, Molecular formula, mólþunga og byggingarformúla eru tilgreindar. The hendnar miðjur ef einhverjar eru auðkenndar. Þessar upplýsingar má nota í þróun forskrifta, Við mótun FPP og í prófun á losunar- og stöðugleika tilgangi. The eðlis- og efnafræðilega eiginleika API ætti að ræða, þar á meðal líkamleg lýsing, leysni í sameiginlegum leysum (e.g. vatn, alcohols, dichloromethane and acetone), magnbundin vatnsleysanlegu pH leysni upplýsingar um stjórnun (e.g. pH 1.2–6.8, skammtur / leysni rúmmál), polymorphism, pH og pKa gildi, ultraviolet (UV) frásog hágildi og móla gegndræpi, melting point, brotstuðul (fyrir fljótandi), hygroscopicity og skipting stuðullinn (Sjá töflu í QoS-PD). Þessi listi er ekki ætlað að vera tæmandi en gefur vísbendingu um tegund upplýsinga sem mætti ​​fylgir. Sumir af mikilvægustu eiginleika til að teljast til API eru rædd hér nánar.  Physical description The physical description should include appearance, lit og líkamlegt ástand. Á föstu formi ætti að vera heiti eins og að vera kristallað eða ókristallað (sjá 3.2.S.3.1 fyrir frekari upplýsingar um API föstu formi).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API data. Leysni í fjölda sameiginlegum leysum ætti að veita (e.g. í vatni, alcohalkóhólumhldíklórómetan og asetóniysni yfir hinni lífeðlisfræðilegu pH-bilinu (pH 1.2–6.8) í nokkrum stuðpúðamiðlar skal bjóða í mg / ml. Ef þessar upplýsingar eru ekki til staðar (e.g. frá: Tilvísanir í heimildir), það ætti að mynda í húsinu. For solid oral dosage forms, skammturinn / leysni bindi ætti að vera eins og ákvarðað er í samræmi við formúluna:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg / ml) * * sem svarar til lægstu leysni ákvðrðuð yfir hinni lífeðlisfræðilegu pH-bilinu (pH 1.pH 1,2-6,8hitastig (37 ± 0.5 ° C). Samkvæmt Biopharmaceutics Classification System (BCS), sem leysast vel upp (eða mjög vatn leysist upp) API eru þeir sem eru með skammtur / leysni rúmmáli af ≤ 250 ml. For example, efnasamband A hefur eins og lægstu leysni þess á 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml við pH 6.8 og er í boði í 100 mg, 200 mg og 400 mg styrkleika. Þessi API myndi ekki teljast a BCS sem leysast vel upp API sem skammtur / leysni rúmmál hennar er hærra en 250 ml (400mlg / 1,0 mg / ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) Eftirfarandi listi útskýrir hvar ákveðin gögn ætti að vera staðsett í PD: ■ Fjölgervingaformið(s) staðar í fyrirhuguðum API skal talin upp í mgfla 3.2. S.1.3. ■ Lýsingu á framleiðsluferlinu og eftirliti (3.2.S.2.2) ættu að gefa til kynna hvaða Fjölgervingaformið er framleiddur, where relevant. ■ vísa í viðkomandi rit eða rannsóknum sem framkvæmdar voru til að bera kennsl á hugsanlega fjölbrigðaform af API, þ.mt rannsókn niðurstöður, skal í kafla 3.2. S.3.1. ■ Ef a Fjölgervingaformið yrði skilgreint eða takmarka hann (e.g. fyrir API sem eru ekki BCS mjög leysanlegt og / eða þar sem fjölbreytni hefur verið skilgreind sem málið), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. Frekari upplýsinga er innifalinn í vísað köflum þessara leiðbeininga.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), Rannsóknirnar framkvæmdar til að ákvarða agnastærðar dreifingu af API ætti að vera gefin í kafla 3.2.S.3.1 (vísa til þessa kafla þessara leiðbeininga fyrir frekari upplýsingar).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. Vísa til ICH leiðbeiningum: Q6A og Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Framleiðandi(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, prófun og geymsla API ætti að vera skráð. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. mölun á API) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing sitmerkingulved (including block(s) og einingar(s)), rather than the administrative offices. Símanúmer(s), faxnúmer(s) og e-mail (es) should be provided. Gilt framleiðsluleyfi skal kveðið framleiðslu API. Ef laust, vottorð um samræmi við GMP ætti að koma fram í PD í einingu 1. 3.2. S.2.2 Lýsing á framleiðsluferli og ferli eftirlits (name,                  Manufacturer) Í lýsingu á API framleiðsluferlinu stendur skuldbindingu umsækjandans til framleiðslu á API. Upplýsingar skulu veittar nægilega lýsa framleiðsluferlinu og eftirliti. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) LTil dæmisfram sem felur í sér sameinda formúlur, lóð, ávöxtun svið, efnabyggingar upphafsefnin, intermediates, hvarfefni og API endurspeglar rúmefnafræðin, og ber kennsl á rekstrarskilyrði og leysiefni.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Frásögnin ætti, for example, magni af hráefni, solvents, hvötunum og hvarfefni sem endurspegla fulltrúanefndinni hópur mæli fyrir atvinnuskyni framleiðslu, að bera kennsl á mikilvægum skrefum, úr eftirliti, búnað og rekstrarskilyrði (e.g. temperature, þrýstingur, pH, og tími).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. Endurvinnslu skref ætti að vera greind og réttlætanlegt. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, kross-tilvísun til takmarkaðri hluta APIMF má til kynna að trúnaðarupplýsingum. Í þessu tilfelli, ef nákvæmar upplýsingar er að finna í Takmarkaður hluti, upplýsingarnar sem kveðið er á um þennan hluta PD inniheldur flæðirit (þar á meðal sameinda mannvirkja og allra prófefni og leysiefni) og stutta útlínur framleiðsluferlinu, með sérstakri áherslu á endanlegum skref, þar á meðal hreinsunaraðferðir. However, þegar um sæfð API, fullur löggilding gögn um ófrjósemisaðgerð ferli ætti að koma fram í Open hluta (í þeim tilvikum þar sem ekki er frekari dauðhreinsa endanlegri vöru). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Eins og fjallað var um í ICH Q7 og WHO Technical Report Series, No. 957, Annex 2, punkturinn þar sem API starting material er leiddur inn í framleiðsluferlinu er upphafið fyrir beitingu GMP kröfur. API upphafsefni sig þarf að vera lagt og val hennar réttlætt af framleiðanda og samþykkt sem slík af matsmenn. API upphafsefni skal lagt teknu tilliti til flókið sameindinni, nálægð við API upphafsefni til endanlega API, framboð af API upphafsefni sem auglýsing efna og gæðaeftirliti lögð á API upphafsefni. Þessi rökstuðningur skal skráð í skjölunum og vera laus til skoðunar eftir NAFDAC GMP skoðunarmanna. Við aðstæður þar sem API upphafsefnið er flókið sameind og aðeins lágmarks fjölda efnasmíðaskref frá endanlega API, frekari sameind kallast upphafsefni fyrir myndun skal lagt og val hennar réttlætt af umsækjanda. Upphafsefni fyrir nýmyndun skilgreinir upphafið í framleiðsluferlinu til API til að vera lýst í umsókn. Umsækjandi skal leggja fram rökstuddar tillögur sem efni ætti að teljast sem upphafsefni myndun (kafla 3.2.S.2.3 nánari leiðbeiningar). Í þeim tilvikum þegar undanfari API fæst með gerjun, eða er úr jurta- eða dýraríkinu, þannig sameind getur talist API byrjunarefni án tillits til flókið. A einn-skref samruni má samþykkt í undantekningartilvikum, for example, þar sem API starting material er fært undir tilteknum CEP, eða þar sem API upphafsefni sem eru er API viðurkennt í gegnum APIMF eða API forvalinu verklag í WHO forvalinu lyfjaskrárinnar gaf sem er forritað, eða ef uppbygging API er svo einfalt að í einu þrepi samruni getur verið réttlætanlegt, e.g. etambútól eða eþíonamíði. Í viðbót við ítarlega lýsingu á framleiðsluferlinu eins og á ICH M4Q, endurheimt á efni, if any, skal lýst í smáatriðum með skrefinu þar sem þau eru kynnt inn í ferlið. Endurnýtingar ætti að vera nægilega stjórnað þannig að óhreinindi stigum aukist ekki með tímanum. Til bata á leysiefnum, Öll vinnsla til að auka gæði af endurheimtum leysirinn að vera lýst. Varðandi endurvinnslu síuvökvana (móðurvökvamir) til að fá annað ræktun, upplýsingar ættu að vera til staðar á hámarks eignarhaldsfélaga tímum móðurhlutanum og hámarksfjölda skipta sem efnið er hægt að endurvinna. Gögn um óhreininda stigum ætti að vera veitt að réttlæta endurvinnslu á síuvökvana. Þar sem það eru margar síður framleiðsla notuð af einu API framleiðandi, A alhliða lista í töfluformi ættu að vera að bera saman ferli á hvert vefsvæði og undirstrika nokkur munur. Allar leysar sem notaðir eru við framleiðslu (að meðtöldum hreinsun og / eða kristöllunarþrepi(s)) að vera skýrt afmarkaðar. Leysar sem notaðir eru í endanlegri skref ætti að vera af háum hreinleika. Ekki er mælt með notkun endurheimtum leysunum í endanlegri stíga af hreinsun og / eða kristöllun; however, notkun þeirra er hægt að réttlæta á framsetningu nægilega sýnt fram á að batna leysiefni uppfylla viðeigandi staðla sem lýst er í ICH Q7. Þar sem breytileg eða myndlaus form hafa verið greind, Formi leiðir af myndun skal það tilgreint. Hvar kornastærð er talið mikilvægt eiginleiki (sjá 3.2.S.3.1 fyrir smáatriði) sem kornastærð minnkun aðferð(s) (e.g. milling eða mikrónseringu) ætti að vera lýst. Leggja skal fram rökstuðning fyrir notkun annarra framleiðsluferlum. Aðrar aðferðir ætti að skýra með sama stigi smáatriðum sem fyrir aðal aðferð. Það ætti að vera sýna fram á að lotur sem verður til við kosti fyrir vinnsluferli hafa sömu íbótarsniði sem fæst úr helstu aðferð. Ef íbótarsniði fengin er mismunandi það ætti að vera sýnt fram á að vera viðurkennd í samræmi við kröfurnar sem lýst er S.3.2. Það er í lagi að veita upplýsingar um flugmaður mælikvarða framleiðslu, að því tilskildu að dæmigert fyrir framleiðslu umfang og stækkunin útheimtir er greint strax til NAFDAC í samræmi við kröfurnar í NAFDAC Breytingar viðmiðunarreglum. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) Efni sem notuð eru í framleiðslu á API (e.g. hráefni, starting materials, solvents, reagents, hvatar) ætti að vera skráð að finna hvar hvert efni er notað í því ferli. Upplýsingar um gæði og eftirlit með þessum efnum skal veitt. Upplýsingar sem sýna að efnin uppfylli kröfur viðeigandi til fyrirhugaðrar notkunar skal veitt, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, kross-tilvísun til takmarkaðri hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan hluta. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. The API Upphafsefni skal einkennd að fullu og hentuEftirfarandi kröfur gilda um fjórða kost til að skila API upplýsinga aþar eru allar upplýsingar að finna í málsskjölunuminleiki efnisins. Fyrir hvert API-upphafsefni, nafn og heimilisfang framleiðslustað(s) of the manufacturer(s) should be indicated. Stutt lýsing á gerð API byrjunarliðinu efni ætti að vera fyrir hvern framleiðanda, þar á meðal leysunum, hvötunum og hvarfefni. Ein setja forskriftir skal lagt fyrir upphafsefni sem tekur til efnis úr öllum áttum. Framtíð breytingar á API upphafsefni framleiðendum, ham undirbúning eða forskriftir skulu tilkynna. Eins og fram kemur í kafla 3.2.S.2 það eru tækifæri þar sem upphafsefni fyrir myndun gætir einnig þurft að skilgreina. In general, Upphafsefnið fyrir myndun og lýst er í PD ætti: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. sýrur, basar, sölt, esterar og áþekk afleiður af API, sem og hlaupið stýrimaður á einfaldri handhverfu API, eru ekki telst endanlegur milliefni; b)            be a well characterized, einangrað og hreinsað efni með uppbyggingu þess skýrður að fullu með talið rúmefnafræði eins og hennar (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, ótilgreint og heildarmagn óhreinindi; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. Eintök af forskriftum fyrir efni sem notuð er í nýmyndun, útdráttur, Einangrun og hreinsun skref ætti að koma fram í PD, þar á meðal upphafsefna, reagents, solvents, hvötunum og nýttra efna. Staðfesting skal að því tilskildu að upplýsingar um efni sem notuð eru á öllum hvarfefnislustöðum. Vottorð um greiningu á upphafsefni til nýmyndunar ætti að veita. Samantekt á upplýsingum um upphafsefni skal kveðið á QoS-PD. Yfirfærsluáhrifa af tegund óhreininda samkvæmt upphafsefnum við efnasmíði inn í síðustu API ætti að íhuga og rædd. A bréf til staðfestingar skal að því tilskildu með staðfestist að API og Upphafsefnin og hvarfefnin sem notuð eru til að framleiða API eru án þess að hætta á að smita smitefnum heilahrörnunarDdýra. Þegar boði CEP fylgni við tilmæli um smitandi heilahrörnunar (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 Eftirlit með þýðingarmiklum áföngum og hefur milligöngu (name, manufacturer) Critical steps: Prófanir og viðmiðanir um móttöku (með rökstuðningi þar á meðal tilrauna gögn) gerðar á mikilvægum skrefum sem tilgreind eru í 3.2.S.2.2 í framleiðsluferlinu til að tryggja að ferlið er stjórnað skal veitt. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, að undanskildum upplýsingum sem skiptir einnig máli fyrir umsækjanda. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Mikilvægar skref ætti að vera greind. Þetta getur falið í: stíga ef fram kemur að óhreinindi eru fjarlægð eða kynnt; stíga sögunnar nýjan ómissandi sameindarþyngd þar yfirbyggingar eins og hendið miðstöð eða orsakast af meiriháttar efnafræðilegri ummyndun; þrepum hefur áhrif á eiginleika sterkbyggður-ástand og einsleitni við API sem kunna að skipta máli vegna notkunar föstum skammtaformum sem. Forskriftir fyrir einstökum milligöngu skal veitt og skal prófanir og viðmið um sjálfsmynd, hreinleika og magngreind, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 ferlisgildingu og / eða mat (name, manufacturer) Ferlisgildingu og / eða mat á rannsóknum á smitgát vinnslu og dauðhreinsun ættu að koma fram. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this Eftirfarandi kröfur gilda um fjórða möguleika til að skila API upplýsinga sem allar upplýsingar er að finna í málsskjölunumided in the dossier. Gert er ráð fyrir að framleiðsluaðferðum fyrir alla API eru almennilega stjórnað. Ef API er útbúin eins og sæfða í sér ítarlega lýsingu ættu að vera á smitgát vinnslu og / eða dauðhreinsa aðferðum. Lýsing á eftirliti notaðar til að viðhalda ófrjósemi API við geymslu og flutninga skal einnig koma fram. Aðrar aðferðir skulu rökstuddar og lýst (sjá leiðbeiningar í 3.2.S.2.2 til láréttur flötur af smáatriði búist). 3.2. S.2.6 Framleiðsluferli þróun (name, manufacturer) Lýsingu og umræða ætti að vera veitt af verulegum breytingum sem gerðar eru á framleiðsluferlinu og / eða framleiðslustað API notuð í framleiðslu á samanburð á aðgengi eða biowaiver, skala upp, pilot, and, if available, lotum í framleiðslustærð.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is umillivísun frá takmörkun hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan þátt í PDhe PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Elucidation af byggingu og öðrum eiginleikum (name, manufacturer) Staðfesting á uppbyggingu byggðar á, e.g. nýmyndunarleiðin og spectral greiningEf APIMF aðferð er notuðeins og möguleika á myndbrigði, að bera kennsl á þrívíddarefnafræði, eða möguleika til að mynda fjölbrigðum ætti einnig að vera með. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) vottfestra afrita á rófinu, toppa tileinkunnir og nákvæmari túlkun á gögnunum úr rannsóknum sem framkvæmdar voru til að varpa ljósi á og / eða staðfesta hefur bygginguna með API. The QoS-PD ætti að innihalda lista yfir rannsóknum og niðurstöðu úr rannsóknunum (e.gS.3 eiginleikumur styðja fyrirhugaða uppbyggingu). Fyrir API sem ekki er lýst í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrám, rannsókna sem gerðar eru til að varpa ljósi og / eða staðfesta efnabyggingu felur venjulega í sér frumefnagreiningu eins og, innrautt (IR), ultraviolet (UV), kjamarófsmælingar (NMR) og massaróf (MS) studies. Önnur próf gætu falið í X-ray powder diffraction (XRPD) og mismunadrif kalorimetri (DSC). Því að API sem lýst er í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá það er yfirleitt fullnægjandi að veita afrit af IR rófi API frá hverju fyrirhuguðu framleiðandans(s) hlaupa samhliða opinberlega viðurkeútfjólubláumskránni viðmiöunarstaðli. Sjá kafla 3.2.S.5 fyrir upplýsingar um viðunandi viðmiðunarefni eða efni.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, ber á um hvort sérstökum rúmhverfum eða blöndu rúmhverfa hafa verið notuð í samanburðar biostudies, og upplýsingar ættu að gefa sem um rúmhverfunni API sem verið er að nota í FPP. Þar sem möguleiki fyrir stereoisomerism hendi, fjallað ætti að koma fram af mögulegra hverfa sem geta stafað af framleiðsluferlinu og þeim skrefum þar sem hendnin var kynnt. The samur á hverfu samsetningu API við hina API var í samanburðarhópnum vörunni ætti að vera komið. Upplýsingar um eðlis- og efnafræðilega eiginleika myndbrigðablöndu eða stakra enantíómera ætti að veita, as appropriate. The API forskrift ætti að fela í sér próf til að tryggja isómerískan auðkenni og hreinleika. Hugsanleg umbreytingu myndbrigða í myndbrigðablöndu, eða rasemering á einfaldri handhverfu ætti að ræða. Þegar stök handhverfa þess API er haldið fram fyrir non-lyfjaskrá API, ótvíræð sönnun um algilda lögun ósamhverfar miðjur ætti að veita, svo sem eins og ákvarðað með röntgenmyndum af a einn kristal. ef, byggt á uppbyggingu API, Það er ekki möguleiki fyrir stereoisomerism, það er nóg að fela í sér yfirlýsingu þess efnis. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. Fjölbrigðni einkennist sem hæfni á API að vera til sem tvö eða fleiri kristallskenndu áföngum sem hafa mismunandi fyrirkomulag og / eða conformations af sameindunum sem í kristalgrindinni. Myndlaus föst efni samanstanda af afbrigðilegu fyrirkomulagi sameindir og ekki hafa gilt aðgreinanleg kristalgrind. Upplausnarefni þess er kristalform sem inniheldur annað hvort massahlutfalla eða nonstoichiometric magn af leysi. Ef hin innlimuðu leysirinn er vatn lausnarsamböndin eru einnig almennt þekkt sem hýdröt. Fjölbrigðaform af sama efnafræðilegan efnasambandinu eru mismunandi í innra sterkbyggður-ástand uppbyggingu og, therefore, nái undir mismunandi eftir efna- og eðliseiginleikum, þ.mt pökkun, varmaaflfræðilegra, litrófsgreiningar, hreyfiorka, interfacial og vélrænni eiginleika. Þessir eiginleikar geta haft bein áhrif á API processability, Lyfjaafurð manufacturability og gæði vöru og árangur, þ.mt stöðugleika, slit og aðgengi. Óvænt útliti eða Hvarf fjölbrigðaform getur leitt til alvarlegra lyfjafyrirtæki afleiðingar. Gert er ráð fyrir að umsækjendur hyggjast skrá vörur með NAFDAC og API framleiðendur hafa fullnægjandi þekkingu á fjölbreytileika þeirra API sem notuð eru og / eða eru framleiddar. Upplýsingar um fjölbreytileika getur komið frá vísindaritum, einkaleyfi, compendia eða aðrar tilvísanir til að ákvarða hvort fjölbreytni er áhyggjuefni, e.g. fyrir API sem eru ekki að BCS sem leysast vel upp. Þar sem ekki liggja birt gögn fyrir API sem eru ekki BSC sem leysast vel upp, fjölbrigðaform skimun verður nauðsynlegt til að ákvarða hvort API geta fyrirfundist í fleiri en einu kristallaformi. Fjölbrigðaform en skimun fer venjulega framkvæma f gegnum rannsóknunum kristöllunarskilyrði með því að nota mismunandi leysiefnum og skilyrði. Fjölmargar aðferðir er hægt að nota til að lýsa eiginleikum fjölbrigðaform af á API. Sýnt fram af a non reiknuð byggingu með því að einn kristal X-ray diffraction er nú að talin áreiðanlegra merkja um polymorphism. XRPD er einnig hægt að nota til að veita afdráttarlausar sannanir DSCfjölbreytileika. aðrar aðferðir, þar á meðal smásjá, VarmaQreinino (e.g. DSC, termisk gravimetrisk analys og heitu þrepa indasmásjá) og litrófsgreiningu (e.g. IR, Raman, og solid-ástand Nuclear Magnetic Resonance (ssNMR)) eru gagnlegar til frekari greiningu á fjölbrigðaform. Hvar fjölbreytni er áhyggjuefni, umsækjendur eða framleiðandi API að sýna að viðeigandi aðferð, þess fallin að greina mismunandi fjölbrigðum, er í boði að þeim. ákvörðun tré 4 af höfuðkúpu Q6A er hægt að nota ef skimun er nauðsynleg og 4(2) Hægt er að nota til að kanna hvort mismunandi margbreytilegu formum með mismunandi eiginleika, sem geta haft áhrif á afköst, úr aðgengi og stöðugleika FPP og til að ákveða hvort ætti að fylgjast með að æskilegt fjölbrigði á gefa út og um varðveislu API. Þar er valinn fjölbrigði, viðmiðunum um móttöku sem ætti að vera felld inn í API forskrift að tryggja §ölgervings jafngildi af the auglýsing efni og þessi af the API lotur eru notaðar Í samanburðarprófununum líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Á fjölbrigðaforminu prófun á eiginleikum API lotur eru notaðar í almennri líffáanleiki biowaiver rannsóknum með ofangreindum aðferðum ætti að veita. Aðferðin sem notuð er til að stjórna fjölbrigðaformi ætti að vera sýnt fram á að verið sértæk fyrir æskilegu form. Fjölbreytni getur einnig falið í sér solvation eða vökvun vörur (einnig þekktur sem gervi fjölgervingar,). Sé API er notað í lausnarsambandsformi, Eftirfarandi upplýsingar skal veita: ■ gæðalýsingar fyrir leysi-frjáls API in 3.2.S.2.4, ef að því að efnasamband er samtengd undanfari; ■ gæðalýsingar fyrir lausnarsambandsformi API þar á meðal viðeigandi greinimörkum á sem þyngdarhlutfall milli API til Solvent (með gögn til að styðja fyrirhugaðar mörk); ■ lýsingu á aðferðinni sem notuð var til að undirbúa formsins í 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, eða fljótandi FPP sem inniheldur óuppleysta API, sem agnastærðardreyfingin af eS.2.2 getur haft áhrif á in vitro og / eða á hegðun in vivo megin við FPP. Kornastærð dreifingu getur einnig verið mikilvægt í Lyfjaform árangri (e.g. afhendingu innöndunarafurðir), ná einsleitni af efni sem í lágskammtahópa töflum (e.g. 2 mg eða minna), þess er óskað sléttari í augnlyfjum, sem og stöðugleika suspensions. Ef kornastærð dreifing er mikilvægt breytu (e.g. eins og í ofangreindum tilvikum), Niðurstöður rannsókna á í nokkrar lotur af API ætti að veita, þar á meðal lýsing á lotu (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. API upplýsingar ættu þess eftirlits með stærðardreifingu agnanna til að tryggja samræmi með efni í lotu (es) sem notuð eru í samanburðar á líffræðilegu aðgengi og biowaiver rannsóknunum (e.g. mörk fyrír D10, D50 og D90). Viðmiðin skal komið tölfræðilega, miðað við staðalfrávik niðurstöðum úr fyrrnefndum rannsóknum. Eftirfarandi dæmi er veitt birtar til kynningar og auðið er samþykktarviðmiðanir fyrir stærðardreifingu agnanna marka: ▪        d10 not more than (NMT) 10% af heildar rúmmáli minna en X | jm; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (NLT) 90% af heildar rúmmáli minna en XXXX pm. Aðrir eftirlit með stærðardreifingu agnanna því ásættanlegar, ef vísindalega réttlætanlegt. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Óhreinindi (name, manufacturer) Upplýsingar um óhreinindi skal veitt. Upplýsingar um þær meginreglur um eftirlit með óhreinindi (e.g. reporting, identification and qualification) eru sett fram í ICH Q3A, Q3B og Q3C óhreinindi leiðbeiningar (10-12). Viðbótarupplýsingar útfæra á sumum þáttum fjallað er um í ICH leiðbeiningum er lýst hér að neðan. Óháð því hvort lyfjaskrá staðall er haldið, umfjöllun skal veitt af mögulegum og raunverulegum óhreininda sem stafar af myndun, framleiðslu eða niðurbrot á API. Þetta ætti að ná upphafsefni, by-products, intermediates, hendinn óhreinindi og niðurbrotsefni og ætti að innihalda efnafræðilega nöfn, mannvirki og uppruna óhreinindum. Umfjöllun um lyfjaskrá API ætti ekki að takmarkast við óhreinindi sem tilgreind eru í API gæðalýsingu. Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að draga saman upplýsingar um APIrelated og ferli sem tengist óhreinindi. Í QOSPD, Hugtakið "uppruna" vísar til þess hvernig og hvar óhreinindi var kynnt (e.g. "Synthetic milliefnisins úr skrefi 4 nýmyndunarinnar "eða" Potential aukaafurð vegna umröðunnar úr skrefi 6 á myndun "). Það ætti einnig að ábending ef óhreinindum er var myndefni af API. The ICH mörk til að tilkynna, identification (er notað til að stilla takmörk fyrir einstaka óþekktra óhreinindi) og hæfi eru ákvörðuð á grundvelli hugsanlegra váhrifa á saurugleik, e.g. með hámarks dagsskammti (MDD) í API-. Því að API til eru í mörgum formum skammtaformum og styrkleika sem gegna mismunandi MDD gildi, það er mikilvægt að þröskuldarnir og samsvarandi stjórntæki fyrir hvert kynningar teljast til að tryggja að áhættan stafar af óhreinindum hefur verið beint. Þetta er venjulega gert með því að nota hæsta mögulega daglega alvarlegu, frekar en viðhaldsskammtsins. Fyrir afurðir eru utan meltingarvegar Hámarksskammtur klukkutíma fresti skammtinn af API ættu einnig að vera. Það er viðurkennt að API af hálf-tilbúnum uppruna falla ekki undir gildissvið ICH óhreininda viðmiðunarreglum. However, allt eftir eðli API og því er varðar umfang breytingu með efnafræðilegum aðferðum sskýrslaegkennsl og hæfireinindi (e.g. reporting, identification and qualification) gæti verið framlengdur til að eiga við API af hálf-tilbúnum uppruna. As an illustrative example, An API sem undanfara sameind, var afleidd af gerjun með því, eða einstaklingur afurð jurta- eða dýraríki sem, sem hefur síðan gengið í gegnum nokkrar breytingu með efnafræðilegum aðferðum viðbrögð, myndi venjulega falla undir gildissvið ICH óhreininda viðmiðunarreglum, Þegar um er API sem hafði þann eina efna skref var myndun af a saltið úr gerjunarafurðinni almennt myndu ekki. Það er litið svo á að það er einhver breiddar- fyrir þessar tegundir af API. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, breyting á framleiðslu eða uppruna getur leitt til viðbótar óhreinindi sem eru ekki nægilega stjórnað af opinberum compendia gæðalýsingu. Þess vegna, hver PD er að meta sérstaklega að leggjast að íhuga mögulega óhreinindi sem NMTna að koma frá fyrirhugaðri leið(s) nýmyndunar. Af þessum ástæðum ICH mörk fyrir ótilgreinda óhreinindum (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg á dag inntaka (ef það er lægra) fyrir APIs að hafa MDD ≤ 2 g / dag) eru almennt mælt með, frekar en almenn mörk fyrir ótilgreinda óhreinindi sem geta birst í opinberu compendia gæðalýsingu, sem gæti hugsanlega verið Jafnframtildandi ICH mörk. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. The takmörk tilgreind fyrir sem óhreinindi í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá er almennt talin vera hæfur. Eftirfarandi er til viðbótar valkostur fyrir hæfi óhreininda í núverandi API: The takmörk fyrir til óhreininda er til rannsóknir í fyrirliggjandi API getur verið samþykkt því að bera saman niðurstöður prófana til óhreininda sem finnast í núverandi API við það sem sést í frumkvöðull afurð en áður með sama staðfesti, stöðugleiki sem gefa til kynna greiningarferlið (e.g. samanburðar (hár-vökvaskiljun (HPLC) studies). Ef sýni af frumkvöðull vörunnar eru ekki í boði, er íbótarsniði má einnig hægt að bera saman yfir í annað prequalified FPP með sömu íkomuleið og svipuð einkenni (e.g. tafla annars vegar og hylki). Það er mælt með því að rannsóknir verða gerðar á sambærilegum sýnum (e.g. sýni af svipuðum aldri) til að fá fram marktækan samanburð af óhreinindum snið. Stig af óhreininda sem eru fengnar úr námi skv hröðunarfasa eða stressuð geymsluskilyrði eftir frumkvöðull eða prequalified FPP eru ekki talin viðunandi / hæfur. Tiltekin óhreinindi til staðar í núverandi API er talin hæfur ef magn af óhreinindanna í núverandi API endurspeglar þau gildi sem koma fram í frumkvöðull eða prequalified FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting theupphafsefni, hvarfefniia foraukaafurðaties should be provided. Þetta er stofnað með því að miðað við auðkenningu og um réttindi og hæfi greinimörk API-Skyld óhreinindi (e.g. starting materials, by-products, intermediates, kíral óhreinindi og niðurbrotsefni) og styrkleikamörk fyrlr aðferð-Skyld óhreinindi (e.g. afgangsefiii) í samræmi við gildandi viðmiðunarreglur ICH (e.g. Q3A, Q3C). Auknum ættu að teljast hámarks leyfilegu mörk. However, þeirra marka sem eru töluvert meiri en framleiðsluforskriftina ferli hæfileiki eru almennt mælt. Af þessari ástæðu, um móttöku viðmið eru einnig sett með hliðsjón af raunverulegum styrk óhreinindi finnast í nokkrum lotum af API frá hverjum framleiðanda, þar á meðal Magn efnanna í lotur eru notaðar til að samanburðarprófanirnar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Þegar tilkynnt niðurstöður um megindlegt prófunum, raunverulegar tölulegar niðurstöður ættu að vera frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist". Í þeim tilvikum þar sem mikill fjöldi lotur hafa verið prófuð og það er ásættanlegt að draga saman niðurstöður allra lotum prófaðir með ýmsum niðurstöðum greiningar. Ef það eru greind óhreinindi tilgreindar í opinberri compendia gæðalýsingu sem eru ekki stjórnað af fyrirhuguðum venja í húsinu greiningu aðferð, rökstuðningur fyrir útilokun þeirra frá venjubundnum greininga skal veitt (e.g. "Óhreinindi D, E og F eru talin upp í alþjóðlegu lyfjaskránni (Ph.Int.) Fræðilega ekki hugsanlega óhreinindi af fyrirhugaðri leið nýmyndun notuð af framleiðanda X "). Ef ásættanlega skýringu hægt sé að afla það ætti að vera sýna fram á að venja í húsinu aðferð er fær um að aðgreina og mæla óhreinindi sem tilgreind eru í opinberu compendia gæðalýsinguna á viðunandi stigi (e.g. 0.10%). Ef slík sýning er ekki hægt að framkvæma, rannsókn er einu sinni ætti að fara fram að beita lyfjaskránni aðferð eru við ýmsar lotur til að sýna fram á fjarveru var óhreinindunum sem talin eru upp í lyfjaskrá. I flokki II leysi(s) voru notaðir áður en síðasta skrefið í framleiðsluferlinu Veita má undanþágu frá venjubundið eftirlit í API forskriftirnar, ef góð rök koma fram. Skil á niðurstöðum sýna minna en 10% af ICH Q3C takmörk (valkostur I) leysisins(s) í þrisvar sinnum í röð í framleiðslulotum-mælikvarði eða samfellt í sex pilot-lotum af API eða hentugs milliefni myndi teljast ásættanlega skýringu. Síðasta skrefið leysar sem notaðir eru í ferlinu ætti alltaf að hafa reglubundið stjórnað í endanlegri API. Fyrir leiðbeiningar um ásættanleg mörk fyrir marka leysi er átt við ICH Q3C. The takmörk til leifa trímetýlamín (TEA) er annað hvort 320 ppm á grundvelli ICH Q3C I eða 3.2 mg / sólarhring á grundvelli heimilt daglega útsetningu (PDE). Án þess að þekktar, komið mjög eitruð óhreinindi (eiturverkanir á erfðaefni) er notaður í aðferðinni eða mynduð sem aukaafurð ætti að ræða og hentugur eiga þó að vera lagt. Marka skal rökstyðja með viðeigandi tilvísun til fyrirliggjandi leiðbeiningar (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) eða USFDA Leiðbeiningar fyrir iðnað. Erfðaeiturhrif og krabbameinsvaldandi óhreinindi í lyfjaefni og afurða, ráðlagðir aðferðir) eða með því að veita tilrauna gögn um öryggi eða birt í ritrýndum tímaritum. Leifar af hvötum málmur notaður í framleiðsluferlinu og ákvarðaðir að vera til staðar í lotur af API eru til að stjórnast með forskriftum. Þessi krafa gildir ekki um málma sem eru vísvitandi hluti af lyfjamarkaði efnisins (svo sem jafiigildisjón af salti) eða málmar sem eru notuð sem lyfjafræðilegt burðare & ii í FPP (e.g. An járnoxíð litarefni). Leiðarljósið um lýsingarmarkanna fyrir leifar af hvötum úr málmi eða málmi prófunarefna (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) eða einhverjar sambærilegar aðferðir er hægt að nota til að taka á þessu máli. Krafan yfirleitt ekki við um framandi aðskotaefnum úr málmi sem eru meira viðeigandi beint af GMP, góðar starfsvenjur dreifing (landsframleiðsla) eða önnur viðeigandi gæði ákvæðið eins þungur málmur próf í gæðalýsingar viðurkenndra lyfjaskrám sem ná málm mengun upprunnar frá framleiðslutækjum og umhverfi. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Eftirlit með API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Specification (name, manufacturer) Gæðalýsing fyrir API ætti að veita. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: '' Listi yfir prófunum, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. 'Á samræmi við leiðbeiningar' þýðir að API og / eða FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, þar sem meðal annars frá hverju API framleiðanda auk þessir af the FPP framleiðandans. API forskrift FPP framleiðanda skal birta samantekt í samræmi við töflu í QoS-pd sniðmátið í þáttunum: próf, acceptance criteria and analytical procedures (þar á meðal tegundir, sources and versions for the methods). ▪ Hið staðlaða lýst sem umsækjandi gæti verið opinberlega viðurkennt compendia staðall (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ varðandi efnagreiningaraðferðir, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC eða leysigeislabrotmælingu), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP eða í húsinu) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. Í þeim tilvikum þar sem það er meira en ein API framleiðanda, API útlistun FPP framleiðanda ætti að vera eitt saman sett af forskriftir sem er eins fyrir hvern framleiðanda. Það er viðurkennd aðferð að mæla fyrir um er í lýsingunni fleiri en eitt staðfestingu viðmiðun er og / eða greiningaraðferð verið meiri á einum breytunnar með yfirlýsingu "fyrir API frá framleiðanda A" (e.g. um er að ræða leifamar af leysiefninu). Allir non-venja próf ætti að vera skýrt auðkenndir sem slíkir og réttlætanlegt ásamt tillögu um tíðni ekki reglubundna prófun. The ICH Q6A leiðarljósi (6) lýsir tillögur um fjölda alhliða og sérstakar prófanir og viðmiðanir fyrir API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C og opinberlega viðurkennd lyfjaskrám. 3.2. S.4.2 Efnagreiningaraðferðir (name, manufacturer) The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa API ættu að vera. Eintök af Í húsinu greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að búa til próf árangri sem veitt er í PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Nema breytt það er ekki nauðsynlegt að veita afrit af opinberlega viðurkennt compendia greiningaraðferðir sem. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC-mælingu / óhreinindi aðferðum, gas litskiljun (GC) aðferðir) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman í húsinu greiningaraðgerðir af FPP framleiðanda til að ákvarða leifar leysiefna, assay and purity of the API, í kafla 2.3.S.4.2 megin við QoS-PD. má lýsa Aðrar aðferðir sem notaðar eru til að búa til ákvörðunarsvæði og hreinleika gögnin í PD í 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir þarf ekki að lýsa nema breytingar hafa verið gerðar. Þó HPLC er að öllu jöfnu talin aðferð við val til að ákvarða API-Skyld óhreinindi, aðrar litskiljunartækni aðferðir eins og GC og þunn-lags vökvaskilju (TLC) Einnig er hægt að nota ef þau eru nægilega fullgiltar. Því að ákvarða venslaðra efna, Kröfur skulu að jafnaði vera til staðar fyrir hvert af áðurnefndum óhreinindum, einkum þeim þekktir fyrir að vera eitrað og styrkur óhreinindanna skal magngreint eigin tilvísun þeirra staðla. Óhreinindi staðla má nálgast hjá lyfjaskrám (einstökum óhreinindi eða upplausn blöndur), á almennum markaði eða undirbúin í húsinu. Það er talið í lagi að nota API sem ytri staðall til að meta áhrif óhreinindum, að því tilskildu að svörunarstuðlarnir þessara óhreininda eru nægilega nálægt til þess sem API, i.e. milli 80 and 120%. Í þeim tilfellum þar sem Svörunarstuðullinn er utan þessara marka það getur samt verið ásættanlegt að nota API, enda er leiðréttingarstuðull er beitt. Gögn sem styðja útreikninga á leiðréttingarstuðli skal kveðið í húsinu aðferð. Ótilgreind óhreinindi geti magngreina þvf að nota lausn af API sem viðmiðunarstaðall við styrk sem er sem svarar til þau mörk sem tiltekin fyrir einstakar ótilgreindum óhreinindum (e.g. 0.10%). Prófið fyrir venslaðra efna í Ph.Int. Fræðilega fyrir lamivúdín þjónar sem dæmigerður dæmi. The kerfi hæfi próf (SSTs) tákna er óaðskiljanlegur hluti af aðferðinni og eru notuð til að tryggja fullnægjandi árangur af völdu vökvaskiljunarkerfisins. Að lágmarki, HPLC og GC hreinleika aðferðir ættu að fela í sér SSTs fyrir upplausn og endurtekningarnákvæmni. Fyrir HPLC aðferðum til að stjórna API-Skyld óhreinindi, Þetta er venjulega gert með því að nota lausn af API með styrkleika sem samsvarar mörkunum fyrir ótilgreinda óhreininda. Ályktun tveimur nánustu skolunartoppar er almennt mælt með. However, val á aðra tinda hægt að nota ef réttlætanlegt (e.g. val á eitruðum óhreinindum). In accordance with the Ph.Int. Section UM GREININGARAÐFERÐIR endurtekningarskilyrðinu prófið ætti fela í sér viðunandi fjölda samhliða sýna inndælingar. HPLC-mælingu á aðferðir ættu að fela í sér SSTs fyrir endurtekningarnákvæmni og auk þess annaðhvort flatarmál toppa asymmetry, fræðilegar plötur eða upplausn. Fyrlr TLC aðferðir, sem SSTs ætti að staðfesta getu kerfisins til að skilja og greina greiniefnis(s) (e.g. með því að beita blettur sem svarar til API í styrk sem samsvarar því sem til vinnst ótilgreint óhreininda). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (name, manufacturer) Analytical validation information, þar á meðal tilraunaeaena um efnagreiningaraðferðir notaðar við prófasem og þeim sem lagðar eru við reglubundna prófun á API sem FPP framleiðandinnær greiningaraðferðir sem notaðar eru til að búa til próf niðurstöður kveðið á PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, GC aðferðir) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.mæligreining og hreinleiki API að nota til að draga saman staðfestingu upplýsingar um þær greiningaraðferðir sem á FPP framleiðanda til að ákvarða leifar leysiefna, assay and purity of the API, í kafla 2.3.Seða 2.3.S.7.3D. maf the QoS-PDaðfestingarvirkni gögnum í öðrum tilgangi aðferðir sem eru notaðar til að búa til ákvörðunarsvæði og hreinleika gögnin í PD í 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Mismunandi heimildir sömu API eða FPP geta innihaldið óhreinindi og / eða niðurbrotsefni sem voru ekki talin í þróun gæðalýsingu. Therefore, Sýna skal fram að henti til að stjórna íbótarsniði af API stafa af viljandi upptökum í efnisritinu og compendia aðferð(s). Almennt sannprófun er ekki nauðsynlegt fyrir compendia API mæliaðferðum sem. However, Sýna skal fram sértæki tiltekins compendia aðferð prófsins ef það eru einhverjar hugsanleg óhreinindi sem eru ekki tilgreind eru í compendia gæðalýsingu efnisins. Ef opinberlega viðurkennd compendia aðferð er notuð til að stjórna API tengist óhreinindi sem eru ekki tilgreind í gæðalýsingu, fullur Gilding aðferðarinnar er gert ráð fyrir því er varðar þá óhreininda. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. maslingar eða fyrir tilgreindar óhreininda), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Hreinsunarvatninu aðferðir sýnið greindi ætti að vera API tindótt með óhreinindum í þéttni sem jafngilda forskrift takmörk sín. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Hópur greiningar (name, manufacturer) Lýsing lotur og niðurstöður greininga hópur skal veitt. Upplýsingarnar ættu annars lotunúmer, batch size, dagsetning og framleiðslu staður af viðeigandi API-lotur sem notaðar eru í almennri líffáanleiki biowaiver rannsóknunum, Forklínískar og klínískar upplýsingar (if relevant), stability, pilot, hækka og, if available, production-scale batches. Þessi gögn eru notuð til að koma á upplýsingar og meta samkvæmni í API gæðum. Niðurstöður greininga skal veitt af að minnsta kosti tveimur lotum af að minnsta kosti tilraunastærð úr hverju fyrirhuguðum framleiðslustað API og ætti að innihalda slatta(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. A á smáskala mælikvarða hópur ætti að vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópur. Afrit af vottorðum um greiningar, bæði úr API framleiðanda(s) og FPP framleiðanda, skal kveðið á profiled lotur og hvaða fyrirtæki sem bera ábyrgð á að útbúa niðurstöður skal bent. skal birta samantekt niðurstaðna úr prófum The FPP framleiðandans í QoS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. niðurstöður ekki verið prófað samkvæmt tillögu i forskrift). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Réttlæting af forskrift (name, manufacturer) Rök fyrir forritaskilalykilinn forskrift ætti að veita. A umfjöllun skal veitt á innkomu sumra, evolution of tests, analytical procedures andQ3Aceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Ef opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir hafa verið breytt eða skipt upp á umfjöllun um breytingar eða endurnýjun aðferð(s) should be included. The justification for certain tests, greininguna og viðmiðanir um móttöku hafi verið rætt í öðrum köflum PD (e.g. til óhreininda eða stærðardreifingu agnanna) og þarf ekki að endurtaka hér, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, og opinberlega viðurkennt lyfjaskrám. 3.2. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni (name, manufacturer) Upplýsingar um viðmiðunarstaðla eða viðmiðunarefni sem eru notuð til að prófa API skal veitt. Upplýsingar skulu veittar á viðmiðunarmyntfót(s) notað til að afla gagna í PD, sem og þeim til að nota við FPP framleiðanda í venja API og FPP próf. Uppsprettan(s) viðmFRÖKENunarlöndunum staðla eða efni sem notuð eru í prófun API skal veitt (e.g. sem eru notaðar til að bera kennsl, hreinleika og tilraunin rannsakar). Þetta gæti verið flokkuð sem aðal- eða efri staðla tilvísun. Hentug aðal Viðmiðunarstaðallinn ætti að fá úr opinberlega viðurkenndan lyfjaskránni uppspretta (e.g. BP, JP, and PUVEur. Ph.Int., USP) þar sem einn er til staðar, og lotunúmer skal veitt. Þar lyfjaskrá staðall er krafist fyrir API og / eða FPP, aðal Viðmiðunarstaðallinn ætti að fá frá þeirri lyfjaskrá hvenær boði. Primary Kröfur frá opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá heimildum þarf ekki frekari uppbyggingu útskýringu. Að öðrum kosti a frummæligrunn getur verið hópur af API sem hefur verið auðkennd að fullu (e.g. með IR, UV, NMR og massagreining (MS) greinir). Frekari hreinsun tækni getur verið nauðsynlegt til að mynda heild úr efni taldið nothæfir achemlcal viðmiöunarstaðli. Hinn hreina Kröfur um a chemical tilvísunarefninu treysta á fyrirhugaða notkun hans. A efna viðmiðunarefni lögð til fyrir sanngreiningarprófun krefst ekki nákvæmlega með hreinsun þar sem nærvera lítið hlutfall af óhreininda í efninu hefur oft engin merkjanleg áhrif á prófunina. On the other hand, efna Tilvísunarefni sem eiga að vera notaðar i prófunum ættu að búa yfir miklum hreinleika, (eins og 99.5% út frá þurrkuðum eða vatn / leysi ókeypis grundvelli). Absolute efni af aðal viðmiðunarmyntfót verður lýst og ætti að fylgja kerfinu: 100% mínus Lífræn óhreinindi (magngreina er með mælingu aðferð, e.g. HPLC eða DSC) mínus ólífræn óhreinindi mínus rokgjörn óhreinindi með því að vökvatap við þurrkun (eða vatn efni mínus afgangsefiii). A annar (eða í húsinu) viðmiðunartækið er hægt að nota með því að koma henni gegn hentugs aðal viðmiöunarstaðli, e.g. með því að veita læsileg eintök af IR á fyrsta og annars Viðmiðunarstaðlar rekið samhliða og með því að veita vottorð þess af greiningu, þar á meðal mæligreining búna aðal viðmiðunarstaðall. A annar viðmiðunartækið einkennist oft og metin og til er ætlast með viðbótar aðrar aðgerðir en þeim sem notuð eru í reglubundna prófun (e.g. Ef fleiri leysar eru notuð við viðbótar hreinsun aðferð sem eru ekki notuð til venjubundnar tilgangi). Kröfur skulu að jafnaði vera komið fyrir tilgreindar óhreinindum. Vísa til 3.2.S.4.2 fyrir frekari leiðbeiningar. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-lokunarbúnaði þess (name, manufacturer) Lýsing á ílát, lokunarbúnaður(s) should be provided, þar á meðal deili á efnum í byggingu hvers aðal umbúðaeiningarinnar, og forskriftir þeirra. The specifications should include description and identification (og gagnrýninn mál með teikningum, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. þeir sem veita ekki frekari vernd), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, samrýmanleika efni í byggingu með API, including sorption to container and leaching, og / eða öryggi efni í byggingu. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Forskriftir fyrir aðal hluti skal umbúðir veitt og ætti að láta fylgja sérstakt próf fyrir að bera kennsl (e.g. IR). Afrit af merkimiðum beitt á efri umbúðum API skal veitt og ætti skilyrði geymslu. In addition, nafn og heimilisfang framleiðanda API skal fram á umbúðunum, tillitS.7 Stöðugleikivort relabeling fer fram á einhverju stigi meðan á API dreifingarferlinu. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Stöðugleiki Samantekt og niðurstöður (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Samantektin skal ma niðurstöður, for example, frá afl niðurbrots- rannsóknum og streitu skilyrði, auk niðurstaðna með tilliti til geymslu og retest dagsetningu eða geymsluþoli, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, í þeim tilgangi að stöðugleika prófa er að: "Sönnur á hvernig gæði API eða FPP breytilegt með tíma undir áhrifum af ýmsum umhverfisþáttum, svo sem hita, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summskilyrðiresults from the stability studies and related information (e.g. conditions, próf breytur, ályktanir og skuldbindingar). Stress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, Álagspróf á API geta hjálpa þekkja líklegar niðurbrotsefna sem, í staðinn, geta hjálpað til að koma í veg fyrir niðurbrot leiðir og eðlislæga stöðugleika sameindinni og fullgilda stöðugleika sem gefa til kynna kraft greiningaraðferðir sem eru notaðar. Eðli álagspróf mun ráðast á einstaka API og gerð FPP ræða. má fara fram álagspróf á einni framleiðslulotu af API. Fyrir dæmi um dæmigerð skilyrði streitu vísa til kafla 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, auk, "Dæmigerð sett af rannsóknum á niðurbrotinu leiðir frá því að lyfjafræðilega virka þáttarins", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Tafla A1. Markmið álagspróf er ekki alveg draga API en að valda niðurbroti til að koma að litlu leyti, venjulega 10-30% tap of API by prófi ef borið er saman við óspilltu API. Þetta markmið er valin þannig að sumir niðurbrot á sér stað, en ekki nóg til að mynda efri vörur. Af þessum sökum skilyrði og tímalengd getur þurft að breyta þegar API er sérstaklega næm fyrir ákveðna streitu þáttur. Í sem ekkert hefur verið niðurbrotsefna eftir 10 dagana sem API er talið stöðugt undir því sérstaka áherslu ástandi. Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að taka saman niðurstöður álagspróf og ætti að innihalda meðferð skilyrði (e.g. temperatures, rakastig, styrkur lausnir og Lengd) og athuganir gefa um ýmsu breytur próf (e.g. assay, niðurbrotsefni). Umfjöllun um niðurstöður ættu að varpa ljósi hvort Massajafnvægi sást. Photo stöðugleiki próf ætti að vera óaðskiljanlegur hluti af álagspróf. Hið staðlaða aðstæðum er lýst í ICH Q1B (22). Ef "varnar gegn ljósi" kemur fram í einu af opinberlega viðurkenndra lyfjaskrám fyrir API, það er nóg að staðhæfa "varnar gegn ljósi" í merkingum, í stað þess að mynd rannsókna á stöðugleika á við þegar ílátinu-lokun kerfi er sýnt fram á að vera ljós verndandi. Þegar til staðar og það er í lagi að veita viðeigandi upplýsingar birtar í vísindaritum (including, but not limited to, WHO Public Matsskýrslurnar (WHOPARs), European Public Assessment Skýrslur (EPARs)) til að styðja við bent niðurbrotsefna og leiðir. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, þ.mt upplýsingar í almenningi eða fengin úr vísindaritum. Uppspretta upplýsinga skal greina. Nauðsynlegur langtíma geymslu skilyrði fyrir API er 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Rannsóknir sem nær fyrirhugaða endurprófunartíma er gerð við framangreindum langtíma geymslu aðstæður mun veita betri fullvissu um stöðugleika API á aðstæður framboð keðja sem svara til þeirra Nígeríu umhverfisaðstæðum (i.e. Zone IVB). Önnur skilyrði skal studd viðeigandi sönnunargögn, sem kunna að fela í sér bókmenntir tilvísanir eða í húsinu rannsóknir, sýnir að geymslu á 30 C er óviðeigandi fyrir API. Fyrir API ætluð til geymslu í kæli og þeim sem eru ætlaðar til geymslu í frysti, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. API sem eru ætluð til geymslu undir -20 ° C ætti að meðhöndla um mál-by-case basis. Til að koma endurprófunartíma, að veittar séu upplýsingar um að minnsta kosti þrjú lotur amk tilraunastærð. Hafi framleiðslulotur ættu vera framleitt af sömu nýmyndun leiðinni og framleiðslu- lotur og með því að nota aðferð við framleiðslu og aðferð sem hermir endanlega aðferð til að að nota til framleiðslu lotur. Stöðugleikinn próf Stefnan ætti að vera í stuttu máli og ætti að vera gefið yfirlit yfir niðurstöður stöðugleika prófana í málsskjölunum og fram í töflunum í QoS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, ílát-lokunarbúnaði þess og lokið (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Svið niðurstöðum greiningar sem skiptir máli og allir þróun sem komu fram eiga að vera með. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Hvar aðferðir eru frábrugðin þeim sem lýst er í S.4.2, lýsingar og mat á þeirri aðferðafræði sem notuð er í námi stöðugleika skal veitt. Lágmarksupplýsingar sem þurfa á þeim tíma sem skila inn skjölunum (in the general case) eru sýndar í töflu 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) Hitastig Rakastig (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ° C / 65% ± 5% RH eða 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, próf forskriftir og próf tíðni. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, byggt á stöðugleika mat API. The WHO stöðugleika leiðbeiningar meðal fjölda áðurnefndar geymslu yfirlýsingar sem ætti að nota þegar stutt af rannsóknum stöðugleika. A endurprófunartíma skal dregið úr stöðugleika upplýsingar og skal birt á merkimiða flöskunnar. Eftir þennan lenging endurprófunartíma hópur of API ætluð til notkunar við framleiðslu á FPP væri hægt að greina þá aftur og síðan, ef í samræmi við forskrift, væri hægt að nota í stað (e.g. within 30 days). Ef þá aftur og fann samhæft, lotan ekki fá viðbótarfrest sem svarar til þess tíma komið fyrir endurprófunartíma. However, An API hópur getur að greina þá aftur mörgum sinnum og annað hluti af lotu það er notað eftir hverja retest, svo lengi sem það heldur áfram að vera í samræmi við forskrift. Fyrir API vitað er að eru óstöðugur (e.g. ákveðin sýklalyf) það er meira viðeigandi að koma á geymsluþol en lenging endurprófunartíma. Limited framreikningur á rauntíma gögnum úr langtíma geymslu ástandi utan mældrar svið til að lengja endurprófunartíma er hægt að gera á þeim tíma mats á PD, ef réttlætanlegt. Umsækjendur skulu hafa samráð við ich Q1E leiðarljósi (23) fyrir frekari upplýsingar um mat og framreikningi niðurstaðna úr stöðugleika gögnum (e.g. if significant change was not observed within 6 mánuði við flýta skilyrði og gögnin sýna litla eða enga breytileika, lagt endurprófunartíma gæti verið allt að tvöfalt tímabili sem langtíma gögn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Post-gerðarviðurkenningu stöðugleika siðareglur og stöðugleiki skuldbinding (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, skuldbinding skal til að halda áfram stöðugleika rannsóknir í því skyni að þétt koma endurprófunartíma. A written commitment (signed and dated) til að halda áfram langtíma próf yfir endurprófunartíma ætti að vera innifalið í skjölunum þegar við. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Þar sem stöðugleiki gögn voru ekki veitt fyrir þremur framleiðslu lotur, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Stöðugleiki siðareglur fyrir skuldbindingu lotur ættu að vera og ætti, but not be limited to, að eftirfarandi breytur: Number of batch(es) og mismunandi stærðir hópur, if applicable; viðeigandi líkamlega, efni, örverufræðilegur og líffræðilegar prófunaraðferðir; viðmiðanir fyrir samþykki; Tilvísun til prófunaraðferðir; Lýsing á ílát-kerfi til að loka(s); Testing tíðni; Lýsing á skilyrðum við geymslu (stöðluðum skilyrði fyrir langtíma prófun eins og lýst er í þessum viðmiðunarreglum og eru í samræmi við API merkingu, Nota skal);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. breytingar á þéttni niðurbrotsefna). Tilgangur áframhaldandi stöðugleika áætlunarinnar er að fylgjast með API og að ákveða að API haldist stöðugt og má búast við að vera stöðugt innan endurprófunartíma alla framtíð lotur. Að minnsta kosti einn framleiðslulotu á ári API (unless none is produced during that year) ætti að vera bætt við stöðugleika vöktunaráætlunarinnar og prófuð amk árlega til að staðfesta stöðugleika. Í vissum tilfellum, Aðrir lotur ættu að vera með. A written commitment (signed and dated) til áframhaldandi rannsóknir á stöðugleika, ætti að vera innifalið í skjölunum. Vísað er til kafla 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Nánari upplýsingar um yfirstandandi rannsóknir stöðugleika. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 með gögn um stöðugleika (name, manufacturer) Niðurstöður rannsókna á stöðugleika (e.g. neyddist rannsóknir niðurbrots- og streita skilyrði) skulu settar fram í viðeigandi sniði eins og tabular, graphical, eða frásögn. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Raunveruleg stöðugleika niðurstöður notaðar til að styðja fyrirhugaða endurprófunartíma ætti að vera innifalið í skjölunum. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Skammtari f (eða lokið Lyfjaafurð (FPP))  3.2. P.1 Lýsing og samsetef einhvermræddrar FPP (name, dosage form) Lýsing á FPP og samsetningu þess skal veitt. Upplýsingarnar ættu annars, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, styrkleikunum, Losunarbúnaðurinn (e.g. strax eða breytt (seinkað eða framlengd)), sem og eins og allir aðrir aðgreinanleg einkenni, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, sporöskjulaga, film-coated tablets, merktar með "50" á annarri hliðinni og deiliskoru á hinni hliðinni. Fyrirhugaðar XYZ 100-mg töflur eru fáanlegar sem filmuhúðaðar töflurcoated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. Listi yfir alla íhluti skammtaformsins, og fjárhæð þeirra á hverja einingu fyrir sig (including overages, if any), sem virka á íhluta, and a reference to their quality standards (e.g. compendia gæðalýsingar eða forskriftir framleiðanda).  Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að draga saman samsetningu FPP og tjá magn hvers efnisþáttar á hverja einingu fyrir sig (e.g. mg í hverri töflu, mg í hverju ml, mg í hverju hettuglasi) og hlutfall grundvöllur, þ.mt yfirlýsing af heildarþyngd eða ráðstöfunar skammtaeiningarinnar. Einstakar íhlutum fyrir blöndur þær, í húsinu (e.g. húðun) ætti að vera innifalið í töflunum atvikum. Allir íhlutir eru notuð í framleiðsluferlinu skal skráð, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 mg af virku efni f basa = 1.075 mg af virku innihaldsefni hýdróklóríði "). All overages should be clearly indicated (e.g. "inniheldur 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Hlutverk hvers efnisþáttar (e.g. þynningarefni eða filler, bindiefni, sundrast, smurefni, hálumiðillinn, kornamyndunarleysirinn, húðunarefni eða rotvarnarefni) should be stated. Ef það er hjálparefni framkvæma margar aðgerðir sem er ríkjandi virka ætti að tilgreina. The eigindlegri samsetningu, þar á meðal leysum, skal vera fyrir allan sér hluti eða blandar (e.g. skel hylkisins, colouring, blandar eða mark blek). Þessar upplýsingar (að undanskildum eru leysamir) er að vera skráð í upplýsingum um lyfið (e.g. samantekt á eiginleikum lyfs, labelling and package leaflet). Lýsing á meðfylgjandi endurupplausnarefnisins(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) sem eru fáanleg á almennum markaði eða að hafa verið metin og talin viðunandi í tengslum við annan vara málsskjölunum með NAFDAC, stutta lýsingu á blöndunartækjum þynningarefni(s) should be providedFyrir FPP fylgir með endurupplausnarefnisinsnt(s) sem eru ekki fáanleg á almennum markaði eða hafa ekki verið metin og talin viðunandi í tengslum viðeftir því sem viðlsskjölunum með NAFDAC, Upplýsingar um þynni(s) skal hafður í aðskilinni FPP hluta ("3.2.P"), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (og meðfylgjandi endurupplausnarefnisins, if applicable) Lýsa skal stuttlega, with further details provided under 3.2.P.7  Container-framleiðsluferli"Varan er í boði í HDPE glösum með pólýprópýlen loki (í stærðum 100s, 500s og 1000s) og í PVC / álpappír stakskammtaþynnum (in packages of 100s) (spil 5 × 2, 10 kort á pakkanum).”  Reference documents: ICH ílát-lokunarbúnaði þessceutical þróun (name, dosage form) The Pharmaceutical Þróun hluti ætti að innihalda upplýsingar um þróunarrannsóknir sem framkvæmdar eru til að koma að lyfjaform, að samsetningin, manufacturing process, container-closure system, örverufræðileg eiginleika og leiðbeiningar notkun eru viðeigandi í þeim tilgangi sem tilgreindur er í vörunni málsskjölunum. Rannsóknirnar, sem lýst hér eru að greina hana frá venjubundnum samanburðarprófunum sem gerð var í samræmi við forskriftir. Additionally, Í þessum kafla ætti að bera kennsl og lýsa samsetningunni og framleiðsluferlinu (gagnrýninn breytur) sem getur haft áhrif hópur samanburðarnákvæmni, vara árangur og FPP gæði. Stuðningsviðtöl gögn og niðurstöður úr sértækum rannsóknum eða áður útgefnu efni er hægt að koma fram innan eða fest við Pharmaceutical þróun hlutanum. Önnur stuðningsmeðferð gögn má vísað til viðkomandi forklínískum eða klínískum hluta vörunnar málsskjölunum. Pharmaceutical þróun upplýsingar skulu fela, at a minimum: skilgreiningu á gæðum miða myndefnaeiginleikanna (QTPP) eins og það snýr að gæðum, Öryggi og verkun, miðað, for example, gjafarleiðina, dosage form, bioavailability, styrk og stððug; greining á hugsanlegum mikilvægum eiginleikum gæði (fyrr) á FPP þannig að viðunandi stjórn á eiginleikum lyfsins sem gætu haft áhrif á gæði; umfjöllun um hugsanlega CQAs API(s), burðarefnum og ílát-lokunarbúnaði þess(s) þar á meðal úrval af þeirri gerð, gráðu og upphæð að skila lyfjaafurð á viðkomandi gæði; umfjöllun um viðmiðanir við val á framleiðsluferlinu og stjórna stefnu sem þarf til að framleiða auglýsing fullt fundi QTPP á samræmdan hátt. Þessar aðgeum tæknileg skýrsla Series hluti af vöruþróun á með því að nota grundvallarreglur áhættustýringu yfir öllu lífsferli vörunnar (ICH Q8). Fyrir umfjöllun um fleiri lyfjafyrirtæki þróunarmál sérstaklega við þróun FDC tilvísun skal kafla 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Hluti af FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 lyfjafræðilega virki þátturinn (name, dosage form) The samhæfi API með burðarefnum talin eru upp í 3.2.P.1 ætti að ræða. Additionally, helstu eðlisefnafræðilega eiginleika (e.g.Aukld, leysni, particle size distribution, breytileg eða solid ástand formi) af API sem getur haft áhrif á árangur í FPP ætti að ræða. fyrir FDC, samhæfi API við hvert annað ætti að ræða. Eðlisefnafræðilega eiginleika API getur haft áhrif á bæði framleiðslu getu og árangur af FPP. Leiðbeiningar um rannsóknir á samrýmanleika er að finna í viðbæti 3 of the WHO GuidelineAlmenntstration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Auk þess að sjónræn skoðun, vökvagreiningu niðurstöður (assay, purity) eru nauðsynleg til að sýna fram á API-API og API-burðarefni eindrægni. In general, API-hjálparefnið eindrægni er ekki krafist að vera komið fyrir ákveðin hjálparefni þegar augljós er veitt (e.g. í samantekt á eiginleikum lyfs eða afurðar fylgiseðli) að sem burðarefnin eru til staðar var í samanburðarhópnum vörunni. 3.2. P.2.1.2 Hjálparefni (name, dosage form) Val á hjálparefnanna sem talin eru í 3.2.P.1, styrkur þeirra og einkenni þeirra sem geta haft áhrif á FPP árangur ætti að ræða með tilliti til hlutverks þeirra. Þegar velja hjálparefni þeim með compendia gæðalýsingu eru yfirleitt valinn og kann að vera krafist í ákveðnum löndum. Önnur úrræði eru í boði fyrir upplýsingar um viðurkennd hjálparefni og styrk þeirra, such as the US Food and Drug Administration (FDA) óvirk innihaldsefni fylgja (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. Notkun hjálparefna í styrk utan stofnað svið er hugfallast og þarfnast almennt réttlætingu. In addition, Tiltæk viðmiðunarmörk skal vísað sem fjalla tiltekna burðarefni til að forðast, til dæmis asólitarefni sem talin eru upp í EMA Guideline CPMP / 463/00. Annað leiðsögn eins WHO leiðbeiningum um þróun lyfja börnum: Stig til fjalla í mótun (32) er heimilt að veita gagnlegar almennar leiðbeiningar í þessum efnum. Svið í styrk eða val fyrir hjálparefni eru venjulega ekki samþykkt nema studd af viðeigandi ferlisgildingu gögnum. Where relevant, samhæfi niðurstöður rannsóknarinnar (e.g. um samhæfni við ein- eða tvígreint amín API hreinsað með laktósa) ættu að vera með til að réttlæta val á hjálparefni. Sérstakar upplýsingar ætti að veita ef þörf krefur (e.g. um notkun á kartöflusterkju eða kornsterkju). Þar andoxunarefni eru í mótun, skilvirkni fyrirhugaða styrkleikanum af andoxunarefni skulu rökstuddar og staðfest af viðeigandi rannsóknum á. Rotvarnarefni eru rædd í 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Lokið Lyfjaafurð (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 þróun samsetningarinnar (name, dosage form) Stutt samantekt sem lýsir þróun á FPP skal veitt, að teknu tilliti til fyrirhugaðri íkomuleið og notkun. Munurinn á samanburðar á líffræðilegu aðgengi eða biowaiver lyfjaform og efnablöndunni (i.e. samsetningu) og lýst er í 3.2.P.1 ætti að ræða. Niðurstöður úr samanburðar tilraunum in vitro (e.g. dissolution) eða samanburðarprófanir in vivo rannsóknir á (e.g. jafngildi) ætti að ræða, þegar við. Rótgróið multisource vara er einn sem hefur verið markaðssett af umsækjanda eða framleiðanda í tengslum við málsskjölin að minnsta kosti fimm ár og þar sem að minnsta kosti 10 framleiðslu lotur voru framleiddar frá fyrra ári eða, ef minna en 10 lotur voru framleidd í fyrra, ekki minna en 25 lotur voru framleidd í síðustu þremur árum. For products that meet the criteria of an established multisource product, allir hlutar P.2.2.1 málsskjölin og QoS-PD skal lokið að undanskildum P.2.2.1 (a). In addition, gæði vöru endurskoðun skal veitt sem lýst er í viðauka 2. Kröfur um rannsóknir á jafngildi skal taka tillit til, for example, þegar þau semja margar styrkleika og / eða, þegar lyfið(s) geta átt kost á að biowaiver. WHO tilvísun skjöl (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) Hafa skal samráð við. Vara sindur má mæla með eða krafist, for example, Þegar sindur er tilgreint í skráningu ráðlögðum samanburðarhópum vörum, eða þegar skipting í stafi hægra megin við skammta getur verið nauðsynlegt að í samræmi viSem lýsandi dæmi. Ef lagt FPP er starfssemisvirkan tafla með deiliskoru og rannsókn væri þörf til að tryggja einsleitni skammts borið í töflunni er brotanna. Gögnin sem veitt er í PD ætti að innihalda lýsingu á prófunaraðferðinni, einstök gildi, meðaltal og hlutfallslegt staðalfrávik (RSD) niðurstaðna. einsleitni próf (i.e. og einsleitni innihaldsins fyrir hættu skammtar, sem innihalda minna en 5 mg or less than 5% af þyngd hverju einingaskammtaformi hlutans, eða massa einsleitni í öðrum tilvikum) skal fara fram á hverju split hluta úr lágmarki 10 handahófi valið heilum töflum. As an illustrative example, fjöldi eininga (i.e. kljúfa) væri 10 helminga fyrir bisected töflur (helmingur hverri töflu er haldið í prófunina) or 10 fjórðu fyrir quadrisect töflur (fjórðungur hverri töflu er haldið í prófuninni). Að minnsta kosti einn hópur af hverjum styrkleika skal prófa. Helst rannsókn ætti að taka upp á úrval af hörku gildum. The skerandi af töflum skal fara fram á þann hátt sem myndi vera dæmigert fyrir það sem er notað sem neytandanum (e.g. handvirkt hættu af hendi). er hægt að sýna fram á einsleitni Prófun á þeim skipt skömmtum á a einn-tími fyrir sig og þarf ekki að vera bætt við FPP forskrift(s). Taflan lýsingu í FPP forskrift og í upplýsingum um vörur (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) ætti að endurspegla tilvist skoramerkingu og fylgiseðliætlað til framleiðslu á skammt sem börnum getur verið nauðsynlegt sýnidæmi um einsleitni innihaldsins sé tafla brotum. Where relevant, merkingu ætti fram að skora línan er eingöngu til þess að auðvelda að brjóta til að auðvelda kyngingu og ekki að skipta töflunni í tvo jafna skammta. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) og kynslóð af leysnihraði. Niðurstöður rannsókna sem réttlæta val á in vitro upplausnina eða lyflosun skilyrði (e.g. Búnaður, snúningshraðaval og miðlungs) should be provided. Gögn Einnig skal leggja fram til að sýna fram hvort aðferðin er næmt fyrir breytingum á framleiðsluaðferðum og / eða breytingar á einkunnum og / eða magni mikilvægum hjálparefni og kornastærð þar sem við. Upplausnarmiðlinum aðferð ætti að vera næmur fyrir öllum breytingum á vörunni sem myndi för með sér breytingar á einu eða fleiri af lyfjahvarfagilda. Notkun á einum stað próf eða uppleysingaríki bili Rök skulu færð miðað við leysni og / eða biopharmaceutical flokkun á API. Fyrir hægari leysa upp hraðlosandi vörur (e.g. Q = 80% in 90 minutes), í annað sinn lið má í ábyrgð (e.g. QQ =60% in 45 minutes). Breyttan losunarhraða FPP ætti að hafa þroskandi in vitro losunarhraða (dissolution) próf sem er notað til að venja gæðaeftirlit. Helst þetta próf ætti að búa yfir in vitro-I lifandi Ifkama fylgni. Niðurstöður sýna fram á áhrif á pH lesið af leysnihraði skal skilað ef við á fyrir gerð skjala skammtaformi. Fyrir framlengdur losun FPP, prófunaraðstæður ætti að vera stillt til að ná allt tímabil af áætluðum útgáfu (e.g. að minnsta kosti þrjú próf millibili valin fyrir 12-klukkustunda losun og aukaleg rannsókn millibili f aukinni lengd losunarstað). Einn af the próf stig ætti að vera á frumstigi lyflosun (e.g. á innan við klukkutíma) til að sýna fram skortur á skammti undirboð. Á hverjum prófunarpunkti, ætti að vera stillt efri og neðri mörk fyrir einstakra eininga. almennt, viðurkenning svið á hvert milliefni prófunarpunkti skal ekki vera meiri 25% eða ± 12.5% af miðuðu gildi. Uppleysieiginieikar niðurstöður skal skilað fyrir nokkrum fullt, þar á meðal þessara hlutasamninga sem notuð eru til lyfjahvarfa- og líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Yfirmagn (name, dosage form) Ef um yfirmagn í efnasamsetningfjölbreytnilýst er í 3.2.P.1 skal rökstyðja. Réttlæting á yfirmagn að bæta fyrir tap á framleiðslu skal veitt, þ.mt upplýsingar um skref(s) þar sem tap á sér stað, ástæður fyrir tap og hópur greining út gögn (magngreiningar niðurstöðum). Yfirmagn í þeim eina tilgangi að lengja geymsluþol the FPP eru almennt ekki viðunandi. 3.2. P.2.2.3 Eðlisefnafræðileg og líffræðilegir eiginleikar (name, dosage form) Færibreytur sem skipta máli við frammistöðu FPP, td pH-gildi, jónstyrks-, dissolution, endurdreifingin, blöndun, particle size distribution, samansafn, polymorphism, rheological eiginleikar, Iffvirkni eða styrkleika, og / eða ónæmissjúkdómur virkni, skal beint. 3.2. P.2.3 Framleiðsluferli þróun (name, dosage form) Val og hagræðingu í framleiðsluferlinu sem lýst er í 3.2.P.3.3, einkum gagnrýna þætti hennar, ber að skýra. Where relevant, aðferð við dauðhreinsun skal skýra og rökstyðja. Where relevant, rök fyrir vali á smitlausum vinnslu eða öðrum aðferðum sem ófrjósemisaðgerð yfir útstöð dauðhreinsun ætti að veita. Munur á milli framleiðsluaðferðum (es) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, í því skyni að uppfylla kröfur kafla P.2.3, kafla P.2.3 (b) á skjölunum og QoS-PD skal lokið og skal skilað með gæði vöru endurskoðun sem fram kemur í viðauka 2. Leiðbeiningarnar sem fylgir gildir um allar aðrar vörur sem hluta P.2.3 skal lokið í heild sinni. Rökin fyrir því að velja tiltekna lyfjaafurðina (e.g. Dosage form, sending kerfi) should be provided. Vísindaleg rök fyrir vali á framleiðslu, fylla og umbúðir ferli sem getur haft áhrif á FPP gæði og árangur ætti að skýra (e.g. Blautt gruggið með því að nota háhraða kvöm). API streita niðurstöður rannsóknarinnar má með í rökstuðningi. Allir þróunarstarf skuldbundið til að vernda FPP frá rýrnun ætti einnig að vera með (e.g. varið er gegn ljósi eða raka). Vísindaleg rök fyrir vali, hagræðingu og umfang-up of framleiðsluaðferðarinnar sem er lýst í 3.2.P.3.3 ber að skýra út, einkum mikilvægum þáttum (e.g. tilsatshastighet að kyrna vökva, massing tími og gruggið loka endapunktur). A umfjöllun um mikilvæga þætti ferli (CPP), eftirlit og robustness með tilliti til QTPP og CQA vörunnar skal vera innifalinn (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container-lokunarbúnaði þess (name, dosage form) Á hæfi ílát-kerfi til að loka (sem lýst er í 3.2.P.7) notaður til geymslu, transportation (shipping) og notkun á FPP ætti að ræða. Þessi umræval á efni, vernd gegn raka og ljósion from moisture and light, samrýmanleika efni í bþar á meðal Rakasogið saman við ílát og útskolunion to container and leaching) Öryggi á efni í byggingu, og árangur (svo sem eins og endurtakanleika skömmtum dreifingar úr tækisins þegar sett fram sem hluti af FPP). Krafna að staðfesta hæfi gámur-Lokunarbúnaður samband efni(s) ráðast á skammtaformi og íkomuleið. Lyfjaskrám veita staðla sem krafist er fyrir umbúðum, including, for example, the following: - gler ílát: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 er gerð grein fyrir almennar leiðbeiningar fyrir hin ýmsu skammtaform til rannsóknunum einu sinni til að koma á hæfi ílát-kerfi til að loka í snertingu við efni sem. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (þar á meðal ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (ófrjósemisaðgerð afvetnun hluti) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (flutningar / Rakasogið) × × Moisture permeability      × (upptaka) × (usually loss) × (yfirleitt tap) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted.  aE.g. húðun slöngur, siliconization af g×mmítappa, brennistein meðhöndlun á ampúlur eða glös.   bNot required if product has been shown to be photostable. Fyrir á föstu formi til inntöku skammtaformum og solid API, fylgni við reglur um plastefnum sem komast í snertingu við matvæli (for example (EU) No. 10/2011 (40)) því ásættanlegar. Á hæfi ílát-kerfi til að loka notaður til geymslu, transportation (shipping) og notkun hvers kyns fullunnar eða í vinnsluferlinu semsamgöngurfoShippingr eða magn FPP) Einnig skal fjallað. Nauðsynlegt er að sækja tæki til að fylgja með ílát-kerfi til að loka til að gefa inn vökva til inntöku eða fast efni (e.g. solutiÍ samræmi við Ph.Intg duft eða kymi), Í hvert skipti sem pakki gerir ráð fyrir endurtekinna skammta. In accordance with the Ph.Int. Almenn undirbúningur kafli á fljótandi fýrir notkun um munn: '' Hver skammtur til frá a multi-stakskammtaílát er gefið með því að nota búnað sem hentar til mælingar ávísað rúmmál. Tækið er venjulega skeið eða bolla fyrir bindum 5 ml eða margfeldi af þeim, eða til inntöku um munn sprautu fyrir aðra bindi eða, fyrir dropum til inntöku, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, niðurstöður úr rannsókninni, skulu að því tilskildu að sýna fram á endurtakanleika tækisins (e.g. samfelldri dreifingu á þeirri stærð sem stefnt), almennt á lægsta tilætluðum skammti. Sýni af tækið ætti að vera veitt með allri einingÁsamt.2. P.2.5 örvera eiginleika (name, dosage form) Þar sem það er viðeigandi, Örverufræðilegir eiginleikar lyfjaformsins ætti að ræða, including, for example, forsendurnar þess að þau skila örveru limits prófanir fyrir non-sæfð lyf og val og skilvirkni af rotvamarefni kerfa í afurðum sem innihalda rotvarnarefni. For sterile products, the heiðarleiki af the ílát-kerfi til að loka til að koma í veg fyrir örverumengun ætti að vera beint. Þegar örverueyðandi rotvarnarefni er innifalið í blöndunni, Upphæð ætti að vera réttlætt með framlagningu niðurstaðna úr tilraunum á vörunni sem er samsett með mismunandi styrkleikum á rotvarnarefni(s) til að sýna fram á kosti nauðsynlegum en samt virkum styrk. Árangur miðilsins skulu rökstuddar og staðfest af viðeigandi rannsóknum (e.g. USP eða Ph.Eur. almenn kaflar um rotvarnarefni) með því að nota til lotu af the FPP. Ef neðri mörk fyrir fyrirhugaða staðfestingu viðmiðun fyrir greiningunni á rotvarnarefni er minna en 90.0%, skilvirkni miðilsins ætti að vera komið með Lota af FPP sem inniheldur er staðsettur þykkur nein rotvarnarefni sem svarar til neðri fyrirhugaða viðmiðunum um samþykki. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), einnar fyrsta stigs stöðugleika framleiðslulotu af FPP ætti að prófa fyrir að hafa áhrif á nein rotvarnarefni (í viðbót við varðveisluefni content) á fyrirhuguðu geymsluþol til staðfestingar, án tillits til þess hvort er munur á milli útgáfu og shelflife VIÐMIÐANIR fyrir rotvarnarefni efni. 3.2. P.2.6 Samhæfni (name, dosage form) The samhæfi FPP og endurupplausnarefnisins(s) eða skömmtunarbúnaðarins (e.g. botnfelling of API í lausn, ásogi á innspýting skipum, stability) skal beint til að veita viðeigandi og nægilegar upplýsingar á merkingum. Þegar tæki er nauðsynlegt fyrir fljótandi inntlausnir fast efni (e.g. solutions, emulsions, sviflausnir og duft og kimi til slíka blöndunar) sem er ætlað að vera gefið strax eftir að hafa verið bættir við tækið, sem rannsóknir á samrýmanleika sem getið er í eftirfarandi málsgreinum er ekki krafist. hvar sæfð, blandaðar lausnir eru til að þynna enn frekar, Sýna skal fram eindrægni með öllum þynningarefni, við það þynningu lagðar eru í merkingu. Þessar rannsóknir Helst á að fara fram á aldrinum sýnum. Ef merking er ekki tilgreina tegund gáma, samhæfi (með tilliti til þáttum eins og útliti, pH, assay, magn einstakra og heildar niðurbrotsefni, í staðinn fyrir einhvern sýnilegar agnir og extractables frá umbúðahluta) Sýna skal fram á í gleri, PVC og pólýólefín ílát. However, ef einn eða fleiri ílát eru greind í merkingu, samhæfni íblöndunarlausna þarf að vera aðeins og sýnt er I sem tilgreind eru ílát. Rannsóknir ætti að ná tímalengd geymslu tilkynnt í merkingu (e.g. 24 tímar við stjómaðar stofuhita og 72 klst við kælingu). Ef merking skilgreinir samtímis gjöf með öðrum FPP, skal fram á samrýmanleika með tilliti til helstu FPP sem og gefið Nafniðinetfang(iog ábyrgð hvers framleiðandafyrir blönduna, við ákog uP.3 Framleiðslagaðan framleiðslustað eða aðstöðu sem tengist framleiðslu og prófunum skal veitaa)Aðstaða sem taka þátt í framleiðslu.2umbúðirramleiðandi(s) (name, dosage form) The Ef ákveðnar fyrirtæki eru ábyrg einþar á meðal verktakaumuding contractors, and each proposed þetta ætti að koma skýrt framlved in manufacturing and testing should be provided. The faciliListi yfir framleiðendur eða fyrirtæki ættu að tilgreina raunverulegan heimilisföng framleiðslu eða framleiðslustaðare þáttblþ.mt blokkific steps (e.g. frafrekar en stjórnsýslu skrifstofure clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) og eining(s)), rather than the administrative offices. Fyrir blöndu af á API með burðarefni, sambland þessa API með hitt efnið er talin vera fyrsta skrefið í framleiðslu á lokaafurðiþegar við áe, blandan er ekki falla undir skilgreiningu á API. Einu undantekningarnar eru í þeim tilvikum þar sem API er ekki til á eigin spýtur. Similarly, fyrir blöndu af API, sambland þessa API er talin vera fyrsta skrefið í framleiðslu á lokaafurðina. Staður fyrir slík skref framleiðslu ætti að vera skráð í þessum kafla. A gilt framleiðsluleyfi fyrir lyfjafyrirtæki framleiðslu, auk markaðsleyfis, skal skilað til að sýna fram á að varan sé skráð eða leyfi í samræmi við gildandi reglur (Module 1, 1.2.2). Fyrir hverja vefsíðu þar sem mikil framleiðsla skref(s) fari fram, when applicable, hengja WHO-gerð vottorð um GMP gefið út af lögbæru yfirvaldi í skilmálar af WHO vottunarkerfi á gæði lyfja áhrifamikill í alþjóðlegum viðskiptum (Module 1, 1.2.2). Réttlæting fyrir hvaða mismun á vörunni í landi eða löndum gefur út WHOtype vottorð(s) Þegar það er munur á vörunni sem þessi umsókn er lögð fram og að markaðssetja í landi eða löndum sem veitti WHO-gerð vottorð(s), það er nauðsynlegt til að afla gagna til að styðja notagildi vottorðsins(s) Þrátt fyrir mismunandi. Eftir því sem við, það kann að vera nauðsynlegt að veita staðfestingu gagna til dæmis fyrir mismunandi staður af framleiðslu, upplýsingar og mótun. Athugið að einungis lítill munur eru líklegri til að vera viðunandi. Mismunur á merkingu gámur þarf venjulega ekki hægt að réttlæta.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, þessi vara hefur verið tekin af markaði og / eða þetta forrit til markaðssetningar hefur verið hafnað, frestað eða afturkallað (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 og No. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 framleiðsluforskrift (name, dosage form) A framleiðsluforskrift skal að því tilskildu að inniheldur lista yfir alla þætti á skammtaforminu til að nota í framleiðsluferlinu, magn þeirra á hvern lotu fyrir sig, including overages, and a reference to their quality standards. Á töflunum í QoS-pd sniðmát ætti að nota til að draga saman framleiðsluforskrift af the FPP vegna hverrar áformaðrar atvinnuskyni stærð lotunnar og að tjá magn af hvers efnisþáttar á hvern framleiðslulþar á meðal overagessun til gæðastöðlum þeirraa mælikvarði á lotu. Allir íhlutir eru notuð í framleiðsluferlinu skal vera innifalinn, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. &þeim sem er hægt að fjarlægja meðan á vinnsluirkur efnisþáttog allir aðrirríð "). All overages should be cleaEf FPP er sett saman meog Ph.Eur nota virka hlutasvþá Samsetning til að virka innihaldsefninu ætti að vera skýrt til kynna. The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP,Allar yfirmagn skal skýrt fram, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalyfirmagn af API til að bæta fyrir tap framleiðslu "eriThe hluti ætti lýst með réttum eða sameiginlegum þeirra nöfn3.gæðastaðlará framleiðsluferli og ferli eftirlits (name, dosage form) A flæðiribekk þeirraað gef"Örkristallaður sellulósi NF sPH efni inn og sérstakar tæknilega eiginleikag þar Frostþurrkaðaeförgerðuiluppleystu er eða ýrtirlits afurðarinnar er gerðar skal bera kennsl á. Frásögn lýsingu á framleiðsluferlinu, þar á meðal umbúðir sem táknar röð af skrefum sem gerðar eru og umfang framleiðslu ber einnig að veita. Nýju ferla eða tækni og pökkun, semhitastigáhrif á gæði afurða skal lýst með meiri stig af smáatriðum. búnaður ætti, að minnsta kosti, auðkennd með gerð (e.g. steypast blender, in-line homogenizer) og vinna getu, where relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, svo sem tíma, temperature, eða ph. tengd tölugildi gildi geta kynnt sem búist svið. Tölugildi svið fyrir mikilvægum skrefum skal rökstudd í kafla 3.2.P.3.4. Í vissum tilvikum, umhverfisaðstæður (e.g. lágt rakastig gegn effervescent afurð) should be stated. Hámarks halda tíma fyrir lausu FPP fyrir lokaumbúðir skal fram. Íverutímann ætti að vera stutt af framlagningu gagna um stöðugleika ef lengur en 30 days. Fyrir í dauðhreinsaðar unnin FPP, dauðhreinsuðu síuninni með stórs og áfyllingu í endanlegrdagarlát helst samfellt; bújörð tími ætti að vera réttlætanskal tekið framum endurvinnslu á efni skal rökstyðja. Öll gögn sem styðja þessa réttlætingu skal annaðhvort vísað eða lögð inn í þessum kafla (3.2.P.3.3). UpplýsingarnP.3.3r að ofan ætti að vera saman í QoS-PD sniðmát og ætti að endurspegla framleiðslu fyrirhugaða auglýsing lotur. sjá Orðalisti (kafla 2) því er varðar skilgreiningar pilot-kvarða og framleiðslu-lotum. Til framleiðslu áUpplýsingar um gæði og eftirlit með milligöngu einangruð á ferli ætti að veitafylla og þéttingu), sem og dauðhreinsun breytur, þar á meðal fyrirAbúnað, ílát-lokunarbúnaði þess og flugstöðina ófrjósemisaðgerð. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Eftirlit með þýðingarmiklum áföngum og hefur milligöngu (name, dosage form) Critical steps: Prófanir og viðmiðanir um móttöku skulu veitt (með rökstuðningi, including experCritical Stepsgerðar á mikilvægum skrefum sem tilgreind eru í 3.2.P.3.3 í framleiðsluferlinu, til að tryggja að ferlið er stjórnað.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Dæmi um viðeigandi eftirliti með framleiðsluferlinu, eru: Granulations: moisture (mörk gefin upp sem svið), blend uniformity (e.g. litlum skömmtum af töflur), magn og tapped þéttleika og agnastærðardreyfingin; Solid vörur til inntöku: meðalþyngd, weight variation, hardness, þykkt, slitþol, og upplausnar reglulega um þjöppun, weight gain during coating; Hálffast efni: viscosity, einsleitni, pH; Transdermal dosage forms: mæligreining á API-límkennd blanda, weight per area of coated patch without backing; Innúðaskammtara: fylla þyngd eða rúmmál, leka próf, loki afhendingu; Dry innöndunartæki duft: magngreiningu á API-excipient blanda, raki, þyngd afbrigði af fyrir sig innihélt skammta á borð við hylki eða blöðrunum; vökvar: pH, eðlisþyngd, skýrleika lausna; Parenterals: appearance, skýrleika, fylla rúmmál eða þyngd, pH, síuprófunum heilindum, agnir, leka prófanir á lykjum, prefiltration og / eða pre-ófrjósemisaðgerð örverumengun próf. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 ferlisgildingu og / eða mat (name, dosage form) Lýsing, skjöl, og niðurstöður fullgiltum og / eða mat rannsóknir skal kveðið þýðingarmikla áfanga eða prófunum sem notuð eru í framleiðsluferlinu (e.gQ8staðfest á sæfingarferlinu eða aseptic vinnslu eða fylla). Veiruöryggis mat skal kveðið á 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, gæði vöru endurskoðun sem fram kemur í viðauka 2 má senda í stað upplýsingar hér að neðan. Eftirfarandi upplýsingar skal veita fyrir allar aðrar vörur: 1.     a copy of thFyrir vörur sem uppfylla skilyrði um fót multisource vörur hér; 2.     a commitment that three consecutive, framleiðslu-mælikvarði lotur af þessu FPP verður tekið til tilvonandi fullgildingu í samræmi við ofangreind siðareglur. Umsækjandi skal leggja fram skriflega skuldbindingu um að upplýsingar úr þessum rannsóknum verður í boði fyrir staðfestingu eftir forvalinu af hálfu NAFDAC skoðunarhópsins; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. fyrir sæfð lyf), afrit af ferli löggilding skýrslu skal kveðið á PD í stað 1. and 2. hér að framan. Eitt af því sem mest hagnýt form ferlisgildingu, aðallega fyrir nonsterile vörur, er endanleg prófun á afurðinni að því marki hærri en sú sem krafist er í daglegum gæðaeftirlit. Það kann að meðal annars felast í sýnatöku, langt umfram það sem kallað er á um í reglubundið gæðaeftirlit og prófa að eðlilega forskriftir gæðaeftirlit og oft fyrir tilteknar færibreytur eingöngu. Thus, for instance, nokkur hundruð töflur á lotunni má vigta til þess að ákvarða skammtað einingarskammta einsleitni. Niðurstöðurnar eru síðan greind tölfræðilega til að ganga úr skugga um "eðlilegan hlut" af dreifingu og til að ákvarða staðalfráviki frá meðalþyngd. Óvissurófi einstakar niðurstöður og til skammta einsleitni Einnig eru metin. Strong trygging er veitt að sýni tekin af handahófi hittast reglur ef öryggismörk eru vel innan compendia upplýsingar. Similarly, mikil sýnataka og prófun má framkvæma mÁ sama háttti til hvaða gæðakröfur. In addition, millistig stigum má fullgilda með sama hætti, e.g. tugir sýni má á að mæla fyrir sig til að sannprófa blöndun eða mölun stigum sem taflan er framleiðslu litlum skammti af með því að nota, og einsleitni innihaldsins próf. Ákveðnar vara einkenni geta stundum veriðÞannigppa-prófa. Thus, subvisual agnir í efnablöndum utan meltingarvegar má ákvarða með því að rafeindatækja, eða geta töflur eða hylki prófuð með tilliti til leysnihraði þeirra ef slíkar prófanir eru ekkl framkvæmdar á hvert lotu. Þar svið hópur stærðum eru fyrirhugaðar, það ætti að vera sýnt fram á að munur á stærð lotunnar myndi ekki neikvæð breytt einkennum úr lokaafurðinni. Gert er ráð fyrir að þeir þættir sem skráð er í eftirfarandi fullgildingu kerfi þyrfti að vera framlengd einu sinni enn skala upp er lagt á eftir forvalinu. Ferlið löggilding reglur skal fela í sér, but not be limited to, the following: Vísun í núverandi skipstjóra framleiðslu skjal; A umfjöllun um mikilvægum búnaði; Sem aðferðarbreyturnar sem geta haft áhrif á gæði FPP (mikilvægum færibreytum ferli (KÁS)) þar á meðal áskorun tilraunum og bilun ham aðgerð; Upplýsingar um sýnatöku: sýnatökustöðum, stigum sýnatöku, aðferðir við sýnatöku og sýnatökuáætlanir (þar á meðal aðaldráttum af blandara eða geymslu bakkar fyrir einsleitni prófunum á lokablöndunni); Prófun breytur og viðmiðunum um móttöku sem þar á meðal í ferlinu og losa forskriftum og samanburðarprófanir leysniferlar fullgildingarrannsóknunum lotur gegn framleiðslulotunni(es) sem notuð eru í líffáanleiki biowaiver rannsóknunum; Fyrirhugaðri greiningaraðferð eða vísun í viðeigandi hluta(s) á skjölunum sem; Aðferðir til að skrá og meta niðurstöður; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. Framleiðsla á dauðhreinsuð FPP þarf að eiga sér stað í vel stjórnað framleiðslu svæði (e.g. stranglega stjórnað umhverfi með mjög áreiðanleg aðferðir og viðeigandi eftirlit inprocess). Nákvæm lýsing á þessum skilyrðum, verklag og eftirlit skal kveðið, ásamt raunverulegum afritum af stöðluðum verklagsreglum fyrir eftirfarandi: Þvo, meðferð, ófrjósemisaðgerð og vetnissvipting á gámum, lokun og búnaður; Síun lausna; Frostþurrkun ferli; Leaker próf af fyllt og innsigluðum ampúlum; - endanleg skoðun á vörunni; - ófrjósemisaðgerð hringrás. The ófrjósemisaðgerð ferli er notað til þess að eyða eða fjarlægja örverur er líklega einn mikilvægasti aðferð við framleiðslu á FPP utan meltingarvegar. Ferlið getur nýtt röku hita (e.g. gufu), þurr hiti, síun, gaskennd ófrjósemisaðgerð (e.g. etýlen oxíði) eða geislun. Það skal tekið fram að flugstöðinni gufu ófrjósemisaðgerð, þegar hagnýt, er talin vera the aðferð að eigin vali til að tryggja ófrjósemi af endanlegri FPP. Therefore, vísindaleg rök fyrir því að velja aðra aðferð dauðhreinsun skal veitt. The ófrjósemisaðgerð ferli skal lýst í smáatriðum og ætti að vera að því tilskildu sannanir til að staðfesta að það verður að búa til dauðhreinsaða vöru með mikla áreiðanleika og að líkamleg og efnafræðilega eiginleika eins og tryggja öryggi af the FPP verður ekki fyrir áhrifum. Upplýsingar eins og Fo svið, sama hitabili og hámarki dvalartíma fyrir FPP og ílátið-lokun kerfi ætti að vera að því tilskildu. Enda þótt venjulegu gufusuðu lotum af 121 ° C fyrir 15 mínútur eða meira myndi ekki þurfa nákvæma rök, Slíkar rök skal bjóða þann skerta lotum hitastig eða hækkað hitastig lotum með styttri föld útsetning. Ef etýlen oxíð er notað, rannsóknir og viðmiðanir um móttöku að stjórna magni af leifum etýlenoxíðs og skyld efnasambönd. Allar síur sem notaðar eru skulu vera staðfest með tilliti til gatastærð, eindrægni með vöruna, Skortur á extractables og skortur á aðsogs af API eða einhverju innihaldsefnanna. Fyrir fullgildingu smitgát vinnslu á vörum meltingarvegar sem ekki er hægt að sjúkir dauðhreinsaða, uppgerð ferli rannsóknum ætti að fara fram. Þetta felur í sér fylla ílát með ræktunaræti við eðlilegar aðstæður, fylgt eftir með inkúberingu. Vísa til núgilleysariðbeiningum um upplýsingar NAFDAC eða WHO GMP. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control Hjálparefni Q9amQ10dosage form) 3ICH Q84.1 Upplýsingar (name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. Forskriftir frá umsækjanda eða FPP framleiðanda skal vera fyrir allan hjálparefni, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), þeir sem birtast ekki í eþar á meðal þeirra sem kunna ekki bætt við hvert lotu framlsýru og basa(e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Ef staðallinn krafa um hjálparefni er opinberlega viðurkenndur compendia staðallköfnunarefni eða kísill fyrir töppum burðarefnið er prófað í samræmi við kröfur þess staðals, frekar en reproducing upplýsingar sem finnast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu. Ef staðallinn og krafist er fyrir hjálparefni er a non-compendia Standard (e.g. í húsinu venjulegu) eða nær prófanir sem eru til viðbótar við þau sem birtast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu, afrit af forskrift fyrir hitt efnið ætti að veita. Fyrir vörur sem lögð NAFDAC fyrir skráningu, Okkar Hjálparefni með opinberlega viðurkenndum gæðalýsingu lyfjaskrárinnar skal nota. Undantekningar má réttlætanlegt. Hjálparefni af náttúrulegum uppruna, Örveruhámarki próf ætti að vera innifalið í útboðsskilmálum. Skiptesting er ásættanlegt ef réttlætanlegt (framlagðra Niðurstöður fimm framleiðslu lotur). Fyrir olíu úr jurtaríkinu (e.g. sojabaunaolía eða jarðhnetuolíu) skal fram á hvaða fjarveru aflatoxínum eða sæfiefni. Litirnir leyft til notkunar takmarkast viUS þær sem taldar eru í "japanska lyfjafræðilegum hjálparefnum", Evrópusambandið (EU) "Listi yfir leyfilegar matvælalitarefnum", og FDA "Óvirkur efni fylgja". For sér blöndur, Afurðin blaði birgisins með eðlislægum lyfjaformi skal skilað, auk forskriftir FPP framleiðanda um vöruna, þar á meðal kennsl próf. fyrir bragði, eigindlegum samsetningu skal skilað, auk yfirlýsingu sem hjálparefni í samræmi við reglur matvæla (e.g. USA eða ESB reglugerðir). Upplýsingar sem er talin trúnaðarupplýsingar má senda beint til NAFDAC af birgi sem ætti að gera tilvísun í kynningarbréf til sérstakra svipaða vöru. Önnur vottorð um í áhættuhópi hluti kann að vera krafist á mál-við-tilfelli fyrir sig. Ef frekari hreinsun fer fram á auðfáanlegar hjálparefni, upplýsingar um ferli hreinsunar og umbreyttar upplýsingar ættu að leggja fram. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Efnagreiningaraðferðir (name, dosage form) The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa hjálparefni ætti að veita, where appropriate. Afrit af greiningaraðferðir sem opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingar þarf ekki að vera lögð. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, er fyrir greiningar sem eru notaðar til að prófa hjálparefni ætti að veita, where appropriate. Afrit af upplýsingar um fullgildingu greiningaraðferða eru almennt ekki lögð fyrir prófun hjálparefni,Upplýsingar í 3.2.A.2fullgildingu í húsinu aðferðum þar sem við. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Réttlæting forskriftir (name, dosage form) Rökstuðning fyrir tillögu burðarefnisgruiinunum forskriftum ætti að veita, where appropriate. A umfjöllun um prófanir sem eru til viðbótar við þau sem birtast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu skal veitt. 3.2. P.4.5 Hjálparefni úr mönnum eða dýrum (name, dosage form) Um hjálparefni úr mönnum eða dýrum, upplýsingar skulu veittar um aðskotaefni (e.g. heimildir, specifications, lýsing á prófunum sem gerðar, og veirusjúkdómum Öryggisgögnin) (details in 3.2.A.2). Eftirfarandi hjálparefni skal beint í þessum kafla: gelatín, fosföt, sterínsýra, magnesíumsterat og öðrum sterötum. Ef innihaldsefni eru úr jurtaríkinu yfirlýsing þess efnis mun nægja. Um hjálparefni úr dýraríkinu, bréf til staðfestingar skA heill afrit af CEPjþar með talið hvaða viðaukaerskal vera í einingu án þess að hætta á að smita umboðsmenn dýr heilahrörnunar. Efni úr dýraríkinu skal forðast þegar það er mögulegt. Þegar boði CEP sýnir TSE-fylgni skal veitt. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6 Ný hjálparefni (name, dosage form) fleiri hjálparefni,(s) notað í fyrsta skipti í FPP er eða nýtt íkomuleið, nákvæmar upplýsingar um framleiðslu, eiginleikum, og eftirlit, með millivísunum gögn sem styðja öryggi (óklínískar og / eða klínísk) skal veitt í samræmi við API og / eða FPP sniði (Upplýsingar í 3.2.A.3). Ný hjálparefni eru ekki samþykkt af NAFDAC. Í þeim tilgangi að þessar viðmiðunarreglur, a ný hjálparefni Eins og skilgreint er í Q6A viðmiðunarreglum ich ersva skilgreining erð sömu íkomuleið) í vtilvísanir til greiningar aðferðir og viðeigandi viðmiðunum um samþykkidosem eru tölulegar takmörkcisviðoneða önnur skilyrði fyrir prófanir sem lýst erfoÞað staðfestir sett viðmið sem API eða FPP samræmist teljast viðunandi fyrir fyrirhugaða notkun þessto analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which þegar þau voru prófuð í samræmi við efnagreiningaraðferðir sem talin eru uppesmunu mæta þær viðmiðanir um móttöku sem talin eru uppcriteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. "Á samræmi við leiðbeiningar" þýðir að API og / eða FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical qudagsett og undirrituð af þeim starfsmönnumstifiedsá sem ber ábyrgð á gæðaeftirliti og gæðatryggingu deildf ætti að koma fram í PD umsækjanda (auk félagið ber ábyrgð á lokasamþykkt á FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance depaViðmiðanir fyrir samþykki og greiningaraðferðirskilin sett af forskriftheimildir og útgáfur fyrir þeim aðferðum semFPP (út) og í lok sem útbúinn er hillum-líf. Forskriftirnar skal birta samantekt í samræmi við á töflunum í QoS-PD sniðmeða í-hús talið á prófunuStandardtance criteria and analytical procedures (skráningu teendurskoðun númer og / eða dagsetningus for the methods). Hið staðlaframleiðandakjanda gæPh.Int.ð opinberlega viðugerð skal tilgreina hvers konar greiningaraðferð sem notuð) or ansjókennslurer’s) stanuppspretta vísar til uppruna greiningar mBPlsJPðsteratsion numberUSPd/or date) should be provided for vog útgáfupurposekenninúmer / útgáskal veitt fyrir tilgangi útgáfa stjórnate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV eða HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. Q6A viðmiðun ICH er grein tillögur um fjölda alhliða og sérstakar prófanir og viðmií húsinurir FPP. Upplýsingar ætti, at a minimum, próf fyrir útlit, identification, assay, purity, próf árangur (e.g. dissolution), líkamleg próf (e.g. loss on drying, hardness, slitþol og kornastærð), uniformity of dosage units, and, eins upplehreinleiki að bera kennsl og magnákvörðun búa yfir neinni eða efna rotvarnarefni (e.g. andoxunarefni) og örverufræðileg próf viðmiðunarmörk. Eftirfarandi upplýsingar veitir leiðbeiningar um sérstakar prófanir, sem eru ekki beint af Q6A viðmiðunarreglu ich er: ▪ samsetning FPP með föstum skömmtum (FDC-FPP): Greiningaraðferðir sem hægt að greina hvert API í viðurvist hins API(s) Þróa skal og fullgilda, Samþykktarviðmiðanir fyrir niðurbrotsefnum ætti að vera komið með vísan til API þau eru unnin úr. Ef óhreinindi leiðir af efnahvörfum milli tveggja eða fleiri API, ásættanlegra marka hans ætti almennt að reikna með hliðsjón af versta tilfelli (API með minni flatarmáli undir blóðþéttniferli). Að öðrum kosti er efnið slíkra óhreininda gæti reiknað út með tilliti til staðla tilvísun þeirra, A próf og mörk fyrir einsleitni innihaldsins sé er nauðsynlegt fyrir hverja API til staðar er í FPP á minna en 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Fyrir API(s) til staðar á ≥ 5 mg og ≥ 5% of the weight of the dosage unit, prófun og takmörk fyrir breytingu þyngd getur verið kombræðslumarkeinsleitni innihaldsins próf; Breyttan losunarhraða vörur: a þýðingarmikill API Release aðferð; Innöndun og nef vörur: samkvæmni gefnum skammti (um notkun lyfsins), Agna- eða dropastærðardreifingu prófílar (sambærilegt við sem notað er í in vivo rannsóknum þar sem við á) og ef við áform gegnum húðm, raka innihald, leka hlutfall, örverum mörk, rotvareinsleitni skammtaeiningum og þyngd tap; stílar: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: afhýða eða rýja gildi, meðalþyngd á svæðinu einingu og upplausn. Nema það er rétt réttlæting, ásættanlegt mörk fyrir API innihaldi FPP í losun forskrift sé ± 5% á miðanum og kröfu (i.e. 95.0-105,0%). Fyrir afurðir á borð við töflur, hylki og stílar þar prófun á einsleitni í efnablöndur stakskammta er krafist, prófun og takmörk fyrir og einsleitni innihaldsins er krafist þegar API er til staðar í FPP á minna en 5 mg or less than 5% of the weight of af þyngd er f einingarskammtif fyrir massa samræmis Beita má. Sleppa-prómg eða minna enngis boðleg tíl breytur eins og aAuk þessnsl á litar efni og örvera marka, þegar réttlætt með framlagðra stuðningsmeðferð niðurstöður fyrir fimm framleiðslu lotur. Þegar rök fyrir að sleppa-prófun hefur verið samþykkt af forskriftum skulu fela í sér neðanmálsgrein, þar sem fram kemur, at a minimum, eftirfarandi sleppa-krafna: að minnsta kosti á hverjum tíunda hópur og að minnsta kosti einn hópur árlega er prófað. In addition, fyrir sem sýnir stöðugleika þáttum eins og marka örvera, próf mun að ákveðnum tíma gefa út og í lok geymsluþolstíma meðan rannsókna á stöðugleika. Hvaða munur er á losun og geymsluþol prófanir og viðmiðanir um móttöku skulu greinilega merktir og réttlætanlegt. Athugaðu að slík muninn fyrir breytur eins og slit eru venjulega ekki samþykkt. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 Efnagreiningaraðferðir (name, dosage form) The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa FPP ættu að vera. Eintök af Í húsinu greiningar á hinum ýmsu sem notuð eru við Lyfjagerðarfræðileg þróun (ef það er notað til að búa til próf árangri sem veitt er í PD) as well as those proposed for routine testing should be promá finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QoS-PDningaraðferðir sem og staðfestingu upplýsingarkenndum compendia. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman greiningaraðferðir sem eru notaðar til að ákvarða greiningunni, related substances and þar á meðal tilrauna gögnsað er til kafla 3.2.S.4.2 þessara viðmiAnalytical löggilding upplýsingareiningar um greiningaraðferðir sem. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental dataTöflur til teknar upp á fjölda mismunandi greiningaraðferðir sem og löggilding upplýsingar fullgiltum skýrslur fyrir í húsinu greiningaraðferðir sem eru notaðar á meðan lyfjafyrirtæki þrauk þeirra lagt fyrirR.2glubundna prófun skal veittseHPLC-mælingu og óhreinindi aðferðirose proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, og GC aðferðir) má finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman staðfestinEins og viðurkennd af eftirlitsaðila og lyfjaskrám sjálfir gsannprófun compendia aðferðir geta vera nauðsynlegt tThe compendia aðferðir eins og þær koma eru oftast fullgilt byggðar á API eða FPP upprunalega td frá tiltekinn framleiðandasary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Sömu API eða FPP fengin úr mismunandi uppsprettum geta innihaldið óhreinindi og / eða niðurbrotsefni eða hjálparefnum sem voru ekki talin hafa á þróun samræmi við gæðalýsingu. Therefore, í efnisritinu og compendia aðferð(s) Sýna skal fram hentugurþvítirlit með fyrirhugaðrar FPP. Fyrir opinberlega viðurkenndum compendia FPP mæliaðferðum, sannprófun skal fela í sér kynningu á sérhæfni, nákvæmni og endurtekningarnákvæmni (Aðferðin nákvæmni). Ef opinberlega viðurkennd compendia aðferð er notuð til að stjórEf opinberlega viðurkenndur compendia staðall er krafist og í húsinu aðferð er notuð í stað þeirra flugmaðurndia aðferðrðar þá skyldra efna. If an officially recognizeætti að vera sýnt fram á jafngildi af inhouse og compendia aðferðumofÞetta gæti verið gert með því að framkvæma afrit greinir frá einu sýni af báðum aðferðum og veita niðurstöður úr rannsókninnionstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Fyrir aðferða til að ákvarða fyrir skyld efnasambönd, sýnið greindi ætti að vera lyfleysu tindótt með skyld efnasambönd í þéttni sem jafngilda forskrift takmörk sín. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.5.4 Hópur greiningar (name, dosage form) Lýsing á lotur og niðurstöður greininga hópur skal veitt. Upplýsingar um viðkomandi FPP lotur notaðir til að koma á upplýsingar og meta samkvæmni í framleiðslu skal veitt og ætti styrk og lotunúmer, batch size, Dagsetning og staður framleiðslu og notkun (e.g. sem notustöðugleikisamanburðarfjárhæðum líffáanframleiðslu-lotumnunum, forklínískum og klínískum rannsóef annsem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknunumon-scale batches). Niðurstöður greininga mynda af fyrirtækinu sem ber ábyrgð á lokasamþykkt á FPP (almennt umsækjandi eða FPP framleþetta eranda, if different from the applicant) skal kveðið á um ekki minna en tveir lotur amk tilraunastærð, eða um er að ræða einfaldan[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Niðurstöðurnar ættu að fela þá prófunum á lotu (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Afrit af vottorðum um greiningar fyrir þessi hópur ætti að koma fram í PD og fyrirtæki sem ber ábyrgð á að útbúa prófun niðurstöður ættu að vera greind. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Umfjöllunin ætti svið niðurstöður greineinstaklingur og alls óhreinindi próf ogaðilraunin rannsakar inþað ætti að vera tryggt að raunveruleg tölulegar niðurstöður eru frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist"ements such as “within limits” or “conforms” (e.g. "Magn úr hnignun vöru A var á bilinu 0.2 to 0.4 %”). Dissolution re"ts should be expressed, at a minimum, sem bæði meðaltal og á bilinu einstakra niðurstaðna. Recommendations for conducting and assessing compaTUmfjöllun og rök ættu að vera fyrir hvaða ófullnægjandi greiningaraukaded for any incompleteQ3Calyses (e.g. fyrir hvers konar færibreytur sem ekki eru prófuð í samræmi við fyrirhugaða forskrift). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Lýsing á eiginleikum óhreininda (name, dosage form) Upplýsingar um eiginleikum óhreininda skal veitt, Ef ekki áður veitt í "3.2.S.3.2 Óhreinindi". A umfjöllun skal veitt af öllum óhreinindum sem eru hugsanlega niðurbrotsefni (þar á meðal þeirra á meðal óhreinindanna sem tilgreind eru í 3.2.S.3.2 og mögulegar niðurbrotsefnum sem leiðir af samspili API með öskal veittjálparefni eða ílátið-lokunarbúnaði þess) og FPP fyrir ferli óhreinindi (e.g. leifar leysiefni og í sömu Framleiðsluferlið fyrir FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Réttlæting af forskrift(s) (name, dosage form) Rökstuðning fyrir tillögu FPP forskrift(s) should be provided. A umfjöllun skal kveðið áþróun prófanaa innkomu sumra, evolution of tests, analytical og breytingar frá opinberlega viðurkenndur compendia staðlicially recognized compendia standard(s). Ef opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir hafa verið breytt eða skipt,Rökin fyrir ákveðnar prófanir. Tgreiningaraðgerðir og viðmiðanir um móttökul procedures and acceptance criteria (e.g. niðurbrotsefni eða uppleysingu aðferðaþróun) hafi verið rætt í öðrum köflum PD oþó kross-tilvísun skal veittugh a cross-reference should be provided. Hafa skal samráð ICH Q6A fyrir þróun forskrifta fyrir FPP. 3.2. Bls.6 Viðmiðunarstaðlar eða efni (name, dosage form) Upplýsingar um viðmiðunarstaðla eða viðmiðunarefni sem eru notuð við prófanir á FPP skal veitt, Ef ekki áður veitt í "3.2.S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni". Sjá kafla 3.2.S.5 fyrir upplýsingar sem eiga að vera kveðið á stöðlum viðmiðunarefni eða efni. Upplýsingar skulu veittar á viðmiðunarefni frá FPP niðurbrotsefna, þar sem ekki eru í 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-lokunarbúnaði þess (naþar sem það er viðeigandiLýsing á ílát-lokun kerfi ætti að veita, þar á meðal deili á efnum í byggingu hvers aðal efnisþætti Forskriftir ætti að innihalda lýsingu og greininguescription and identification (og gagnrýninn mál, með teNon-compendia aðferðir með staðfestingudia methods (with validation) should be iEkki sérstöku hlutverki secondary hluti umbúðumcondary packaging components (e.g. þeir sem hvorki veita frekari vernd né þAðeins stutta lýsingu skal veittscSem gegna sérstöku hlutverki efri hluti umbúðumcoviðbótarupplýsingar skal veittformation should be provided.  Suitability information should be located in 3.2.P.2. Leiðbeiningum Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar um umbúðaOGyrir til lyfjagerðar (18) og opinberlega viðurkennd lyfjaskrám skal samráð um tillögur um umbúðir upplýsingar fyrir FPP. lýsingar, efni í byggingu og upplýsingar (félagsins ber ábyrgð á að pakka FPP, almennt FPP framleiðanda) skal kveðið á umbúðum hluti sem eru: Í beinu sambandi við skammtaforminu (e.g. ílát, lokun, Ferja, þurrkefni og filler); Notað fyrir afhendingu lyfja (þar á meðal tækinu(sýrulausnirgskammta lausnir, emulsions, sviflausnir og duft eða kymi til þess að endurgera lausn, fleyti eða sviflausn; Notað sem verndandi hindrun til að tryggja stöðugleika eða ófrjósemi; ▪          necessary to ensure FPP qualAðalblóðhlutunum umbúðir eru þeir sem eru í beinni snertingu við API eða FPPirect contact with the API or FPP. Forskriftir fyrir aðal hluti skal umbúðir innihalda sérstaka próf fyrir að bera kennsl (e.g. IR). Forskriftir tilnefningu fyrir mynd og filmu efni ætti að fela í sér mörk fyrir þykkt eða area þyngd. UpplýsingaP.8 Stöðugleikia hentugleika (e.g. hæfi) á ílát lokunarbúnaður skal fjallað í kafla 3.2.P.2. Comparative rannsóknir geta vera í ábyrgð vissar breytingar á efnisþátta umbúðum (e.g. rannsókn samanburðar sending (dropastærðardreifingu) um breytingu á framleiðanda dropateljara ábeÞær gerðir af rannsóknum, sem gerðarnaaðferðarlýsingar, sem notaðarm)og niðurstöður rannsóknanna skal birta samantektur (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Samantektin skal ma, for example, niðurstöður með tilliti til geymsluskilyrði og geymsluþol, and, if applicable, í geymsluaðstæður við notkun og geymsluþol. The WHO stöðugleika leiðbeiningar Stöðugleiki prófunar á virkum lyfja hráefni og fullunnar lyfjaafurðir (19) Hafa sEins og lýst er í WHO stöðugleika viðmiðunarreglumöðugleika gögnum pakki sem þarf til forvalinu API og FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, tilgangur stöðugleika prófa er að færa sönnur á hvernig gæði API eða FPP breytilegt með tíma undir áhrifum af ýmsum umhverfisþáttum, svo sem hita, raki og ljós. Stöðugleikinn program er einnig í sér rannsókn á vörur sem tengjast þáttum sem hafa áhrif á gæði af API eða FPP, for example, víxlverkun of API við hjálparefni, ílát-lokun kerfi og umbúðum.  Stress testing As outlinemilliefni stability guidelines, Myndin stöðugleika próf ætti að fara fram á að minnsta kosti einum aðal lotu FPP ef við. Ef "varnar gegn ljósi" kemur fram í einu af opinberlega viðurkenndra lyfjaskrám fyrir API eða FPP það er nóg að ríki "varnar gegn ljósi" í merkingum, í stað mynd rannsókna á stöðugleika, á við þegar ílátinu-lokun kerfi er sýnt fram á að vera ljós verndandief þörf er á viðeigandi Additional álagspróf við einstökum gerðum dosage forms (e.g. hringlaga rannsóknum á hálf-solid vörur eða rannsóknir í tengslum frost-þíða fyrir fljótandi afurðir). Accelerated, intermediate (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life under the climatic conditions prevalent in the target countries. Bara beita sömu kröfur gilda um aðra markaði gætu hugsanlega leitt til ófullnægjandi vörum ef rannsóknir á stöðugleika eru gerðar á geymsluskilyrði fyrir lönd í loftslagi svæði I / II þegar vörurnar eru fáanlegar í löndum loftslagi svæðum III og IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) fyrir upplýsingar um veðurskilyrði svæði. Sem tók gildi í september 2011, sem krafist Langtímaeinkunnir geymsluaðstæður fyrir WHO forvalinu á lyfjum forrituð eru 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, og eftir þessa dagsetningu til lengri tíma gögn lögð í PD (sjá töflu 3) ætti að vera í þessum aðstæðum. Notkun annarra langtí± skilyrðum verður að vera réttlætanleg og ætti að vera stutt með viðeigandi sönnunargögn. Önnur skilyrði geymsla eru sett fram í WHO stöðugleika viðmiðunarreglur fyrir FPP sem pakkað er f ógegndræp og háffgaTablepu ílát og þeim sem eru ætlaðar til geymslu í kæliskáí almennu máli ætluð til geymslu hér Cir neðan -20 ° C ætti að meðhöndla Hröðunarfasicase basis. Table 3: Minimum data required ° C ± ti° C / 75% ±ittiRH the dossier (in the general case) Geymslu hiti (ºC) Rakastig (%) það er engin millistig ástanderVísa til sem Technical Report SeriesN/A N/A Long-term 30 ± fyrir frekari upplýsingar um geymsluskilyrðiºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Til að koma geymsluþol, að veittar séu upplýsingar um ekki minna en tvær lotur af amk tilraunastærð, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. fað minnsta kosti einn hópur af að minnsta kosti flugmaður mælikvarða og annar hópur sem kann að vera minni strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure hvers fyrirhugaða styrk FPPng that to be applied to a full production-scale batch. Stöðugleiki próf program ætti að lýsa og ætti að vera tilkynnt um niðurstöður stöðugleika próf í málsskjölunum og teknar saman í töflum í QoS-PD. Miðun og matrixing hlutfallskosningu styrkleika er hægtFyrir sæfð lyfdaleg rök. For sterile products, ófrjósemi skal tilkynnt í upphafi og lok geymslutíma. Fyrir afurðir utan meltingarvegar, undir sýnilegar agnir skal tilkyntil dæmisekki endilega á hverjum próf bil. Baktería endótoxfnum þarf aðeins að tilkynnt á fyrstu próf lið. Þyngd tap plastílátum skal tilkynnt um geymsluþol. Allir í notkun tímabil og tilheyrandi geymsluskilyrði skal rökstyðja með tilEf við áfor example, eftir opnun, blöndun og / eða þynningu á hvers kyns dauðhreinsaðar og / eða fjölskammta afurðir eða eftir að pakkning FPP sem pstyrkursingarnar um rannsókna á stöðugleika ætti að innihalda upplýsingar, svo sem geymslumabil og geylotunúmeri skal fram í upplýsingum um vörur. The information on the stability studies þar sem við áetails such as storage conditions; strength; bahópur stærð, þar með talið API lotog lagtg próf millibilis); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. reisa, hvolfi, á hlið) where applicable; lauk (and proposed) test intervals. The discussion of resultUmfjöllun um niðurstöður ættu að leggja áherslu á athuganir bent til hinna ýmsu prófanacofrekar en að tilkynna athugasemdir eins og "allar prófanir mæta forskriftir"ð niðurstöðum greininga og allir stefna að sáust. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Umsækjendur skulu hafa samráð Q1E leiðarljósi ich er (23) tiEf veruleg breyting varð ekki vart íi niðurstaðna úr stöðugleika gögnum (e.g. if significant change was not observed within 6 mánuði á hraðari ástandi og gögnin sýna litla eða enga breyen ætti ekki að vera meiri en langtíma gögn um meira en tvöfalt tímabili sem langtíma gögn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months).  Proposed storage statement and shelf-life The proposed storagfyrir FPP skal veitt í geymsluaðstæður við notkun og meðan á notkun stendur tímabilinu, if applicable) for the FPP should be provideQ6ARáðlagðir merkingar yfirlýsingar um notkun byggjast á rannsóknum stöðugleika, eru til staðar í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Póst-samþykki stöðugleika siðareglur og stöðugleika skuldbinding skal veittlur og stöðugleiki skuldbinding (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, skuldbinding skal til að halda áfram stöðugleika námi í því skyni að þétt koma geymsluþol. A written commitment (signed and dated) til að halda áfram langtíma próf yfir geymsluþol tímabili ætti að vera innifalið í skjölunum.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in eachskrifleg skuldbindingystem. Þar sem stöætti að vera innifalið í skjölunumyrir þremur framleiðslu lotur af hverri styrkleika, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability guidelines, áframhaldandi stöðugleika programef við átil að fylgjast með vörunni yfir sínum geymsluþol og að ákveða að varan er og má gera ráð fyrir að vera í forskriftir undir geymsluskilyrði á merkimiðanum. Nema annað sé tekið réttlætanlegt, að minnsta kosti einn hópur á ári af framleiddu í hverjum stynema enginn er framleittSkriflega skuldbindinguanundirrituð og dagsetta innifalið í stöðugleika program (unleTilvísun skjöl during that year). Miðun og matrixing geta Lyfjaform written commitment (signed and dated) aðEinhver munur á milli stöðugleika samskiptarnafnm fyrir grunn lotur og þá lagt fyrir skuldbindingu lotur eða áframhaldandi lotur skal vísindalega réttlætanlegt ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 með gögn um stöðugleika (name, dosage form) Niðurstöður rannsókna á stöðugleika skal fram myndrænagandi sniði (e.g. tUpplýsingar um greiningaraðferðir sem eru notaðar til að búa til gögn og fullgildingu þessara aðferða einstaklingur og alls sundrunarafurð próf og tilraunin rannsakarInformation on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5. RaTil magngreiningar prófunumður um stöðugleika og skýrslum sem notuð eru traunverulegur tölulegar niðurstöður ættu að vera frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist"egradation productQ1Bsts andQ1DsaQ1Eests), actual numericsem bæði meðaltal og svið á árangri einstaklingsteUppleyseðaiginieikar niðurstöður skal gefiðconforms”. Dissolution results should be expressed, at a miniQ1C, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A  Appendices 3.2. A.1 Facilities and equipment Not aFyrir föstu skammtaformi semkni vara). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excipients Novel excipients are not accepted. 3.2. R Regional infoeða um er að ræða einfaldan FPP2. R.1.1 Executed production documents A minimum of two batches of attafarlausa losun solid FPPe með benti undantekningumteeða non-dauðhreinsaðar lausnirlease solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), að minnsta kosti einn hópur af að minnsta kosti tilraunaskala (sem framleiðslulotan sem notuð eru í samanburðar lífffyrir föstu skammtaformi semnunum) og annað hópur sem kann að vera minni (e.g. for solid oral dosageFramleiðslulotunum ættu vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópury representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. geta töflur eða hylkige forms, tilraunastærð er yfirleitt, at a minimum, einn tíunda þessi af fullri framleiðslu mælikvarða eða 100 000 tablets or capsules, hvort sem er stærra. Afrit af framkvæmd fraí lágmarkijala skal kveðið notuð lotunúmer í samanburðar líffáanleikann eða biowaiver rannsóknum. Allar rithætti gerðar af rekstraraðila á framkvæmd framleiðslu gagna skal vera læsileg. Ef ekki innifalin í framkvæmd hópur færslur í gegnum nóg í ferli próf, að veittar séu upplýsingar fyrir skammtinn sem notuð eru íAssaynburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknum, þar sem sýna fram en ekki takmarkað viðr lotu. Gögnin til að koma á einsleitni lífrænt lotu ætti sér próf til að því marki meiri eneftirfarandi daglegum gæðaeftirlit. Þýðing líflátinna færslur ensku skal vera þar sem við. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, auglýsing hópur stærð og framleiðsla staður. Upplýsingar í skipstjóra framleiðslu skjala ætti, but not be limited to, the following: ■ húsbóndi formúla; ■ skömmtunarop, vinnslu og pökkun kafla með viðeigandi efni og rekstraratriði; ■ útreiútlitg. ef magn af API er seinsleitni blöndunnar sémagngreiningar niðurstöðum eða miðað við vatnsfrítt efni); tilbrigði þyngda hörkuaukning á húðun, gerð tap við þurrkun(þar á meðal að, fyrirmynd og búnað númer, þar sem hægt er); ■ ferlifæribreytum (e.g. blanda tíma, blanda hraða, milling skjástærð, vinnslu hitastig á bilkornastærð dreifingktur og tafla vél hraði ( gefið upp sem miða og sviS.4.4 ■ Listi yfir í vinnsluferlinu prófunum (e.g. appearance, pH, assay, blend uniforbity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, Upplausnin tími, weight gain during coating, leaker próf, Lágmarks fylla, skýrleiki og sía eftirlit áreiðanleikastöðuvísa) og upplýsingar; ■ úrtaksáætlunar með tilliti tii: –   steps at which sampling should be done (e.g. þurrkun, smurningu og þjöppun), –    number of samples that should be tested (e.g. fyrir, og einsleitni blöndunnar prófanir á FPP lágskammtahópa, blanda saman dregið að nota sýnatökuslöngu þjófur úr stöðum x í blandaranum), –    frequency of testing (e.g. þyngd Breytingin á sérhvert x mínútna við pressun eTilvísun skjalylki); ■ varúðarráðstafanir sem nauðsynlegar eru til að tryggja gæði vörunnar (e.g. hita- og rakastjórnkerfi og hámarks halda sinnum); ■ fyrir sæfð lyf, tilvísun í staðlaðar verklagsreglurc( SKL) í viðeigandi köflum og lista yfir alla viðeigandi staðlaðar verklagsreglur í lok skjalsins; ■ fræðileg og raunverulegar heimtur; ■ samræmi við GMP kröfur. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 og 3.2.P.5.3 þar sem við. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this sectioLyfjahvörf appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. Það fjallar eiturhrifaprófunarinnar ætlað að réttlæta stöðugleika og öryggi vörunnar. Einingin er innifalinn fyrir heilleika til að sýna viðeigandi snið og vistun forklínískar upplýsingar. Vísa til ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 og ICH tilvísunum á hönnun rannsóknarinnar og gögn efni. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 lyfjafræði 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondef laustdynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (ef aðskilin skýrslur eru í boði) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.3   Distribution 4.2.2.4 Efnaskipti 4 2.2.5 útskilnaður 4.2.2.6 Lyfjahvörf milliverkanir (utan ráðlagðra) 4.2.2.7 Aðrar rannsóknir á lyfjahvörfum 4.2.3 Eiturverkanir 4.2.3.1 Single-skammta, eiturverkunum (in order by species, by route) 4.2.3.2 Eituráhrifum eftir endurtekna skammta (in eftir leið species, by route, eftir lengd; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 eiturverkunum á erfðaefni 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (stuðningsmeðferð eiturefnaferlum mat) 4.2þó.mt frekara -eiturefnaferli matse toxicokinetics evaluaí því skyni eftir tegundumngtímarannsóknir (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Short- eða rannsóknir á miðþar á meðal til að finna svið rannsóknum, þar sem hægt er ekki á viðeigandi hátt teljast með undir eiturverkunum eftir endurtekna skammta eða lyfjahvörfrmacokinetics) 4.2.3.4.3 aðrar rannsóknir 4.2.3.5 Æxlun og þroskun 4.2.3.5.1 Frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði 4.2.3.5.2 Fósturþorska 4.2.3.5.3 Fæðingu og þroska eftir fæðingu, þar á meðal á móður virka 4.2.3.5.4 Rannsóknir þar sem afkvæmi (ung dýr) lyf eru gefin og / eða eru metin frekar. 4.2.3.6 Local Umburðarlyndi 4.2.3.7 Annað Eiturhrif Studies (if available) 4.2.3.7.1 ónæmingarprófun 4.2.3.7.2 ónæmiseiturhrif 4.2.3.7.3 rannsóknir á verkunarmáta (ef ekki annars staðar) 4.2.3.7.4 fíkn 4.2.3.7.5 umbrotsefni 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7CTDnað 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, aðeins Module 5.3.1 Skýrslur biopharmaceutical fræðum sem yfirleitt er þörf. However, allir hlutar úr einingunni eru fullfrágenginn að tilgreina viðeigandi snið og vistun forklínískar Efnisyfirlit E3 veitir leiðbeiningar um skipulag skýrslna um klínískar rannsóknir, Annað klínísk gögn, og tilvísanir innan Common Technical Document (CTD). Module 5 veitir ráðlagðan skipulag fyrir vistun skýrslna um klínískar rannsóknir og tengdar upplýsingar til að einfalda undirbúning og endurskoðun á málsskjölum og tryggja heilleika. Staðsetning skýrslu skal ákvarðast af aðal markmiðum rannsóknarinnar. Hver rannsókn skýrslu ætti að birtast á aðeins einn hluta. Þar sem það eru margar markmið, rannsókn ætti að vera með tilvísun í hinum ýmsu köflum. Skýringu eins og "á ekki viðtil viðbótar smáatriðum um skipulag einingu þegar engin skýrsla eða upplýsingar liggja fyrir hluta eða staflið. Vísa til ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 og til viðbótar ICH tilvísunum á hönnun rannsóknarinnar og gögn efni.  5.1 Table of Contents (Module 5) A Table of Contents fyrir skýrslur rannsókn skal veitt. 5.2 Yfirlitstafla klínískra rannsókna 5.3 Klínísk rannsókn Skýrslur 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) rannsóknir meta hraða og magni losunar á virka efninu af lyfinu,. Comparative BA eða jafngildi (BE) rannsóknir geta notað á lyfjahvörfum (PK), lt.d.engilínísk einkenni eða in vitro upplausnina endapunktum, og geta verið annað hvort einum skammti eða mörgum skammta. Þegar aðal tilgangur rannsókn er að meta lyfjahvörf á lyfi, en einnig eru BA upplýsingar, Rannsóknin Skýrslan skal skilað í kafla 5.3.1, og vísað í kafla 5.3.1.1 og / eða 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form •      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 Comparative Aðgengi (BA) og jafngBEdi (BE) BAudy Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., tafla til að töflmátla til að hylki). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, þar á meðal tilraunum notuðu í að reyna að vera í samhengi gögn í tilraunaglasi með í lifandi líkama fylgni, ætti að vera sett í þessum kafla. Skýrslur úr in vitro prófanir á uppleysingu notaðar til hópur gæðaeftirlit og / eða lokasamþykkt ætti að vera sett í Quality kafla (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. Ef aðferð er notuð í mörgum rannsóknum, aðferðin og fullgilding þess ætti að vera með einu sinni í kafla 5.3.1.4 og vísað í viðeigandi einstökum skýrslum rannsókn. 5.3.2 Skýrslur um rannsóknir er lúta að Lyfjahvörf með mönnum lífefni 5.3.2.1 Próteinbinding í plasma rannsókn skýrslur 5.3.2.2 Skýrslur um efnaskiptum lifrar og á milliverkunum Studies 5.3.2.3 Skýrslur um rannsóknir þar sem önnur Human lífefni 5.3.3 Skýrslur um Human lyfjahvörfum 5.3.3.1 Heilbrigður Efni PK og Upphaflegt þol Study Skýrslur 5.3.3.2 PK þolinmóður og Upphaflegt þol Study Skýrslur 5.3.3.3 Innri Factor PK Study Skýrslur 5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Skýrslur 5.3.3.5 Mannfjöldi PK Study Skýrslur 5.3.4 Skýrslur um Human Lyfhrifarannsóknir 5.3.4.1 Heilbrigður Efni PD og PK / PD Study Skýrslur 5.3.4.2 PD þolinmóður og PK / PD Study Skýrslur 5.3.5 Skýrslur um verkun og öryggi Studies 5.3.5.1 Skýrslur um klínískar, samanburðarrannsóknir lúta að Beðið tilgreindu ábendinguna 5.3.5.2 Skýrslur um eða frjálsa klínískum rannsóknum Tilvísanir 5.3.5.3 Skýrslur um greiningu á gögnum úr fleiri en einni rannsókn, þ.mt öll formleg samþætta greiningu, safngreiningunum, og brúa greiningar 5.3.5.4 Aðrir Klínísk rannsókn skýrslur 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, skýrslur sem draga saman markaðssetning reynsla (þ.mt allar verulegar athuganir öryggismálum) should be included. 5.3.7 Case Viðaukiyðublöð og Einstakar skráningar Sjúklingur (þegar lögð) Case skýrslu form og einstakan sjúkling gögn skráningar sem er lýst sem viðaukar á höfuðkúpu eða WHOætti að koma framókn skýrslu leiðarljósi ætti að vera sett í þessum hluta þegar lögð í sömu röð og skýrslna um klínískar rannsóknir og verðtryggð með námi. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, þ.mt mikilvægar birtar greinar, opinber mínútur fundi, eða öðrum reglugerðum leiðbeiningar eða ráðgjöf ætti að veita hér. Þetta felur í sér afrit af öllum tilvísunum vitnað í klínískri Yfirlit, og afrit af mikilvægum vfsað í klínísku samantektinni eða í einstökum tæknilegum skýrslum sem voru veitt í einingu 5, Aðeins eitt eintak af hverri tilvísun ætti hann að því tilskildu. Afrit af tilvísunum sem eru ekki talin með hér ætti að vera strax eftir beiðni. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissoogion measurements of the two FPPs (e.g. Prófunar- og viðmiðunarefni (comparator) eða tvær mismunandi styrkleika) skal samkvæmt sömu skilyrði próf. Lágmark þrír tímapunktum (núll útilokað) should be included, The Time-stig fyrir bæði tilvísun (comparator) og próf afurðarinnar sem er sú sama. Sýnatöku millibili ætti að vera stutt í vísindalega hljóð samanburði á snið (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. Fyrir langvarandi losannarshe tímapunktum ætti að vera stillt til að ná öllu lengd vænta útgáfu, e.g. 1, 2, 3mínútur 8 klst fyrir i 12 klukkustunda yfir losun og aukaleg rannsókn að hléum á aukinni lengd losunarstað. Rannsóknir skulu gerðar á að minnsta kosti þremur fjölmiðlum sem nær lífeðlisleg svið, þar á meðal pH 1.2 saltsýru, pH 4.5 jafni og pH 6.8 dúa. Alþjóðleg lyfjaskrá biðminnin er mælt með; Önnur Pharmacopoeia stuðpúðar með sama pH-gildis og jafnamagn eru einnig samþykkt. Vatn má líta á sem aukalepH æti, stil samanburðar þegar API er óstöðug í stuðpúðamiðlar að því marki að gögnin eru ónothæfir. Ef bæði próf og tilvísun (comparator) Vörurnar sýna meira en 85% uppleysing í 15 minutes, en prófílar eru talin svipuð (engin útreikningar krafist). Otherwise: ▪ líkt við leiðir samanburðar leysniferla ætti að vera reiknað með því að nota eftirfarandi jöfnu sem markar líkt þáttur (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (t.dparator) og prófunarlyfinu, sig, á hverjum timapunkti. An f2 value between 50 and 100 bendir til þess að tveir leysniferlar eru svipuð. ▪ Íhuga skal að hámarki einum timapunkti eftir 85% Slit á tilvísun (comparator) Varan hefur verið náð. Í þeim tilvikum þar 85% upplausn er ekki hægt að ná vegna lélegrar leysni API, uppleysingarhraði ætti að fara fram fyrr en aðfella (hálendi) hefur verið náð. ▪ Að minnsta kosti 12 einingar ætti að nota til að ákvarða hvert snið. Meðalgildi uppleysieiginieikar gildi má nota til að meta líkt þáttur, f2. Til af2 nota meina gögn, hlutfall fráviksstuðull kemur til fyrstu timapunkti ætti að vera ekki meira en 20% og á öðrum tímapunktum skal ekki vera meiri en 10%. ▪ Þegar seinkað losunarhraða vörur (e.g. Sýruhjúpuð) eru sem samanburður er gerður, samkvæmt ráðlögðum skilyrðum eru sýrumiðli (pH 1.2ég M4S 2 klst og buffer pH 6.8 miðlungs. ▪ Við samanburð extended-losun perlulagt hylki, þar sem mismunandi styrkleikar hafa náðst eingöngu með því að stilla fjölda perlur inniheldur API, eitt skilyrði (venjulegég Q6Aefa út ástand) mun nægja. ▪ Yfirborðsvirk skal forðast í samanburðar að prófa leysni. Yfirlýsing þess efnis að API er óleysanlegt í einhverju af miðlinum erég Q1Aóg og snið í fjarveru yfirborðsvirka efninu ætti að veita. The rök fyrir vali og styrkur yfirborðsvirks efnis ætti að veita. R1e styrkleika af yfirborðsvirka efninu skal vera þannig að hið mismunandi kraftur ICH Q2ins mun ekki vera í hættu. HEIMILDIR: ICH R2mmon Tæknilegar Skjal Tilvísanir (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - Samtök Common Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals ætluð eru mönnum (2016) 2.    ég M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Documég Q3B the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: gæði (2002) 4.    ICég Q5A2) - CCommon Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals ætluð eru mönnum Safety (2002) Ich Viðmiðunarreglur um gæði 1.    ICH Q1A(R2) - Stöðugleupplýsingar nýtt lyf efna og vörutegunda (2003) 2.    ICH Q1B Stability Testing: Mynd stöðugleika Prófun New Drug efna og vörutegunda (1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - Að leggja mat á gögn um stöðugleika sem (2003) 5.    ICH Q2(R1) - Mat á efnagróhreinindiferða: Texti og aðferðafræði (2005) [sameinar fyrri Q2A og Q2B Leiðbeiningar] 6.    ICH Q3A(R2) - Óhreinindi í New Drug efni (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - Óhreinindi í New Lyf (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: Leiðbeiningar Fyrir Viðvörunarljós Leysiefni Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: Prófunaraðferðum og Skilyrði fyrir New Drug efni og New Lyf: íðefna (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [not needed for multisource (generekki þörf fyFPP multisources] World Heallyfjavöruriningar 1.    Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð. Forty-third report. Geneva, World HealtenginOrganizviðauki, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [ásamt 2015 uppfæra borðið Stöðugleiki almenni fyrir hver aðildarríkja eftir svæðum] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) fullunna Lyfjaafurð (FPP): gæði hluti, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical PreparatioWHO Technical Report Series skýrsla GGeneva World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: Leiðbeiningar um kröfur skráningu til að koma sé að skipta, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fjörutíu og níunda skýrsWorld Health Organizationtion, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (endursÍ nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerðparations: fimmtugasta skýrsla. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 WoSamantekt á eigiModulem lyfs[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] gæði Sniðmát 1.    Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflet – Template 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) The snið af the SmPC skjalið er að vera í samræmi við NAFDAC SmPC sniðmáti. The information should be provided in English language. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 Container Merkingar (Innri og ytri Merkingar) Aðal og ytri umbúða skal fela í sér eftirfarandi upplýsingar í læsilegu, skiljanlegt og óafmáanlegt. The informatioUpplýsingarnar skulu veittar á enskur Merkingar er að vera í samræmi við WHO sniðmát. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Gæði upplýsinga Yfirlit (QIS) VIÐAUKI C:  MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND SÁ hinn bóginn PROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the Wosld Health Organization, Skráning verður í gegnum samstarf Málsmeðferð fyrir hraðari skráningu WHO Prequalified lyfja og bóluefna. Eins og fyrir aðrar vörur, þar á meðal fyrir tiltekna eða vanrækt suðrænum sjúkdómum, heill umsókn verður krafist. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate i.e.ication is required for each product. Til skýringar, ein umsókn væri lögð fram fyrir vörur sem innihalda sömu virku efni og sama styrk sem gerðar eru af sama framleiðanda í sömu framleiðslustað, að sömu forskriftum og skammtaformi, en mismunandi aðeins í pökkun eða pakkningum. On the other hand, aðskildum umsóknir skulu lagðar fyrir vörur sem innihalda sama virka efnið(s) en af ​​mismunandi söltum, mismunandi styrk, Lyfjaform og sér-eða vörumerki. 1.4.1 Classes of Applications Applicatégons shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., skráning) •              Variation of Applications ( i.e., skráðrar vöru ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. Í viðbót við skjölunum, sem lögð, Umsækjandi skal veita: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (lögð í einingu 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Lögð í einingu 1.2.8 (PSUR). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approvemánuðumat. Fyrir vörur ætlað fyrir markaðsleyfi í tilteknu landi, umsókn skal senda forstöðumaður NMRA í landi. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -Þetta skulu vera eins og á samþykktri NAFDAC gjaldskrá. Aðrir geta verið innheimt af ýmsum MRAs landi sem löggjöf þeirra krefst. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (Staðnum framleitt og forgang Lyf aðeins), Post Samþykki Breytingar og endurnýjun á skráningu verður afgreidd innan 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be processed within 12 mánaða frá viðtöku umsóknar. Umsækjandi verður að vera nauðsynlegt til að veita allar umbeðnar frekari gögn innan 6 months. Ef fleiri tíma er krafist, formlega beiðni skal lögð fram. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 mánuðir frforskriftútgáfu þeirra, það verður að teljast að umsækjandi hafi dregið umsókn eða ef fyrirspurnir hafa verið endurútgefin í annað sinn og umsækjandi veitir ófullnægjandi svör, Varan verður vísáhrifskönnunin frá og verður umsókn hafnJafngildi Trial Upplýsingar FormðTIFegt að beita nýju. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) ár nema annað niður tímabundið eða afturkalla NAFDAC, eða dregin til baka af umsækjandi. 1.11 APILALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorizationSmPCa pharmaceutical product may within two (2) mánuðir frá dagsetningu tilkynningar um ákvörðun, leggja fram skriflega til NAFDAC oLetter of Aðgangur fyrir APIMF að styðja við áfrýjun. Skjöl til stuðnings beiðni framleiðanda að höfða reglur ákvörðun er sett í á CTD1.5 of the CTD.  1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Quality Templates 1.            Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2.            Quality information summary (QIS) Bioequivalence TemGæði heildaryfirlitsskýrslunaioequivalence Trial QoS-PDation Form (BTIFGæði samantekt upplýsinga Applicjafngildi Snið          NAFDAC BCS Biowaiver Template b.            NAFDAC styrkleika Biowaiver Snið. Labelling TemplateBAF.              Patient information leaflet  (PIL)- Sniðmát 2.              Summary Product Characteristicsmerkingar Sniðmát              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              LetEinkenni Yfirlit Vara        sniðmáter of Access for APIMF [1] Hugtakið "flókið FPP" nær dauðhreinsuðum vörur, innúðaskammtara um stjórnun, þurr vörur innöndunartæki fyrir duft og til íkomu um húð kerfi. Aðrar sérstakar vörur undir "margbrotnu FPP" fela í sér rítónavír / Það er lopinavir FDC töflum og FDC innihalda rifampicín eða Artemisinin. ABOUT LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP is the window for manufacturers, útflytjendur, og dreifingaraðilar eftirlitsskyldra matvæla og lyfja vörum leitast leyfi í Nígeríu og leita eftir aðgangi að nígeríska markaðnum. We are a one-stop shop for legal compliance and due diligence services in Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.  To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, vinsamlegast sendu: lexartifexllp@lexartifexllp.com; kalla +234.803.979.5959.

Leiðbeiningar um skráningu á lyfjum í Nígeríu

Gæðaleiðbeiningarnar fyrir skráningu á lyfjum í Nígeríu

Lex listamaður LLP, lögmannsstofu í Nígeríu, hefur kynnt Food & dýr (F&D) Þjónustuverið að aðstoða einstaklinga og fyrirtæki sem taka þátt í framleiðslu, dreifing, útflutning og innflutning á skipulögðum mat og lyf í að uppfylla kröfur sem settar eru af Nígeríu landsskrifstofu fyrir Food and Drug Administration og Control ("NAFDAC"). Þetta rit gefur góða leiðbeiningar um skráningu á lyfjum í Nígeríu.

Acknowledgment

Stofnunin viðurkennir tæknilega aðstoð af World Health Organization (WHO), West African Health Organization (OUT) og Alþjóðleg ráðstefna um samhæfingu (ég) í þróun þessarar viðmiðunarreglu.

Hlutlæg

Þessi grein veitir leiðbeiningar um undirbúning reglugerða lögð fyrir skráningu lyfja sem ætluð eru mönnum í Nígeríu í ​​samræmi við almennt viðurkennt sniði og sameiginlegar kröfur náðst í gegnum ferli International Council um samhæfingu (ég) reglugerða kröfu um skráningu lyfja sem ætluð eru mönnum.
sérstaklega, skjalið er leitast við að samræma kröfur stofnunarinnar lögboðið skila til skráningar á lyfjum sem ætluð eru mönnum með samræmingu ökuferð í efnahags- bandalaginu West African States fest við West African Health Organization (OUT).
því, kynning á þessa skjals mun að lokum að aðstoða í eftirfarandi;
  • Undirbúningur reglugerðum lögð fyrir lyfjum með því að veita leiðbeiningar um skipulag og formatting af efninu málsskjala.
  • Samþykkt Common Technical Document (CTD) sem þróast í gegnum ICH ferli og samþykkt af World Health Organization í WHO forvalinu program og West African Health Organization í kynningu á samræmingu reglugerða kröfu um skráningu lyfja sem ætluð eru mönnum·
  • Efling reglugerðum samræmingu á ECOWAS aðildarríkja;
  • Samstarf og upplýsingamiðlun milli lyfja eftirlitsstofnana Veiting leiðbeininga um önnur tæknileg og almennar kröfur
  • Útfæra kröfur til virk lyfjaefni (API) og lokið Pharmaceutical Products;
  • Auðveldar auðvelda leggja fram og meta;
  • Auka aðgengi að góðri nauðsynleg lyf;
  • Kynningu á gagnsærri reglur kerfisins

LISTI yfir skammstafanir

AIDS
ÓnaBmistsringu
API
Lyfjafræðilega virka þáttarins
APIMF
Virk Pharmaceutical aðalinnihaldsefna Master File
.ATC
Yngra meðferðar- og Chemical Classification
MOBILE
Hæfisvottorði gefið út af Evrópsku fyrir gæði
Lyf og Healthcare (EDQM)
CPP
Vottorð um Pharmaceutical Product
CTD
Common Technical Document
DMF
Drug Master File
ECOWAS
Economic Community West African States
FPP
Lokið Pharmaceutical Products
GMP
Góða framleiðsluhætti
HIV
Human Immunodeficiency Virus
ég
International Council um samræmingu á tæknikröfum fyrir hina
Skráning á lyfjum sem ætluð eru mönnum
GISTIHEIMILI
Alþjóðleg samheiti
MA
markaðsleyfi
NCE
Nýtt Chemical Aðilar
NMRA
National Lyf Regulatory Authority
OTC
Yfir borðið Lyf
PIL
Fylgiseðill
POM
Lyfseðilsskyldum lyfjum
SmPC
Samantekt á eiginleikum lyfs
OUT
West African Health Organization
WHO
World Health Organization

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

Tungumál

  • Umsóknir um vöru leita markaðsleyfi skal leggja fram á ensku.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, nákvæmni þýðinga er á ábyrgð umsækjanda og þýðingar skal staðfesta með vottuðu sérfræðingur í upprunalandi.

gögn Kynning

  • Málsskjölin skal skilað á rafrænu formi og ætti að fylgja CTD snið. Aðskilja möppur ætti að vera búið fyrir mismunandi einingar og undir-möppur fyrir mismunandi hlutum CTD innan hverja einingu. Skjölin skal skilað á að leita í PDF formi, að undanskildum þeim áhrifskönnunin sem ætti að vera í MS Word.

Tilvísanir og textar

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Nýjasta útgáfa af einhverju tilvísun uppspretta, tilgreina árið birtingu skal nota.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Alþjóðaráð læknatímaritum Ritstjórar (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, sérstaklega fyrir greiningaraðferðir, og -aðferðir, afrit af viðkomandi hluta af tilvísun uppspretta(s) verður að vera nær.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Til að auðvelda tilbúning á PD, þessum viðmiðunarreglum eru skipulögð í samræmi við uppbyggingu ICH sameiginlegra tæknilegra skjal - gæði (M4Q) leiðarljósi.
Texti M4Q (CTD-Q) viðmiðun hefur verið breytt orðrétt í þessum leiðbeiningum í feitletruð, með minniháttar breytingar að koma til móts NAFDAC hugtök og að ná yfir tilteknar til texta sem viðeigandi væri að vörum til lækninga, einkum:
a) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
b) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
c) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
D) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
Viðbótarupplýsingar leiðsögn með NAFDAC sem er dregið af WHO leiðbeiningum um framlagningu gagna í multisource (almenn) fullunna vöru, að fylgja feitletrað Textinn afrita úr M4Q (CTD-Q) leiðarljósi (2), er prentuð í venjulegan texta til að gera það auðvelt að greina frá því ICH texta og er innifalið að veita frekari skýrleika um væntingar NAFDAC er fyrir innihaldi PDS. Þessi aðferð er ætlað að auðvelda auðkenningu og uppruna textans í þessum leiðbeiningum (i.e.. frá ICH eða frá WHO).
Innihald þessara viðmiðunarreglna skal lesa í samhengi við viðeigandi upplýsingum er lýst í öðrum núverandi WHO eða ich tilvísun skjöl og leiðbeiningar. The gæði af núverandi API og samsvarandi multisource vörur ætti ekki að vera síðri en nýjar API og frumkvöðull (til samanburðar) FPP. því, meginreglum ICH viðmiðunarreglum sem vísað í þessu skjali og öðrum leiðbeiningum sem kunna jafnt við um núverandi API og multisource vörur.
Vísindaritum getur verið viðeigandi að uppfylla kröfur fyrir sumir af the upplýsingar eða breytum sem lýst er í þessum leiðbeiningum (t.d. hæfi sem tilgreind eru greind óhreinindum). Jafnframt, kröfurnar sem lýst er í vissum hlutum má ekki vera við um fyrirhugaða API eða FPP. Í þessum aðstæðum, annaðhvort samantekt eða fullt tilvísun í vísindaritum skal veitt, eða ekki notagildi umbeðnar upplýsingar skal koma skýrt fram með tilheyrandi skýringu.

Leiðbeiningar um sniði

Tillögurnar lýst í WHO almennt flokkunarkerfi leiðbeinandi viðmiðunarreglum um framlagningu gagna í multisource (almenn) fullunna vöru: almennt snið: undirbúningur vöru málsskjöl í sameiginlega tæknilega skjal snið er nauðsynlegt að fylgjast snið og framsetningu PD.
Það kann að vera að tala um tilvik þar sem endurtekningu köflum getur talist viðeigandi. Alltaf þegar kafla er endurtekin, það ætti að vera ljóst hvað kafla átt við með því að skapa greinandi titil í sviga kjölfar M4Q (CTD-Q) leiðarljósi fyrirsögn, t.d. 3.2.S lyfjaefnið i (eða API) (nafn, framleiðanda A).
Eftirfarandi eru tillögur um framsetningu upplýsinga í Quality mát fyrir mismunandi aðstæður sem geta komið upp:
  • The Open part (samheiti upplýsingar) hvers APIMF ætti alltaf að vera með í heild sinni í PD, að vera viðauki við 3.2.S.
  • Fyrir FPP inniheldur fleiri en eitt API, einn heill "3.2.S" kafla skal veitt til eins API, eftir öðru heill "3.2.S" kafla fyrir hverja af hinum API.
  • For an API from multiple manufacturers, einn heill "3.2.S" kafla skal kveðið á API frá einum framleiðanda, eftir öðru heill "3.2.S" hlutanum fyrir forritaskilalykilinn frá hverju hinna API framleiðendum.
  • Fyrir FPP með mörgum styrkleikum (t.d. 10, 50, 100 mg) einn heill "3.2.P" hluti ætti að vera með þeim upplýsingum fyrir mismunandi styrkleika sem veitt er innan undirhluta. Einn heill afrit af PD skal fyrir sérhvern FPP styrkleika.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (t.d. flöskur og stakskammtaþynnum) einn heill "3.2.P" hluti ætti að vera með þeim upplýsingum að mismunandi kynningar kveðið innan undirkafla.
  • Fyrir mörgum FPP (t.d. töflur og vara utan meltingarvegar) sérstakt málsskjöl er nauðsynlegt fyrir hverja FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) einn heill "3.2.P" kafla skal veitt fyrir FPP, fylgt eftir með út frá upplýsingunum á þynni(s) í sérstakri hluti "3.2.P", eftir því sem við.
  • Fyrir sam-blöðrur FPP einn heill "3.2.P" hlutanum skal fyrir sérhvern vöru.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Upplýsingar í CTD er skipulögð í röð samsettra skjala sem eru síðan skipulögð í mát. M4 leiðsögn Samtök Common Technical Document og ICH Almennar Spurningar og svör veitir skilgreiningu á skjal og leiðsögn um Table of Contents (TOC) snið, millivísunar í CTD og skjal pagination, aðskilnaður og kafla tölusetning.

TABLE 1: Yfirheitunum kafla í sameiginlega tækniskjalið (CTD) SNIÐ

Number

Titill og meginhlutanum Fyrirsagnir

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
Module 1: Administrative og vöruupplýsingar
Kynningarbréf
Efnisyfirlit (einingar 1 að 5)
Umsókn Information
Upplýsingar um vöru
Regional Samantektir
Rafræn Review Skjöl
vara Dæmi(s) (ef til er á þeim tíma sem lögð)
Viðauki
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
Module 2: Common Technical Document (CTD) samantektir
CTD Table of Contents (einingar 2 að 5)
CTD Inngangur
Gæði Heildar Yfirlit
Forklínískar Yfirlit
klínísk Yfirlit
Forklínískar og töfluformi Samantektir
klínísk Yfirlit
3.1
3.2
3.3
Module 3: gæði
Table of Contents Module 3
Gagnaheild
Tilvísanir í heimildir
4.1
4.2
4.3
Module 4: Forklínískar Study Skýrslur
Ekki þarf að
Table of Contents Module 4 generic products
Study Skýrslur
Tilvísanir í heimildir
5.1
5.2
5.3
5.4
Module 5: Klínísk rannsókn Skýrslur
jafngildi eða
Table of Contents Module 5 Biowaiver required for
samheitalyfjafyrirtækið sem við á
Yfirlitstafla yfir allar klínískar rannsóknir
Klínísk rannsókn Skýrslur
Tilvísanir í heimildir

MODULE 1 (Framkvæmdavald og Upplýsingar um vöru)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, þ.mt tilvísun til beiðni bréfi (ef við á) og stutta lýsingu á pakkann.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, og eftirfarandi upplýsingar skulu koma fram:
• Application type, tilgreina hvort ný, endurnýjun eða breytingu;
• NMRA application number (gefin út af NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, skammtur, kynning, Lyfjaform;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
Sýnishorn kynningarbréf er að finna í viðauka B: Eyðublöð

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (mát 1-5)

The Table of Contents (TOC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 Umsókn upplýsingar
1.2.1 Application Letter
1.2.2 Skráningareyðublað
1.2.3 Certificate of Incorporation
1.2.4 Umboð
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (Umsækjandi skal lýsa því yfir að þær upplýsingar sem lagðar er satt og rétt. Upplýsingar um nafn, Staða og undirskrift umsækjanda, vara Upplýsingarnar skulu vera í þinglýstra yfirlýsingu og ætti að vera dagsett, undirritað og stimplað af lögbókanda)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Vottorð um Pharmaceutical Product
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (Ef við á)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (þar sem við á)
1.2.16 Letter of Aðgangur fyrir APIMF(s) (þar sem við á)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. Upplýsingar um vöru

1.3.1. Samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC)
Afrit af samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) er að vera sett í þessum kafla. Þegar endurskoðun eru beðnir meðan á mati, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, annaðhvort í tengslum við síðustu samþykkta SmPC eða bregðast við beiðni um eftirlitsyfirvaldi.

1.3.2. merkingu (Ytri & innri merki)

· All container labels, þ.mt innri og ytri merki, skal veitt í þessum kafla.
· This should include the labels for all strengths, skammtaform og blöndun þynningarefnum.
· When additional revisions are requested during the course of the review, An merktar útgáfa af endurskoðaðri merki kannski beðið, og ætti að vera sett í þessum kafla.

1.3.3. pakki Setja (einnig þekktur sem upplýsingar sjúklingur PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) er að vera sett í þessum kafla.
1.4. Regional Samantektir
1.4.1. Jafngildi Trial Upplýsingar Form (TIF)
1.4.2. Quality Information Summary (áhrifskönnunin)
1.5. Rafræn Review Skjöl
  • Rafrænar útgáfur af forritum eru hvattir annaðhvort að leita í Portable Document Format (PDF). Þetta rafræn skjal ætti að vera vistuð á CD-ROM. Öll rafræn fjölmiðla lagðar til stuðnings eiturlyf reglur skjalið ætti að vera sett í þessum kafla
1.6. sýnishorn
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Vinsamlegast athugið að spotta upp umbúðir má nota þegar endanleg pökkun er ekki í boði.

Module 2: Common Technical Document (CTD) samantektir

Module 2 felur í sér eftirfarandi 7 sections. fyrir multisource (almenn) lyfjavörur, einingar 2.4-2.7 eru yfirleitt ekki þörf.
2.1 CTD Table of Contents (einingar 2-5)
2.2 CTD Inngangur
2.3 Gæði Heildar Yfirlit
2.4 Forklínískar Yfirlit
2.5 klínísk Yfirlit
2.6 Forklínískar og töfluformi Samantektir
2.7 klínísk Yfirlit

 

2.1 CTD Table of Contents (Module 2-5)

The table of contents for Module 2 að 5 skal veitt.

2.2 CTD Inngangur

Kynning ætti samheiti, samheiti eða sameiginlegt heiti á lyfjaefninu, nafn fyrirtækis, Lyfjaform(s), styrkur(s), íkomuleið, og lagt vísbending(s). Það ætti að lýsa í stuttu máli innihald einingar 2 að 5 með viðeigandi millivísunum til þeirra.

2.3 Gæði Heildar Yfirlit

The Quality heildaryfirlitsskýrsluna (QoS) er yfirlit sem fylgir umfang og útlínur af
Gagnaheild í einingu 3. The QoS samanstendur af API kafla (2.3.S), An FPP hluti (2.3.P), viðaukar (2.3.A) og Regional Information (2.3.R). The QoS ætti ekki að fela í sér upplýsingar, gögn eða rök, sem ekki var þegar í einingu 3 eða í öðrum hlutum í CTD.
The QoS-PD sniðmáti skal lokið eftir leiðsögn í þessum kafla.
Vísa til ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug efnið

Fyrir Skammtari f inniheldur fleiri en eitt lyfjaefni, upplýsingar í mát 2.3.S.1 að 2.3.S.7 skal skilað fyrir hvert lyfjaefni, greinilega að bera kennsl á efnið nafn og framleiðandi í titlinum á hverja einingu.
2.3. S.1 Almennar upplýsingar (nafn, framleiðanda)
Sér upplýsingar frá Module 3.2.S.1
2.3. S.2 Framleiðsla (nafn, heimilisfang, i.e., síða)
Sér upplýsingar frá Module 3.2.S.2
Upplýsingar um framleiðanda,
• Provide the name, heimilisfang og ábyrgð hvers framleiðanda, þar á meðal verktaka, og um hvern fyrirhugaðan framleiðslustað eða aðstöðu sem tengist framleiðslu og prófunum.
• A brief description of the manufacturing process (Ásamt, til dæmis, tilvísun til upphafsefna, Critical Steps, og endurvinnslu) og stýringar sem ætlað er að leiða í venja og samræmdum framleiðslu á efni(s) af viðeigandi gæðum; þetta gæti verið sett fram sem flæðiriti.
• A flow diagram, eins og segir í 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, eins og lýst er í 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, eins og lýst er í 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, eins og lýst er í 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 eiginleikum (nafn, framleiðanda)
Samantekt á túlkun vísbendingar um uppbyggingu og myndbrigði, eins og lýst er í
3.2.S.3.1, ætti að koma fram.
A Samantekt á gögnum veitt í 3.2.S.3.2, með myndræna framsetningu, þar sem við á skal vera innifalinn.
2.3. S.4 Eftirlit með lyfjaefni (nafn, framleiðanda)
Stutt samantekt um réttlætingu á texta(s), fyrirhugaðri greiningaraðferð, og staðfestingu skal fylgja.
Specification frá 3.2.S.4.1 skal veitt.
A Samantekt lotu greinir frá 3.2.S.4.4, með myndræna framsetningu þar sem við, skal veitt.
2.3. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða -efni (nafn, framleiðanda)
Upplýsingar frá 3.2.S.5 (töflu kynning, þar sem það er viðeigandi) ætti að koma fram.
2.3. S.6 Lokunarbúnaður íláta (nafn, framleiðanda)
Stutt lýsing og umfjöllun um upplýsingar, frá 3.2.S.6 ætti að koma fram.
2.3. S.7 Stöðugleiki (nafn, framleiðanda)
Þessi hluti ætti að innihalda yfirlit yfir rannsóknir sem gerðar (skilyrði, lotur, greininguna) og stutta umfjöllun um niðurstöður og ályktanir, áformuðum skilyrðum geymslu, retest dagsetningu eða geymsluþol, þar sem við á, eins og lýst er í 3.2. S.7.1.
The staða-samþykki stöðugleikarannsókna liggi, eins og lýst er í 3.2.S.7.2, ætti að koma fram.
A Samantekt á stöðugleika niðurstöður úr 3.2.S.7.3, með myndræna framsetningu þar sem við, skal veitt.

2.3. P Finished Pharmaceutical Product

2.3. P.1 Lýsing og samsetning stjórnar Skammtari f (nafn, Lyfjaform) Upplýsingar frá 3.2.P.1 skal veitt.
Samsetning úr 3.2.P.1 ætti að veita.
2.3. P.2 Pharmaceutical Development (nafn, Lyfjaform)
A umfjöllun um upplýsingar og gögn frá 3.2.P.2 skal fram.
A Samantekt á samsetningunni úr samsetningunum sem notuð eru í klínískum rannsóknum og kynningu á leysniferla ætti að veita, þar sem við á.
2.3. P.3 Framleiðsla (nafn, Lyfjaform) Upplýsingar frá 3.2.P.3 ætti:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, eins og sem veitt er samkvæmt 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, eins og lýst er í 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 Eftirlit með hjálparefnum (nafn, Lyfjaform)
Stutt samantekt á gæðum hjálparefni, eins og lýst er í 3.2.P.4, ætti að koma fram.
2.3. Bls.5 Eftirlit með Drug vöru (nafn, Lyfjaform)
Stutt samantekt um réttlætingu á texta(s), samantekt um greiningaraðferðir sem og mat, og auðkenning á óhreinindum Veita skal.
forskrift(s) frá 3.2.P.5.1 skal veitt.
A Tafla með samantekt á framleiðslulotunnar analyses sem veitt er samkvæmt 3.2.P.5.4, með myndræna framsetningu þar sem við ætti að vera innifalið.
2.3. Bls.6 Viðmiðunarstaðlar eða -efni (nafn, Lyfjaform)
Upplýsingar frá 3.2.P.6 (töflu kynning, þar sem það er viðeigandi) ætti að koma fram.
2.3. P.7 Lokunarbúnaður íláta (nafn, Lyfjaform)
Stutt lýsing og umfjöllun um upplýsingar í 3.2.P.7 ætti að vera innifalinn.
2.3. P.8 Stöðugleiki (nafn, Lyfjaform)
Samantekt á rannsóknum ráðist (skilyrði, lotur, greininguna) og stutta umfjöllun um niðurstöður og ályktanir af stöðugleika rannsóknum og greiningu gagna ætti að vera innifalinn. Ályktanir með tilliti til geymsluskilyrði og geymsluþol og, ef við á, meðan á notkun stendur ætti að gefa geymsluaðstæður og geymsluþol.
A Samantekt á stöðugleika niðurstöður úr 3.2.P.8.3, með myndræna framsetningu þar sem við, ætti að koma fram.
The staða-samþykki stöðugleikarannsókna liggi, eins og lýst er í 3.2.P.8.2, skal veitt.
2.3. viðaukar
2.3. Regional Information

2.4. Non-Klínísk Yfirlit

The Forklínískar Yfirlit ætti að veita samþætta heild greiningu á upplýsingum í Module 4. Almennt, utan ráðlagðra Yfirlit ætti ekki að vera meiri en um 30 síður.
The Forklínískar Yfirlit skal fram í eftirfarandi röð:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
The Integrated Yfirlit og niðurstöður ættu að skilgreina eiginleika lyfjanotkunar eins og sást á forklínískum rannsóknum og koma á rökrétt, Vel færa rök fyrir því ályktanir sem styðja öryggi lyfsins fyrir fyrirhugaða klíníska notkun. Taka lyfjafræði, Lyfjahvörf, og eiturefnafræði niðurstöður tillit, fjallað um notagildi forklínískum niðurstöður þýða fyrir örugga notkun manna á lyfjamálum ætti að ræða (i.e., eins og við merkingu).
ég M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 og Module 4 yfirleitt er ekki krafist fyrir multisource (almenn) lyf. Þó í sumum tilvikum, svo sem breytingar á öryggi íbótarsnið, rannsóknum hefur komið fram öryggismat ætti að fara fram.

2.5 klínísk Yfirlit

The Klínísk Yfirlit er ætlað að veita afgerandi greiningu á klínískum gögnum í sameiginlegu Technical Document. The Clinical Yfirlit endilega vísa til umsókn gögn sem kveðið er á alhliða klínískri Samantekt, einstök klínísk tilfelli rannsókn (ég E3), og önnur viðeigandi skýrslur; en það ætti fyrst og fremst að kynna niðurstöður og afleiðingar þessara gagna, og ætti ekki að endurtaki þeim.
sérstaklega, klínísku samantektinni skal veita nákvæmar staðreyndir summarization klínísku upplýsinga í CTD, og Klínísk Yfirlit ætti að veita gagnorða umræðu og túlkun þessara niðurstaðna ásamt annarra viðeigandi upplýsinga (t.d., viðeigandi gögn dýr eða vöru gæði atriði sem kunna að hafa klíníska þýðingu).
Klínískt yfirlit skal fram í eftirfarandi röð:
Efnisyfirlit
2.5.1 Product Development Forsendur
2.5.2 Yfirlit yfir Biopharmaceutics
2.5.3 Yfirlit yfir klínískri lyfjafræðilegri
2.5.4 Yfirlit yfir verkun
2.5.5 Yfirlit yfir öryggi
2.5.6 Ávinning og áhættu Ályktanir
2.5.7 Tilvísanir í heimildir
ég M4E (R1) Module 2.5 veitir leiðbeiningar um innihald Clinical Yfirlit.

Module 3: gæði

The Quality mát fylgir uppbyggingu og lýsandi skýringar sem tilgreind eru í ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 Efnisyfirlit (Module 3)

Í efnisyfirliti ætti að gefa staðsetningu hverrar rannsóknarskýrslu í Module 3

3.2. S Gagnaheild – lyfjaefnið

Eftirfarandi upplýsingar má senda sem upplýsingar fyrir API sem við:
  • valkostur 1 – Staðfesting á API forvalinu skjal
  • valkostur 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • valkostur 3 – Virk Pharmaceutical aðalinnihaldsefna Master File (APIMF) aðferð
  • valkostur 4 - nákvæmar upplýsingar í vörunni málsskjölunum
Fyrir Skammtari f inniheldur fleiri en eitt lyfjaefni, upplýsingarnar skulu lögð fyrir hvert lyfjaefni.
Þegar vísað er til CEP, skal umsækjandi leggja fram bréf aðgang frá CEP handhafa. Í bréfinu aðgang skal vera í einingu 1.2.16. Vísbendingar um hver forvalinu skal einnig veitt samkvæmt þessum kafla þegar við.
Umsækjandi skal skýrt fram í upphafi API kafla (í PD og í QoS-PD) hvernig upplýsingar um API fyrir hvert API framleiðanda er lögð. API upplýsingar frá umsækjanda eða FPP framleiðandinn ætti að innihalda eftirfarandi samkvæmt eru notaðar.

valkostur 1: Staðfesting á API forvalinu skjal.

A heill afrit af staðfestingu API forvalinu skjal skal vera í einingu 1, ásamt fullt fyllt út heimildar reit í nafni FPP framleiðanda eða umsækjanda.
Umsækjandi skal veita eftirfarandi upplýsingar í skjölunum, með gögn dregið er saman á QoS-PD.
– 3.2. S.1.3 Almennir eiginleikar - umræður um utanaðkomandi gildandi eðlisefnafræðilega og öðrum viðeigandi API eiginleika sem eru ekki stjórnað af forskriftum API framleiðanda, t.d. leysni og fjölbrigði samkvæmt leiðbeiningunum í þessum kafla.
– 3.2. S.2 - ef dauðhreinsun lausnarinnar FPP byggist á dauðhreinsuðum framleiðslu á hinu API þá gögn á the sæfingarferlinu með óskertum Gagnaprófun ætti að veita.
– 3.2. S.3.1 Elucidation af byggingu og öðrum eiginleikum - rannsóknir til að bera kennsl á fjölgervinga og stærðardreifingu agnanna, þar sem við á, í samræmi við leiðbeiningarnar í þessum kafla.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 greiningaraðgerðir og staðfesting - allir aðferðir sem notaðar hafa FPP framleiðanda til viðbótar við þær í forskriftir API framleiðandans.
– 3.2. S.4.4 Hópur greiningu - niðurstöður úr tveimur lotum af amk tilraunastærð, sýna fylgni við API forskriftir FPP framleiðanda.
– 3.2. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni - upplýsingar um tilvísun staðla FPP framleiðanda.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ Valkostur 2: Hæfisvottorði Evrópsku lyfjaskránni (MOBILE)

A heill afrit af CEP (þar með talið hvaða viðauka) skal vera í einingu 1. Yfirlýsing um aðgang að CEP skal tilhlýðilega fyllt út af CEP handhafa hönd FPP framleiðanda eða umsækjanda til WHO forvalinu á lyfjum forrituð sem vísar til þess CEP.
Auk þess, skriflega skuldbindingu ætti að vera innifalið að umsækjandi muni upplýsa NAFDAC í ef að CEP er afturkölluð. Það ætti einnig að vera viðurkennd af umsækjanda sem afturköllun á CEP þurfa að auki umfjöllun um API gögn kröfur til að styðja við PD. The skrifað skuldbinding skal fylgja afrit af CEP í Module 1.
Ásamt CEP, umsækjandi skal veita eftirfarandi upplýsingar í skjölunum, með gögn dregið er saman á QoS-PD.
  • 3.2. S.1.3 Almennir eiginleikar - umræður á hvaða frekari gildandi eðlisefnafræðilega og önnur viðeigandi eiginleikar API sem eru ekki stjórnað af CEP og Ph.Eur. fræðilega, t.d. leysni og fjölbrigði samkvæmt leiðbeiningunum í þessum kafla.
  • 3.2. S.3.1 Elucidation af byggingu og öðrum eiginleikum - rannsóknir til að þekkja fjölgervinga (nema þar sem CEP skilgreinir fjölbrigðaformi) og kornastærð dreifing, þar sem við á, í samræmi við leiðbeiningarnar í þessum kafla.
  • 3.2. S.4.1 Specification - forskriftir FPP framleiðanda, þ.mt allar prófanir og takmarkanir á CEP og Ph.Eur. Fræðilega og allir viðbótar prófanir og viðmiðanir um móttöku sem eru ekki stjórnað í CEP og Ph.Eur. fræðilega, svo sem eins og fjölbrigðum og / eða stærðardreifingu agnanna.
  • 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 greiningaraðgerðir og löggilding - fyrir hvers konar aðferðir notaðar af FPP framleiðanda til viðbótar þeim í CEP og Ph.Eur. fræðilega.
  • 3.2. S.4.4 Hópur greiningu - niðurstöður úr tveimur lotum af amk tilraunastærð, sýna fylgni við API forskriftir FPP framleiðanda.
  • 3.2. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni - upplýsingar um tilvísun staðla FPP framleiðanda.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 Stöðugleiki - nema þar sem CEP skilgreinir endurprófunartíma sem er það sama og eða lengur en það, sem umsækjandinn, og geymsluskilyrði eru þau sömu eða við hærra hitastig og rakastig en þeirra sem umsækjandinn leggur til,.
Sé um að ræða dauðhreinsaðra API, gögn um ferlið sem tekur við dauðhreinsun á API fela í sér upplýsingar fullgildingarrannsóknum ætti að vera innifalið í PD.

valkostur 3: Lyfjafræðilega virka efnið húsbóndi skrá (APIMF) aðferð

Allar upplýsingar um efnafræði, framleiðsluferli, gæðastjórnun við framleiðslu og ferlisgildingu fyrir API má senda sem APIMF af API framleiðandi
Í slíkum tilvikum, Open hluti (samheiti upplýsingar) þarf að vera með í heild sinni í PD sem viðauka við 3.2.S. Auk þess, umsækjandi eða FPP framleiðandi ætti að ljúka eftirfarandi köflum í PD og QoS-pd að fullu samræmi við leiðbeiningar veittar nema annað sé tekið fram í umfjöllun um:
Almennar upplýsingar S.1.1-S.1.3
Framleiðsla S.2
framleiðanda(s) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
óhreinindi S.3.2
Eftirlit með API S.4.1-S.4.5
Tilvísun staðlar eða efni S.5
Container-lokunarbúnaði þess S.6
Stöðugleiki S.7.1-S.7.3
Það er á ábyrgð umsækjanda að tryggja að ljúka APIMF (i.e.. bæði Open hluti umsækjanda og takmarkað hluti API framleiðanda) er til staðar til að NAFDAC beint af API framleiðanda og að umsækjandi hefur aðgang að viðeigandi upplýsingum í APIMF um núverandi framleiðslu API.
Afrit af bréfinu aðgang skal vera í PD Module 1. APIMF eigendur geta notað leiðbeiningar kveðið möguleika "allar upplýsingar í PD" fyrir undirbúning viðkomandi köflum Open og takmörkuðu hluta APIMFs sinna.
Tilvísun ætti einnig að vera gerðar á APIMF leiðbeiningum WHO Technical Report Series, engin. 948, viðauki 4 (4).

valkostur 4: Allar upplýsingar í PD

Upplýsingar um 3.2.S lyfjafræðilega virka efnið köflum, þ.mt nákvæmar upplýsingar um efnafræði, framleiðsluferli, gæðastjórnun við framleiðslu og ferlisgildingu fyrir API, skal skilað á PD eins og lýst er í síðari hluta þessara leiðbeininga. The QoS-PD ætti að vera framkvæmt í samræmi við lið 3.1 þessara leiðbeininga.
3.2. S.1 General Information (nafn, framleiðanda)
3.2. S.1.1 Nomenclature (nafn, framleiðanda)
Upplýsingar um nafnakerfi virka efninu skal veitt. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (GISTIHEIMILI);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(s);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(s), t.d., landsvísu nafn, Bandaríkin Samþykkt Name (Usan), Japanese Samþykkt Name (JAN); British Samþykkt Name (BAN), og Chemical Abstracts Service (CAS) skrásetningarnúmer.
Efna nöfn sem talin eru upp ætti að vera í samræmi við þær sem birtast í vísindaritum og þá birtast á upplýsingum um merkingu vara (t.d. í samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) og fylgiseðill, einnig þekktur sem fylgiseðlinum (PIL)).
Þar sem nokkrir nöfn hendi valinn nafnið Tilgreina skal.
3.2. S.1.2 Uppbygging (nafn, framleiðanda)
The byggingarformúla, þ.mt afstæða og Raunveruleg rúmefnafræði, sameindarformúlan, og hlutfallslegan mólmassa ætti að veita.
Þessar upplýsingar ættu að vera í samræmi við það sem kveðið er í kafla 3.2. S.1.1. fyrir API fyrirliggjandi sem sölt og the mólmassi frjálsa basa eða sýru ber einnig að veita.
3.2. S.1.3 Almennir eiginleikar (nafn, framleiðanda)
uppbygging, Molecular formula, mólþunga og byggingarformúla eru tilgreindar. The hendnar miðjur ef einhverjar eru auðkenndar.
Þessar upplýsingar má nota í þróun forskrifta, Við mótun FPP og í prófun á losunar- og stöðugleika tilgangi.
The eðlis- og efnafræðilega eiginleika API ætti að ræða, þar á meðal líkamleg lýsing, leysni í sameiginlegum leysum (t.d. vatn, alkóhólum, díklórómetan og asetóni), magnbundin vatnsleysanlegu pH leysni upplýsingar um stjórnun (t.d. pH 1,2-6,8, skammtur / leysni rúmmál), fjölbreytni, pH og pKa gildi, útfjólubláum (UV) frásog hágildi og móla gegndræpi, bræðslumark, brotstuðul (fyrir fljótandi), hygroscopicity og skipting stuðullinn (Sjá töflu í QoS-PD). Þessi listi er ekki ætlað að vera tæmandi en gefur vísbendingu um tegund upplýsinga sem mætti ​​fylgir.
Sumir af mikilvægustu eiginleika til að teljast til API eru rædd hér nánar.

Líkamleg lýsing

Líkamleg lýsing ætti útlit, lit og líkamlegt ástand. Á föstu formi ætti að vera heiti eins og að vera kristallað eða ókristallað (sjá 3.2.S.3.1 fyrir frekari upplýsingar um API föstu formi).
Leysni og magnbundin vatnsleysanlegu pH leysni upplýsingar um stjórnun
Eftirfarandi skal veitt fyrir alla valkosti fyrir framlagningu API gagna.
Leysni í fjölda sameiginlegum leysum ætti að veita (t.d. í vatni, alkóhólum, díklórómetan og asetóni).
Leysni yfir hinni lífeðlisfræðilegu pH-bilinu (pH 1,2-6,8) í nokkrum stuðpúðamiðlar skal bjóða í mg / ml. Ef þessar upplýsingar eru ekki til staðar (t.d. frá: Tilvísanir í heimildir), það ætti að mynda í húsinu.
Fyrir föstu skammtaformi sem, skammturinn / leysni bindi ætti að vera eins og ákvarðað er í samræmi við formúluna:
Largest dosage strength (mg)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg / ml) *
* sem svarar til lægstu leysni ákvðrðuð yfir hinni lífeðlisfræðilegu pH-bilinu (pH 1,2-6,8) og hitastig (37 ± 0.5 ° C).
Samkvæmt Biopharmaceutics Classification System (BCS), sem leysast vel upp (eða mjög vatn leysist upp) API eru þeir sem eru með skammtur / leysni rúmmáli af ≤ 250 ml.
Til dæmis, efnasamband A hefur eins og lægstu leysni þess á 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml við pH 6.8 og er í boði í 100 mg, 200 mg og 400 mg styrkleika. Þessi API myndi ekki teljast a BCS sem leysast vel upp API sem skammtur / leysni rúmmál hennar er hærra en 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
fjölbreytni
Eins og mælt er í ich er CTD-Q Spurningar og svör / málefni location Skjalið (5) Eftirfarandi listi útskýrir hvar ákveðin gögn ætti að vera staðsett í PD:
■ Fjölgervingaformið(s) staðar í fyrirhuguðum API skal talin upp í kafla 3.2. S.1.3.
■ Lýsingu á framleiðsluferlinu og eftirliti (3.2.S.2.2) ættu að gefa til kynna hvaða Fjölgervingaformið er framleiddur, þar sem við á.
■ vísa í viðkomandi rit eða rannsóknum sem framkvæmdar voru til að bera kennsl á hugsanlega fjölbrigðaform af API, þ.mt rannsókn niðurstöður, skal í kafla 3.2. S.3.1.
■ Ef a Fjölgervingaformið yrði skilgreint eða takmarka hann (t.d. fyrir API sem eru ekki BCS mjög leysanlegt og / eða þar sem fjölbreytni hefur verið skilgreind sem málið), upplýsingar ættu að vera með í
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Frekari upplýsinga er innifalinn í vísað köflum þessara leiðbeininga.
Kornastærð dreifingu
Eins og mælt er í ich er CTD-Q Spurningar og svör / málefni location Skjalið (5), Rannsóknirnar framkvæmdar til að ákvarða agnastærðar dreifingu af API ætti að vera gefin í kafla 3.2.S.3.1 (vísa til þessa kafla þessara leiðbeininga fyrir frekari upplýsingar).
Upplýsingar frá bókmenntum
Stuðningsmeðferð gögn og niðurstöður úr tilteknum rannsóknum eða útgefnu efni er hægt að vera með innan eða fest við þennan kafla.
Vísa til ICH leiðbeiningum: Q6A og Q6B
3.2. S.2 Manufacture (nafn, framleiðanda)
3.2. S.2.1 Framleiðandi(s) (nafn, framleiðanda)
Nafnið, netfang, og ábyrgð hvers framleiðanda, þar á meðal verktaka, og um hvern fyrirhugaðan framleiðslustað eða aðstöðu sem tengist framleiðslu og prófunum skal veita.
Aðstaða sem taka þátt í framleiðslu, umbúðir, merkingu, prófun og geymsla API ætti að vera skráð. Ef ákveðnar fyrirtæki eru ábyrg einungis tilteknum skrefum (t.d. mölun á API) þetta ætti að koma skýrt fram.
Listi yfir framleiðendur eða fyrirtæki ættu að tilgreina raunverulegan heimilisföng framleiðslu eða framleiðslustað(s) þátt (þ.mt blokk(s) og einingar(s)), frekar en stjórnsýslu skrifstofur. Símanúmer(s), faxnúmer(s) og e-mail (þetta er) skal veitt.
Gilt framleiðsluleyfi skal kveðið framleiðslu API. Ef laust, vottorð um samræmi við GMP ætti að koma fram í PD í einingu 1.
3.2. S.2.2 Lýsing á framleiðsluferli og ferli eftirlits (nafn, framleiðanda)
Í lýsingu á API framleiðsluferlinu stendur skuldbindingu umsækjandans til framleiðslu á API. Upplýsingar skulu veittar nægilega lýsa framleiðsluferlinu og eftirliti. Til dæmis:
A flow diagram of the synthetic process(þetta er) Leggja skal fram sem felur í sér sameinda formúlur, lóð, ávöxtun svið, efnabyggingar upphafsefnin, milliefni, hvarfefni og API endurspeglar rúmefnafræðin, og ber kennsl á rekstrarskilyrði og leysiefni.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. Frásögnin ætti, til dæmis, magni af hráefni, leysar, hvötunum og hvarfefni sem endurspegla fulltrúanefndinni hópur mæli fyrir atvinnuskyni framleiðslu, að bera kennsl á mikilvægum skrefum, úr eftirliti, búnað og rekstrarskilyrði (t.d. hitastig, þrýstingur, pH, og tími).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. Endurvinnslu skref ætti að vera greind og réttlætanlegt. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
Ef APIMF aðferð er notuð, kross-tilvísun til takmarkaðri hluta APIMF má til kynna að trúnaðarupplýsingum. Í þessu tilfelli, ef nákvæmar upplýsingar er að finna í Takmarkaður hluti, upplýsingarnar sem kveðið er á um þennan hluta PD inniheldur flæðirit (þar á meðal sameinda mannvirkja og allra prófefni og leysiefni) og stutta útlínur framleiðsluferlinu, með sérstakri áherslu á endanlegum skref, þar á meðal hreinsunaraðferðir. þó, þegar um sæfð API, fullur löggilding gögn um ófrjósemisaðgerð ferli ætti að koma fram í Open hluta (í þeim tilvikum þar sem ekki er frekari dauðhreinsa endanlegri vöru).
Eftirfarandi kröfur gilda um fjórða kost til að skila API upplýsinga, þar eru allar upplýsingar að finna í málsskjölunum.
Eins og fjallað var um í ICH Q7 og WHO Technical Report Series, engin. 957, viðauki 2, punkturinn þar sem API starting material er leiddur inn í framleiðsluferlinu er upphafið fyrir beitingu GMP kröfur. API upphafsefni sig þarf að vera lagt og val hennar réttlætt af framleiðanda og samþykkt sem slík af matsmenn. API upphafsefni skal lagt teknu tilliti til flókið sameindinni, nálægð við API upphafsefni til endanlega API, framboð af API upphafsefni sem auglýsing efna og gæðaeftirliti lögð á API upphafsefni. Þessi rökstuðningur skal skráð í skjölunum og vera laus til skoðunar eftir NAFDAC GMP skoðunarmanna.
Við aðstæður þar sem API upphafsefnið er flókið sameind og aðeins lágmarks fjölda efnasmíðaskref frá endanlega API, frekari sameind kallast upphafsefni fyrir myndun skal lagt og val hennar réttlætt af umsækjanda. Upphafsefni fyrir nýmyndun skilgreinir upphafið í framleiðsluferlinu til API til að vera lýst í umsókn. Umsækjandi skal leggja fram rökstuddar tillögur sem efni ætti að teljast sem upphafsefni myndun (kafla 3.2.S.2.3 nánari leiðbeiningar). Í þeim tilvikum þegar undanfari API fæst með gerjun, eða er úr jurta- eða dýraríkinu, þannig sameind getur talist API byrjunarefni án tillits til flókið.
A einn-skref samruni má samþykkt í undantekningartilvikum, til dæmis, þar sem API starting material er fært undir tilteknum CEP, eða þar sem API upphafsefni sem eru er API viðurkennt í gegnum APIMF eða API forvalinu verklag í WHO forvalinu lyfjaskrárinnar gaf sem er forritað, eða ef uppbygging API er svo einfalt að í einu þrepi samruni getur verið réttlætanlegt, t.d. etambútól eða eþíonamíði.
Í viðbót við ítarlega lýsingu á framleiðsluferlinu eins og á ICH M4Q, endurheimt á efni, ef einhver, skal lýst í smáatriðum með skrefinu þar sem þau eru kynnt inn í ferlið. Endurnýtingar ætti að vera nægilega stjórnað þannig að óhreinindi stigum aukist ekki með tímanum. Til bata á leysiefnum, Öll vinnsla til að auka gæði af endurheimtum leysirinn að vera lýst. Varðandi endurvinnslu síuvökvana (móðurvökvamir) til að fá annað ræktun, upplýsingar ættu að vera til staðar á hámarks eignarhaldsfélaga tímum móðurhlutanum og hámarksfjölda skipta sem efnið er hægt að endurvinna. Gögn um óhreininda stigum ætti að vera veitt að réttlæta endurvinnslu á síuvökvana.
Þar sem það eru margar síður framleiðsla notuð af einu API framleiðandi, A alhliða lista í töfluformi ættu að vera að bera saman ferli á hvert vefsvæði og undirstrika nokkur munur.
Allar leysar sem notaðir eru við framleiðslu (að meðtöldum hreinsun og / eða kristöllunarþrepi(s)) að vera skýrt afmarkaðar. Leysar sem notaðir eru í endanlegri skref ætti að vera af háum hreinleika. Ekki er mælt með notkun endurheimtum leysunum í endanlegri stíga af hreinsun og / eða kristöllun; þó, notkun þeirra er hægt að réttlæta á framsetningu nægilega sýnt fram á að batna leysiefni uppfylla viðeigandi staðla sem lýst er í ICH Q7.
Þar sem breytileg eða myndlaus form hafa verið greind, Formi leiðir af myndun skal það tilgreint.
Hvar kornastærð er talið mikilvægt eiginleiki (sjá 3.2.S.3.1 fyrir smáatriði) sem kornastærð minnkun aðferð(s) (t.d. milling eða mikrónseringu) ætti að vera lýst.
Leggja skal fram rökstuðning fyrir notkun annarra framleiðsluferlum. Aðrar aðferðir ætti að skýra með sama stigi smáatriðum sem fyrir aðal aðferð. Það ætti að vera sýna fram á að lotur sem verður til við kosti fyrir vinnsluferli hafa sömu íbótarsniði sem fæst úr helstu aðferð. Ef íbótarsniði fengin er mismunandi það ætti að vera sýnt fram á að vera viðurkennd í samræmi við kröfurnar sem lýst er S.3.2.
Það er í lagi að veita upplýsingar um flugmaður mælikvarða framleiðslu, að því tilskildu að dæmigert fyrir framleiðslu umfang og stækkunin útheimtir er greint strax til NAFDAC í samræmi við kröfurnar í NAFDAC Breytingar viðmiðunarreglum.

3.2. S.2.3 Control Efni (nafn, framleiðanda)

Efni sem notuð eru í framleiðslu á API (t.d. hráefni, upphafsefni, hvarfefni, leysar, hvarfefni, hvatar) ætti að vera skráð að finna hvar hvert efni er notað í því ferli. Upplýsingar um gæði og eftirlit með þessum efnum skal veitt. Upplýsingar sem sýna að efnin uppfylli kröfur viðeigandi til fyrirhugaðrar notkunar skal veitt, eftir því sem við (upplýsingar í
3.2.A.2). Ef APIMF aðferð er notuð, kross-tilvísun til takmarkaðri hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan hluta.
Eftirfarandi kröfur gilda um fjórða kost til að skila API upplýsinga, þar eru allar upplýsingar að finna í málsskjölunum.
The API Upphafsefni skal einkennd að fullu og hentugur forskriftir lagt og réttlætt, Ásamt, í lágmarki, stjórn fyrir sjálfsmynd, Assay, óhreinindi efni og önnur mikilvæg eiginleiki efnisins. Fyrir hvert API-upphafsefni, nafn og heimilisfang framleiðslustað(s) framleiðanda(s) ætti að koma fram. Stutt lýsing á gerð API byrjunarliðinu efni ætti að vera fyrir hvern framleiðanda, þar á meðal leysunum, hvötunum og hvarfefni. Ein setja forskriftir skal lagt fyrir upphafsefni sem tekur til efnis úr öllum áttum. Framtíð breytingar á API upphafsefni framleiðendum, ham undirbúning eða forskriftir skulu tilkynna.
Eins og fram kemur í kafla 3.2.S.2 það eru tækifæri þar sem upphafsefni fyrir myndun gætir einnig þurft að skilgreina. Almennt, Upphafsefnið fyrir myndun og lýst er í PD ætti:
a) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. sýrur, basar, sölt, esterar og áþekk afleiður af API, sem og hlaupið stýrimaður á einfaldri handhverfu API, eru ekki telst endanlegur milliefni;
b) be a well characterized, einangrað og hreinsað efni með uppbyggingu þess skýrður að fullu með talið rúmefnafræði eins og hennar (þegar við á);
c) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, ótilgreint og heildarmagn óhreinindi;
D) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
Eintök af forskriftum fyrir efni sem notuð er í nýmyndun, útdráttur, Einangrun og hreinsun skref ætti að koma fram í PD, þar á meðal upphafsefna, hvarfefni, leysar, hvötunum og nýttra efna. Staðfesting skal að því tilskildu að upplýsingar um efni sem notuð eru á öllum framleiðslustöðum. Vottorð um greiningu á upphafsefni til nýmyndunar ætti að veita. Samantekt á upplýsingum um upphafsefni skal kveðið á QoS-PD.
Yfirfærsluáhrifa af tegund óhreininda samkvæmt upphafsefnum við efnasmíði inn í síðustu API ætti að íhuga og rædd.
A bréf til staðfestingar skal að því tilskildu með staðfestist að API og Upphafsefnin og hvarfefnin sem notuð eru til að framleiða API eru án þess að hætta á að smita smitefnum heilahrörnunar dýra.
Þegar boði CEP fylgni við tilmæli um smitandi heilahrörnunar (TSE) skal veitt. A heill afrit af CEP (þar með talið hvaða viðauka) skal vera í einingu 1.
Tilvísun skjöl: ég Q6A.

3.2. S.2.4 Eftirlit með þýðingarmiklum áföngum og hefur milligöngu (nafn, framleiðanda)

Critical Steps: Prófanir og viðmiðanir um móttöku (með rökstuðningi þar á meðal tilrauna gögn) gerðar á mikilvægum skrefum sem tilgreind eru í 3.2.S.2.2 í framleiðsluferlinu til að tryggja að ferlið er stjórnað skal veitt.
milliefni: Upplýsingar um gæði og eftirlit með milligöngu einangruð á ferli ætti að veita.
Ef APIMF aðferð er notuð, millivísun frá takmörkun hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan þátt í PD, að undanskildum upplýsingum sem skiptir einnig máli fyrir umsækjanda.
Eftirfarandi kröfur gilda um fjórða möguleika til að skila API upplýsinga sem allar upplýsingar er að finna í málsskjölunum.
Mikilvægar skref ætti að vera greind. Þetta getur falið í: stíga ef fram kemur að óhreinindi eru fjarlægð eða kynnt; stíga sögunnar nýjan ómissandi sameindarþyngd þar yfirbyggingar eins og hendið miðstöð eða orsakast af meiriháttar efnafræðilegri ummyndun; þrepum hefur áhrif á eiginleika sterkbyggður-ástand og einsleitni við API sem kunna að skipta máli vegna notkunar föstum skammtaformum sem.
Forskriftir fyrir einstökum milligöngu skal veitt og skal prófanir og viðmið um sjálfsmynd, hreinleika og magngreind, þar sem við á.
Tilvísun skjöl: ég Q6A.

3.2. S.2.5 ferlisgildingu og / eða mat (nafn, framleiðanda)

Ferlisgildingu og / eða mat á rannsóknum á smitgát vinnslu og dauðhreinsun ættu að koma fram.
Ef APIMF aðferð er notuð, millivísun frá takmörkun hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan þátt í PD.
Eftirfarandi kröfur gilda um fjórða möguleika til að skila API upplýsinga sem allar upplýsingar er að finna í málsskjölunum.
Gert er ráð fyrir að framleiðsluaðferðum fyrir alla API eru almennilega stjórnað. Ef API er útbúin eins og sæfða í sér ítarlega lýsingu ættu að vera á smitgát vinnslu og / eða dauðhreinsa aðferðum. Lýsing á eftirliti notaðar til að viðhalda ófrjósemi API við geymslu og flutninga skal einnig koma fram. Aðrar aðferðir skulu rökstuddar og lýst (sjá leiðbeiningar í 3.2.S.2.2 til láréttur flötur af smáatriði búist).

3.2. S.2.6 Framleiðsluferli þróun (nafn, framleiðanda)

Lýsingu og umræða ætti að vera veitt af verulegum breytingum sem gerðar eru á framleiðsluferlinu og / eða framleiðslustað API notuð í framleiðslu á samanburð á aðgengi eða biowaiver, skala upp, flugmaður, og, ef laust, lotum í framleiðslustærð.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
Ef APIMF aðferð er notuð, millivísun frá takmörkun hluta APIMF er talið fullnægjandi fyrir þennan þátt í PD.

3.2. S.3 eiginleikum (nafn, framleiðanda)

3.2. S.3.1 Elucidation af byggingu og öðrum eiginleikum (nafn, framleiðanda) Staðfesting á uppbyggingu byggðar á, t.d. nýmyndunarleiðin og spectral greiningar ætti að veita. Upplýsingar eins og möguleika á myndbrigði, að bera kennsl á þrívíddarefnafræði, eða möguleika til að mynda fjölbrigðum ætti einnig að vera með.

Útskýring á byggingu

The PD ætti gæðatryggingu (QA) vottfestra afrita á rófinu, toppa tileinkunnir og nákvæmari túlkun á gögnunum úr rannsóknum sem framkvæmdar voru til að varpa ljósi á og / eða staðfesta hefur bygginguna með API. The QoS-PD ætti að innihalda lista yfir rannsóknum og niðurstöðu úr rannsóknunum (t.d. hvort niðurstöður styðja fyrirhugaða uppbyggingu).
Fyrir API sem ekki er lýst í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrám, rannsókna sem gerðar eru til að varpa ljósi og / eða staðfesta efnabyggingu felur venjulega í sér frumefnagreiningu eins og, innrautt (OG), útfjólubláum (UV), kjamarófsmælingar (NMR) og massaróf (FRÖKEN) rannsóknir. Önnur próf gætu falið í X-ray powder diffraction (XRPD) og mismunadrif kalorimetri (DSC).
Því að API sem lýst er í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá það er yfirleitt fullnægjandi að veita afrit af IR rófi API frá hverju fyrirhuguðu framleiðandans(s) hlaupa samhliða opinberlega viðurkenndan lyfjaskránni viðmiöunarstaðli. Sjá kafla 3.2.S.5 fyrir upplýsingar um viðunandi viðmiðunarefni eða efni.

Myndbrigði / rúmefnafræðllegur

Þegar API er handhverfa, ber á um hvort sérstökum rúmhverfum eða blöndu rúmhverfa hafa verið notuð í samanburðar biostudies, og upplýsingar ættu að gefa sem um rúmhverfunni API sem verið er að nota í FPP.
Þar sem möguleiki fyrir stereoisomerism hendi, fjallað ætti að koma fram af mögulegra hverfa sem geta stafað af framleiðsluferlinu og þeim skrefum þar sem hendnin var kynnt. The samur á hverfu samsetningu API við hina API var í samanburðarhópnum vörunni ætti að vera komið. Upplýsingar um eðlis- og efnafræðilega eiginleika myndbrigðablöndu eða stakra enantíómera ætti að veita, eftir því sem við. The API forskrift ætti að fela í sér próf til að tryggja isómerískan auðkenni og hreinleika.
Hugsanleg umbreytingu myndbrigða í myndbrigðablöndu, eða rasemering á einfaldri handhverfu ætti að ræða.
Þegar stök handhverfa þess API er haldið fram fyrir non-lyfjaskrá API, ótvíræð sönnun um algilda lögun ósamhverfar miðjur ætti að veita, svo sem eins og ákvarðað með röntgenmyndum af a einn kristal.
ef, byggt á uppbyggingu API, Það er ekki möguleiki fyrir stereoisomerism, það er nóg að fela í sér yfirlýsingu þess efnis.

fjölbreytni

Margar API geta verið á mismunandi líkamlega form í föstu formi. Fjölbrigðni einkennist sem hæfni á API að vera til sem tvö eða fleiri kristallskenndu áföngum sem hafa mismunandi fyrirkomulag og / eða conformations af sameindunum sem í kristalgrindinni. Myndlaus föst efni samanstanda af afbrigðilegu fyrirkomulagi sameindir og ekki hafa gilt aðgreinanleg kristalgrind. Upplausnarefni þess er kristalform sem inniheldur annað hvort massahlutfalla eða nonstoichiometric magn af leysi. Ef hin innlimuðu leysirinn er vatn lausnarsamböndin eru einnig almennt þekkt sem hýdröt.
Fjölbrigðaform af sama efnafræðilegan efnasambandinu eru mismunandi í innra sterkbyggður-ástand uppbyggingu og, því, nái undir mismunandi eftir efna- og eðliseiginleikum, þ.mt pökkun, varmaaflfræðilegra, litrófsgreiningar, hreyfiorka, interfacial og vélrænni eiginleika. Þessir eiginleikar geta haft bein áhrif á API processability, Lyfjaafurð manufacturability og gæði vöru og árangur, þ.mt stöðugleika, slit og aðgengi. Óvænt útliti eða Hvarf fjölbrigðaform getur leitt til alvarlegra lyfjafyrirtæki afleiðingar.
Gert er ráð fyrir að umsækjendur hyggjast skrá vörur með NAFDAC og API framleiðendur hafa fullnægjandi þekkingu á fjölbreytileika þeirra API sem notuð eru og / eða eru framleiddar. Upplýsingar um fjölbreytileika getur komið frá vísindaritum, einkaleyfi, compendia eða aðrar tilvísanir til að ákvarða hvort fjölbreytni er áhyggjuefni, t.d. fyrir API sem eru ekki að BCS sem leysast vel upp. Þar sem ekki liggja birt gögn fyrir API sem eru ekki BSC sem leysast vel upp, fjölbrigðaform skimun verður nauðsynlegt til að ákvarða hvort API geta fyrirfundist í fleiri en einu kristallaformi. Fjölbrigðaform en skimun fer venjulega framkvæma f gegnum rannsóknunum kristöllunarskilyrði með því að nota mismunandi leysiefnum og skilyrði.
Fjölmargar aðferðir er hægt að nota til að lýsa eiginleikum fjölbrigðaform af á API. Sýnt fram af a non reiknuð byggingu með því að einn kristal X-ray diffraction er nú að talin áreiðanlegra merkja um polymorphism. XRPD er einnig hægt að nota til að veita afdráttarlausar sannanir um fjölbreytileika. aðrar aðferðir, þar á meðal smásjá, VarmaQreinino (t.d. DSC, termisk gravimetrisk analys og heitu þrepa indasmásjá) og litrófsgreiningu (t.d. OG, Raman, og solid-ástand Nuclear Magnetic Resonance (ssNMR)) eru gagnlegar til frekari greiningu á fjölbrigðaform. Hvar fjölbreytni er áhyggjuefni, umsækjendur eða framleiðandi API að sýna að viðeigandi aðferð, þess fallin að greina mismunandi fjölbrigðum, er í boði að þeim.
ákvörðun tré 4 af höfuðkúpu Q6A er hægt að nota ef skimun er nauðsynleg og 4(2) Hægt er að nota til að kanna hvort mismunandi margbreytilegu formum með mismunandi eiginleika, sem geta haft áhrif á afköst, úr aðgengi og stöðugleika FPP og til að ákveða hvort ætti að fylgjast með að æskilegt fjölbrigði á gefa út og um varðveislu API. Þar er valinn fjölbrigði, viðmiðunum um móttöku sem ætti að vera felld inn í API forskrift að tryggja §ölgervings jafngildi af the auglýsing efni og þessi af the API lotur eru notaðar Í samanburðarprófununum líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Á fjölbrigðaforminu prófun á eiginleikum API lotur eru notaðar í almennri líffáanleiki biowaiver rannsóknum með ofangreindum aðferðum ætti að veita. Aðferðin sem notuð er til að stjórna fjölbrigðaformi ætti að vera sýnt fram á að verið sértæk fyrir æskilegu form.
Fjölbreytni getur einnig falið í sér solvation eða vökvun vörur (einnig þekktur sem gervi fjölgervingar,). Sé API er notað í lausnarsambandsformi, Eftirfarandi upplýsingar skal veita:
■ gæðalýsingar fyrir leysi-frjáls API in 3.2.S.2.4, ef að því að efnasamband er samtengd undanfari; ■ gæðalýsingar fyrir lausnarsambandsformi API þar á meðal viðeigandi greinimörkum á sem þyngdarhlutfall milli API til Solvent (með gögn til að styðja fyrirhugaðar mörk); ■ lýsingu á aðferðinni sem notuð var til að undirbúa formsins í 3.2. S.2.2.
Kornastærð dreifingu
Fyrir API sem eru ekki BCS sem leysast vel upp sem er að finna í föstu efni FPP, eða fljótandi FPP sem inniheldur óuppleysta API, sem agnastærðardreyfingin af efninu getur haft áhrif á in vitro og / eða á hegðun in vivo megin við FPP. Kornastærð dreifingu getur einnig verið mikilvægt í Lyfjaform árangri (t.d. afhendingu innöndunarafurðir), ná einsleitni af efni sem í lágskammtahópa töflum (t.d. 2 mg eða minna), þess er óskað sléttari í augnlyfjum, sem og stöðugleika suspensions.
Ef kornastærð dreifing er mikilvægt breytu (t.d. eins og í ofangreindum tilvikum), Niðurstöður rannsókna á í nokkrar lotur af API ætti að veita, þar á meðal lýsing á lotu (þetta er) sem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. API upplýsingar ættu þess eftirlits með stærðardreifingu agnanna til að tryggja samræmi með efni í lotu (þetta er) sem notuð eru í samanburðar á líffræðilegu aðgengi og biowaiver rannsóknunum (t.d. mörk fyrír D10, D50 og D90). Viðmiðin skal komið tölfræðilega, miðað við staðalfrávik niðurstöðum úr fyrrnefndum rannsóknum. Eftirfarandi dæmi er veitt birtar til kynningar og auðið er samþykktarviðmiðanir fyrir stærðardreifingu agnanna marka:
▪ d10 not more than (NMT) 10% af heildar rúmmáli minna en X | jm;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (NLT) 90% af heildar rúmmáli minna en XXXX pm.
Aðrir eftirlit með stærðardreifingu agnanna því ásættanlegar, ef vísindalega réttlætanlegt.
Tilvísun skjöl: ég Q6A.

3.2. S.3.2 Óhreinindi (nafn, framleiðanda)

Upplýsingar um óhreinindi skal veitt.
Upplýsingar um þær meginreglur um eftirlit með óhreinindi (t.d. skýrsla, kennsl og hæfi) eru sett fram í ICH Q3A, Q3B og Q3C óhreinindi leiðbeiningar (10-12). Viðbótarupplýsingar útfæra á sumum þáttum fjallað er um í ICH leiðbeiningum er lýst hér að neðan.
Óháð því hvort lyfjaskrá staðall er haldið, umfjöllun skal veitt af mögulegum og raunverulegum óhreininda sem stafar af myndun, framleiðslu eða niðurbrot á API. Þetta ætti að ná upphafsefni, aukaafurða, milliefni, hendinn óhreinindi og niðurbrotsefni og ætti að innihalda efnafræðilega nöfn, mannvirki og uppruna óhreinindum. Umfjöllun um lyfjaskrá API ætti ekki að takmarkast við óhreinindi sem tilgreind eru í API gæðalýsingu.
Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að draga saman upplýsingar um APIrelated og ferli sem tengist óhreinindi. Í QOSPD, Hugtakið "uppruna" vísar til þess hvernig og hvar óhreinindi var kynnt (t.d. "Synthetic milliefnisins úr skrefi 4 nýmyndunarinnar "eða" Potential aukaafurð vegna umröðunnar úr skrefi 6 á myndun "). Það ætti einnig að ábending ef óhreinindum er var myndefni af API.
The ICH mörk til að tilkynna, kennsl (er notað til að stilla takmörk fyrir einstaka óþekktra óhreinindi) og hæfi eru ákvörðuð á grundvelli hugsanlegra váhrifa á saurugleik, t.d. með hámarks dagsskammti (MDD) í API-. Því að API til eru í mörgum formum skammtaformum og styrkleika sem gegna mismunandi MDD gildi, það er mikilvægt að þröskuldarnir og samsvarandi stjórntæki fyrir hvert kynningar teljast til að tryggja að áhættan stafar af óhreinindum hefur verið beint. Þetta er venjulega gert með því að nota hæsta mögulega daglega alvarlegu, frekar en viðhaldsskammtsins. Fyrir afurðir eru utan meltingarvegar Hámarksskammtur klukkutíma fresti skammtinn af API ættu einnig að vera.
Það er viðurkennt að API af hálf-tilbúnum uppruna falla ekki undir gildissvið ICH óhreininda viðmiðunarreglum. þó, allt eftir eðli API og því er varðar umfang breytingu með efnafræðilegum aðferðum skrefum, meginreglurnar um eftirlit með óhreinindi (t.d. skýrsla, kennsl og hæfi) gæti verið framlengdur til að eiga við API af hálf-tilbúnum uppruna. Sem lýsandi dæmi, An API sem undanfara sameind, var afleidd af gerjun með því, eða einstaklingur afurð jurta- eða dýraríki sem, sem hefur síðan gengið í gegnum nokkrar breytingu með efnafræðilegum aðferðum viðbrögð, myndi venjulega falla undir gildissvið ICH óhreininda viðmiðunarreglum, Þegar um er API sem hafði þann eina efna skref var myndun af a saltið úr gerjunarafurðinni almennt myndu ekki. Það er litið svo á að það er einhver breiddar- fyrir þessar tegundir af API.

Auðkenning óhreininda

Það er viðurkennt af lyfjaskrám sem API hægt er að fá úr ýmsum áttum og því ekki hægt innihalda óhreinindi ekki talið á þróun gæðalýsingu. Jafnframt, breyting á framleiðslu eða uppruna getur leitt til viðbótar óhreinindi sem eru ekki nægilega stjórnað af opinberum compendia gæðalýsingu. Þess vegna, hver PD er að meta sérstaklega að leggjast að íhuga mögulega óhreinindi sem kunna að koma frá fyrirhugaðri leið(s) nýmyndunar. Af þessum ástæðum ICH mörk fyrir ótilgreinda óhreinindum (t.d. NMT 0.10% eða 1.0 mg á dag inntaka (ef það er lægra) fyrir APIs að hafa MDD ≤ 2 g / dag) eru almennt mælt með, frekar en almenn mörk fyrir ótilgreinda óhreinindi sem geta birst í opinberu compendia gæðalýsingu, sem gæti hugsanlega verið hærri en gildandi ICH mörk.

HM óhreininda

skal samráð við ich óhreinindi viðmiðunarreglur fyrir valkosti um hæfi óhreininda. The takmörk tilgreind fyrir sem óhreinindi í opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá er almennt talin vera hæfur. Eftirfarandi er til viðbótar valkostur fyrir hæfi óhreininda í núverandi API:
The takmörk fyrir til óhreininda er til staðar í fyrirliggjandi API getur verið samþykkt því að bera saman niðurstöður prófana til óhreininda sem finnast í núverandi API við það sem sést í frumkvöðull afurð en áður með sama staðfesti, stöðugleiki sem gefa til kynna greiningarferlið (t.d. samanburðar (hár-vökvaskiljun (HPLC) rannsóknir). Ef sýni af frumkvöðull vörunnar eru ekki í boði, er íbótarsniði má einnig hægt að bera saman yfir í annað prequalified FPP með sömu íkomuleið og svipuð einkenni (t.d. tafla annars vegar og hylki). Það er mælt með því að rannsóknir verða gerðar á sambærilegum sýnum (t.d. sýni af svipuðum aldri) til að fá fram marktækan samanburð af óhreinindum snið.
Stig af óhreininda sem eru fengnar úr námi skv hröðunarfasa eða stressuð geymsluskilyrði eftir frumkvöðull eða prequalified FPP eru ekki talin viðunandi / hæfur.
Tiltekin óhreinindi til staðar í núverandi API er talin hæfur ef magn af óhreinindanna í núverandi API endurspeglar þau gildi sem koma fram í frumkvöðull eða prequalified FPP.

Grundvöllur fyrir að setja þær viðmiðanir um móttöku

Grunnur að stilla þær viðmiðanir um móttöku fyrir óhreinindum skal veitt. Þetta er stofnað með því að miðað við auðkenningu og um réttindi og hæfi greinimörk API-Skyld óhreinindi (t.d. upphafsefni, hvarfefni, aukaafurða, milliefni, kíral óhreinindi og niðurbrotsefni) og styrkleikamörk fyrlr aðferð-Skyld óhreinindi (t.d. afgangsefiii) í samræmi við gildandi viðmiðunarreglur ICH (t.d. Q3A, Q3C).
Auknum ættu að teljast hámarks leyfilegu mörk. þó, þeirra marka sem eru töluvert meiri en framleiðsluforskriftina ferli hæfileiki eru almennt mælt. Af þessari ástæðu, um móttöku viðmið eru einnig sett með hliðsjón af raunverulegum styrk óhreinindi finnast í nokkrum lotum af API frá hverjum framleiðanda, þar á meðal Magn efnanna í lotur eru notaðar til að samanburðarprófanirnar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Þegar tilkynnt niðurstöður um megindlegt prófunum, raunverulegar tölulegar niðurstöður ættu að vera frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist". Í þeim tilvikum þar sem mikill fjöldi lotur hafa verið prófuð og það er ásættanlegt að draga saman niðurstöður allra lotum prófaðir með ýmsum niðurstöðum greiningar.
Ef það eru greind óhreinindi tilgreindar í opinberri compendia gæðalýsingu sem eru ekki stjórnað af fyrirhuguðum venja í húsinu greiningu aðferð, rökstuðningur fyrir útilokun þeirra frá venjubundnum greininga skal veitt (t.d. "Óhreinindi D, E og F eru talin upp í alþjóðlegu lyfjaskránni (Ph.Int.) Fræðilega ekki hugsanlega óhreinindi af fyrirhugaðri leið nýmyndun notuð af framleiðanda X "). Ef ásættanlega skýringu hægt sé að afla það ætti að vera sýna fram á að venja í húsinu aðferð er fær um að aðgreina og mæla óhreinindi sem tilgreind eru í opinberu compendia gæðalýsinguna á viðunandi stigi (t.d. 0.10%). Ef slík sýning er ekki hægt að framkvæma, rannsókn er einu sinni ætti að fara fram að beita lyfjaskránni aðferð eru við ýmsar lotur til að sýna fram á fjarveru var óhreinindunum sem talin eru upp í lyfjaskrá.
I flokki II leysi(s) voru notaðir áður en síðasta skrefið í framleiðsluferlinu Veita má undanþágu frá venjubundið eftirlit í API forskriftirnar, ef góð rök koma fram. Skil á niðurstöðum sýna minna en 10% af ICH Q3C takmörk (valkostur I) leysisins(s) í þrisvar sinnum í röð í framleiðslulotum-mælikvarði eða samfellt í sex pilot-lotum af API eða hentugs milliefni myndi teljast ásættanlega skýringu. Síðasta skrefið leysar sem notaðir eru í ferlinu ætti alltaf að hafa reglubundið stjórnað í endanlegri API.
Fyrir leiðbeiningar um ásættanleg mörk fyrir marka leysi er átt við ICH Q3C. The takmörk til leifa trímetýlamín (TEA) er annað hvort 320 ppm á grundvelli ICH Q3C I eða 3.2 mg / sólarhring á grundvelli heimilt daglega útsetningu (PDE).
Án þess að þekktar, komið mjög eitruð óhreinindi (eiturverkanir á erfðaefni) er notaður í aðferðinni eða mynduð sem aukaafurð ætti að ræða og hentugur eiga þó að vera lagt. Marka skal rökstyðja með viðeigandi tilvísun til fyrirliggjandi leiðbeiningar (t.d. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) eða USFDA Leiðbeiningar fyrir iðnað. Erfðaeiturhrif og krabbameinsvaldandi óhreinindi í lyfjaefni og afurða, ráðlagðir aðferðir) eða með því að veita tilrauna gögn um öryggi eða birt í ritrýndum tímaritum.
Leifar af hvötum málmur notaður í framleiðsluferlinu og ákvarðaðir að vera til staðar í lotur af API eru til að stjórnast með forskriftum. Þessi krafa gildir ekki um málma sem eru vísvitandi hluti af lyfjamarkaði efnisins (svo sem jafiigildisjón af salti) eða málmar sem eru notuð sem lyfjafræðilegt burðare & ii í FPP (t.d. An járnoxíð litarefni). Leiðarljósið um lýsingarmarkanna fyrir leifar af hvötum úr málmi eða málmi prófunarefna (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) eða einhverjar sambærilegar aðferðir er hægt að nota til að taka á þessu máli. Krafan yfirleitt ekki við um framandi aðskotaefnum úr málmi sem eru meira viðeigandi beint af GMP, góðar starfsvenjur dreifing (landsframleiðsla) eða önnur viðeigandi gæði ákvæðið eins þungur málmur próf í gæðalýsingar viðurkenndra lyfjaskrám sem ná málm mengun upprunnar frá framleiðslutækjum og umhverfi.
Tilvísun skjöl: ég Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Eftirlit með API (nafn, framleiðanda)

3.2. S.4.1 Specification (nafn, framleiðanda)
Gæðalýsing fyrir API ætti að veita.
Eins og skilgreint er í Q6A viðmiðunarreglum ich er (6), a skilgreining er:
'' Listi yfir prófunum, tilvísanir til greiningar aðferðir og viðeigandi viðmiðunum um samþykki, sem eru tölulegar takmörk, svið, eða önnur skilyrði fyrir prófanir sem lýst er. Það staðfestir sett viðmið sem API eða FPP samræmist teljast viðunandi fyrir fyrirhugaða notkun þess. 'Á samræmi við leiðbeiningar' þýðir að API og / eða FPP, þegar þau voru prófuð í samræmi við efnagreiningaraðferðir sem talin eru upp, munu mæta þær viðmiðanir um móttöku sem talin eru upp. Forskriftir eru mikilvægar gæðastaðlar sem eru fyrirhugaðar og réttlætast af framleiðanda og samþykktar af eftirlitsaðila. ''
Eintök af API upplýsingar, dagsett og undirrituð af þeim starfsmönnum (t.d. sá sem ber ábyrgð á gæðaeftirliti og gæðatryggingu deild) ætti að koma fram í PD, þar sem meðal annars frá hverju API framleiðanda auk þessir af the FPP framleiðandans.
API forskrift FPP framleiðanda skal birta samantekt í samræmi við töflu í QoS-pd sniðmátið í þáttunum: próf, Viðmiðanir fyrir samþykki og greiningaraðferðir (þar á meðal tegundir, heimildir og útgáfur fyrir þeim aðferðum sem).
▪ Hið staðlaða lýst sem umsækjandi gæti verið opinberlega viðurkennt compendia staðall (t.d. BP, JP, sterat. Ph.Int., USP) eða í-hús (framleiðanda) Standard.
▪ The specification reference number and version (t.d. endurskoðun númer og / eða dagsetningu) skal veitt fyrir tilgangi útgáfa stjórna.
▪ varðandi efnagreiningaraðferðir, gerð skal tilgreina hvers konar greiningaraðferð sem notuð (t.d. sjón, OG, UV, HPLC eða leysigeislabrotmælingu), uppspretta vísar til uppruna greiningar málsmeðferð (t.d. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP eða í húsinu) og útgáfu (t.d. kenninúmer / útgáfa / dagsetning) skal veitt fyrir tilgangi útgáfa stjórna.
Í þeim tilvikum þar sem það er meira en ein API framleiðanda, API útlistun FPP framleiðanda ætti að vera eitt saman sett af forskriftir sem er eins fyrir hvern framleiðanda. Það er viðurkennd aðferð að mæla fyrir um er í lýsingunni fleiri en eitt staðfestingu viðmiðun er og / eða greiningaraðferð verið meiri á einum breytunnar með yfirlýsingu "fyrir API frá framleiðanda A" (t.d. um er að ræða leifamar af leysiefninu).
Allir non-venja próf ætti að vera skýrt auðkenndir sem slíkir og réttlætanlegt ásamt tillögu um tíðni ekki reglubundna prófun.
The ICH Q6A leiðarljósi (6) lýsir tillögur um fjölda alhliða og sérstakar prófanir og viðmiðanir fyrir API.
Tilvísun skjöl: ég Q6A, Q3A, Q3C og opinberlega viðurkennd lyfjaskrám.

3.2. S.4.2 Efnagreiningaraðferðir (nafn, framleiðanda)

The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa API ættu að vera.
Eintök af Í húsinu greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að búa til próf árangri sem veitt er í PD, sem og þeim sem lagðar eru við reglubundna prófun á API sem FPP framleiðandinn, skal veitt. Nema breytt það er ekki nauðsynlegt að veita afrit af opinberlega viðurkennt compendia greiningaraðferðir sem.
Töflur til teknar upp á fjölda mismunandi greiningaraðferðir sem og löggilding upplýsingar (t.d. HPLC-mælingu / óhreinindi aðferðum, gas litskiljun (GC) aðferðir) má finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QoS-PD (i.e.. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman í húsinu greiningaraðgerðir af FPP framleiðanda til að ákvarða leifar leysiefna, mæligreining og hreinleiki API, í kafla 2.3.S.4.2 megin við QoS-PD. má lýsa Aðrar aðferðir sem notaðar eru til að búa til ákvörðunarsvæði og hreinleika gögnin í PD í 2.3.S.4.4 (c) eða 2.3.S.7.3 (b) af the QoS-PD. Opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir þarf ekki að lýsa nema breytingar hafa verið gerðar.
Þó HPLC er að öllu jöfnu talin aðferð við val til að ákvarða API-Skyld óhreinindi, aðrar litskiljunartækni aðferðir eins og GC og þunn-lags vökvaskilju (TLC) Einnig er hægt að nota ef þau eru nægilega fullgiltar. Því að ákvarða venslaðra efna, Kröfur skulu að jafnaði vera til staðar fyrir hvert af áðurnefndum óhreinindum, einkum þeim þekktir fyrir að vera eitrað og styrkur óhreinindanna skal magngreint eigin tilvísun þeirra staðla. Óhreinindi staðla má nálgast hjá lyfjaskrám (einstökum óhreinindi eða upplausn blöndur), á almennum markaði eða undirbúin í húsinu. Það er talið í lagi að nota API sem ytri staðall til að meta áhrif óhreinindum, að því tilskildu að svörunarstuðlarnir þessara óhreininda eru nægilega nálægt til þess sem API, i.e.. milli 80 og 120%. Í þeim tilfellum þar sem Svörunarstuðullinn er utan þessara marka það getur samt verið ásættanlegt að nota API, enda er leiðréttingarstuðull er beitt. Gögn sem styðja útreikninga á leiðréttingarstuðli skal kveðið í húsinu aðferð. Ótilgreind óhreinindi geti magngreina þvf að nota lausn af API sem viðmiðunarstaðall við styrk sem er sem svarar til þau mörk sem tiltekin fyrir einstakar ótilgreindum óhreinindum (t.d.
0.10%). Prófið fyrir venslaðra efna í Ph.Int. Fræðilega fyrir lamivúdín þjónar sem dæmigerður dæmi.
The kerfi hæfi próf (SSTs) tákna er óaðskiljanlegur hluti af aðferðinni og eru notuð til að tryggja fullnægjandi árangur af völdu vökvaskiljunarkerfisins. Að lágmarki, HPLC og GC hreinleika aðferðir ættu að fela í sér SSTs fyrir upplausn og endurtekningarnákvæmni. Fyrir HPLC aðferðum til að stjórna API-Skyld óhreinindi, Þetta er venjulega gert með því að nota lausn af API með styrkleika sem samsvarar mörkunum fyrir ótilgreinda óhreininda. Ályktun tveimur nánustu skolunartoppar er almennt mælt með. þó, val á aðra tinda hægt að nota ef réttlætanlegt (t.d. val á eitruðum óhreinindum). Í samræmi við Ph.Int. Section UM GREININGARAÐFERÐIR endurtekningarskilyrðinu prófið ætti fela í sér viðunandi fjölda samhliða sýna inndælingar. HPLC-mælingu á aðferðir ættu að fela í sér SSTs fyrir endurtekningarnákvæmni og auk þess annaðhvort flatarmál toppa asymmetry, fræðilegar plötur eða upplausn. Fyrlr TLC aðferðir, sem SSTs ætti að staðfesta getu kerfisins til að skilja og greina greiniefnis(s) (t.d. með því að beita blettur sem svarar til API í styrk sem samsvarar því sem til vinnst ótilgreint óhreininda).
Tilvísun skjöl: ICH Q2, WHO Technical Report Series, engin. 943, viðauki 3.

3.2. S.4.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (nafn, framleiðanda)

Analytical löggilding upplýsingar, þar á meðal tilraunaeaena um efnagreiningaraðferðir notaðar við prófanir á API, skal veitt.
Eintök skal veitt af fullgiltum skýrslur um þær greiningaraðferðir sem notaðar eru til að búa til próf niðurstöður kveðið á PD, sem og þeim sem lagðar eru við reglubundna prófun á API sem FPP framleiðandinn.
Töflur til teknar upp á fjölda mismunandi greiningaraðferðir sem og staðfestingu upplýsingar (t.d. HPLC-mælingu og óhreinindi aðferðir, GC aðferðir) má finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QoS-PD (i.e.. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman staðfestingu upplýsingar um þær greiningaraðferðir sem á FPP framleiðanda til að ákvarða leifar leysiefna, mæligreining og hreinleiki API, í kafla 2.3.S.4.3 á QOSPD. má lýsa á staðfestingarvirkni gögnum í öðrum tilgangi aðferðir sem eru notaðar til að búa til ákvörðunarsvæði og hreinleika gögnin í PD í 2.3.S.4.4 (c) eða 2.3.S.7.3 (b) af the QoS-PD.
Eins og viðurkennd af eftirlitsaðila og lyfjaskrám sjálfir, sannprófun compendia aðferðir geta vera nauðsynlegt. The compendia aðferðir eins og þær koma eru oftast fullgilt byggðar á API eða FPP upprunalega td frá tiltekinn framleiðanda. Mismunandi heimildir sömu API eða FPP geta innihaldið óhreinindi og / eða niðurbrotsefni sem voru ekki talin í þróun gæðalýsingu. því, Sýna skal fram að henti til að stjórna íbótarsniði af API stafa af viljandi upptökum í efnisritinu og compendia aðferð(s).
Almennt sannprófun er ekki nauðsynlegt fyrir compendia API mæliaðferðum sem. þó, Sýna skal fram sértæki tiltekins compendia aðferð prófsins ef það eru einhverjar hugsanleg óhreinindi sem eru ekki tilgreind eru í compendia gæðalýsingu efnisins. Ef opinberlega viðurkennd compendia aðferð er notuð til að stjórna API tengist óhreinindi sem eru ekki tilgreind í gæðalýsingu, fullur Gilding aðferðarinnar er gert ráð fyrir því er varðar þá óhreininda.
Ef opinberlega viðurkenndur compendia staðall er krafist og í húsinu aðferð er notuð í stað þeirra compendia aðferð (t.d. maslingar eða fyrir tilgreindar óhreininda), ætti að vera sýnt fram á jafngildi af inhouse og compendia aðferðum. Þetta gæti verið gert með því að framkvæma afrit greinir frá einu sýni af báðum aðferðum og veita niðurstöður úr rannsókninni. Hreinsunarvatninu aðferðir sýnið greindi ætti að vera API tindótt með óhreinindum í þéttni sem jafngilda forskrift takmörk sín.
Tilvísun skjöl: ICH Q2.

3.2. S.4.4 Hópur greiningar (nafn, framleiðanda)

Lýsing lotur og niðurstöður greininga hópur skal veitt.
Upplýsingarnar ættu annars lotunúmer, hópur stærð, dagsetning og framleiðslu staður af viðeigandi API-lotur sem notaðar eru í almennri líffáanleiki biowaiver rannsóknunum, Forklínískar og klínískar upplýsingar (ef við á), stöðugleiki, flugmaður, hækka og, ef laust, framleiðslu-lotum.
Þessi gögn eru notuð til að koma á upplýsingar og meta samkvæmni í API gæðum.
Niðurstöður greininga skal veitt af að minnsta kosti tveimur lotum af að minnsta kosti tilraunastærð úr hverju fyrirhuguðum framleiðslustað API og ætti að innihalda slatta(þetta er) sem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. A á smáskala mælikvarða hópur ætti að vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópur.
Afrit af vottorðum um greiningar, bæði úr API framleiðanda(s) og FPP framleiðanda, skal kveðið á profiled lotur og hvaða fyrirtæki sem bera ábyrgð á að útbúa niðurstöður skal bent. skal birta samantekt niðurstaðna úr prófum The FPP framleiðandans í QoS-PD.
Umfjöllun um niðurstöður ættu að leggja áherslu á athuganir bent til hinna ýmsu prófana, frekar en að tilkynna athugasemdir eins og "allar prófanir mæta forskriftir". Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls óhreinindi próf og tilraunin rannsakar), það ætti að vera tryggt að raunveruleg tölulegar niðurstöður eru frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist". Umfjöllun og rök ættu að vera fyrir hvaða ófullnægjandi greiningar (t.d. niðurstöður ekki verið prófað samkvæmt tillögu i forskrift).
Tilvísun skjöl: ég Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Réttlæting af forskrift (nafn, framleiðanda)

Rök fyrir forritaskilalykilinn forskrift ætti að veita.
A umfjöllun skal veitt á innkomu sumra, þróun prófana, greiningaraðgerðir og viðmiðanir um móttöku, og breytingar frá opinberlega viðurkenndur compendia staðli(s). Ef opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir hafa verið breytt eða skipt upp á umfjöllun um breytingar eða endurnýjun aðferð(s) ætti að koma fram.
Rökin fyrir ákveðnar prófanir, greininguna og viðmiðanir um móttöku hafi verið rætt í öðrum köflum PD (t.d. til óhreininda eða stærðardreifingu agnanna) og þarf ekki að endurtaka hér, þó kross-tilvísun skal veitt.
Tilvísun skjöl: ég Q6A, Q3A, Q3C, og opinberlega viðurkennt lyfjaskrám.

3.2. S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni (nafn, framleiðanda)

Upplýsingar um viðmiðunarstaðla eða viðmiðunarefni sem eru notuð til að prófa API skal veitt.
Upplýsingar skulu veittar á viðmiðunarmyntfót(s) notað til að afla gagna í PD, sem og þeim til að nota við FPP framleiðanda í venja API og FPP próf.
Uppsprettan(s) viðmiðunarlöndunum staðla eða efni sem notuð eru í prófun API skal veitt (t.d. sem eru notaðar til að bera kennsl, hreinleika og tilraunin rannsakar). Þetta gæti verið flokkuð sem aðal- eða efri staðla tilvísun.
Hentug aðal Viðmiðunarstaðallinn ætti að fá úr opinberlega viðurkenndan lyfjaskránni uppspretta (t.d. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP) þar sem einn er til staðar, og lotunúmer skal veitt. Þar lyfjaskrá staðall er krafist fyrir API og / eða FPP, aðal Viðmiðunarstaðallinn ætti að fá frá þeirri lyfjaskrá hvenær boði. Primary Kröfur frá opinberlega viðurkenndum lyfjaskrá heimildum þarf ekki frekari uppbyggingu útskýringu.
Að öðrum kosti a frummæligrunn getur verið hópur af API sem hefur verið auðkennd að fullu (t.d. með IR, UV, NMR og massagreining (FRÖKEN) greinir). Frekari hreinsun tækni getur verið nauðsynlegt til að mynda heild úr efni taldið nothæfir achemlcal viðmiöunarstaðli. Hinn hreina Kröfur um a chemical tilvísunarefninu treysta á fyrirhugaða notkun hans. A efna viðmiðunarefni lögð til fyrir sanngreiningarprófun krefst ekki nákvæmlega með hreinsun þar sem nærvera lítið hlutfall af óhreininda í efninu hefur oft engin merkjanleg áhrif á prófunina. Á hinn bóginn, efna Tilvísunarefni sem eiga að vera notaðar i prófunum ættu að búa yfir miklum hreinleika, (eins og 99.5% út frá þurrkuðum eða vatn / leysi ókeypis grundvelli). Absolute efni af aðal viðmiðunarmyntfót verður lýst og ætti að fylgja kerfinu: 100% mínus Lífræn óhreinindi (magngreina er með mælingu aðferð, t.d. HPLC eða DSC) mínus ólífræn óhreinindi mínus rokgjörn óhreinindi með því að vökvatap við þurrkun (eða vatn efni mínus afgangsefiii).
A annar (eða í húsinu) viðmiðunartækið er hægt að nota með því að koma henni gegn hentugs aðal viðmiöunarstaðli, t.d. með því að veita læsileg eintök af IR á fyrsta og annars Viðmiðunarstaðlar rekið samhliða og með því að veita vottorð þess af greiningu, þar á meðal mæligreining búna aðal viðmiðunarstaðall. A annar viðmiðunartækið einkennist oft og metin og til er ætlast með viðbótar aðrar aðgerðir en þeim sem notuð eru í reglubundna prófun (t.d. Ef fleiri leysar eru notuð við viðbótar hreinsun aðferð sem eru ekki notuð til venjubundnar tilgangi).
Kröfur skulu að jafnaði vera komið fyrir tilgreindar óhreinindum. Vísa til 3.2.S.4.2 fyrir frekari leiðbeiningar.
Tilvísun skjöl: ég Q6A, WHO Technical Report Series, engin. 943, viðauki 3.

3.2. S.6 Container-lokunarbúnaði þess (nafn, framleiðanda)

Lýsing á ílát, lokunarbúnaður(s) skal veitt, þar á meðal deili á efnum í byggingu hvers aðal umbúðaeiningarinnar, og forskriftir þeirra. Forskriftir ætti að innihalda lýsingu og greiningu (og gagnrýninn mál með teikningum, þar sem það er viðeigandi). Non-compendia aðferðir (með staðfestingu) ætti að koma fram, þar sem það er viðeigandi.
Ekki sérstöku hlutverki secondary hluti umbúðum (t.d. þeir sem veita ekki frekari vernd), Aðeins stutta lýsingu skal veitt. Sem gegna sérstöku hlutverki efri hluti umbúðum, viðbótarupplýsingar skal veitt.
The suitability should be discussed with respect to, til dæmis, val á efni, vernd gegn raka og ljósi, samrýmanleika efni í byggingu með API, þar á meðal Rakasogið saman við ílát og útskolun, og / eða öryggi efni í byggingu.
The WHO Leiðbeiningar um umbúðir fyrir lyfjavörum og opinberlega viðurkennt lyfjaskrám Hafa skal samráð við um tillögur um umbúðir upplýsingar fyrir API.
Aðalblóðhlutunum umbúðir eru þeir sem eru í beinni snertingu við API eða FPP. Forskriftir fyrir aðal hluti skal umbúðir veitt og ætti að láta fylgja sérstakt próf fyrir að bera kennsl (t.d. OG).
Afrit af merkimiðum beitt á efri umbúðum API skal veitt og ætti skilyrði geymslu. Auk þess, nafn og heimilisfang framleiðanda API skal fram á umbúðunum, tillits til þess hvort relabeling fer fram á einhverju stigi meðan á API dreifingarferlinu.

2. S.7 Stöðugleiki (nafn, framleiðanda)

3.2. S.7.1 Stöðugleiki Samantekt og niðurstöður (nafn, framleiðanda)
Þær gerðir af rannsóknum, sem gerðar, aðferðarlýsingar, sem notaðar, og niðurstöður rannsóknanna skal birta samantekt. Samantektin skal ma niðurstöður, til dæmis, frá afl niðurbrots- rannsóknum og streitu skilyrði, auk niðurstaðna með tilliti til geymslu og retest dagsetningu eða geymsluþoli, eftir því sem við.
Viðmiðunarreglur WHO Stöðugleiki prófun á virk lyfjaefni og lauk lyfjavörur Hafa skal samráð við um tillögur um kjarna stöðugleika gögnum pakki sem þarf til forvalinu API og FPP.
Eins og lýst er í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum, í þeim tilgangi að stöðugleika prófa er að: "Sönnur á hvernig gæði API eða FPP breytilegt með tíma undir áhrifum af ýmsum umhverfisþáttum, svo sem hita, rakastig og létt. "
Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að taka saman niðurstöður úr stöðugleika rannsóknum og tengdar upplýsingar (t.d. skilyrði, próf breytur, ályktanir og skuldbindingar).

Streita Eista

Eins og lýst er í ICH Q1A leiðbeiningaskjali, Álagspróf á API geta hjálpa þekkja líklegar niðurbrotsefna sem, í staðinn, geta hjálpað til að koma í veg fyrir niðurbrot leiðir og eðlislæga stöðugleika sameindinni og fullgilda stöðugleika sem gefa til kynna kraft greiningaraðferðir sem eru notaðar.
Eðli álagspróf mun ráðast á einstaka API og gerð FPP ræða.
má fara fram álagspróf á einni framleiðslulotu af API. Fyrir dæmi um dæmigerð skilyrði streitu vísa til kafla 2.1.2 af WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2, auk, "Dæmigerð sett af rannsóknum á niðurbrotinu leiðir frá því að lyfjafræðilega virka þáttarins", í: WHO Technical Report Series, engin. 929, viðauki 5, Tafla A1.
Markmið álagspróf er ekki alveg draga API en að valda niðurbroti til að koma að litlu leyti, venjulega 10-30% tap of API by prófi ef borið er saman við óspilltu API. Þetta markmið er valin þannig að sumir niðurbrot á sér stað, en ekki nóg til að mynda efri vörur. Af þessum sökum skilyrði og tímalengd getur þurft að breyta þegar API er sérstaklega næm fyrir ákveðna streitu þáttur. Í sem ekkert hefur verið niðurbrotsefna eftir 10 dagana sem API er talið stöðugt undir því sérstaka áherslu ástandi.
Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að taka saman niðurstöður álagspróf og ætti að innihalda meðferð skilyrði (t.d. hitastig, rakastig, styrkur lausnir og Lengd) og athuganir gefa um ýmsu breytur próf (t.d. Assay, niðurbrotsefni). Umfjöllun um niðurstöður ættu að varpa ljósi hvort Massajafnvægi sást.
Photo stöðugleiki próf ætti að vera óaðskiljanlegur hluti af álagspróf. Hið staðlaða aðstæðum er lýst í ICH Q1B (22). Ef "varnar gegn ljósi" kemur fram í einu af opinberlega viðurkenndra lyfjaskrám fyrir API, það er nóg að staðhæfa "varnar gegn ljósi" í merkingum, í stað þess að mynd rannsókna á stöðugleika á við þegar ílátinu-lokun kerfi er sýnt fram á að vera ljós verndandi.
Þegar til staðar og það er í lagi að veita viðeigandi upplýsingar birtar í vísindaritum (Ásamt, en ekki takmarkað við, WHO Public Matsskýrslurnar (WHOPARs), European Public Assessment Skýrslur (EPARs)) til að styðja við bent niðurbrotsefna og leiðir.

Hraða og langtíma próf

Fyrirliggjandi upplýsingar um stöðugleika API undir hraðað og langtíma geymsluskilyrði skal veitt, þ.mt upplýsingar í almenningi eða fengin úr vísindaritum.
Uppspretta upplýsinga skal greina.
Nauðsynlegur langtíma geymslu skilyrði fyrir API er 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Rannsóknir sem nær fyrirhugaða endurprófunartíma er gerð við framangreindum langtíma geymslu aðstæður mun veita betri fullvissu um stöðugleika API á aðstæður framboð keðja sem svara til þeirra Nígeríu umhverfisaðstæðum (i.e.. Zone IVB). Önnur skilyrði skal studd viðeigandi sönnunargögn, sem kunna að fela í sér bókmenntir tilvísanir eða í húsinu rannsóknir, sýnir að geymslu á 30 C er óviðeigandi fyrir API. Fyrir API ætluð til geymslu í kæli og þeim sem eru ætlaðar til geymslu í frysti, vísa til WHO stöðugleika viðmiðunarreglur í WHO Technical Report Series, engin.
953, viðauki 2. API sem eru ætluð til geymslu undir -20 ° C ætti að meðhöndla um mál-by-case basis.
Til að koma endurprófunartíma, að veittar séu upplýsingar um að minnsta kosti þrjú lotur amk tilraunastærð. Hafi framleiðslulotur ættu vera framleitt af sömu nýmyndun leiðinni og framleiðslu- lotur og með því að nota aðferð við framleiðslu og aðferð sem hermir endanlega aðferð til að að nota til framleiðslu lotur. Stöðugleikinn próf Stefnan ætti að vera í stuttu máli og ætti að vera gefið yfirlit yfir niðurstöður stöðugleika prófana í málsskjölunum og fram í töflunum í QoS-PD.
Upplýsingarnar um rannsókna á stöðugleika ætti að innihalda upplýsingar, svo sem geymslu, lotunúmer, hópur stærð, ílát-lokunarbúnaði þess og lokið (og lagt) próf millibili. Umfjöllun um niðurstöður ættu að leggja áherslu á athuganir bent til hinna ýmsu prófana, frekar en að tilkynna athugasemdir eins og "allar prófanir mæta forskriftir". Svið niðurstöðum greiningar sem skiptir máli og allir þróun sem komu fram eiga að vera með. Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls sundrunarafurð próf og tilraunin rannsakar), það ætti að vera tryggt að raunveruleg tölulegar niðurstöður eru frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist". Hvar aðferðir eru frábrugðin þeim sem lýst er í S.4.2, lýsingar og mat á þeirri aðferðafræði sem notuð er í námi stöðugleika skal veitt.

Lágmarksupplýsingar sem þurfa á þeim tíma sem skila inn skjölunum (í almennu máli) eru sýndar í töflu 1.

Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
geymsla
(C)
Hitastig Rakastig (%) lágmarkstími
tímabilið
(mánuðum)
Hröðunarfasi 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
Langtíma 30 ± 2 65 ± 5 eða 75 ± 5 6
aÞar langtíma skilyrðum 30 ° C ± 2 ° C / 65% ± 5% RH eða 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, það er engin millistig ástand.
Vísa til WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2 fyrir frekari upplýsingar um geymsluskilyrði, ílát-lokunarbúnaði þess, próf forskriftir og próf tíðni.
Lagt geymslu yfirlýsingu og endurprófunartíma
A geymsla yfirlýsingu skal komið til birtingar á merkimiðanum, byggt á stöðugleika mat API. The WHO stöðugleika leiðbeiningar meðal fjölda áðurnefndar geymslu yfirlýsingar sem ætti að nota þegar stutt af rannsóknum stöðugleika.
A endurprófunartíma skal dregið úr stöðugleika upplýsingar og skal birt á merkimiða flöskunnar.
Eftir þennan lenging endurprófunartíma hópur of API ætluð til notkunar við framleiðslu á FPP væri hægt að greina þá aftur og síðan, ef í samræmi við forskrift, væri hægt að nota í stað (t.d. í 30 dagar). Ef þá aftur og fann samhæft, lotan ekki fá viðbótarfrest sem svarar til þess tíma komið fyrir endurprófunartíma. þó, An API hópur getur að greina þá aftur mörgum sinnum og annað hluti af lotu það er notað eftir hverja retest, svo lengi sem það heldur áfram að vera í samræmi við forskrift. Fyrir API vitað er að eru óstöðugur (t.d. ákveðin sýklalyf) það er meira viðeigandi að koma á geymsluþol en lenging endurprófunartíma.
Limited framreikningur á rauntíma gögnum úr langtíma geymslu ástandi utan mældrar svið til að lengja endurprófunartíma er hægt að gera á þeim tíma mats á PD, ef réttlætanlegt. Umsækjendur skulu hafa samráð við ich Q1E leiðarljósi (23) fyrir frekari upplýsingar um mat og framreikningi niðurstaðna úr stöðugleika gögnum (t.d. Ef veruleg breyting varð ekki vart í 6 mánuði við flýta skilyrði og gögnin sýna litla eða enga breytileika, lagt endurprófunartíma gæti verið allt að tvöfalt tímabili sem langtíma gögn, en ætti ekki að vera meiri en langtíma gögn um meira en 12 mánuðum).
Tilvísun skjöl: ég Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2.

3.2. S.7.2 Post-gerðarviðurkenningu stöðugleika siðareglur og stöðugleiki skuldbinding (nafn, framleiðanda)

Póst-samþykki stöðugleika siðareglur og stöðugleika skuldbinding skal veitt.

Primary stöðugleiki rannsókn skuldbinding

Þegar boði langtíma gögn um stöðugleika á helstu lotur ná ekki fyrirhugaða endurprófunartíma veitt á þeim tíma sem mat á PD, skuldbinding skal til að halda áfram stöðugleika rannsóknir í því skyni að þétt koma endurprófunartíma. Skriflega skuldbindingu (undirrituð og dagsett) til að halda áfram langtíma próf yfir endurprófunartíma ætti að vera innifalið í skjölunum þegar við.

Rannsóknir skuldbinding stöðugleika

Til lengri tíma stöðugleika rannsóknir fyrir skuldbindingu lotur ættu að fara fram í gegnum fyrirhugaða lenging endurprófunartíma á að minnsta kosti þremur framleiðslu lotum. Þar sem stöðugleiki gögn voru ekki veitt fyrir þremur framleiðslu lotur, skrifleg skuldbinding (undirrituð og dagsett) ætti að vera innifalið í skjölunum.
Stöðugleiki siðareglur fyrir skuldbindingu lotur ættu að vera og ætti, en ekki takmarkað við, að eftirfarandi breytur:
  • Number of batch(þetta er) og mismunandi stærðir hópur, ef við á;
  • viðeigandi líkamlega, efni, örverufræðilegur og líffræðilegar prófunaraðferðir;
  • viðmiðanir fyrir samþykki;
  • Tilvísun til prófunaraðferðir;
  • Lýsing á ílát-kerfi til að loka(s);
  • Testing tíðni;
  • Lýsing á skilyrðum við geymslu (stöðluðum skilyrði fyrir langtíma prófun eins og lýst er í þessum viðmiðunarreglum og eru í samræmi við API merkingu, Nota skal);  Other applicable parameters specific to the API.

Áframhaldandi rannsóknir á stöðugleika,

Fylgjast skal stöðugleiki API samræmi við samfellda og viðeigandi forrit sem leyfa að greina styrk stöðugleika útgáfu (t.d. breytingar á þéttni niðurbrotsefna). Tilgangur áframhaldandi stöðugleika áætlunarinnar er að fylgjast með API og að ákveða að API haldist stöðugt og má búast við að vera stöðugt innan endurprófunartíma alla framtíð lotur.
Að minnsta kosti einn framleiðslulotu á ári API (nema enginn er framleitt á því ári) ætti að vera bætt við stöðugleika vöktunaráætlunarinnar og prófuð amk árlega til að staðfesta stöðugleika. Í vissum tilfellum, Aðrir lotur ættu að vera með. Skriflega skuldbindingu (undirrituð og dagsett) til áframhaldandi rannsóknir á stöðugleika, ætti að vera innifalið í skjölunum.
Vísað er til kafla 2.1.11 af WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2, Nánari upplýsingar um yfirstandandi rannsóknir stöðugleika.
Einhver munur á milli stöðugleika samskiptareglum fyrir grunn lotur og þá lagt fyrir skuldbindingu lotur eða áframhaldandi lotur skal vísindalega réttlætanlegt.
Tilvísun skjöl: ég Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2.

3.2. S.7.3 með gögn um stöðugleika (nafn, framleiðanda)

Niðurstöður rannsókna á stöðugleika (t.d. neyddist rannsóknir niðurbrots- og streita skilyrði) skulu settar fram í viðeigandi sniði eins og tabular, myndræna, eða frásögn. Upplýsingar um greiningaraðferðir sem eru notaðar til að búa til gögn og fullgildingu þessara aðferða ætti að vera innifalinn.
Raunveruleg stöðugleika niðurstöður notaðar til að styðja fyrirhugaða endurprófunartíma ætti að vera innifalið í skjölunum. Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls sundrunarafurð próf og tilraunin rannsakar) það ætti að vera tryggt að raunveruleg tölulegar niðurstöður eru frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist".
Tilvísun skjöl: ég Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2.

3.2. P Skammtari f (eða lokið Lyfjaafurð (FPP))

3.2. P.1 Lýsing og samsetning umræddrar FPP (nafn, Lyfjaform)
Lýsing á FPP og samsetningu þess skal veitt. Upplýsingarnar ættu annars, til dæmis:
Lýsing á skammtaforminu
  • Í lýsingu á FPP skal fela í sér líkamlega lýsingu, styrkleikunum, Losunarbúnaðurinn (t.d. strax eða breytt (seinkað eða framlengd)), sem og eins og allir aðrir aðgreinanleg einkenni, t.d.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur, merktar með "50" á annarri hliðinni og deiliskoru á hinni hliðinni.
  • Fyrirhugaðar XYZ 100-mg töflur eru fáanlegar sem gul, umferð, filmuhúðaðar töflur, merktar með "100" á annarri hliðinni og ómerktar á hinni hliðinni. "
  • samsetning, i.e.. Listi yfir alla íhluti skammtaformsins, og fjárhæð þeirra á hverja einingu fyrir sig (þar á meðal overages, ef einhver), sem virka á íhluta, og tilvísun til gæðastöðlum þeirra (t.d. compendia gæðalýsingar eða forskriftir framleiðanda).
  • Borðum í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að draga saman samsetningu FPP og tjá magn hvers efnisþáttar á hverja einingu fyrir sig (t.d. mg í hverri töflu, mg í hverju ml, mg í hverju hettuglasi) og hlutfall grundvöllur, þ.mt yfirlýsing af heildarþyngd eða ráðstöfunar skammtaeiningarinnar. Einstakar íhlutum fyrir blöndur þær, í húsinu (t.d. húðun) ætti að vera innifalið í töflunum atvikum.
  • Allir íhlutir eru notuð í framleiðsluferlinu skal skráð, þar á meðal þeirra sem kunna ekki bætt við hvert lotu (t.d. sýru og basa), þeim sem er hægt að fjarlægja meðan á vinnslu (t.d. leysar) og allir aðrir (t.d. köfnunarefni eða kísill fyrir töppum). Ef FPP er sett saman með því að nota virka hluta, þá Samsetning til að virka innihaldsefninu ætti að vera skýrt til kynna (t.d. "1 mg af virku efni f basa = 1.075 mg af virku innihaldsefni hýdróklóríði "). Allar yfirmagn skal skýrt fram (t.d. "inniheldur 2% yfirmagn af API til að bæta fyrir tap framleiðslu ").
  • The hluti ætti lýst með réttum eða sameiginlegum þeirra nöfn, gæðastaðlar (t.d. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP, í húsinu) og, ef við á, bekk þeirra (t.d. "Örkristallaður sellulósi NF (PH 102)") og sérstakar tæknilega eiginleika (t.d. Frostþurrkaða, örgerðu, uppleystu er eða ýrt).
  • Hlutverk hvers efnisþáttar (t.d. þynningarefni eða filler, bindiefni, sundrast, smurefni, hálumiðillinn, kornamyndunarleysirinn, húðunarefni eða rotvarnarefni) skal tekið fram. Ef það er hjálparefni framkvæma margar aðgerðir sem er ríkjandi virka ætti að tilgreina.
  • The eigindlegri samsetningu, þar á meðal leysum, skal vera fyrir allan sér hluti eða blandar (t.d. skel hylkisins, colouring, blandar eða mark blek). Þessar upplýsingar (að undanskildum eru leysamir) er að vera skráð í upplýsingum um lyfið (t.d. samantekt á eiginleikum lyfs, merkingu og fylgiseðli).

Lýsing á meðfylgjandi endurupplausnarefnisins(s)

  • Fyrir FPP fylgir með endurupplausnarefnisins(s) sem eru fáanleg á almennum markaði eða að hafa verið metin og talin viðunandi í tengslum við annan vara málsskjölunum með NAFDAC, stutta lýsingu á blöndunartækjum þynningarefni(s) skal veitt.
  • Fyrir FPP fylgir með endurupplausnarefnisins(s) sem eru ekki fáanleg á almennum markaði eða hafa ekki verið metin og talin viðunandi í tengslum við annan vara málsskjölunum með NAFDAC, Upplýsingar um þynni(s) skal hafður í aðskilinni FPP hluta ("3.2.P"), eftir því sem við.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, ef við á
  • Geymirinn-lokun notuð til að FPP (og meðfylgjandi endurupplausnarefnisins, ef við á) Lýsa skal stuttlega, with further details provided under 3.2.P.7
  • Container-lokunarbúnaði þess, t.d. "Varan er í boði í HDPE glösum með pólýprópýlen loki (í stærðum 100s, 500s og 1000s) og í PVC / álpappír stakskammtaþynnum (in packages of 100s) (spil 5 × 2, 10 kort á pakkanum).” Reference documents: ég Q6A (6).

3.2. P.2 Pharmaceutical þróun (nafn, Lyfjaform)

The Pharmaceutical Þróun hluti ætti að innihalda upplýsingar um þróunarrannsóknir sem framkvæmdar eru til að koma að lyfjaform, að samsetningin, framleiðsluferli, ílát-lokunarbúnaði þess, örverufræðileg eiginleika og leiðbeiningar notkun eru viðeigandi í þeim tilgangi sem tilgreindur er í vörunni málsskjölunum. Rannsóknirnar, sem lýst hér eru að greina hana frá venjubundnum samanburðarprófunum sem gerð var í samræmi við forskriftir. Auk, Í þessum kafla ætti að bera kennsl og lýsa samsetningunni og framleiðsluferlinu (gagnrýninn breytur) sem getur haft áhrif hópur samanburðarnákvæmni, vara árangur og FPP gæði. Stuðningsviðtöl gögn og niðurstöður úr sértækum rannsóknum eða áður útgefnu efni er hægt að koma fram innan eða fest við Pharmaceutical þróun hlutanum. Önnur stuðningsmeðferð gögn má vísað til viðkomandi forklínískum eða klínískum hluta vörunnar málsskjölunum.
Pharmaceutical þróun upplýsingar skulu fela, í lágmarki:
  • skilgreiningu á gæðum miða myndefnaeiginleikanna (QTPP) eins og það snýr að gæðum, Öryggi og verkun, miðað, til dæmis, gjafarleiðina, Lyfjaform, aðgengi, styrk og stððug;
  • greining á hugsanlegum mikilvægum eiginleikum gæði (fyrr) á FPP þannig að viðunandi stjórn á eiginleikum lyfsins sem gætu haft áhrif á gæði;
  • umfjöllun um hugsanlega CQAs API(s), burðarefnum og ílát-lokunarbúnaði þess(s) þar á meðal úrval af þeirri gerð, gráðu og upphæð að skila lyfjaafurð á viðkomandi gæði;
  • umfjöllun um viðmiðanir við val á framleiðsluferlinu og stjórna stefnu sem þarf til að framleiða auglýsing fullt fundi QTPP á samræmdan hátt. Þessar aðgerðir ættu að vera rædd sem hluti af vöruþróun á með því að nota grundvallarreglur áhættustýringu yfir öllu lífsferli vörunnar (ICH Q8).
Fyrir umfjöllun um fleiri lyfjafyrirtæki þróunarmál sérstaklega við þróun FDC tilvísun skal kafla 6.3.2 um tæknileg skýrsla Series, engin. 929, viðauki 5 (21).
Tilvísun skjöl: ég Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Hluti af FPP (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.2.1.1 lyfjafræðilega virki þátturinn (nafn, Lyfjaform)
The samhæfi API með burðarefnum talin eru upp í 3.2.P.1 ætti að ræða. Auk, helstu eðlisefnafræðilega eiginleika (t.d. vatnsinnihald, leysni, kornastærð dreifing, breytileg eða solid ástand formi) af API sem getur haft áhrif á árangur í FPP ætti að ræða.
fyrir FDC, samhæfi API við hvert annað ætti að ræða.
Eðlisefnafræðilega eiginleika API getur haft áhrif á bæði framleiðslu getu og árangur af FPP.
Leiðbeiningar um rannsóknir á samrýmanleika er að finna í viðbæti 3 af WHO Viðmiðunarreglur fyrir skráning fastri samsetningu lyfja (WHO Technical Report Series, engin. 929, viðauki 5, 2005). Auk þess að sjónræn skoðun, vökvagreiningu niðurstöður (Assay, hreinleiki) eru nauðsynleg til að sýna fram á API-API og API-burðarefni eindrægni. Almennt, API-hjálparefnið eindrægni er ekki krafist að vera komið fyrir ákveðin hjálparefni þegar augljós er veitt (t.d. í samantekt á eiginleikum lyfs eða afurðar fylgiseðli) að sem burðarefnin eru til staðar var í samanburðarhópnum vörunni.
3.2. P.2.1.2 Hjálparefni (nafn, Lyfjaform)
Val á hjálparefnanna sem talin eru í 3.2.P.1, styrkur þeirra og einkenni þeirra sem geta haft áhrif á FPP árangur ætti að ræða með tilliti til hlutverks þeirra.
Þegar velja hjálparefni þeim með compendia gæðalýsingu eru yfirleitt valinn og kann að vera krafist í ákveðnum löndum. Önnur úrræði eru í boði fyrir upplýsingar um viðurkennd hjálparefni og styrk þeirra, svo sem US Food og Drug Administration (FDA) óvirk innihaldsefni fylgja (IIG) listi og Handbók um lyfjafræðilegum hjálparefnum. Notkun hjálparefna í styrk utan stofnað svið er hugfallast og þarfnast almennt réttlætingu. Auk þess, Tiltæk viðmiðunarmörk skal vísað sem fjalla tiltekna burðarefni til að forðast, til dæmis asólitarefni sem talin eru upp í EMA Guideline CPMP / 463/00. Annað leiðsögn eins WHO leiðbeiningum um þróun lyfja börnum: Stig til fjalla í mótun (32) er heimilt að veita gagnlegar almennar leiðbeiningar í þessum efnum.
Svið í styrk eða val fyrir hjálparefni eru venjulega ekki samþykkt nema studd af viðeigandi ferlisgildingu gögnum. þar sem við á, samhæfi niðurstöður rannsóknarinnar (t.d. um samhæfni við ein- eða tvígreint amín API hreinsað með laktósa) ættu að vera með til að réttlæta val á hjálparefni. Sérstakar upplýsingar ætti að veita ef þörf krefur (t.d. um notkun á kartöflusterkju eða kornsterkju).
Þar andoxunarefni eru í mótun, skilvirkni fyrirhugaða styrkleikanum af andoxunarefni skulu rökstuddar og staðfest af viðeigandi rannsóknum á.
Rotvarnarefni eru rædd í 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Lokið Lyfjaafurð (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.2.2.1 þróun samsetningarinnar (nafn, Lyfjaform)
Stutt samantekt sem lýsir þróun á FPP skal veitt, að teknu tilliti til fyrirhugaðri íkomuleið og notkun. Munurinn á samanburðar á líffræðilegu aðgengi eða biowaiver lyfjaform og efnablöndunni (i.e.. samsetningu) og lýst er í 3.2.P.1 ætti að ræða. Niðurstöður úr samanburðar tilraunum in vitro (t.d. uppleysingu) eða samanburðarprófanir in vivo rannsóknir á (t.d. jafngildi) ætti að ræða, þegar við.
Rótgróið multisource vara er einn sem hefur verið markaðssett af umsækjanda eða framleiðanda í tengslum við málsskjölin að minnsta kosti fimm ár og þar sem að minnsta kosti 10 framleiðslu lotur voru framleiddar frá fyrra ári eða, ef minna en 10 lotur voru framleidd í fyrra, ekki minna en 25 lotur voru framleidd í síðustu þremur árum. Fyrir vörur sem uppfylla skilyrði um fót multisource vöru, allir hlutar P.2.2.1 málsskjölin og QoS-PD skal lokið að undanskildum P.2.2.1 (a). Auk þess, gæði vöru endurskoðun skal veitt sem lýst er í viðauka 2.
Kröfur um rannsóknir á jafngildi skal taka tillit til, til dæmis, þegar þau semja margar styrkleika og / eða, þegar lyfið(s) geta átt kost á að biowaiver. WHO tilvísun skjöl (t.d. WHO Technical Report Series, engin. 937, viðauki 7) Hafa skal samráð við.
Vara sindur má mæla með eða krafist, til dæmis, Þegar sindur er tilgreint í skráningu ráðlögðum samanburðarhópum vörum, eða þegar skipting í stafi hægra megin við skammta getur verið nauðsynlegt að í samræmi við samþykktir skammtar eru.
Ef lagt FPP er starfssemisvirkan tafla með deiliskoru og rannsókn væri þörf til að tryggja einsleitni skammts borið í töflunni er brotanna. Gögnin sem veitt er í PD ætti að innihalda lýsingu á prófunaraðferðinni, einstök gildi, meðaltal og hlutfallslegt staðalfrávik (RSD) niðurstaðna. einsleitni próf (i.e.. og einsleitni innihaldsins fyrir hættu skammtar, sem innihalda minna en 5 mg eða minna en 5% af þyngd hverju einingaskammtaformi hlutans, eða massa einsleitni í öðrum tilvikum) skal fara fram á hverju split hluta úr lágmarki 10 handahófi valið heilum töflum. Sem lýsandi dæmi, fjöldi eininga (i.e.. kljúfa) væri 10 helminga fyrir bisected töflur (helmingur hverri töflu er haldið í prófunina) eða 10 fjórðu fyrir quadrisect töflur (fjórðungur hverri töflu er haldið í prófuninni). Að minnsta kosti einn hópur af hverjum styrkleika skal prófa. Helst rannsókn ætti að taka upp á úrval af hörku gildum. The skerandi af töflum skal fara fram á þann hátt sem myndi vera dæmigert fyrir það sem er notað sem neytandanum (t.d. handvirkt hættu af hendi). er hægt að sýna fram á einsleitni Prófun á þeim skipt skömmtum á a einn-tími fyrir sig og þarf ekki að vera bætt við FPP forskrift(s). Taflan lýsingu í FPP forskrift og í upplýsingum um vörur (t.d. SmPC, merkingu og fylgiseðli) ætti að endurspegla tilvist skora.
Ef að skipta um töflu er ætlað til framleiðslu á skammt sem börnum getur verið nauðsynlegt sýnidæmi um einsleitni innihaldsins sé tafla brotum.
þar sem við á, merkingu ætti fram að skora línan er eingöngu til þess að auðvelda að brjóta til að auðvelda kyngingu og ekki að skipta töflunni í tvo jafna skammta.
In vitro upplausnina eða á losun lyfsins
A umfjöllun ætti að koma fram eins og til að hvernig þróun samsetningarinnar snýr að þróun á uppleysingarlausninni aðferðarinnar(s) og kynslóð af leysnihraði.
Niðurstöður rannsókna sem réttlæta val á in vitro upplausnina eða lyflosun skilyrði (t.d. Búnaður, snúningshraðaval og miðlungs) skal veitt. Gögn Einnig skal leggja fram til að sýna fram hvort aðferðin er næmt fyrir breytingum á framleiðsluaðferðum og / eða breytingar á einkunnum og / eða magni mikilvægum hjálparefni og kornastærð þar sem við. Upplausnarmiðlinum aðferð ætti að vera næmur fyrir öllum breytingum á vörunni sem myndi för með sér breytingar á einu eða fleiri af lyfjahvarfagilda. Notkun á einum stað próf eða uppleysingartæki bili Rök skulu færð miðað við leysni og / eða biopharmaceutical flokkun á API.
Fyrir hægari leysa upp hraðlosandi vörur (t.d. Q = 80% í 90 mínútur), í annað sinn lið má í ábyrgð (t.d. Q = 60% í 45 mínútur).
Breyttan losunarhraða FPP ætti að hafa þroskandi in vitro losunarhraða (uppleysingu) próf sem er notað til að venja gæðaeftirlit. Helst þetta próf ætti að búa yfir in vitro-I lifandi Ifkama fylgni. Niðurstöður sýna fram á áhrif á pH lesið af leysnihraði skal skilað ef við á fyrir gerð skjala skammtaformi.
Fyrir framlengdur losun FPP, prófunaraðstæður ætti að vera stillt til að ná allt tímabil af áætluðum útgáfu (t.d. að minnsta kosti þrjú próf millibili valin fyrir 12-klukkustunda losun og aukaleg rannsókn millibili f aukinni lengd losunarstað). Einn af the próf stig ætti að vera á frumstigi lyflosun (t.d. á innan við klukkutíma) til að sýna fram skortur á skammti undirboð. Á hverjum prófunarpunkti, ætti að vera stillt efri og neðri mörk fyrir einstakra eininga. almennt, viðurkenning svið á hvert milliefni prófunarpunkti skal ekki vera meiri 25% eða ± 12.5% af miðuðu gildi. Uppleysieiginieikar niðurstöður skal skilað fyrir nokkrum fullt, þar á meðal þessara hlutasamninga sem notuð eru til lyfjahvarfa- og líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Tillögur um framkvæmd og mat samanburðarhæf leysniferlana má finna í viðauka 1.
3.2. P.2.2.2 Yfirmagn (nafn, Lyfjaform)
Ef um yfirmagn í efnasamsetningunni(s) sem lýst er í 3.2.P.1 skal rökstyðja.
Réttlæting á yfirmagn að bæta fyrir tap á framleiðslu skal veitt, þ.mt upplýsingar um skref(s) þar sem tap á sér stað, ástæður fyrir tap og hópur greining út gögn (magngreiningar niðurstöðum).
Yfirmagn í þeim eina tilgangi að lengja geymsluþol the FPP eru almennt ekki viðunandi.
3.2. P.2.2.3 Eðlisefnafræðileg og líffræðilegir eiginleikar (nafn, Lyfjaform)
Færibreytur sem skipta máli við frammistöðu FPP, td pH-gildi, jónstyrks-, uppleysingu, endurdreifingin, blöndun, kornastærð dreifing, samansafn, fjölbreytni, rheological eiginleikar, Iffvirkni eða styrkleika, og / eða ónæmissjúkdómur virkni, skal beint.
3.2. P.2.3 Framleiðsluferli þróun (nafn, Lyfjaform)
Val og hagræðingu í framleiðsluferlinu sem lýst er í 3.2.P.3.3, einkum gagnrýna þætti hennar, ber að skýra. þar sem við á, aðferð við dauðhreinsun skal skýra og rökstyðja.
þar sem við á, rök fyrir vali á smitlausum vinnslu eða öðrum aðferðum sem ófrjósemisaðgerð yfir útstöð dauðhreinsun ætti að veita.
Munur á milli framleiðsluaðferðum (þetta er) notað til að framleiða samanburðarprófanir líffáanleiki biowaiver framleiðslulotur, og ferlinu sem lýst er í
3.2.P.3.3 sem geta haft áhrif á árangur af vörunni skal rædd.
Fyrir vörur sem uppfylla skilyrði um fót multisource vöru, í því skyni að uppfylla kröfur kafla P.2.3, kafla P.2.3 (b) á skjölunum og QoS-PD skal lokið og skal skilað með gæði vöru endurskoðun sem fram kemur í viðauka 2. Leiðbeiningarnar sem fylgir gildir um allar aðrar vörur sem hluta P.2.3 skal lokið í heild sinni.
Rökin fyrir því að velja tiltekna lyfjaafurðina (t.d.
Lyfjaform, sending kerfi) skal veitt. Vísindaleg rök fyrir vali á framleiðslu, fylla og umbúðir ferli sem getur haft áhrif á FPP gæði og árangur ætti að skýra (t.d. Blautt gruggið með því að nota háhraða kvöm). API streita niðurstöður rannsóknarinnar má með í rökstuðningi. Allir þróunarstarf skuldbundið til að vernda FPP frá rýrnun ætti einnig að vera með (t.d. varið er gegn ljósi eða raka).
Vísindaleg rök fyrir vali, hagræðingu og umfang-up of framleiðsluaðferðarinnar sem er lýst í 3.2.P.3.3 ber að skýra út, einkum mikilvægum þáttum (t.d. tilsatshastighet að kyrna vökva, massing tími og gruggið loka endapunktur). A umfjöllun um mikilvæga þætti ferli (CPP), eftirlit og robustness með tilliti til QTPP og CQA vörunnar skal vera innifalinn (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-lokunarbúnaði þess (nafn, Lyfjaform)

Á hæfi ílát-kerfi til að loka (sem lýst er í 3.2.P.7) notaður til geymslu, samgöngur (Shipping) og notkun á FPP ætti að ræða. Þessi umræða ætti að íhuga, t.d. val á efni, vernd gegn raka og ljósi, samrýmanleika efni í byggingu með skammtaforminu (þar á meðal Rakasogið saman við ílát og útskolun) Öryggi á efni í byggingu, og árangur (svo sem eins og endurtakanleika skömmtum dreifingar úr tækisins þegar sett fram sem hluti af FPP).
Krafna að staðfesta hæfi gámur-Lokunarbúnaður samband efni(s) ráðast á skammtaformi og íkomuleið. Lyfjaskrám veita staðla sem krafist er fyrir umbúðum, Ásamt, til dæmis, eftirfarandi: – gler ílát:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
Table 2 er gerð grein fyrir almennar leiðbeiningar fyrir hin ýmsu skammtaform til rannsóknunum einu sinni til að koma á hæfi ílát-kerfi til að loka í snertingu við efni sem.

Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

Solid Products

Oral Liquid og Staðbundnar vörur

sæfð lyf

(þar á meðal ophthalmics)

Lýsing á hvers kyns frekari meðferðir ×a
×
× (ófrjósemisaðgerð afvetnun hluti)
og
af
sem
Útdráttur rannsóknir -
×
×
Interaction studies –
(flutningar / Rakasogið)
×
×
Moisture permeability ×
(upptaka)
× (yfirleitt tap)
×
(yfirleitt tap)
Ljóss × b
×
×
× Upplýsingar skal skilað. – Information does not need to be submitted. at.d. húðun slöngur, siliconization af gúmmítappa, brennistein meðhöndlun á ampúlur eða glös. bEkki krafist ef sýnt hefur verið fram vöru til að vera photostable.
Fyrir á föstu formi til inntöku skammtaformum og solid API, fylgni við reglur um plastefnum sem komast í snertingu við matvæli (til dæmis (US) engin. 10/2011 (40)) því ásættanlegar.
Á hæfi ílát-kerfi til að loka notaður til geymslu, samgöngur (Shipping) og notkun hvers kyns fullunnar eða í vinnsluferlinu sem vörum (t.d. forblöndur eða magn FPP) Einnig skal fjallað.
Nauðsynlegt er að sækja tæki til að fylgja með ílát-kerfi til að loka til að gefa inn vökva til inntöku eða fast efni (t.d. lausnir, ýrulausnir, sviflausnir og duft eða kymi), Í hvert skipti sem pakki gerir ráð fyrir endurtekinna skammta.
Í samræmi við Ph.Int. Almenn undirbúningur kafli á fljótandi fýrir notkun um munn:
'' Hver skammtur til frá a multi-stakskammtaílát er gefið með því að nota búnað sem hentar til mælingar ávísað rúmmál. Tækið er venjulega skeið eða bolla fyrir bindum 5 ml eða margfeldi af þeim, eða til inntöku um munn sprautu fyrir aðra bindi eða, fyrir dropum til inntöku, viðeigandi dropateljara. ''
Fyrir tæki sem fylgir með multi-skammta ílát, niðurstöður úr rannsókninni, skulu að því tilskildu að sýna fram á endurtakanleika tækisins (t.d. samfelldri dreifingu á þeirri stærð sem stefnt), almennt á lægsta tilætluðum skammti.
Sýni af tækið ætti að vera veitt með allri einingunni 1.

3.2. P.2.5 örvera eiginleika (nafn, Lyfjaform)

Þar sem það er viðeigandi, Örverufræðilegir eiginleikar lyfjaformsins ætti að ræða, Ásamt, til dæmis, forsendurnar þess að þau skila örveru limits prófanir fyrir non-sæfð lyf og val og skilvirkni af rotvamarefni kerfa í afurðum sem innihalda rotvarnarefni. Fyrir sæfð lyf, the heiðarleiki af the ílát-kerfi til að loka til að koma í veg fyrir örverumengun ætti að vera beint.
Þegar örverueyðandi rotvarnarefni er innifalið í blöndunni, Upphæð ætti að vera réttlætt með framlagningu niðurstaðna úr tilraunum á vörunni sem er samsett með mismunandi styrkleikum á rotvarnarefni(s) til að sýna fram á kosti nauðsynlegum en samt virkum styrk. Árangur miðilsins skulu rökstuddar og staðfest af viðeigandi rannsóknum (t.d. USP eða Ph.Eur. almenn kaflar um rotvarnarefni) með því að nota til lotu af the FPP. Ef neðri mörk fyrir fyrirhugaða staðfestingu viðmiðun fyrir greiningunni á rotvarnarefni er minna en 90.0%, skilvirkni miðilsins ætti að vera komið með Lota af FPP sem inniheldur er staðsettur þykkur nein rotvarnarefni sem svarar til neðri fyrirhugaða viðmiðunum um samþykki.
Eins og lýst er í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum (WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2, 2009), einnar fyrsta stigs stöðugleika framleiðslulotu af FPP ætti að prófa fyrir að hafa áhrif á nein rotvarnarefni (í viðbót við varðveisluefni content) á fyrirhuguðu geymsluþol til staðfestingar, án tillits til þess hvort er munur á milli útgáfu og shelflife VIÐMIÐANIR fyrir rotvarnarefni efni.

3.2. P.2.6 Samhæfni (nafn, Lyfjaform)

The samhæfi FPP og endurupplausnarefnisins(s) eða skömmtunarbúnaðarins (t.d. botnfelling of API í lausn, ásogi á innspýting skipum, stöðugleiki) skal beint til að veita viðeigandi og nægilegar upplýsingar á merkingum.
Þegar tæki er nauðsynlegt fyrir fljótandi inntöku eða fast efni (t.d. lausnir, ýrulausnir, sviflausnir og duft og kimi til slíka blöndunar) sem er ætlað að vera gefið strax eftir að hafa verið bættir við tækið, sem rannsóknir á samrýmanleika sem getið er í eftirfarandi málsgreinum er ekki krafist.
hvar sæfð, blandaðar lausnir eru til að þynna enn frekar, Sýna skal fram eindrægni með öllum þynningarefni, við það þynningu lagðar eru í merkingu. Þessar rannsóknir Helst á að fara fram á aldrinum sýnum. Ef merking er ekki tilgreina tegund gáma, samhæfi (með tilliti til þáttum eins og útliti, pH, Assay, magn einstakra og heildar niðurbrotsefni, í staðinn fyrir einhvern sýnilegar agnir og extractables frá umbúðahluta) Sýna skal fram á í gleri, PVC og pólýólefín ílát. þó, ef einn eða fleiri ílát eru greind í merkingu, samhæfni íblöndunarlausna þarf að vera aðeins og sýnt er I sem tilgreind eru ílát.
Rannsóknir ætti að ná tímalengd geymslu tilkynnt í merkingu (t.d. 24 tímar við stjómaðar stofuhita og 72 klst við kælingu). Ef merking skilgreinir samtímis gjöf með öðrum FPP, skal fram á samrýmanleika með tilliti til helstu FPP sem og gefið er samhliða FPP (i.e.. auk annarra Framangreindar breytur fyrir blönduna, við ákvörðunarsvæðin til og niðurbrotsefni magn af hverju sem gefið er samhliða FPP ætti að tilkynna).

3.2. P.3 Framleiðsla (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.3.1 Framleiðandi(s) (nafn, Lyfjaform)
Nafnið, netfang, og ábyrgð hvers framleiðanda, þar á meðal verktaka, og um hvern fyrirhugaðan framleiðslustað eða aðstöðu sem tengist framleiðslu og prófunum skal veita.
Aðstaða sem taka þátt í framleiðslu, umbúðir, merkingu og próf ætti að vera skráð. Ef ákveðnar fyrirtæki eru ábyrg einungis tilteknum skrefum (t.d. framleiðsla á milliefni), þetta ætti að koma skýrt fram (WHO góðar starfsvenjur dreifingu fyrir lyfjavörur).
Listi yfir framleiðendur eða fyrirtæki ættu að tilgreina raunverulegan heimilisföng framleiðslu eða framleiðslustað(s) þátt (þ.mt blokk(s) og eining(s)), frekar en stjórnsýslu skrifstofur.
Fyrir blöndu af á API með burðarefni, sambland þessa API með hitt efnið er talin vera fyrsta skrefið í framleiðslu á lokaafurðina og, því, blandan er ekki falla undir skilgreiningu á API. Einu undantekningarnar eru í þeim tilvikum þar sem API er ekki til á eigin spýtur. Á sama hátt, fyrir blöndu af API, sambland þessa API er talin vera fyrsta skrefið í framleiðslu á lokaafurðina. Staður fyrir slík skref framleiðslu ætti að vera skráð í þessum kafla.
A gilt framleiðsluleyfi fyrir lyfjafyrirtæki framleiðslu, auk markaðsleyfis, skal skilað til að sýna fram á að varan sé skráð eða leyfi í samræmi við gildandi reglur (Module 1, 1.2.2).
Fyrir hverja vefsíðu þar sem mikil framleiðsla skref(s) fari fram, þegar við á, hengja WHO-gerð vottorð um GMP gefið út af lögbæru yfirvaldi í skilmálar af WHO vottunarkerfi á gæði lyfja áhrifamikill í alþjóðlegum viðskiptum (Module 1, 1.2.2).
Réttlæting fyrir hvaða mismun á vörunni í landi eða löndum gefur út WHOtype vottorð(s)
Þegar það er munur á vörunni sem þessi umsókn er lögð fram og að markaðssetja í landi eða löndum sem veitti WHO-gerð vottorð(s), það er nauðsynlegt til að afla gagna til að styðja notagildi vottorðsins(s) Þrátt fyrir mismunandi. Eftir því sem við, það kann að vera nauðsynlegt að veita staðfestingu gagna til dæmis fyrir mismunandi staður af framleiðslu, upplýsingar og mótun. Athugið að einungis lítill munur eru líklegri til að vera viðunandi. Mismunur á merkingu gámur þarf venjulega ekki hægt að réttlæta.

Regulatory ástandið í öðrum löndum

A skráningu skal veitt af þeim löndum þar sem þessi vara hefur verið veitt markaðsleyfi, þessi vara hefur verið tekin af markaði og / eða þetta forrit til markaðssetningar hefur verið hafnað, frestað eða afturkallað (Module 1, 1.2.2).
Tilvísun skjöl: WHO Technical Report Series, engin. 961, viðauki 3 og No. 957, viðauki 5

3.2. P.3.2 framleiðsluforskrift (nafn, Lyfjaform)

A framleiðsluforskrift skal að því tilskildu að inniheldur lista yfir alla þætti á skammtaforminu til að nota í framleiðsluferlinu, magn þeirra á hvern lotu fyrir sig, þar á meðal overages, og tilvísun til gæðastöðlum þeirra.
Á töflunum í QoS-pd sniðmát ætti að nota til að draga saman framleiðsluforskrift af the FPP vegna hverrar áformaðrar atvinnuskyni stærð lotunnar og að tjá magn af hvers efnisþáttar á hvern framleiðslulotu fyrir sig, þ.mt yfirlýsing um heildarþyngd eða mælikvarði á lotu.
Allir íhlutir eru notuð í framleiðsluferlinu skal vera innifalinn, þar á meðal þeirra sem kunna ekki bætt við hvert lotu (t.d. sýru og basa), þeim sem er hægt að fjarlægja meðan á vinnslu (t.d. leysar) og allir aðrir (t.d. köfnunarefni eða kísill fyrir töppum). Ef FPP er sett saman með því að nota virka hluta, þá Samsetning til að virka innihaldsefninu ætti að vera skýrt til kynna (t.d. "1 kg af virka efninu basa = 1.075 kg Virkur efnisþáttur hýdróklóríð "). Allar yfirmagn skal skýrt fram (t.d. "Inniheldur 5 kg (sem svarar til 2%) yfirmagn af API til að bæta fyrir tap framleiðslu ").
The hluti ætti lýst með réttum eða sameiginlegum þeirra nöfn, gæðastaðlar (t.d. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP, í húsinu) og, ef við á, bekk þeirra (t.d. "Örkristallaður sellulósi NF (PH 102)") og sérstakar tæknilega eiginleika (t.d. Frostþurrkaða, örgerðu, uppleystu er eða ýrt).
3.2. P.3.3 Lýsing á framleiðsluferli og ferli eftirlits (nafn, Lyfjaform) A flæðirit skal fram að gefa skref í ferlinu og sýna þar sem efni inn í ferlið. The Critical Steps og stig þar sem vinnslueftirliti, millistig próf eða lokaeftirlits afurðarinnar er gerðar skal bera kennsl á.
Frásögn lýsingu á framleiðsluferlinu, þar á meðal umbúðir sem táknar röð af skrefum sem gerðar eru og umfang framleiðslu ber einnig að veita. Nýju ferla eða tækni og pökkun, sem hafa bein áhrif á gæði afurða skal lýst með meiri stig af smáatriðum. búnaður ætti, að minnsta kosti, auðkennd með gerð (t.d. steypast blender, in-line homogenizer) og vinna getu, þar sem við á.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, svo sem tíma, hitastig, eða ph. tengd tölugildi gildi geta kynnt sem búist svið. Tölugildi svið fyrir mikilvægum skrefum skal rökstudd í kafla 3.2.P.3.4. Í vissum tilvikum, umhverfisaðstæður (t.d. lágt rakastig gegn effervescent afurð) skal tekið fram.
Hámarks halda tíma fyrir lausu FPP fyrir lokaumbúðir skal fram. Íverutímann ætti að vera stutt af framlagningu gagna um stöðugleika ef lengur en 30 dagar. Fyrir í dauðhreinsaðar unnin FPP, dauðhreinsuðu síuninni með stórs og áfyllingu í endanlegra ílát helst samfellt; bújörð tími ætti að vera réttlætanlegt.
Tillögur um endurvinnslu á efni skal rökstyðja. Öll gögn sem styðja þessa réttlætingu skal annaðhvort vísað eða lögð inn í þessum kafla (3.2.P.3.3).
Upplýsingarnar hér að ofan ætti að vera saman í QoS-PD sniðmát og ætti að endurspegla framleiðslu fyrirhugaða auglýsing lotur. sjá Orðalisti (kafla 2) því er varðar skilgreiningar pilot-kvarða og framleiðslu-lotum.
Til framleiðslu á sæfð lyf, bekknum (t.d. A, B eða C) á svæði skal fram fyrir hverja starfsemi (t.d. blanda, að fylla og þéttingu), sem og dauðhreinsun breytur, þar á meðal fyrir búnað, ílát-lokunarbúnaði þess og flugstöðina ófrjósemisaðgerð.
Tilvísun skjöl: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Eftirlit með þýðingarmiklum áföngum og hefur milligöngu (nafn, Lyfjaform)

Critical Steps: Prófanir og viðmiðanir um móttöku skulu veitt (með rökstuðningi, þar á meðal tilrauna gögn) gerðar á mikilvægum skrefum sem tilgreind eru í 3.2.P.3.3 í framleiðsluferlinu, til að tryggja að ferlið er stjórnað.
milliefni: Upplýsingar um gæði og eftirlit með milligöngu einangruð á ferli ætti að veita.
Dæmi um viðeigandi eftirliti með framleiðsluferlinu, eru:
  • Granulations: raki (mörk gefin upp sem svið), einsleitni blöndunnar sé (t.d. litlum skömmtum af töflur), magn og tapped þéttleika og agnastærðardreyfingin;
  • Solid vörur til inntöku: meðalþyngd, tilbrigði þyngd, hörku, þykkt, slitþol, og upplausnar reglulega um þjöppun, þyngdaraukning á húðun;
  • Hálffast efni: seigja, einsleitni, pH;
  • form gegnum húð: mæligreining á API-límkennd blanda, weight per area of coated patch without backing;
  • Innúðaskammtara: fylla þyngd eða rúmmál, leka próf, loki afhendingu;
  • Dry innöndunartæki duft: magngreiningu á API-excipient blanda, raki, þyngd afbrigði af fyrir sig innihélt skammta á borð við hylki eða blöðrunum;
  • vökvar: pH, eðlisþyngd, skýrleika lausna;
  • Parenterals: útlit, skýrleika, fylla rúmmál eða þyngd, pH, síuprófunum heilindum, agnir, leka prófanir á lykjum, prefiltration og / eða pre-ófrjósemisaðgerð örverumengun próf.
Tilvísun skjöl: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, engin. 929, viðauki 5.

3.2. P.3.5 ferlisgildingu og / eða mat (nafn, Lyfjaform)

Lýsing, skjöl, og niðurstöður fullgiltum og / eða mat rannsóknir skal kveðið þýðingarmikla áfanga eða prófunum sem notuð eru í framleiðsluferlinu (t.d. staðfest á sæfingarferlinu eða aseptic vinnslu eða fylla).
Veiruöryggis mat skal kveðið á 3.2A.2, ef þörf er á.
Fyrir vörur sem uppfylla skilyrði um fót multisource vöru, gæði vöru endurskoðun sem fram kemur í viðauka 2 má senda í stað upplýsingar hér að neðan.
Eftirfarandi upplýsingar skal veita fyrir allar aðrar vörur:
1. a copy of the process validation protocol, sérstaklega við þennan FPP, sem lýst er hér;
2. a commitment that three consecutive, framleiðslu-mælikvarði lotur af þessu FPP verður tekið til tilvonandi fullgildingu í samræmi við ofangreind siðareglur. Umsækjandi skal leggja fram skriflega skuldbindingu um að upplýsingar úr þessum rannsóknum verður í boði fyrir staðfestingu eftir forvalinu af hálfu NAFDAC skoðunarhópsins;
3. if the process validation studies have already been conducted (t.d. fyrir sæfð lyf), afrit af ferli löggilding skýrslu skal kveðið á PD í stað 1. og 2. hér að framan.
Eitt af því sem mest hagnýt form ferlisgildingu, aðallega fyrir nonsterile vörur, er endanleg prófun á afurðinni að því marki hærri en sú sem krafist er í daglegum gæðaeftirlit. Það kann að meðal annars felast í sýnatöku, langt umfram það sem kallað er á um í reglubundið gæðaeftirlit og prófa að eðlilega forskriftir gæðaeftirlit og oft fyrir tilteknar færibreytur eingöngu. Þannig, til dæmis, nokkur hundruð töflur á lotunni má vigta til þess að ákvarða skammtað einingarskammta einsleitni. Niðurstöðurnar eru síðan greind tölfræðilega til að ganga úr skugga um "eðlilegan hlut" af dreifingu og til að ákvarða staðalfráviki frá meðalþyngd. Óvissurófi einstakar niðurstöður og til skammta einsleitni Einnig eru metin. Strong trygging er veitt að sýni tekin af handahófi hittast reglur ef öryggismörk eru vel innan compendia upplýsingar.
Á sama hátt, mikil sýnataka og prófun má framkvæma með tilliti til hvaða gæðakröfur. Auk þess, millistig stigum má fullgilda með sama hætti, t.d. tugir sýni má á að mæla fyrir sig til að sannprófa blöndun eða mölun stigum sem taflan er framleiðslu litlum skammti af með því að nota, og einsleitni innihaldsins próf. Ákveðnar vara einkenni geta stundum verið sleppa-prófa. Þannig, subvisual agnir í efnablöndum utan meltingarvegar má ákvarða með því að rafeindatækja, eða geta töflur eða hylki prófuð með tilliti til leysnihraði þeirra ef slíkar prófanir eru ekkl framkvæmdar á hvert lotu.
Þar svið hópur stærðum eru fyrirhugaðar, það ætti að vera sýnt fram á að munur á stærð lotunnar myndi ekki neikvæð breytt einkennum úr lokaafurðinni. Gert er ráð fyrir að þeir þættir sem skráð er í eftirfarandi fullgildingu kerfi þyrfti að vera framlengd einu sinni enn skala upp er lagt á eftir forvalinu.
Ferlið löggilding reglur skal fela í sér, en ekki takmarkað við, eftirfarandi:
  • Vísun í núverandi skipstjóra framleiðslu skjal;
  • A umfjöllun um mikilvægum búnaði;
  • Sem aðferðarbreyturnar sem geta haft áhrif á gæði FPP (mikilvægum færibreytum ferli (KÁS)) þar á meðal áskorun tilraunum og bilun ham aðgerð;
  • Upplýsingar um sýnatöku: sýnatökustöðum, stigum sýnatöku, aðferðir við sýnatöku og sýnatökuáætlanir (þar á meðal aðaldráttum af blandara eða geymslu bakkar fyrir einsleitni prófunum á lokablöndunni);
  • Prófun breytur og viðmiðunum um móttöku sem þar á meðal í ferlinu og losa forskriftum og samanburðarprófanir leysniferlar fullgildingarrannsóknunum lotur gegn framleiðslulotunni(þetta er) sem notuð eru í líffáanleiki biowaiver rannsóknunum;
  • Fyrirhugaðri greiningaraðferð eða vísun í viðeigandi hluta(s) á skjölunum sem;
  • Aðferðir til að skrá og meta niðurstöður; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
Framleiðsla á dauðhreinsuð FPP þarf að eiga sér stað í vel stjórnað framleiðslu svæði (t.d. stranglega stjórnað umhverfi með mjög áreiðanleg aðferðir og viðeigandi eftirlit inprocess). Nákvæm lýsing á þessum skilyrðum, verklag og eftirlit skal kveðið, ásamt raunverulegum afritum af stöðluðum verklagsreglum fyrir eftirfarandi:
  • Þvo, meðferð, ófrjósemisaðgerð og vetnissvipting á gámum, lokun og búnaður;
  • Síun lausna;
  • Frostþurrkun ferli;
  • Leaker próf af fyllt og innsigluðum ampúlum; - endanleg skoðun á vörunni; - ófrjósemisaðgerð hringrás.
The ófrjósemisaðgerð ferli er notað til þess að eyða eða fjarlægja örverur er líklega einn mikilvægasti aðferð við framleiðslu á FPP utan meltingarvegar. Ferlið getur nýtt röku hita (t.d. gufu), þurr hiti, síun, gaskennd ófrjósemisaðgerð (t.d. etýlen oxíði) eða geislun. Það skal tekið fram að flugstöðinni gufu ófrjósemisaðgerð, þegar hagnýt, er talin vera the aðferð að eigin vali til að tryggja ófrjósemi af endanlegri FPP. því, vísindaleg rök fyrir því að velja aðra aðferð dauðhreinsun skal veitt.
The ófrjósemisaðgerð ferli skal lýst í smáatriðum og ætti að vera að því tilskildu sannanir til að staðfesta að það verður að búa til dauðhreinsaða vöru með mikla áreiðanleika og að líkamleg og efnafræðilega eiginleika eins og tryggja öryggi af the FPP verður ekki fyrir áhrifum. Upplýsingar eins og Fo svið, sama hitabili og hámarki dvalartíma fyrir FPP og ílátið-lokun kerfi ætti að vera að því tilskildu. Enda þótt venjulegu gufusuðu lotum af 121 ° C fyrir 15 mínútur eða meira myndi ekki þurfa nákvæma rök, Slíkar rök skal bjóða þann skerta lotum hitastig eða hækkað hitastig lotum með styttri föld útsetning. Ef etýlen oxíð er notað, rannsóknir og viðmiðanir um móttöku að stjórna magni af leifum etýlenoxíðs og skyld efnasambönd.
Allar síur sem notaðar eru skulu vera staðfest með tilliti til gatastærð, eindrægni með vöruna, Skortur á extractables og skortur á aðsogs af API eða einhverju innihaldsefnanna.
Fyrir fullgildingu smitgát vinnslu á vörum meltingarvegar sem ekki er hægt að sjúkir dauðhreinsaða, uppgerð ferli rannsóknum ætti að fara fram. Þetta felur í sér fylla ílát með ræktunaræti við eðlilegar aðstæður, fylgt eftir með inkúberingu. Vísa til núgildandi leiðbeiningum um upplýsingar NAFDAC eða WHO GMP.
Tilvísun skjöl: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, engin. 961, viðauki 3.

3.2. P.4 Control Hjálparefni (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.4.1 Upplýsingar (nafn, Lyfjaform)

The specifications for excipients should be provided.
Forskriftir frá umsækjanda eða FPP framleiðanda skal vera fyrir allan hjálparefni, þar á meðal þeirra sem kunna ekki bætt við hvert lotu (t.d. sýru og basa), þeir sem birtast ekki í endanlegri FPP (t.d. leysar) og allir aðrir nota í framleiðsluferlinu (t.d. köfnunarefni eða kísill fyrir töppum).
Ef staðallinn krafa um hjálparefni er opinberlega viðurkenndur compendia staðall, það er nóg að taka fram að burðarefnið er prófað í samræmi við kröfur þess staðals, frekar en reproducing upplýsingar sem finnast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu.
Ef staðallinn og krafist er fyrir hjálparefni er a non-compendia Standard (t.d. í húsinu venjulegu) eða nær prófanir sem eru til viðbótar við þau sem birtast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu, afrit af forskrift fyrir hitt efnið ætti að veita.
Fyrir vörur sem lögð NAFDAC fyrir skráningu, Okkar Hjálparefni með opinberlega viðurkenndum gæðalýsingu lyfjaskrárinnar skal nota. Undantekningar má réttlætanlegt.
Hjálparefni af náttúrulegum uppruna, Örveruhámarki próf ætti að vera innifalið í útboðsskilmálum. Skiptesting er ásættanlegt ef réttlætanlegt (framlagðra Niðurstöður fimm framleiðslu lotur).
Fyrir olíu úr jurtaríkinu (t.d. sojabaunaolía eða jarðhnetuolíu) skal fram á hvaða fjarveru aflatoxínum eða sæfiefni.
Litirnir leyft til notkunar takmarkast við þær sem taldar eru í "japanska lyfjafræðilegum hjálparefnum", Evrópusambandið (US) "Listi yfir leyfilegar matvælalitarefnum", og FDA "Óvirkur efni fylgja". For sér blöndur, Afurðin blaði birgisins með eðlislægum lyfjaformi skal skilað, auk forskriftir FPP framleiðanda um vöruna, þar á meðal kennsl próf.
fyrir bragði, eigindlegum samsetningu skal skilað, auk yfirlýsingu sem hjálparefni í samræmi við reglur matvæla (t.d. USA eða ESB reglugerðir).
Upplýsingar sem er talin trúnaðarupplýsingar má senda beint til NAFDAC af birgi sem ætti að gera tilvísun í kynningarbréf til sérstakra svipaða vöru.
Önnur vottorð um í áhættuhópi hluti kann að vera krafist á mál-við-tilfelli fyrir sig.
Ef frekari hreinsun fer fram á auðfáanlegar hjálparefni, upplýsingar um ferli hreinsunar og umbreyttar upplýsingar ættu að leggja fram.
Tilvísun skjöl: ég Q6A.

3.2. P.4.2 Efnagreiningaraðferðir (nafn, Lyfjaform)

The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa hjálparefni ætti að veita, þar sem það er viðeigandi.
Afrit af greiningaraðferðir sem opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingar þarf ekki að vera lögð.
Tilvísun skjal: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (nafn, Lyfjaform)

Analytical löggilding upplýsingar, þar á meðal tilrauna gögn, er fyrir greiningar sem eru notaðar til að prófa hjálparefni ætti að veita, þar sem það er viðeigandi.
Afrit af upplýsingar um fullgildingu greiningaraðferða eru almennt ekki lögð fyrir prófun hjálparefni, að undanskildum fullgildingu í húsinu aðferðum þar sem við.
Tilvísun skjal: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Réttlæting forskriftir (nafn, Lyfjaform)

Rökstuðning fyrir tillögu burðarefnisgruiinunum forskriftum ætti að veita, þar sem það er viðeigandi.
A umfjöllun um prófanir sem eru til viðbótar við þau sem birtast í opinberlega viðurkenndum compendia gæðalýsingu skal veitt.

3.2. P.4.5 Hjálparefni úr mönnum eða dýrum (nafn, Lyfjaform)

Um hjálparefni úr mönnum eða dýrum, upplýsingar skulu veittar um aðskotaefni (t.d. heimildir, upplýsingar, lýsing á prófunum sem gerðar, og veirusjúkdómum Öryggisgögnin) (Upplýsingar í 3.2.A.2).
Eftirfarandi hjálparefni skal beint í þessum kafla: gelatín, fosföt, sterínsýra, magnesíumsterat og öðrum sterötum. Ef innihaldsefni eru úr jurtaríkinu yfirlýsing þess efnis mun nægja.
Um hjálparefni úr dýraríkinu, bréf til staðfestingar skal veita staðfestir að hjálparefni sem notuð eru til að framleiða FPP eru án þess að hætta á að smita umboðsmenn dýr heilahrörnunar.
Efni úr dýraríkinu skal forðast þegar það er mögulegt.
Þegar boði CEP sýnir TSE-fylgni skal veitt. A heill afrit af CEP (þar með talið hvaða viðauka) skal vera í einingu 1.
Tilvísun skjöl: ég Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, engin. 908, viðauki 1.

3.2. P.4.6 Ný hjálparefni (nafn, Lyfjaform)

fleiri hjálparefni,(s) notað í fyrsta skipti í FPP er eða nýtt íkomuleið, nákvæmar upplýsingar um framleiðslu, eiginleikum, og eftirlit, með millivísunum gögn sem styðja öryggi (óklínískar og / eða klínísk) skal veitt í samræmi við API og / eða FPP sniði (Upplýsingar í 3.2.A.3).
Ný hjálparefni eru ekki samþykkt af NAFDAC. Í þeim tilgangi að þessar viðmiðunarreglur, a ný hjálparefni er eitt sem ekki voru notaðir (á svipuðu stigi og með sömu íkomuleið) í vöru sem samþykkt af SRA eða WHO.

3.2. Bls.5 Eftirlit með FPP (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.5.1 Specification(s) (nafn, Lyfjaform)
The forskrift(s) fyrir FPP skal veitt.
Eins og skilgreint er í Q6A viðmiðunarreglum ich er, a skilgreining er:
'' A listi af prófum, tilvísanir til greiningar aðferðir og viðeigandi viðmiðunum um samþykki, sem eru tölulegar takmörk, svið, eða önnur skilyrði fyrir prófanir sem lýst er. Það staðfestir sett viðmið sem API eða FPP samræmist teljast viðunandi fyrir fyrirhugaða notkun þess. "Á samræmi við leiðbeiningar" þýðir að API og / eða FPP, þegar þau voru prófuð í samræmi við efnagreiningaraðferðir sem talin eru upp, munu mæta þær viðmiðanir um móttöku sem talin eru upp. Forskriftir eru mikilvægar gæðastaðlar sem eru fyrirhugaðar og réttlætast af framleiðanda og samþykktar af eftirlitsaðila. ''
Eintak af FPP forskrift(s) frá umsækjanda (auk félagið ber ábyrgð á lokasamþykkt á FPP, ef annar en umsækjandi), dagsett og undirrituð af þeim starfsmönnum (i.e.. sá sem ber ábyrgð á gæðaeftirliti og gæðatryggingu deild) ætti að koma fram í PD. Tvö aðskilin sett af forskriftum má setja fram: eftir pökkun á FPP (út) og í lok sem útbúinn er hillum-líf.
Forskriftirnar skal birta samantekt í samræmi við á töflunum í QoS-PD sniðmátið þar með talið á prófunum, Viðmiðanir fyrir samþykki og greiningaraðferðir (skráningu tegundir, heimildir og útgáfur fyrir þeim aðferðum sem).
  • Hið staðlaða lýst af umsækjanda gæti verið opinberlega viðurkenndur compendia staðall (t.d. BP, JP, sterat. Ph.Int., USP) eða í-hús (framleiðanda) Standard.
  • The forskrift tilvísunarnúmer og útgáfu (t.d. endurskoðun númer og / eða dagsetningu) skal veitt fyrir tilgangi útgáfa stjórna.
  • Fyrir greiningaraðferðir sem, gerð skal tilgreina hvers konar greiningaraðferð sem notuð (t.d. sjón, OG, UV eða HPLC); uppspretta vísar til uppruna greiningar málsmeðferð (t.d. BP, JP, sterat. Ph.Int., USP, í húsinu) og útgáfu (t.d. kenninúmer / útgáfa / dagsetning) skal veitt fyrir tilgangi útgáfa stjórna.
Q6A viðmiðun ICH er grein tillögur um fjölda alhliða og sérstakar prófanir og viðmiðanir fyrir FPP. Upplýsingar ætti, í lágmarki, próf fyrir útlit, kennsl, Assay, hreinleiki, próf árangur (t.d. uppleysingu), líkamleg próf (t.d. tap við þurrkun, hörku, slitþol og kornastærð), einsleitni skammtaeiningum, og, eins og við á, að bera kennsl og magnákvörðun búa yfir neinni eða efna rotvarnarefni (t.d. andoxunarefni) og örverufræðileg próf viðmiðunarmörk.

Eftirfarandi upplýsingar veitir leiðbeiningar um sérstakar prófanir, sem eru ekki beint af Q6A viðmiðunarreglu ich er:

▪ samsetning FPP með föstum skömmtum (FDC-FPP):

  • Greiningaraðferðir sem hægt að greina hvert API í viðurvist hins API(s) Þróa skal og fullgilda,
  • Samþykktarviðmiðanir fyrir niðurbrotsefnum ætti að vera komið með vísan til API þau eru unnin úr. Ef óhreinindi leiðir af efnahvörfum milli tveggja eða fleiri API, ásættanlegra marka hans ætti almennt að reikna með hliðsjón af versta tilfelli (API með minni flatarmáli undir blóðþéttniferli). Að öðrum kosti er efnið slíkra óhreininda gæti reiknað út með tilliti til staðla tilvísun þeirra,
  • A próf og mörk fyrir einsleitni innihaldsins sé er nauðsynlegt fyrir hverja API til staðar er í FPP á minna en 5 mg eða minna en 5% af þyngd er f einingarskammti,
  • Fyrir API(s) til staðar á ≥ 5 mg og ≥ 5% af þyngd er f einingarskammti, prófun og takmörk fyrir breytingu þyngd getur verið komið í stað einsleitni innihaldsins próf;
  • Breyttan losunarhraða vörur: a þýðingarmikill API Release aðferð;
  • Innöndun og nef vörur: samkvæmni gefnum skammti (um notkun lyfsins), Agna- eða dropastærðardreifingu prófílar (sambærilegt við sem notað er í in vivo rannsóknum þar sem við á) og ef við á fyrir skammtaformið sem, raka innihald, leka hlutfall, örverum mörk, rotvarnarefni Assay, ófrjósemi og þyngd tap;
  • stílar: einsleitni skammtaeiningum, bræðslumark;
  • form gegnum húð: afhýða eða rýja gildi, meðalþyngd á svæðinu einingu og upplausn. Nema það er rétt réttlæting, ásættanlegt mörk fyrir API innihaldi FPP í losun forskrift sé ± 5% á miðanum og kröfu (i.e.. 95.0-105,0%).
Fyrir afurðir á borð við töflur, hylki og stílar þar prófun á einsleitni í efnablöndur stakskammta er krafist, prófun og takmörk fyrir og einsleitni innihaldsins er krafist þegar API er til staðar í FPP á minna en 5 mg eða minna en 5% af þyngd er f einingarskammti. annars, próf fyrir massa samræmis Beita má.
Sleppa-próf ​​er einungis boðleg tíl breytur eins og að bera kennsl á litar efni og örvera marka, þegar réttlætt með framlagðra stuðningsmeðferð niðurstöður fyrir fimm framleiðslu lotur. Þegar rök fyrir að sleppa-prófun hefur verið samþykkt af forskriftum skulu fela í sér neðanmálsgrein, þar sem fram kemur, í lágmarki, eftirfarandi sleppa-krafna: að minnsta kosti á hverjum tíunda hópur og að minnsta kosti einn hópur árlega er prófað. Auk þess, fyrir sem sýnir stöðugleika þáttum eins og marka örvera, próf mun að ákveðnum tíma gefa út og í lok geymsluþolstíma meðan rannsókna á stöðugleika.
Hvaða munur er á losun og geymsluþol prófanir og viðmiðanir um móttöku skulu greinilega merktir og réttlætanlegt. Athugaðu að slík muninn fyrir breytur eins og slit eru venjulega ekki samþykkt.
Tilvísun skjöl: ég Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Efnagreiningaraðferðir (nafn, Lyfjaform)

The greiningaraðferðirnar sem eru notaðar til að prófa FPP ættu að vera.
Eintök af Í húsinu greiningar á hinum ýmsu sem notuð eru við Lyfjagerðarfræðileg þróun (ef það er notað til að búa til próf árangri sem veitt er í PD) auk þeirra lagt fyrir reglubundna prófun skal veitt. Nema breytt það er ekki nauðsynlegt að veita afrit af greiningaraðferðir sem lýst er í opinberlega viðurkenndum compendia.
Töflur til teknar upp á fjölda mismunandi greiningaraðferðir sem og staðfestingu upplýsingar (t.d. HPLC-mælingu og óhreinindi aðferðir) má finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QoS-PD (i.e.. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman greiningaraðferðir sem eru notaðar til að ákvarða greiningunni, skyld e & i og upplausn á FPP.
Vísað er til kafla 3.2.S.4.2 þessara viðmiðunarreglna fyrir frekari leiðbeiningar um greiningaraðferðir sem.
Tilvísun skjal: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Mat á greiningar á hinum ýmsu (nafn, Lyfjaform)

Analytical löggilding upplýsingar, þar á meðal tilrauna gögn, varðandi efnagreiningaraðferðir notaðar við prófanir á FPP, skal veitt.
Afrit af fullgiltum skýrslur fyrir í húsinu greiningaraðferðir sem eru notaðar á meðan lyfjafyrirtæki þróun (ef það er notað til að styðja við prófanir árangri sem veitt er í PD) auk þeirra lagt fyrir reglubundna prófun skal veitt.
Töflur til teknar upp á fjölda mismunandi greiningaraðferðir sem og löggilding upplýsingar (t.d. HPLC-mælingu og óhreinindi aðferðir, og GC aðferðir) má finna í 2.3.R Regional upplýsingar kafla QOSPD (i.e.. 2.3.R.2). Þessar töflur ætti að nota til að draga saman staðfestingu upplýsingar um þær greiningaraðferðir sem notað er til að ákvarða í greiningunni, skyld e & i og upplausn á FPP.
Eins og viðurkennd af eftirlitsaðila og lyfjaskrám sjálfir, sannprófun compendia aðferðir geta vera nauðsynlegt. The compendia aðferðir eins og þær koma eru oftast fullgilt byggðar á API eða FPP upprunalega td frá tiltekinn framleiðanda. Sömu API eða FPP fengin úr mismunandi uppsprettum geta innihaldið óhreinindi og / eða niðurbrotsefni eða hjálparefnum sem voru ekki talin hafa á þróun samræmi við gæðalýsingu. því, í efnisritinu og compendia aðferð(s) Sýna skal fram hentugur fyrir eftirlit með fyrirhugaðrar FPP.
Fyrir opinberlega viðurkenndum compendia FPP mæliaðferðum, sannprófun skal fela í sér kynningu á sérhæfni, nákvæmni og endurtekningarnákvæmni (Aðferðin nákvæmni). Ef opinberlega viðurkennd compendia aðferð er notuð til að stjórna tengdar efni sem eru ekki tilgreind í gæðalýsingu, fullur Gilding aðferðarinnar er gert ráð fyrir því er varðar þá skyldra efna.
Ef opinberlega viðurkenndur compendia staðall er krafist og í húsinu aðferð er notuð í stað þeirra compendia aðferð (t.d. maslingar eða skyldum efhasamböndum), ætti að vera sýnt fram á jafngildi af inhouse og compendia aðferðum. Þetta gæti verið gert með því að framkvæma afrit greinir frá einu sýni af báðum aðferðum og veita niðurstöður úr rannsókninni. Fyrir aðferða til að ákvarða fyrir skyld efnasambönd, sýnið greindi ætti að vera lyfleysu tindótt með skyld efnasambönd í þéttni sem jafngilda forskrift takmörk sín.
Tilvísun skjal: ICH Q2.

3.2. P.5.4 Hópur greiningar (nafn, Lyfjaform)

Lýsing á lotur og niðurstöður greininga hópur skal veitt.
Upplýsingar um viðkomandi FPP lotur notaðir til að koma á upplýsingar og meta samkvæmni í framleiðslu skal veitt og ætti styrk og lotunúmer, hópur stærð, Dagsetning og staður framleiðslu og notkun (t.d. sem notuð eru í samanburðarfjárhæðum líffáanleiki biowaiver rannsóknunum, forklínískum og klínískum rannsóknum (ef við á), stöðugleiki, flugmaður, mæli-upp og, ef laust, framleiðslu-lotum).
Niðurstöður greininga mynda af fyrirtækinu sem ber ábyrgð á lokasamþykkt á FPP (almennt umsækjandi eða FPP framleiðanda, ef annar en umsækjandi) skal kveðið á um ekki minna en tveir lotur amk tilraunastærð, eða um er að ræða einfaldan[1] FPP (t.d. tafarlausa losun solid FPP (með benti undantekningum), eða non-dauðhreinsaðar lausnir), að minnsta kosti einn hópur af að minnsta kosti flugmaður mælikvarða og annar hópur sem kann að vera minni (t.d. fyrir föstu skammtaformi sem, 25 000 eða 50 000 geta töflur eða hylki) hvers fyrirhugaða styrk FPP. Framleiðslulotunum ættu vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópur.
Niðurstöðurnar ættu að fela þá prófunum á lotu (þetta er) sem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum. Afrit af vottorðum um greiningar fyrir þessi hópur ætti að koma fram í PD og fyrirtæki sem ber ábyrgð á að útbúa prófun niðurstöður ættu að vera greind.
Umfjöllun um niðurstöður ættu að leggja áherslu á athuganir bent til hinna ýmsu prófana, frekar en að tilkynna athugasemdir eins og "allar prófanir mæta forskriftir". Umfjöllunin ætti svið niðurstöður greiningar, þar sem við á. Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls óhreinindi próf og tilraunin rannsakar), það ætti að vera tryggt að raunveruleg tölulegar niðurstöður eru frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist" (t.d. "Magn úr hnignun vöru A var á bilinu 0.2 að 0.4 %"). Uppleysieiginieikar niðurstöður skal gefið, í lágmarki, sem bæði meðaltal og á bilinu einstakra niðurstaðna. Tillögur um framkvæmd og mat samanburðarhæf leysniferlana má finna í viðauka 1.
Umfjöllun og rök ættu að vera fyrir hvaða ófullnægjandi greiningar (t.d. fyrir hvers konar færibreytur sem ekki eru prófuð í samræmi við fyrirhugaða forskrift).
Tilvísun skjöl: ég Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Lýsing á eiginleikum óhreininda (nafn, Lyfjaform)

Upplýsingar um eiginleikum óhreininda skal veitt, Ef ekki áður veitt í "3.2.S.3.2 Óhreinindi".
A umfjöllun skal veitt af öllum óhreinindum sem eru hugsanlega niðurbrotsefni (þar á meðal þeirra á meðal óhreinindanna sem tilgreind eru í 3.2.S.3.2 og mögulegar niðurbrotsefnum sem leiðir af samspili API með öðrum API (FDC), hjálparefni eða ílátið-lokunarbúnaði þess) og FPP fyrir ferli óhreinindi (t.d. leifar leysiefni og í sömu Framleiðsluferlið fyrir FPP).
Tilvísun skjöl: ég Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Réttlæting af forskrift(s) (nafn, Lyfjaform)

Rökstuðning fyrir tillögu FPP forskrift(s) skal veitt.
A umfjöllun skal kveðið á aðgerðaleysi eða innkomu sumra, þróun prófana, greiningaraðgerðir og viðmiðanir um móttöku, og breytingar frá opinberlega viðurkenndur compendia staðli(s). Ef opinberlega viðurkenndar compendia aðferðir hafa verið breytt eða skipt, umræða ætti að vera innifalið.
Rökin fyrir ákveðnar prófanir, greiningaraðgerðir og viðmiðanir um móttöku (t.d. niðurbrotsefni eða uppleysingu aðferðaþróun) hafi verið rætt í öðrum köflum PD og myndi ekki þurfa að endurtaka hér, þó kross-tilvísun skal veitt.
Hafa skal samráð ICH Q6A fyrir þróun forskrifta fyrir FPP.

3.2. Bls.6 Viðmiðunarstaðlar eða efni (nafn, Lyfjaform)

Upplýsingar um viðmiðunarstaðla eða viðmiðunarefni sem eru notuð við prófanir á FPP skal veitt, Ef ekki áður veitt í "3.2.S.5 Viðmiðunarstaðlar eða efni".
Sjá kafla 3.2.S.5 fyrir upplýsingar sem eiga að vera kveðið á stöðlum viðmiðunarefni eða efni. Upplýsingar skulu veittar á viðmiðunarefni frá FPP niðurbrotsefna, þar sem ekki eru í 3.2.S.5.
Tilvísun skjöl: ég Q6A (6), WHO Technical Report Series, engin. 943, viðauki 3.

3.2. P.7 Container-lokunarbúnaði þess (nafn, Lyfjaform)

Lýsing á ílát-lokun kerfi ætti að veita, þar á meðal deili á efnum í byggingu hvers aðal efnisþætti umbúða og forskrift þess. Forskriftir ætti að innihalda lýsingu og greiningu (og gagnrýninn mál, með teikningar þar sem við á). Non-compendia aðferðir (með staðfestingu) ætti að koma fram, þar sem það er viðeigandi.
Ekki sérstöku hlutverki secondary hluti umbúðum (t.d. þeir sem hvorki veita frekari vernd né þjóna að afhenda vöruna), Aðeins stutta lýsingu skal veitt. Sem gegna sérstöku hlutverki efri hluti umbúðum, viðbótarupplýsingar skal veitt.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
Leiðbeiningum Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar um umbúða fyrir til lyfjagerðar (18) og opinberlega viðurkennd lyfjaskrám skal samráð um tillögur um umbúðir upplýsingar fyrir FPP.
lýsingar, efni í byggingu og upplýsingar (félagsins ber ábyrgð á að pakka FPP, almennt FPP framleiðanda) skal kveðið á umbúðum hluti sem eru:
  • Í beinu sambandi við skammtaforminu (t.d. ílát, lokun, Ferja, þurrkefni og filler);
  • Notað fyrir afhendingu lyfja (þar á meðal tækinu(s) til margskammta lausnir, ýrulausnir, sviflausnir og duft eða kymi til þess að endurgera lausn, fleyti eða sviflausn;
  • Notað sem verndandi hindrun til að tryggja stöðugleika eða ófrjósemi; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
Aðalblóðhlutunum umbúðir eru þeir sem eru í beinni snertingu við API eða FPP.
Forskriftir fyrir aðal hluti skal umbúðir innihalda sérstaka próf fyrir að bera kennsl (t.d. OG). Forskriftir tilnefningu fyrir mynd og filmu efni ætti að fela í sér mörk fyrir þykkt eða area þyngd.
Upplýsingar til að koma hentugleika (t.d. hæfi) á ílát lokunarbúnaður skal fjallað í kafla 3.2.P.2. Comparative rannsóknir geta vera í ábyrgð vissar breytingar á efnisþátta umbúðum (t.d. rannsókn samanburðar sending (dropastærðardreifingu) um breytingu á framleiðanda dropateljara ábendingar).

3.2. P.8 Stöðugleiki (nafn, Lyfjaform)

3.2. P.8.1 Stöðugleiki Samantekt og niðurstöður (nafn, Lyfjaform)
Þær gerðir af rannsóknum, sem gerðar, aðferðarlýsingar, sem notaðar, og niðurstöður rannsóknanna skal birta samantekt. Samantektin skal ma, til dæmis, niðurstöður með tilliti til geymsluskilyrði og geymsluþol, og, ef við á, í geymsluaðstæður við notkun og geymsluþol.
The WHO stöðugleika leiðbeiningar Stöðugleiki prófunar á virkum lyfja hráefni og fullunnar lyfjaafurðir (19) Samráð ætti að hafa að sjá tillögur um kjarna stöðugleika
gögn pakki sem þarf til forvalinu API og FPP.
Eins og lýst er í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum, tilgangur stöðugleika prófa er að færa sönnur á hvernig gæði API eða FPP breytilegt með tíma undir áhrifum af ýmsum umhverfisþáttum, svo sem hita, raki og ljós. Stöðugleikinn program er einnig í sér rannsókn á vörur sem tengjast þáttum sem hafa áhrif á gæði af API eða FPP, til dæmis, víxlverkun of API við hjálparefni, ílát-lokun kerfi og umbúðum.

Álagspróf

Eins og lýst er í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum, Myndin stöðugleika próf ætti að fara fram á að minnsta kosti einum aðal lotu FPP ef við. Ef "varnar gegn ljósi" kemur fram í einu af opinberlega viðurkenndra lyfjaskrám fyrir API eða FPP það er nóg að ríki "varnar gegn ljósi" í merkingum, í stað mynd rannsókna á stöðugleika, á við þegar ílátinu-lokun kerfi er sýnt fram á að vera ljós verndandi. geta verið viðeigandi Additional álagspróf við einstökum gerðum dosage forms (t.d. hringlaga rannsóknum á hálf-solid vörur eða rannsóknir í tengslum frost-þíða fyrir fljótandi afurðir).

Hröðunarfasi, milliefni (ef þörf er á) og langtíma próf

Gögn um stöðugleika verður að sýna stöðugleika lyfsins í gegnum fyrirhugaða geymsluþolstíma við þær aðstæður ríkjandi í löndunum. Bara beita sömu kröfur gilda um aðra markaði gætu hugsanlega leitt til ófullnægjandi vörum ef rannsóknir á stöðugleika eru gerðar á geymsluskilyrði fyrir lönd í loftslagi svæði I / II þegar vörurnar eru fáanlegar í löndum loftslagi svæðum III og IV. Vísa til sem Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2, Viðauki 1 (7) fyrir upplýsingar um veðurskilyrði svæði. Sem tók gildi í september 2011, sem krafist Langtímaeinkunnir geymsluaðstæður fyrir WHO forvalinu á lyfjum forrituð eru 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, og eftir þessa dagsetningu til lengri tíma gögn lögð í PD (sjá töflu 3) ætti að vera í þessum aðstæðum. Notkun annarra langtíma skilyrðum verður að vera réttlætanleg og ætti að vera stutt með viðeigandi sönnunargögn.
Önnur skilyrði geymsla eru sett fram í WHO stöðugleika viðmiðunarreglur fyrir FPP sem pakkað er f ógegndræp og háffgagndræpu ílát og þeim sem eru ætlaðar til geymslu í kæliskáp og í frysti. FPP ætluð til geymslu hér fyrir neðan -20 ° C ætti að meðhöndla um mál-by-case basis.

Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (í almennu máli)

Geymslu hiti

(C)

Rakastig

(%)

Lágmark tímabilum

(mánuðum)

Hröðunarfasi 40 ± 2
75 ± 5
6
Intermediate
N / A
N / A
Langtíma 30 ± 2
75 ± 5
6
aÞar langtíma skilyrðum 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, það er engin millistig ástand. Vísa til sem Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2 (19) fyrir frekari upplýsingar um geymsluskilyrði.
Til að koma geymsluþol, að veittar séu upplýsingar um ekki minna en tvær lotur af amk tilraunastærð, eða um er að ræða einfaldan FPP (t.d. tafarlausa losun solid FPP (með benti undantekningum) eða non-dauðhreinsaðar lausnir), að minnsta kosti einn hópur af að minnsta kosti flugmaður mælikvarða og annar hópur sem kann að vera minni (t.d. fyrir föstu skammtaformi sem, 25 000 eða 50 000 geta töflur eða hylki) hvers fyrirhugaða styrk FPP. Framleiðslulotunum ættu vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópur.
Stöðugleiki próf program ætti að lýsa og ætti að vera tilkynnt um niðurstöður stöðugleika próf í málsskjölunum og teknar saman í töflum í QoS-PD. Miðun og matrixing hlutfallskosningu styrkleika er hægt að beita ef vísindaleg rök.
Fyrir sæfð lyf, ófrjósemi skal tilkynnt í upphafi og lok geymslutíma. Fyrir afurðir utan meltingarvegar, undir sýnilegar agnir skal tilkynnt oft, en ekki endilega á hverjum próf bil. Baktería endótoxfnum þarf aðeins að tilkynnt á fyrstu próf lið. Þyngd tap plastílátum skal tilkynnt um geymsluþol.
Allir í notkun tímabil og tilheyrandi geymsluskilyrði skal rökstyðja með tilrauna gögn, til dæmis, eftir opnun, blöndun og / eða þynningu á hvers kyns dauðhreinsaðar og / eða fjölskammta afurðir eða eftir að pakkning FPP sem pakkað er í lausu fjölskammta ílát (t.d. flöskur af 1000s). Ef við á, að inuse tímabil og geymsluskilyrði skal fram í upplýsingum um vörur.
Upplýsingarnar um rannsókna á stöðugleika ætti að innihalda upplýsingar, svo sem
  • geymsluskilyrði;
  • styrkur;
  • lotunúmer, þar með talið API lotunúmer(s) og framleiðandi(s);
  • hópur stærð;
  • a container-closure system including orientation (t.d. reisa, hvolfi, á hlið) þar sem við á;
  • lauk (og lagt) próf millibili.
Umfjöllun um niðurstöður ættu að leggja áherslu á athuganir bent til hinna ýmsu prófana, frekar en að tilkynna athugasemdir eins og "allar prófanir mæta forskriftir". Umfjöllunin ætti svið niðurstöðum greininga og allir stefna að sáust. Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls sundrunarafurð próf og tilraunin rannsakar) raunverulegur tölulegar niðurstöður ættu að vera frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist". Uppleysieiginieikar niðurstöður skal gefið, í lágmarki, sem bæði meðaltal og svið á árangri einstaklings.
Umsækjendur skulu hafa samráð Q1E leiðarljósi ich er (23) til að fá upplýsingar um mat og framreikningi niðurstaðna úr stöðugleika gögnum (t.d. Ef veruleg breyting varð ekki vart í 6 mánuði á hraðari ástandi og gögnin sýna litla eða enga breytileika, fyrirhuguð geymsluþol gæti verið allt að tvöfalt tímabili sem langtíma gögn, en ætti ekki að vera meiri en langtíma gögn um meira en 12 mánuðum).
Lagt geymslu yfirlýsingu og geymsluþol
Fyrirhuguð geymslu yfirlýsingu og geymsluþol (og í geymsluaðstæður við notkun og meðan á notkun stendur tímabilinu, ef við á) fyrir FPP skal veitt.
Ráðlagðir merkingar yfirlýsingar um notkun byggjast á rannsóknum stöðugleika, eru til staðar í WHO stöðugleika viðmiðunarreglum.
Tilvísun skjöl: WHO Technical Report Series, engin. 953, viðauki 2, ég Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-gerðarviðurkenningu stöðugleika siðareglur og stöðugleiki skuldbinding (nafn, Lyfjaform)

Póst-samþykki stöðugleika siðareglur og stöðugleika skuldbinding skal veitt.

Primary stöðugleiki rannsókn skuldbinding

Þegar fyrirliggjandi gögn um langtíma stöðugleika aðal lotur ná ekki fyrirhugaða geymsluþol veitt á þeim tíma sem mat á PD, skuldbinding skal til að halda áfram stöðugleika námi í því skyni að þétt koma geymsluþol. Skriflega skuldbindingu (undirrituð og dagsett) til að halda áfram langtíma próf yfir geymsluþol tímabili ætti að vera innifalið í skjölunum.

Rannsóknir skuldbinding stöðugleika

Til lengri tíma stöðugleika rannsóknir fyrir skuldbindingu lotur ættu að fara fram í gegnum fyrirhugaðs geymslutíma á að minnsta kosti þremur framleiðslu lotur hvern styrkleika í hverri ílát-lokunarbúnaður. Þar sem stöðugleiki gögn voru ekki veitt fyrir þremur framleiðslu lotur af hverri styrkleika, skrifleg skuldbinding (undirrituð og dagsett) ætti að vera innifalið í skjölunum.

Áframhaldandi rannsóknir á stöðugleika,

Eins og lýst er á svæði WHO stöðugleika viðmiðunarreglum, áframhaldandi stöðugleika program er komið til að fylgjast með vörunni yfir sínum geymsluþol og að ákveða að varan er og má gera ráð fyrir að vera í forskriftir undir geymsluskilyrði á merkimiðanum. Nema annað sé tekið réttlætanlegt, að minnsta kosti einn hópur á ári af framleiddu í hverjum styrk og hvert ílát, lokunarbúnaður, ef við á, ætti að vera innifalið í stöðugleika program (nema enginn er framleitt á því ári). Miðun og matrixing geta átt við. Skriflega skuldbindingu (undirrituð og dagsett) að lútandi ætti að vera innifalið í skjölunum.
Einhver munur á milli stöðugleika samskiptareglum fyrir grunn lotur og þá lagt fyrir skuldbindingu lotur eða áframhaldandi lotur skal vísindalega réttlætanlegt.
Tilvísun skjal: ég Q1A.

3.2. P.8.3 með gögn um stöðugleika (nafn, Lyfjaform)

Niðurstöður rannsókna á stöðugleika skal fram í viðeigandi sniði (t.d. tabular, myndræna, og frásögn). Upplýsingar um greiningaraðferðir sem eru notaðar til að búa til gögn og fullgildingu þessara aðferða ætti að vera innifalinn.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
Raunverulegar niðurstöður um stöðugleika og skýrslum sem notuð eru til að styðja fyrirhugaða geymsluþol ætti að koma fram í PD. Til magngreiningar prófunum (t.d. einstaklingur og alls sundrunarafurð próf og tilraunin rannsakar), raunverulegur tölulegar niðurstöður ættu að vera frekar en óljósar yfirlýsingar eins og "innan marka" eða "samræmist".
Uppleysieiginieikar niðurstöður skal gefið, í lágmarki, sem bæði meðaltal og svið á árangri einstaklings.
Tilvísun skjöl: ég Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. A.1 Aðstaða og búnaður
á ekki við (i.e.. ekki líftækni vara).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
Ný hjálparefni eru ekki samþykkt.
3.2. R Regional information
3.2. R.1 Production skjöl
3.2. R.1.1 Galdrabrennur framleiðslu skjöl
Að minnsta kosti tveimur lotum sem er að minnsta kosti tilraunaskala, eða um er að ræða einfaldan FPP (t.d. tafarlausa losun solid FPP (með benti undantekningum) eða non-dauðhreinsaðar lausnir), að minnsta kosti einn hópur af að minnsta kosti tilraunaskala (sem framleiðslulotan sem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknunum) og annað hópur sem kann að vera minni (t.d. fyrir föstu skammtaformi sem, 25 000 eða 50 000 geta töflur eða hylki), skal framleitt fyrir hvern styrkleika. Framleiðslulotunum ættu vera framleitt með aðferð sem er að fullu er dæmigert fyrir og því að líkja að til þess að að beita til a fullur framleiðslu-mælikvarði hópur.
Fyrir föstu skammtaformi sem, tilraunastærð er yfirleitt, í lágmarki, einn tíunda þessi af fullri framleiðslu mælikvarða eða 100 000 geta töflur eða hylki, hvort sem er stærra.
Afrit af framkvæmd framleiðslu skjala skal kveðið notuð lotunúmer í samanburðar líffáanleikann eða biowaiver rannsóknum. Allar rithætti gerðar af rekstraraðila á framkvæmd framleiðslu gagna skal vera læsileg.
Ef ekki innifalin í framkvæmd hópur færslur í gegnum nóg í ferli próf, að veittar séu upplýsingar fyrir skammtinn sem notuð eru í samanburðar líffáanleiki biowaiver rannsóknum, þar sem sýna fram á einsleitni þessarar lotu. Gögnin til að koma á einsleitni lífrænt lotu ætti sér próf til að því marki meiri en krafist er í daglegum gæðaeftirlit.
Þýðing líflátinna færslur ensku skal vera þar sem við.

3.2.R.1.2 Master framleiðslu skjöl

Afrit af FPP skipstjóra framleiðslu skjala skal fyrir sérhvern fyrirhugaða styrkleika, auglýsing hópur stærð og framleiðsla staður.
Upplýsingar í skipstjóra framleiðslu skjala ætti, en ekki takmarkað við, eftirfarandi:
■ húsbóndi formúla;
■ skömmtunarop, vinnslu og pökkun kafla með viðeigandi efni og rekstraratriði;
■ útreikninga (t.d. ef magn af API er stillt miðað við magngreiningar niðurstöðum eða miðað við vatnsfrítt efni);
■ greiningu allra búnaðar af, í lágmarki, gerð og vinna getu (þar á meðal að, fyrirmynd og búnað númer, þar sem hægt er);
■ ferlifæribreytum (t.d. blanda tíma, blanda hraða, milling skjástærð, vinnslu hitastig á bilinu, gruggið loka endapunktur og tafla vél hraði ( gefið upp sem miða og svið));
■ Listi yfir í vinnsluferlinu prófunum (t.d. útlit, pH, Assay, einsleitni blöndunnar sé, seigja, kornastærð dreifing, tap við þurrkun, tilbrigði þyngd, hörku, Upplausnin tími, þyngdaraukning á húðun, leaker próf, Lágmarks fylla, skýrleiki og sía eftirlit áreiðanleikastöðuvísa) og upplýsingar;
■ úrtaksáætlunar með tilliti tii:
– steps at which sampling should be done (t.d. þurrkun, smurningu og þjöppun),
– number of samples that should be tested (t.d. fyrir, og einsleitni blöndunnar prófanir á FPP lágskammtahópa, blanda saman dregið að nota sýnatökuslöngu þjófur úr stöðum x í blandaranum),
– frequency of testing (t.d. þyngd Breytingin á sérhvert x mínútna við pressun eða áfyllingu í hylki);
■ varúðarráðstafanir sem nauðsynlegar eru til að tryggja gæði vörunnar (t.d. hita- og rakastjórnkerfi og hámarks halda sinnum);
■ fyrir sæfð lyf, tilvísun í staðlaðar verklagsreglur ( SKL) í viðeigandi köflum og lista yfir alla viðeigandi staðlaðar verklagsreglur í lok skjalsins;
■ fræðileg og raunverulegar heimtur;
■ samræmi við GMP kröfur.
Tilvísun skjal: WHO Technical Report Series, engin. 961.

3.2. R.2 greiningaraðgerðir og löggilding upplýsingar

Töflurnar fram í kafla 2.3.R.2 í QoS-PD sniðmát ætti að nota til að draga saman greiningaraðgerðir og löggilding upplýsingar frá liðum 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 og 3.2.P.5.3 þar sem við.
4.3 Literature references
Tilvísanir í vísindaritum varða bæði API og FPP ætti að vera innifalið í þessum hluta af the PD þegar við.

Module 4: Forklínískar Samantektir

Þessi eining er venjulega ekki þörf fyrir multisource (almenn) lyfjavörur. Það fjallar eiturhrifaprófunarinnar ætlað að réttlæta stöðugleika og öryggi vörunnar. Einingin er innifalinn fyrir heilleika til að sýna viðeigandi snið og vistun forklínískar upplýsingar.
Vísa til ICH M4S (R2) til viðbótar smáatriðum um skipulag einingu 4 og ICH tilvísunum á hönnun rannsóknarinnar og gögn efni.
4.1 Efnisyfirlit (Module 4)
4.2 Study Skýrslur
Rannsókn skýrslur skal fram í eftirfarandi röð:
4.2.1 lyfjafræði
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 Lyfjahvörf
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (ef aðskilin skýrslur eru í boði)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Efnaskipti
4 2.2.5 útskilnaður
4.2.2.6 Lyfjahvörf milliverkanir (utan ráðlagðra)
4.2.2.7 Aðrar rannsóknir á lyfjahvörfum
4.2.3 Eiturverkanir
4.2.3.1 Single-skammta, eiturverkunum (í því skyni eftir tegundum, eftir leið)
4.2.3.2 Eituráhrifum eftir endurtekna skammta (í því skyni eftir tegundum, eftir leið, eftir lengd; þ.mt frekara -eiturefnaferli mats)
4.2.3.3 eiturverkunum á erfðaefni
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 In vivo (stuðningsmeðferð eiturefnaferlum mat)
4.2.3.4 krabbameinsvaldandi áhrif (þ.mt frekara -eiturefnaferli mats)
4.2.3.4.1 Langtímarannsóknir (í því skyni eftir tegundum; þar á meðal til að finna svið rannsóknum, þar sem hægt er ekki á viðeigandi hátt teljast með undir eiturverkunum eftir endurtekna skammta eða lyfjahvörf)
4.2.3.4.2 Short- eða rannsóknir á miðlungs-tíma (þar á meðal til að finna svið rannsóknum, þar sem hægt er ekki á viðeigandi hátt teljast með undir eiturverkunum eftir endurtekna skammta eða lyfjahvörf)
4.2.3.4.3 aðrar rannsóknir
4.2.3.5 Æxlun og þroskun
4.2.3.5.1 Frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði
4.2.3.5.2 Fósturþorska
4.2.3.5.3 Fæðingu og þroska eftir fæðingu, þar á meðal á móður virka
4.2.3.5.4 Rannsóknir þar sem afkvæmi (ung dýr) lyf eru gefin og / eða eru metin frekar.
4.2.3.6 Local Umburðarlyndi
4.2.3.7 Annað Eiturhrif Studies (ef laust)
4.2.3.7.1 ónæmingarprófun
4.2.3.7.2 ónæmiseiturhrif
4.2.3.7.3 rannsóknir á verkunarmáta (ef ekki annars staðar)
4.2.3.7.4 fíkn
4.2.3.7.5 umbrotsefni
4.2.3.7.6 óhreinindi
4.2.3.7.7 Annað
4.3 Tilvísanir í heimildir

Module 5: klínískar Samantektir

fyrir multisource (almenn) lyfjavörur, aðeins Module 5.3.1 Skýrslur biopharmaceutical fræðum sem yfirleitt er þörf. þó, allir hlutar úr einingunni eru fullfrágenginn að tilgreina viðeigandi snið og vistun forklínískar upplýsingar.
ICH E3 veitir leiðbeiningar um skipulag skýrslna um klínískar rannsóknir, Annað klínísk gögn, og tilvísanir innan Common Technical Document (CTD).
Module 5 veitir ráðlagðan skipulag fyrir vistun skýrslna um klínískar rannsóknir og tengdar upplýsingar til að einfalda undirbúning og endurskoðun á málsskjölum og tryggja heilleika. Staðsetning skýrslu skal ákvarðast af aðal markmiðum rannsóknarinnar. Hver rannsókn skýrslu ætti að birtast á aðeins einn hluta. Þar sem það eru margar markmið, rannsókn ætti að vera með tilvísun í hinum ýmsu köflum. Skýringu eins og "á ekki við" eða "nei rannsókn" ber að veita þegar engin skýrsla eða upplýsingar liggja fyrir hluta eða staflið.
Vísa til ICH M4E (R2) til viðbótar smáatriðum um skipulag einingu 5 og til viðbótar ICH tilvísunum á hönnun rannsóknarinnar og gögn efni.
5.1 Efnisyfirlit (Module 5)
A Table of Contents fyrir skýrslur rannsókn skal veitt.
5.2 Yfirlitstafla klínískra rannsókna
5.3 Klínísk rannsókn Skýrslur
5.3.1 Skýrslur um Bio-pharmaceutic Studies
aðgengi (BA) rannsóknir meta hraða og magni losunar á virka efninu af lyfinu,. Comparative BA eða jafngildi (BE) rannsóknir geta notað á lyfjahvörfum (PK), lyfhrifa (PD), klínísk einkenni eða in vitro upplausnina endapunktum, og geta verið annað hvort einum skammti eða mörgum skammta. Þegar aðal tilgangur rannsókn er að meta lyfjahvörf á lyfi, en einnig eru BA upplýsingar, Rannsóknin Skýrslan skal skilað í kafla 5.3.1, og vísað í kafla 5.3.1.1 og / eða 5.3.1.2.
5.3.1.1 aðgengi (BA) Study Skýrslur
BA nám í þessum kafla skal ma
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, og
• food-effect studies.
5.3.1.2 Comparative Aðgengi (BA) og jafngildi (BE) Study Skýrslur
Rannsóknir á þessum kafla bera á hraða og umfang útgáfu af virka efninu frá svipuðum vörum eiturlyf (t.d., tafla til að töflu, tafla til að hylki). Comparative BA eða vera rannsóknir geta ma samanburð milli
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, og
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation rannsókn skýrslur
In vitro rannsóknir í uppleysisprófum sem veita BA upplýsingar, þar á meðal tilraunum notuðu í að reyna að vera í samhengi gögn í tilraunaglasi með í lifandi líkama fylgni, ætti að vera sett í þessum kafla. Skýrslur úr in vitro prófanir á uppleysingu notaðar til hópur gæðaeftirlit og / eða lokasamþykkt ætti að vera sett í Quality kafla (mát 3) á CTD.
5.3.1.4 Skýrslur um efnagreininga lífsýna og greiningaraðferðir fyrir rannsóknir
Efnagreininga lífsýna og / eða greiningaraðferða fyrir Biopharmaceutics rannsóknum eða in vitro rannsóknum þar uppleysisprófum ætti venjulega eiga að finna í einstökum skýrslum rannsókn. Ef aðferð er notuð í mörgum rannsóknum, aðferðin og fullgilding þess ætti að vera með einu sinni í kafla 5.3.1.4 og vísað í viðeigandi einstökum skýrslum rannsókn.
5.3.2 Skýrslur um rannsóknir er lúta að Lyfjahvörf með mönnum lífefni
5.3.2.1 Próteinbinding í plasma rannsókn skýrslur
5.3.2.2 Skýrslur um efnaskiptum lifrar og á milliverkunum Studies
5.3.2.3 Skýrslur um rannsóknir þar sem önnur Human lífefni
5.3.3 Skýrslur um Human lyfjahvörfum
5.3.3.1 Heilbrigður Efni PK og Upphaflegt þol Study Skýrslur
5.3.3.2 PK þolinmóður og Upphaflegt þol Study Skýrslur
5.3.3.3 Innri Factor PK Study Skýrslur
5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Skýrslur
5.3.3.5 Mannfjöldi PK Study Skýrslur
5.3.4 Skýrslur um Human Lyfhrifarannsóknir
5.3.4.1 Heilbrigður Efni PD og PK / PD Study Skýrslur
5.3.4.2 PD þolinmóður og PK / PD Study Skýrslur
5.3.5 Skýrslur um verkun og öryggi Studies
5.3.5.1 Skýrslur um klínískar, samanburðarrannsóknir lúta að Beðið tilgreindu ábendinguna
5.3.5.2 Skýrslur um eða frjálsa klínískum rannsóknum Tilvísanir
5.3.5.3 Skýrslur um greiningu á gögnum úr fleiri en einni rannsókn, þ.mt öll formleg samþætta greiningu, safngreiningunum, og brúa greiningar
5.3.5.4 Aðrir Klínísk rannsókn skýrslur
5.3.6 Skýrslur um eftir markaðssetningu lyfsins
Fyrir vörur sem eru nú markaðssett, skýrslur sem draga saman markaðssetning reynsla (þ.mt allar verulegar athuganir öryggismálum) ætti að koma fram.
5.3.7 Case Report Eyðublöð og Einstakar skráningar Sjúklingur (þegar lögð)
Case skýrslu form og einstakan sjúkling gögn skráningar sem er lýst sem viðaukar á höfuðkúpu eða WHO klínískri rannsókn skýrslu leiðarljósi ætti að vera sett í þessum hluta þegar lögð í sömu röð og skýrslna um klínískar rannsóknir og verðtryggð með námi.
5.4 Tilvísanir í heimildir
Afrit af vísað skjölum, þ.mt mikilvægar birtar greinar, opinber mínútur fundi, eða öðrum reglugerðum leiðbeiningar eða ráðgjöf ætti að veita hér. Þetta felur í sér afrit af öllum tilvísunum vitnað í klínískri Yfirlit, og afrit af mikilvægum vfsað í klínísku samantektinni eða í einstökum tæknilegum skýrslum sem voru veitt í einingu 5, Aðeins eitt eintak af hverri tilvísun ætti hann að því tilskildu. Afrit af tilvísunum sem eru ekki talin með hér ætti að vera strax eftir beiðni.

Viðauki 1

Tillögur um framkvæmd og meta samanburðarpróf leysniferlana
Uppleysniprósentumar mælingar á tveimur FPP (t.d. Prófunar- og viðmiðunarefni (til samanburðar) eða tvær mismunandi styrkleika) skal samkvæmt sömu skilyrði próf. Lágmark þrír tímapunktum (núll útilokað) ætti að koma fram, The Time-stig fyrir bæði tilvísun (til samanburðar) og próf afurðarinnar sem er sú sama. Sýnatöku millibili ætti að vera stutt í vísindalega hljóð samanburði á snið (t.d. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) mínútur). The 15-mínútna timapunkti er mikilvægt að ákvarða hvort framleiðsluvara er mjög hratt því að leysa upp og til að ákvarða hvort f2 skal reikna. Fyrir langvarandi losun FPP, the tímapunktum ætti að vera stillt til að ná öllu lengd vænta útgáfu, t.d. 1, 2, 3, 5 og 8 klst fyrir i 12 klukkustunda yfir losun og aukaleg rannsókn að hléum á aukinni lengd losunarstað.
Rannsóknir skulu gerðar á að minnsta kosti þremur fjölmiðlum sem nær lífeðlisleg svið, þar á meðal pH 1.2 saltsýru, pH 4.5 jafni og pH 6.8 dúa. Alþjóðleg lyfjaskrá biðminnin er mælt með; Önnur Pharmacopoeia stuðpúðar með sama pH-gildis og jafnamagn eru einnig samþykkt. Vatn má líta á sem aukalegu æti, sérstaklega þegar API er óstöðug í stuðpúðamiðlar að því marki að gögnin eru ónothæfir.
Ef bæði próf og tilvísun (til samanburðar) Vörurnar sýna meira en 85% uppleysing í 15 mínútur, en prófílar eru talin svipuð (engin útreikningar krafist). annars:
▪ líkt við leiðir samanburðar leysniferla ætti að vera reiknað með því að nota eftirfarandi jöfnu sem markar líkt þáttur (F2):
F2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (RT-TT) 2] -0,5 × 100}
þar sem RT og TT eru meðaltölin úr prósent API leyst upp í tilvísun (til samanburðar) og prófunarlyfinu, sig, á hverjum timapunkti. An F2 gildi milli 50 og 100 bendir til þess að tveir leysniferlar eru svipuð.
▪ Íhuga skal að hámarki einum timapunkti eftir 85% Slit á tilvísun (til samanburðar) Varan hefur verið náð. Í þeim tilvikum þar 85% upplausn er ekki hægt að ná vegna lélegrar leysni API, uppleysingarhraði ætti að fara fram fyrr en aðfella (hálendi) hefur verið náð.
▪ Að minnsta kosti 12 einingar ætti að nota til að ákvarða hvert snið. Meðalgildi uppleysieiginieikar gildi má nota til að meta líkt þáttur, f2. Til að nota meina gögn, hlutfall fráviksstuðull kemur til fyrstu timapunkti ætti að vera ekki meira en 20% og á öðrum tímapunktum skal ekki vera meiri en 10%.
▪ Þegar seinkað losunarhraða vörur (t.d. Sýruhjúpuð) eru sem samanburður er gerður, samkvæmt ráðlögðum skilyrðum eru sýrumiðli (pH 1.2) fyrir 2 klst og buffer pH 6.8 miðlungs.
▪ Við samanburð extended-losun perlulagt hylki, þar sem mismunandi styrkleikar hafa náðst eingöngu með því að stilla fjölda perlur inniheldur API, eitt skilyrði (venjulega að gefa út ástand) mun nægja.
▪ Yfirborðsvirk skal forðast í samanburðar að prófa leysni. Yfirlýsing þess efnis að API er óleysanlegt í einhverju af miðlinum er ekki nóg og snið í fjarveru yfirborðsvirka efninu ætti að veita. The rök fyrir vali og styrkur yfirborðsvirks efnis ætti að veita. The styrkleika af yfirborðsvirka efninu skal vera þannig að hið mismunandi kraftur prófsins mun ekki vera í hættu.
HEIMILDIR:
ICH Common Tæknilegar Skjal Tilvísanir (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – Samtök Common Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals ætluð eru mönnum (2016)
2. ég M4E(R2) – Common Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals ætluð eru mönnum: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – Common Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals ætluð eru mönnum: gæði (2002)
4. ég M4S(R2) – Common Technical Document fyrir skráningu Pharmaceuticals fyrir mönnum
Nota: Safety (2002)
Ich Viðmiðunarreglur um gæði
1. ég Q1A(R2) – Stöðugleiki Prófun á nýtt lyf efna og vörutegunda (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: Mynd stöðugleika Prófun New Drug efna og vörutegunda (1996)
3. ICH Q1D – Miðun og Matrixing Designs fyrir stöðugleika prófa nýjar lyfjaefni og
vörur (2002)
4. ICH Q1E – Að leggja mat á gögn um stöðugleika sem (2003)
5. ICH Q2(R1) – Mat á efnagreiningaraðferða: Texti og aðferðafræði (2005) [sameinar fyrri Q2A og Q2B Leiðbeiningar]
6. ICH Q3A(R2) – Óhreinindi í New Drug efni (2006)
7. ég Q3B(R2) – Óhreinindi í New Lyf (2206)
8. ICH Q3C(R6) – óhreinindi: Leiðbeiningar Fyrir Viðvörunarljós Leysiefni Q3C(2016)
9. ég Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [ekki þörf fyrir multisource (almenn) lyfjavörur]
10. ég Q6A – upplýsingar: Prófunaraðferðum og Skilyrði fyrir New Drug efni og New Lyf: íðefna (1999)
11. ICH Q6B Specifications: Prófunaraðferðum og Skilyrði fyrir birtingu líftækniefna / Biological
vörur (1999) [ekki þörf fyrir multisource (almenn) lyfjavörur]
World Health Organization Leiðbeiningar
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: Nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð. Fjörutíu og þriðji skýrsla. Geneva, World Health Organization, 2002
( WHO Technical Report Series, engin. 902), viðauki 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð. Fjörutíu og þriðji skýrsla. Geneva,
World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, engin. 953), viðauki 2. [ásamt
2015 uppfæra borðið Stöðugleiki Skilyrði fyrir hver aðildarríkja eftir svæðum]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (almenn) fullunna Lyfjaafurð (FPP): gæði hluti, Í nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð. Fjörutíu og þriðji skýrsla. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, engin. 970), viðauki 4
4. Multisource (almenn) lyfjavörur: Leiðbeiningar um kröfur skráningu til að koma sé að skipta, Í nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð: Fjörutíu og níunda skýrslu. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, engin. 992), viðauki 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (almenn) Vörur í sérfræðinga- nefnd um forskriftir fyrir
Pharmaceutical Preparations: Fjörutíu og níunda skýrslu. World Health Organization, (WHO Technical
Skýrslan Series, engin. 992), viðauki 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (endurskoðun), Í nefnd sérfræðinga WHO um forskriftir fyrir Lyfjagerð: fimmtugasta skýrsla.
7. WHO Technical Report Series, engin. 996, viðauki 9, 2016
World Health Organization Sniðmát
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
gæði Sniðmát
1. Gæði heildaryfirlitsskýrsluna – forskrift (QoS-PD)
2. Gæði samantekt upplýsinga (áhrifskönnunin)
jafngildi Snið
1. Bioequivalence trail information form (TIF)
2. Biowaiver Application Form (BAF)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
Sniðmát á Bio afsal]
merkingar Sniðmát
1. Patient information leaflet – Template
2. Einkenni Yfirlit Vara (SmPC) sniðmát
3. Labelling Template

VIÐAUKI A: MERKING PRODUCT LEIÐBEININGAR

Leiðsögn og sniðmát fyrir merkingu vöru skal miðað við NAFDAC Merking Snið leiðbeinandi fyrir fylgiseðlinum,
Samantekt á eiginleikum lyfs og merkingu sem er í boði frá NAFDAC slóðinni https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Module 1.3.1 Samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC)

The snið af the SmPC skjalið er að vera í samræmi við NAFDAC SmPC sniðmáti. Upplýsingarnar skulu veittar á ensku.
Vísa til NAFDAC SmPC leiðsögn
Nota NAFDAC SmPC Snið
Module 1.3.2 Fylgiseðill
The snið af the PIL er að vera í samræmi við NAFDAC Pil sniðmát. Upplýsingarnar skulu veittar á ensku
Vísa til NAFDAC Pil leiðsögn
Nota NAFDAC Pil Snið
Module 1.3.3 Container Merkingar (Innri og ytri Merkingar)
Aðal og ytri umbúða skal fela í sér eftirfarandi upplýsingar í læsilegu, skiljanlegt og óafmáanlegt. Upplýsingarnar skulu veittar á ensku.
The Container Merkingar er að vera í samræmi við WHO sniðmát.
Vísa til NAFDAC Label leiðsögn

VIÐAUKI B: Sniðmát

Vísa til NAFDAC Sniðmát finna á
Gæði heildina Samantekt - vara málsskjölin (QoS-PD)
Gæði upplýsinga Yfirlit (áhrifskönnunin)

VIÐAUKI C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

Fyrir lyfja sem hafa verið prequalified af World Health Organization, Skráning verður í gegnum samstarf Málsmeðferð fyrir hraðari skráningu WHO Prequalified lyfja og bóluefna.
Eins og fyrir aðrar vörur, þar á meðal fyrir tiltekna eða vanrækt suðrænum sjúkdómum, heill umsókn verður krafist.

1.4 Fyrirvara Fyrirvari um umsóknir

Annað forrit til þess er nauðsynlegt fyrir hverja vöru. Til skýringar, ein umsókn væri lögð fram fyrir vörur sem innihalda sömu virku efni og sama styrk sem gerðar eru af sama framleiðanda í sömu framleiðslustað, að sömu forskriftum og skammtaformi, en mismunandi aðeins í pökkun eða pakkningum. Á hinn bóginn, aðskildum umsóknir skulu lagðar fyrir vörur sem innihalda sama virka efnið(s) en af ​​mismunandi söltum, mismunandi styrk, Lyfjaform og sér-eða vörumerki.

1.4.1 Classes Umsóknir

Umsóknir skulu flokkaðir í þrjá (3)
• New Applications
• Renewal of applications (i.e., skráning)
• Variation of Applications ( i.e., skráðrar vöru )
1.4.2 ný Forrit
Umsóknir um skráningu lyfjavörur annaðhvort lögð fyrir forstjóra NAFDAC og afrita Director Skráning og Regulatory Affairs Directorate fyrir veitingu markaðsleyfa. Í viðbót við skjölunum, sem lögð, Umsækjandi skal veita:
ég. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (lögð í einingu 3)
ii. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Lögð í einingu 1.2.8 (PSUR).
1.4.3 Umsóknir um endurnýjun skráningar
Umsóknir um endurnýjun skráningar skal að minnsta kosti 3 mánuðum áður en gildandi skráningar og skal fylgja "Leiðbeiningum um endurnýjun markaðsleyfishafa leyfi fyrir
Pharmaceutical Product "
1.4.4 Umsókn um breytingu á skráðu vöru
Umsóknir um breytingu á skráðu vöru skal vera í samræmi við kröfur "NAFDAC
Tilbrigði Leiðbeiningar "

1.5 Umsókn er lögð

Umsóknir um skráningu á vörum um leyfi markaði skal beint til framkvæmdastjóra NAFDAC og afrita Director Skráning og Regulatory Affairs NAFDAC í samræmi við samþykkta sniði. Fyrir vörur ætlað fyrir markaðsleyfi í tilteknu landi, umsókn skal senda forstöðumaður NMRA í landi.

1.6 UMSÓKN FEES

Umsókn skal greiða gjald fyrir hverja umsókn lögð. -Þetta skulu vera eins og á samþykktri NAFDAC gjaldskrá.
Aðrir geta verið innheimt af ýmsum MRAs landi sem löggjöf þeirra krefst.

1.8 tímalínur

Heill umsóknir fyrir hraða skráningu (Staðnum framleitt og forgang Lyf aðeins), Post Samþykki Breytingar og endurnýjun á skráningu verður afgreidd innan 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 mánaða frá viðtöku umsóknar. Umsækjandi verður að vera nauðsynlegt til að veita allar umbeðnar frekari gögn innan 6 mánuðum.
Ef fleiri tíma er krafist, formlega beiðni skal lögð fram.

1.9 Afturköllun umsókna

Þegar umsækjandi ekki fram skrifleg svör við fyrirspurnum innan 6 mánuðir frá dagsetningu útgáfu þeirra, það verður að teljast að umsækjandi hafi dregið umsókn eða ef fyrirspurnir hafa verið endurútgefin í annað sinn og umsækjandi veitir ófullnægjandi svör, Varan verður vísað frá og verður umsókn hafnað. Umsækjandi verður að vera nauðsynlegt að beita nýju.

1.10 GILDI SKRÁNINGU

Skráning á lyfjafræðilegu vöru skal gilda í fimm (5) ár nema annað niður tímabundið eða afturkalla NAFDAC, eða dregin til baka af umsækjandi.

1.11 kærur

Hver sá aggrieved af ákvörðun í tengslum við beiðni um markaðsleyfi lyfjavörur heimilt innan tveggja (2) mánuðir frá dagsetningu tilkynningar um ákvörðun, leggja fram skriflega til NAFDAC og leggja frekari gögn til að styðja við áfrýjun.
Skjöl til stuðnings beiðni framleiðanda að höfða reglur ákvörðun er sett í einingu 1.1.5 á CTD.
1.1.5 á CTD.
NAFDAC Sniðmát
gæði Sniðmát
1. Gæði heildaryfirlitsskýrsluna – forskrift (QoS-PD)
2. Gæði samantekt upplýsinga (áhrifskönnunin)
jafngildi Snið
1. Jafngildi Trial Upplýsingar Form (TIF)
2. Biowaiver Application Form ( BAF )
a. NAFDAC BCS Biowaiver Snið
b. NAFDAC styrkleika Biowaiver Snið.
merkingar Sniðmát
1. Patient information leaflet (PIL)- Sniðmát
2. Einkenni Yfirlit Vara (SmPC) sniðmát
3. NAFDAC Label Template
Administrative Sniðmát
1. Letter of Aðgangur fyrir CEP
2. Letter of Aðgangur fyrir APIMF
[1] Hugtakið "flókið FPP" nær dauðhreinsuðum vörur, innúðaskammtara um stjórnun, þurr vörur innöndunartæki fyrir duft og til íkomu um húð kerfi. Aðrar sérstakar vörur undir "margbrotnu FPP" fela í sér rítónavír / Það er lopinavir FDC töflum og FDC innihalda rifampicín eða Artemisinin.

 

UM LEX listamaður LLP

Lex listamaður LLP er gluggi fyrir framleiðendur, útflytjendur, og dreifingaraðilar eftirlitsskyldra matvæla og lyfja vörum leitast leyfi í Nígeríu og leita eftir aðgangi að nígeríska markaðnum. Við erum einn-stöðva búð fyrir lagafylgni og könnun á áreiðanleika þjónustu í Nígeríu. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.
Til að læra meira um mat lex listamaður LLP er & Drug (F&D) Þjónustuverið og hvernig við getum hjálpað þér með skráningu lyfja þínar í Nígeríu, vinsamlegast sendu: lexartifexllp@lexartifexllp.com; kalla +234.803.979.5959.