Registration of pharmaceutical products in Nigeria Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA  Lex Artifex LLP, firma undang-undang di Nigeria, telah memperkenalkan F&D Helpdesk untuk membantu individu dan syarikat yang terlibat dalam sektor perkilangan, pengedaran, pengeksportan dan pengimportan makanan dan ubat-ubatan yang dikawal selia dalam memenuhi syarat yang ditetapkan oleh Agensi Kebangsaan Nigeria bagi Pentadbiran dan Kawalan Makanan dan Dadah ("NAFDAC"). Penerbitan ini menyediakan garis panduan kualiti untuk tujuan pendaftaran produk farmaseutikal di Nigeria. Acknowledgment  The Agency acknowledges the technical support of the World Health Organization (WHO), Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat (WAHO) dan Persidangan Antarabangsa mengenai Pengharmonian (ICH) dalam pembangunan garis panduan ini. Objective This article provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (ISaya keperluan kawal selia bagi pendaftaran produk perubatan untuk kegunaan manusia. khususnya, dokumen itu bertujuan untuk menyelaraskan keperluan Agensi untuk penyerahan peraturan bagi pendaftaran ubat-ubatan untuk kegunaan manusia dengan usaha pengharmonian di ECOWAS diterajui oleh Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat (WAHO). Therefore, pengenalan dokumOUTni akhirnya akan membantu dalam yang berikut; Penyediaan penyerahan pengawalseliaan bagi produk farmaseutikal dengan menyediakan panduan mengenai organisasi dan format memberkaskan produk. Penggunaan Dokumen Teknikal Common (CTD) seperti yang dibangunkan melalui proses ICH dan diterima pakai oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia dalam program pra-kelayakan WHO dan Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat dalam menggalakkan pengharmonian keperluan pengawalseliaan bagi produk perubatan pendaftaran untuk kegunaan manusia· Promosi pengharmonian peraturan dalam ahli Syarikat ECOWAS; Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) dan Produk Farmaseutikal Tamat; Memudahkan memudahkan penyerahan dan penilaian; Meningkatkan akses kepada perubatan penting kualiti; Promotion of a more transparent regulatory system LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In cases where there is the need to translate a document from its original language to  English, ketepatan terjemahan adalah tanggungjawab pemohon dan terjemahan hendaklah disahkan oleh seorang pakar yang diiktiraf di negara asal.  Data Presentation Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. folder berasingan perlu diwujudkan bagi modul-modul yang berbeza dan sub-folder untuk bahagian-bahagian yang berbeza daripada CTD dalam setiap modul. Dokumen-dokumen hendaklah dikemukakan dalam format PDF yang boleh dicari dengan pengecualian daripada QIS yang perlu dalam MS Word.  Rujukan dan Kitab ·         International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Edisi terkini mana-mana sumber rujukan, menyatakan tahun penerbitan mesti digunakan. ·         Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Jawatankuasa Antarabangsa Perubatan Jurnal Editor (icmje). ·         Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module.  Where necessary, terutama bagi kaedah analisis, spesifikasi dan prosedur, salinan bahagian yang berkaitan dalam sumber rujukan(s) mesti termasuk. ·         All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.  Bagi memudahkan penyediaan PD, garis panduan ini disusun mengikut struktur dokumen teknikal Common ICH - kualiti (M4Q) guideline. Teks M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, dengan pengubahsuaian kecil untuk menampung NAFDAC istilah dan untuk memasukkan teks tertentu yang sesuai untuk produk farmaseutikal, terutamanya: a)        “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API” b)        “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”. c)        “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”. d)        “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”. panduan tambahan oleh NAFDAC yang berasal dari Garis Panduan WHO apabila mengemukakan dokumentasi untuk multisource yang (generic) finished product, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guideline (2),garis panduandalam teks biasa untuk membuat ia mudah dibezakan daripada teks ICH dan dimasukkan untuk memberikan penjelasan lanjut mengenai jangkaan NAFDAC untuk kandungan Pengarah Presiden. Pendekatan ini bertujuan untuk memudahkan pengenalan dan asal-usul teks dalam garis panduan ini (i.e. daripada ICH atau dari WHO). Kandungan garis panduan ini hendaklah dibaca bersama-sama dengan maklumat yang berkaitan yang dinyatakan dalam lain WHO atau rujukan dokumen dan garis panduan sedia ada ICH. Kualiti produk multisource API sedia ada dan sama tidak boleh kalah dengan API baru dan inovator (comparator) FPPs. Therefore, prinsip-prinsip garis panduan ICH yang dirujuk dalam dokumen ini dan dalam garis panduan WHO lain sama-sama boleh memohon kepada API sedia ada dan produk multisource. kesusasteraan saintifik mungkin sesuai untuk memenuhi syarat-syarat untuk beberapa maklumat atau parameter yang digariskan dalam garis panduan ini (e.g. kelayakan kekotoran dikenalpasti dinyatakan). Furthermore, keperluan yang ditetapkan dalam bahagian tertentu mungkin tidak terpakai kepada API atau FPP yang dicadangkan. Dalam situasi ini, memuat ringkasan atau rujukan sepenuhnya kepada penulisan saintifik perlu disediakan, atau ketidakpakaian maklumat yang diminta hendaklah dinyatakan dengan jelas dengan nota-nota yang disertakan. Guidance on format The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (generproduk siapduct: format umum: penyediaan kumpulan-kumpulan produk dalam format dokumen teknikal biasa hendaklah diikuti bagi format dan pembentangan PD. Mungkin terdapat beberapa keadaan di mana pengulangan bahagian boleh dianggap sesuai. Apabila bahagian yang diulang, ia perlu dibuat jelas apa bahagian merujuk kepada dengan mewujudkan tajuk yang membezakan dalam kurungan berikutan M4Q (CTD-Q) garis panduan tajCTD-Q.g. 3.2.bahan S Dadah (atau API) (name, pengilang A). Berikut adalah cadangan untuk pembentangan maklumat di dalam modul Kualiti untuk senario yang berbeza yang mungkin dihadapi:  The Open part (non-proprietary information) setiap APIMF sentiasa perlu dimasukkan dalam keseluruhannya di PD, sebagai lampiran kepada 3.2.S. Dengan FPP yang mengandungi lebih daripada satu API, seorang yang sempurna "3.2.S" seksyen perlu disediakan untuk satu API, diikuti dengan lengkap seksyen "3.2.S" satu lagi bagi setiap API lain.  For an API from multiple manufacturers, seorang yang sempurna "3.2.S" seksyen perlu disediakan untuk API dari satu pengeluar, diikuti dengan lengkap seksyen "3.2.S" satu lagi untuk API dari setiap satu pengeluar API lain. Dengan FPP dengan pelbagai kekuatan (e.g. 10, 50, 100 mg) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen harus disediakan dengan maklumat untuk kekuatan yang berbeza disediakan dalam subseksyen. Satu salinan lengkap PD perlu disediakan untuk setiap kekuatan FPP.  For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. botol dan lepuh unit dos) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen harus disediakan dengan maklumat untuk persembahan yang berbeza disediakan dalam subseksyen. Untuk berbilang FPPs (e.g. tablet dan produk yang parenteral) memberkaskan yang berasingan diperlukan untuk setiap FPP.  For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen perlu disediakan untuk FPP, diikuti dengan maklumat pada pelarut(s) di bahagian yang berasingan "3.2.P", as appropriate. Untuk FPP seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen bersama menggelembung perlu disediakan untuk setiap produk.  STRUCTURE OF THE CTD FORMAT Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. M4 Pertubuhan bimbingan Common Dokumen Teknikal dan ICH General Soalan dan Jawapan menyediakan takrif dokumen dan panduan mengenai Isi Kandungan (ToC) pemformatan, rujukan silang dalam CTD dan untuk dokumen penomboran, pengasingan dan seksyen penomboran.  TABLE 1: Tajuk BAHAGIAN UTAMA DALAM DOKUMEN TEKNIKAL BIASA (CTD) FORMAT  Number Title and Main Section Headings     1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Modules 1 to 5) Application Information Product Information Regional Summaries Electronic Review Documents Product Sample(s) (jika ada pada masa penyerahan) Appendix   2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Summaries CTD Table of Contents (Modules 2 to 5) CTD Introduction Quality Overall Summary Nonclinical Overview Clinical Overview Nonclinical Written and Tabulated Summaries Clinical Summary 3.1 3.2 3.3 Module 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4    generic products Study Reports Literature References 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Clinical Study Reports  Bioequivalence or Table of Contents of Module 5    Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References    MODULE 1 (MAKLUMAT PENTADBIRAN DAN PRODUK) 1.0     Cover letter: ·         A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority.  The cover letter should clearly state what is being submitted, termasuk merujuk kepada surat permintaan (if applicable) dan penerangan ringkas daripada pakej. ·         The cover letter should not contain any scientific information. ·         Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, dan maklumat berikut perlu dimasukkan: •          Application type, menentukan sama ada baru, pembaharuan atau pengubahan; •          NMRA application number (dikeluarkan oleh NMRA); •          Date of regulatory authorization if applicable. •          Brand name, DCI, dos, persembahan, dosage form; •          Manufacturer’s name •          Applicant’s name •          Number of samples submitted A sample cover letter is provided in Annex B: BORANG 1.1    Table of contents of the application including Module 1 (module 1-5) Jadual Kandungan (ToC) for the entire regulatory dToCier should be placed in this section.  It should list all documents included in Modules 1-5.  A module-specific ToC is included with each Module. 1.2    maklumat permohonan 1.2.1   Surat permohonan 1.2.2   Borang pendaftaran 1.2.3   Perakuan pemerbadanan 1.2.4   Kuasa wakil 1.2.5   Notarized Declaration of the applicant. (Pemohon hendaklah mengaku bahawa maklumat yang dikemukakan adalah benar dan betul. Maklumat mengenai nama, kedudukan dan tandatangan pemohon, butir-butir produk perlu disediakan dalam akuan yang disahkan dan hendaklah bertarikh, ditandatangani dan dicop oleh notari awam) 1.2.6   Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement 1.2.7   Sijil Produk Farmaseutikal 1.2.8   Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9   Manufacturing Authorization 1.2.10                Evidence of Trademark Registration 1.2.11                Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice 1.2.12                Certificate of Registration and Retention of Premises 1.2.13                Evidence of Previous Marketing Authorization (If applicable) 1.2.14                Invitation Letter for GMP Inspection 1.2.15                Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16                Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17                Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study 1.2.18                Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study 1.3.    informasi produk 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Salinan Ringkasan Ciri-ciri produk (SmPC) is to be placed in this section. Apabila semakan diminta semasa penilaian yang, an annotated version of the revised SmPC is required.  The annotations should identify all changes made, sama ada berhubung dengan SMPC diluluskan terakhir atau sebagai tindak balas kepada permintaan yang dibuat oleh pihak berkuasa. 1.3.2.      Melabelkan (luar & label dalaman) ·         All container labels, termasuk label dalaman dan luaran, perlu diberikan dalam bahagian ini. ·         This should include the labels for all strengths, bentuk dos dan bahan pencair penyusunan semula. ·         When additional revisions are requested during the course of the review, versi beranotasi label yang disemak semula mungkin diminta, dan perlu diletakkan dalam bahagian ini. 1.3.3.      pakej Insert (juga dikenali sebagai maklumat pesakit PIL) ·         A copy of the Patient Information hendaklah diletakkan di dalam bahagian inin this section. 1.4.    Ringkasan serantau 1.4.1.  Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2.  Quality Information Summary (QIS) 1.5.        Electronic Review Documents Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). Dokumen elektronik harus disimpan ke dalam CD-ROM. Semua media elektronik dikemukakan untuk menyokong dokumen dadah pengawalseliaan perlu diletakkan di dalam seksyen ini 1.6.    sampel ·         A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Sila ambil perhatian bahawa pembungkusan mock-up boleh digunakan apabila pembungkusan produk akhir tidak boleh didapati. Module 2: ComDokumen teknikal biasaTD) Summaries Module 2 termasuk yang berikut 7 sections.   untuk multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 biasanya tidak diperlukan. 2.1  CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2  CTD Pengenalan 2.3  Ringkasan keseluruhan kualiti 2.4  Gambaran Keseluruhan bukan klinikal 2.5  Gambaran Keseluruhan klinikal 2.6  Bukan klinikal Ditulis dan dijadualkan RingkasanCTD Isi Kandungankal 2.1          CTD Table of Contents (Module 2-5)          The table of contents for Module 2 to 5 should be provided. 2.2              CTD Introduction The introduction should include proprietary name, nama tidak dimiliki atau nama biasa bahan dadah, nama syarikat, dosage form(s), strength(s), route of administration, dan dicadangkan petunjuk(s). Ia hendaklah menerangkan secara ringkas kandungan Modul 2 to 5 dengan rujukan silang yang sesuai untuk mereka. 2.3              Quality Overall Summary The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the Body of Data in Module 3. The QOS terdiri daripada seksyen API (2.3.S), seksyen FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) dan Maklumat Serantau (2.3.R). The QOS tidak termasuk maklumat, data atau justifikasi yang tidak sudah termasuk dalam Modul 3 atau di bahagian-bahagian lain daripada CTD. Templat QOS-PD perlu disiapkan mengikut panduan dalam seksyen ini. Rujuk ICH M4Q (R1). 2.3. S   Drug Substance For a drug product containing more than one drug substance, maklumat di dalam modul 2.3.S.1 untuk 2.3.S.7 hendaklah dikemukakan bagi setiap bahan dadah, jelas mengenal pasti nama bahan dan pengilang dalam tajuk setiap modul.  2.3. S.1 Maklumat Umum (name, manufacturer) Termasuk maklumat daripada Modul 3.2.S.1  2.3. S.2 Pembuatan (name, alamat fizikal, i.e., tapak)  Include information from Module 3.2.S.2 Information on the manufacturer, •              Provide the name, alamat dan tanggungjawab setiap pengeluar, including contractors, dan setiap tapak pengeluaran dicadangkan atau kemudahan terlibat dalam pembuatan dan ujian. •              A brief description of the manufacturing process (including, for example, merujuk kepada bahan-bahan permulaan, critical steps, dan pemprosesan semula) dan kawalan yang bertujuan untuk menyebabkan pengeluaran rutin dan konsisten bahan(s) daripada kualiti yang sesuai; ini boleh dibentangkan sebagai gambar rajah aliran. •              A flow diagram, sebagaimana yang diperuntukkan dalam 3.2.S.2.2; •              A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.3; •              Highlight critical process intermediates, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.4; •              A description of process validation and/or evaluation, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Ringkasan tafsiran bukti struktur dan keisomeran, as described in 3.2.S.3.1, should be included. Ringkasan dijadualkan data yang disediakan di 3.2.S.3.2, dengan perwakilan grafik, di mana sesuai perlu dimasukkan. 2.3. S.4 Kawalan Dadah Bahan (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), prosedur analisis, dan pengesahan perlu dimasukkan. Spesifikasi dari 3.2.S.4.1 perlu disediakan. Ringkasan dijadualkan untuk kumpulan menganalisis dari 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. Piawai Rujukan s.5 atau Bahan (name, manufacturer) Maklumat daripada 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included.  2.3. Sistem S.6 Container Penutupan (name, manufacturer) Penerangan ringkas dan perbincangan maklumat yang, dari 3.2.S.6 perlu dimasukkan.  2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) seksyen ini hendaklah merangkumi ringkasan kajian yang dijalankan (conditions, batches, analytical procedures) dan perbincangan ringkas keputusan dan kesimpulan, keadaan penyimpanan yang dicadangkan, tarikh ujian semula atau rak-hidup, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.7.2, should be included. Ringkasan dijadualkan kestabilan hasil dari 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Produk Farmaseutikal Tamat 2.3. Penerangan P.1 dan Komposisi Produk Dadah (name, dosage form) Maklumat daripada 3.2.P.1 perlu disediakan. Kandungan dari 3.2.P.1 perlu disediakan. 2.3. Pembangunan Pharmaceutical P.2 (name, dosage form) Perbincangan maklumat dan data dari 3.2.P.2 perlu dikemukakan. Ringkasan dijadualkan komposisi formulasi yang digunakan dalam ujian klinikal dan persembahan profil pembubaran perlu disediakan, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Maklumat daripada 3.2.P.3 hendaklah termasuk: •              Information on the manufacturer. •              A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality. •              A flow diagram, sebagaimana yang diperuntukkan di bawah 3.2. P.3.3. •              A brief description of the process validation and/or evaluation, as described seperti yang dinyatakan dalam 2.3. P.4 Control of Excipients (name, dosage form)  Ringkasan ringkas kepada kualiti excipients, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.P.4, should be included.  2.3. Kawalan p.5 Dadah Produk (name, dosage Ringkasan ringkas mengenai justifikasi spesifikasiication(s), ringkasan prosedur analisis dan pengesahan, dan pencirian kekotoran perlu disediakan. Specification(s) dari 3.2.P.5.1 perlu disediakan. Ringkasan dijadualkan untuk kumpulan analisis yang diperuntukkan di bawah 3.2.P.5.4, dengan perwakilan grafik di mana sesuai perlu dimasukkan. 2.3. Piawai Rujukan P.6 atau Bahan (name, dosage form)  Maklumat daripada 3.2.P.6 (tabulapersembahan dijadualkane appropriate) should be included.  2.3. Sistem Container Penutupan ms 7 (name, dosage form)  Penerangan ringkas dan perbincangan maklumat dalam 3.2.P.7 perlu dimasukkan.  2.3. P.8 Stability (name, dosage form)  Ringkasan kajian yang dijalankan (conditions, batches, anakelompok pprosedur analitikalcangan ringkas keputusan dan kesimpulan kajian kestabilan dan analisis data perlu dimasukkan. Kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan rak-hidup dan, if applicable, dalam penggunaan keadaan penyimpanan dan rak-hidup perlu diberi. Ringkasan dijadualkan kestabilan hasil dari 3.2.P.8.3, with graphical representationdengan perwakilan grafik di mana sesuait-approval stability protocol, sepertiJawatan-kelulusan protokol kestabilanould be provided. 2.3. Appendices 2.3.  Maklumat lampiran2.4. Non-Clinical Overview The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In general, Gambaran Keseluruhan yang bukan klinikal tidak seharusnya melebihi 30 halaman. Gambaran Keseluruhan bukan klinikal perlu dikemukakan dalam urutan berikut: •      Overview of the nonclinical testing strategy •      Pharmacology •      Pharmacokinetics •      Toxicology •      Integrated overview and conclusions •      List of literature references The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, kesimpulan yang berhujah menyokong keselamatan produk untuk kegunaan klinikal yang dicadangkan. Mengambil farmakologi yang, pharmacokinetics, dan toksikologi hasil kira, implikasi dapatan bukan klinikal untuk kegunaan manusia yang selamat bagi farmaseutikal perlu dibincangkan (i.e., seperti yang diamalkan pada pelabelan). ICH M4S (R2) Module 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview.  The non-clinical information in Module 2.4 dan Modul 4 lazimnya tidak diperlukan untuk multisource (generic) produk ubat. Namun dalam beberapa kes seperti perubahan dalam profil junub keselamatan, kajian penilaian keselamatan perlu dijalankan.  2.5 Clinical Overview The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. Gambaran Keseluruhan Klinikal semestinya akan merujuk kepada data permohonan dengan syarat dalam Ringkasan klinikal yang komprehensif, laporan kajian klinikal individu (Saya E3), dan laporan lain yang berkaitan; tetapi ia terutamanya perlu membentangkan kesimpulan dan implikasi data tersebut, dan tidak menyimpulkan mereka. khusus, Ringkasan Klinikal perlu menyediakan rumusan fakta terperinci maklumat klinikal di CTD, Keseluruhan Klinikal perlu menyediakan perbincangan ringkas dan tafsiran penemuan ini bersama-sama dengan apa-apa maklumat lain yang berkaitan (e.g., data haiwan atau kualiti produk isu-isu penting yang mungkin mempunyai implikasi klinikal). Gambaran klinikal perlu dibentangkan dalam susunan yang berikut: Table of Contents 2.5.1 Rasional Pembangunan Produk 2.5.2 Tinjauan Biopharmaceutics 2.5.3 Gambaran Keseluruhan Farmakologi Klinikal 2.5.4 Tinjauan Keberkesanan 2.5.5 Tinjauan Keselamatan 2.5.6 Faedah dan Risiko Kesimpulan 2.5.7 Literature References ICH M4E (R1) Module 2.5 memberi panduan ke atas kandungan Gambaran Keseluruhan Klinikal.  Module 3: Quality The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1).  Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired. 3.1 Table of Contents (Module 3) Jadual kandungan perlu memberi lokasi setiap laporan kajian dalam Modul 3 3.2. S Tubuh Data - Drug Substance The following information may be submitted as information for the API as applicable: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2-  A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Aktif farmaseutikal Ramuan Master File (APIMF) procedure Option 4 – Full Details in the Product Dossier For a drug product containing more than one drug substance, maklumat yang hendaklah dikemukakan bagi setiap bahan dadah. Mana rujukan dibuat kepada CEP, pemohon perlu menyediakan surat akses daripada pemegang CEP. Surat akses perlu disediakan dalam Modul 1.2.16. Bukti WHO Pra-Kualifikasi juga perlu diberikan di bawah seksyen ini jika berkenaan. Pemohon perlu menunjukkan dengan jelas pada awal seksyen API (di PD dan dalam QOS-PD) bagaimana maklumat mengenai API bagi setiap pengeluar API sedang dikemukakan. Maklumat API dikemukakan oleh pengeluar pemohon atau FPP hendaklah termasuk yang berikut mengikut pilihan yang digunakan. Option 1: Pengesahan dokumen pra-kelayakan API. Salinan lengkap Pengesahan dokumen pra-kelayakan API perlu disediakan dalam Modul 1, bersama-sama dengan kotak kebenaran itu diisi dengan sewajarnya nama pengilang FPP itu atau pemohon. Pemohon hendaklah membekalkan maklumat berikut dalam memberkaskan, with data summarized in the QOS-PD. -       3.2. hartanah S.1.3 General - perbincangan di mana-mana fizikokimia tambahan yang diguna pakai dan lain-lain ciri-ciri API yang berkaitan yang tidak dikawal oleh spesifikasi pengilang API ini, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. -       3.2. S.2 - jika kemandulan FPP adalah berdasarkan pembuatan steril API kemudian data mengenai proses pensterilan bersama-sama dengan data pengesahan penuh perlu disediakan. -       3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain - Kajian untuk mengenalpasti polimorf dan taburan saiz zarah, where applicable, according to the guidance in this section. -       3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution. -       3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 prosedur analisis dan pengesahan - apa-apa kaedah yang digunakan oleh pengeluar FPP sebagai tambahan kepada mereka dalam spesifikasi pengilang API ini. -       3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. -       3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. -       3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API. ■ Pilihan 2: Sijil Kesesuaian farmakope Eropah (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Pengisytiharan akses bagi CEP perlu diMOBILE oleh pemegang CEP bagi pihak pengilang FPP itu atau pemohon WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed yang merujuk kepada CEP. In addition, komitmen bertulis perlu dimasukkan bahawa pemohon akan memaklumkan NAFDAC sekiranya CEP itu ditarik balik. Ia juga harus diakui oleh pemohon bahawa penarikan balik CEP akan memerlukan pertimbangan tambahan keperluan data API untuk menyokong PD. Komitmen bertulis harus disertakan dengan salinan CEP dalam Modul 1. Bersama-sama dengan CEP, pemohon hendaklah membekalkan maklumat berikut dalam memberkaskan, with data summarized in the QOS-PD.  3.2. hartanah S.1.3 General - perbincangan di mana-mana fizikokimia tambahan berkenaandengan data diringkaskan dalam QOS-PDan dengan API yang tidak dikawal oleh CEP dan Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section.   3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain - Kajkelarutan dan polimorf mengikut panduan dalam seksyen iniuk polimorfik) dan taburan saiz zarah, where applicable, according to the guidance in this section.  3.2. S.4.1 Spesifikasi - spesifikasi pengilang FPP termasuk semua ujian damengikut panduan dalam seksyen inia ujian tambahan dan kriteria penerimaan yang tidak dikawal dalam CEP dan Ph.Eur. Monograph, seperti polimorf dan / atau taburan saiz zarah. 3.2. S.4.2 / 3.2. prosedur Analisis S.4.3 dan pengesahan - untuk apa-apa kaedah yang digunakan oleh pengeluar FPP sebagai tambahan kepada mereka dalam CEP dan Ph.Eur. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – resMonograf two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.S.4.4 Batch analisis - keputusan dari dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilotctmenunjukkan pematuhan spesifikasi API pengilang FPP inificatioS.5 piawaian Rujukan atau bahan-bahan - maklumat mengenai standard rujukan pengilang FPP iniecifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system. 3.2.S.7 Kestabilan - kecuali jika CEP menentukan tempoh ujian semula yang sama atau lebih lama daripada yang dicadangkan oleh pemohon, dan syarat-syarat penyimpanan adalah sama atau pada suhu yang lebih tinggi dan kelembapan daripada yang dicadangkan oleh pemohon. Dalam kes API steril, data mengenai proses untuk pensterilan API termasuk data pengesahan perlu dimasukkan di PD.   Option 3: Aktif fail induk bahan farmaseutikal (APIMF) procedure Full details of the chemistry, manufacturing process, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer In such cases, bahagian Terbuka (non-proprietary information) keperluan untuk dimasukkan ke dalam keAPIMFuhannya di PD sebagai lampiran kepada 3.2.S. In addition, pemohon atau FPP pengilang perlu melengkapkan bahagian-bahagian berimaklumat bukan hak milikhnya mengikut panduan yang diberikan kecuali dinyatakan dalam seksyen yang berkenaan: General information S.1.1–S.1.3 Manufacture S.2                     Manufacturer(s) S.2.1                     Description of manufacturing process and process controls S.2.2   Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1 Impurities S.3.2 Control of the API S.4.1–S.4.5 Reference standards or materials S.5 Container-closure system S.6 Stability S.7.1–S.7.3 It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e. kedua-dua bahagian Terbuka pemohon dan sebahagian terhad pengilang API ini) dibekalkan kepada NAFDAC secara langsung dengan pengeluar API dan bahawa pemohon mempunyai akses kepada maklumat yang berkenaan dalam APIMF yang mengenai pembuatan semasa API. Salinan surat akses perlu disediakan dalam Modul PD 1. pemegang APIMF boleh menggunakan panduan yang disediakan untuk pilihan "Maklumat penuh di PD" untuk penyediaan bahagian yang berkenaan pada Terbuka dan Terhad bahagian APIMFs mereka. Rujukan juga perlu dibuat kepada garis panduan APIMF dalam WHO Laporan Teknikal Siri, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Full details in the PD Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, termasuk butir-butir penuh dengan kimia, manufacturing process, kawalan kualiti semasa pembuatan dan pengesahan proses untuk API, hendaklah dikemukakan di PD seperti yang digariskan dalam bahagpilihanng berikut garis panduan ini. The QOS-PD perlu disiapkan mengikut seksyen 3.1 Garis Panduan ini. 3.2. S.1      General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1    Nomenclature (name, manufacturer) Maklumat mengenai tatanama bahan dadah perlu disediakan. For  example: •              Recommended International Non-proprietary Name (INN); •              Compendial name if relevant; •              Chemical name(s); •              Company or laboratory code; •              Other non-proprietary name(s), e.g., nama negara, Amerika Syarikat Nama Diambil (Usan), Nama diterima jepun (JAN); Nama British Diluluskan (BAN), dan Perkhidmatan Chemical Abstracts (CAS) nombor daftar.  Nama-nama kimia disenaraikan harus konsisten dengan orang-orang yang terdapat dalam kesusasteraan saintifik dan orang-orang yang terdapat pada maklumat produk pelabelan (e.g. dalam ringkasan ciri-ciri produk (SmPC) dan risalah pakej, juga dikenali sebagai maklumat risalah pesakit (PIL)). Di mana beberapa nama wujud nama pilihan perlu dinyatakan. 3.2. Struktur S.1.2 (name, manufacturer) Formula struktur, termasuk stereokimia relatif dan mutlak, the molecular formula, dan jisim molekul relatif perlu disediakan.  Maklumat ini harus konsisten dengan yang diperuntukkan dalam seksyen 3.2. S.1.1. untuk API sedia ada garam massa molekul asas percuma atau asid juga perlu disediakan. 3.2. S.1.3 General Properties (name, manufacturer) struktur, molecular formula, berformula molekulrmula struktur dinyatakan. Pusat-pusat kiral jika ada dikenal pasti. Maklumat ini boleh digunakan dalam membangunkan spesifikasi, dalam FPPs menggubal dan dalam ujian untuk tujuan pelepasan dan kestabilan. Sifat-sifat fizikal dan kimia API perlu dibincangkan, termasuk huraian fizikal, kelarutan dalam pelarut biasa (e.g. air, alcohols, dichloromethane and acetone), kuantitatif akueus profil pH kelarutan (e.g. pH 1.2–6.8, dos / jumlah kelarutan), polymorphism, pH dan nilai pKa, ultraviolet (UV) penyerapan maksimum dan molar, melting point, indeks biasan (untuk cecair), hygroscopicity dan partition pekali (lihat jadual di QOS-PD). Senarai ini adalah tidak bertujuan untuk menjadi menyeluruh tetapi memberikan petunjuk tentang jenis maklumat yang boleh dimasukkan. Beberapa sifat-sifat yang paling relevan untuk dipertimbangkan bagi API dibincangkan di bawah dengan lebih terperinci.  Physical description The physical description should include appearance, warna dan keadaan fizikal. bentuk pepejal perlu dikenal pasti sebagai kristal atau amorfus (melihat 3.2.S.3.1 untuk maklumat lanjut mengenai bentuk pepejal API).  Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile The following should be provided for all options for the submission of API data. The kelarutan dalam beberapa pelarut biasa perlu disediakan (e.g. dalam aialkohololdiklorometana dan asetonone). The kelarutan dalam julat pH fisiologi (pH 1.2–6.8) dalam beberapa media buffered perlu disediakan / ml mg. Jika maklumat ini tidak tersedia (e.g. daripada rujukan sastera), ia perlu dijana dalam bilik. For solid oral dosage forms, jumlah dos / kelarutan perlu disediakan seperti yang ditentukan mengikut formula:        Largest dosage strength (mg) Dose/solubility volume     =                                           The minimum concentration of the drug (mg / ml) * * sepadan dengan kelarutan yang rendah telah dipilih dalam julat pH fisiologi (pH 1.2–6.8) dan suhu (37 pH 1,2-6,8 Mengikut Sistem Biopharmaceutics Klasifikasi (BCS), sangat larut (atau sangat larut air) API adalah mereka yang mempunyai jumlah dos / kebolehlarutan ≤ 250 ml. For example, sebatian A mempunyai sebagai kelarutan rendah di 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml pada pH 6.8 dan boleh didapati dalam 100 mg, 200 mg dan 400 kekuatan mg. API ini tidak akan dianggap sebagai BCS API sangat larut kerana jumlah dos / kelarutan adalah lebih besar daripada 250 ml (400 mg / 1.0 mg / ml = 400 ml). Polymorphism As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) senarai berikut menerangkan di mana data tertentu perlu ditempatkan di PD: ■ Bentuk polimomgik(s) di dalam API yang dicadangkan hendaklah disenaraikan dalam seksyen 3.2. S.1.3. ■ Penerangan proses pembuatan dan kawalan proses (3.2.S.2.2) harus menunjukkan yang bentuk polimorfik dihasilkan, where relevant. ■ Rujukan sastera atau kajian yang dilakukan untuk mengenal pasti potensi bentuk polimorfik API, termasuk hasil kajian, perlu diberikan dalam bahagian 3.2. S.3.1. ■ Jika satu bentuk polimorfik adalah untuk ditentukan atau terhad (e.g. untuk API yang tidak BCS sangat larut dan / atau mana polymorphism telah dikenal pasti sebagai satu isu), details should be included in 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. maklumat tambahan dimasukkan dalam bahagian-bahagian yang dirujuk garis panduan ini.  Particle size distribution As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), kajian dilakukan untuk menentukan taburan saiz zarah API perlu diberikan dalam bahagian 3.2.S.3.1 (merujuk kepada seksyen ini garis panduan ini untuk maklumat tambahan).  Information from the literature Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section. Rujuk Panduan ICH: Q6A dan Q6B 3.2. S.2     Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Manufacturer(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, melabelkan, ujian dan penyimpanan API hendaklah disenaraikan. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. pengilangan API) this should be clearly indicated. Senarai pengeluar atau syarikat perlu menentukan alamat sebenar tapak pengeluaran atau pembuatan(s) involved (including block(s) and units(s)), rather than the administrative offices. Nombor telefon(s), nombor faks(s) dan alamat e-mel (es) should be provided. A kebenaran pembuatan sah perlu disediakan untuk pengeluaran API. Jika ada, suatu perakuan pematuhan GMP perlu disediakan di PD dalam Modul 1. 3.2. S.2.2 Keterangan proses pembuatan dan kawalan proses (name,                  Manufacturer) Penerangan mengenai proses pembuatan API melambangkan komitmen pemohon untuk mengeluarkan API. Maklumat perlu disediakan dengan secukupnya untuk menerangkan proses pembuatan dan kawalan proses. For example:  A flow diagram of the synthetic process(es) perlu disediakan yang termasuk formSebagai contoh, berat, julat hasil, struktur kimia bahan permulaan, intermediates, reagen dan API mencerminkan stereokimia, dan mengenal pasti keadaan operasi dan pelarut.  A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. naratif harus merangkumi, for example, kuantiti bahan mentah, solvents, pemangkin dan reagen mencerminkan skala kumpulan wakil bagi pembuatan komersial, pengenalan langkah-langkah kritikal, kawalan proses, peralatan dan keadaan operasi (e.g. temperature, tekanan, pH, dan masa).  Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. langkah-langkah pemprosesan semula perlu dikenal pasti dan wajar. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang boleh ditunjukkan untuk maklumat sulit. Dalam kes ini, jika maklumat terperinci dibentangkan di bahagian Terhad, maklumat yang akan disediakan untuk seksyen ini PD termasuk carta aliran (termasuk struktur molekul dan semua reagen dan pelarut) dan garis panduan ringkas mengenai proses pembuatan, dengan penekanan kepada langkah-langkah akhir, termasuk prosedur pembersihan. However, untuk API steril, data pengesahan penuh pada proses pensterilan perlu disediakan di bahagian Terbuka (dalam kes-kes di mana tidak ada pensterilan lanjut produk akhir). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Seperti yang dibincangkan dalam ICH Q7 dan WHO Laporan Teknikal Siri, No. 957, Annex 2, titik di mana bahan API bermula diperkenalkan ke dalam proses pembuatan adalah titik permulaan bagi permohonan keperluan GMP. API bahan permulaan sendiri perlu dicadangkan dan pilihan mereka dibenarkan oleh pengilang dan diterima sedemikian oleh penilai. Bahan API permulaan hendaklah dicadangkan mengambil kira kerumitan molekul, kedekatan bahan API permulaan hingga API akhir, adanya API bermula bahan sebagai kimia komersial dan kawalan kualiti yang diletakkan di atas bahan API bermula. Justifikasi ini perlu didokumenkan di memberkaskan dan boleh didapati untuk semakan oleh pemeriksa NAFDAC GMP. Dalam keadaan di mana bahan API bermula adalah molekul kompleks dan hanya beberapa minimum langkah sintetik dari API akhir, molekul lebih dikenali sebagai bahan permulaan untuk sintesis perlu dicadangkan dan pilihan mereka dibenarkan oleh pemohon. Bahan permulaan untuk sintesis mentakrifkan titik permulaan dalam proses pembuatan dengan API yang akan diterangkan dalam aplikasi. Pemohon hendaklah mencadangkan dan membenarkan yang bahan-bahan akan dianggap sebagai bahan permulaan untuk sintesis (lihat bahagian 3.2.S.2.3 untuk mendapatkan panduan lanjut). Dalam kes di mana pelopor kepada API diperolehi oleh penapaian, atau tumbuhan atau haiwan, molekul tersebut boleh dianggap sebagai bahan API permulaan tanpa mengira kerumitan. A sintesis satu langkah boleh diterima dalam kes-kes yang luar biasa, for example, mana bahan API bermula dilindungi oleh CEP, atau di mana API bermula bahan adalah API diterima melalui APIMF atau API prosedur pra-kelayakan dalam masa WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed, atau apabila struktur API adalah begitu mudah bahawa sintesis satu langkah boleh dibenarkan, e.g. Ethambutol atau ethionamide. Selain huraian terperinci proses pembuatan seperti ICH M4Q, pemulihan bahan, if any, hendaklah dihuraikan secara terperinci dengan langkah di mana ia diperkenalkan ke dalam proses. operasi pemulihan perlu dikawal secukupnya supaya paras junub tidak meningkat dari masa ke masa. Untuk pemulihan pelarut, mana-mana pemprosesan untuk meningkatkan kualiti pelarut pulih hendaklah dihuraikan. Mengenai kitar semula filtrates (minuman keras ibu) untuk mendapatkan tanaman kedua, maklumat perlu disediakan pada kali pegangan maksimum sebanyak minuman keras ibu dan bilangan maksimum kali bahan yang boleh dikitar semula. Data pada tahap kekotoran perlu disediakan untuk mewajarkan kitar semula filtrates. Di mana terdapat tapak pengeluaran pelbagai digunakan oleh pengilang satu API, senarai menyeluruh dalam bentuk jadual perlu disediakan membandingkan proses di setiap laman web dan menonjolkan apa-apa perbezaan. Semua pelarut yang digunakan dalam pengilangan (termasuk pembersihan dan / atau langkah penghabluran(s)) hendaklah dikenal pasti dengan jelas. Pelarut yang digunakan dalam langkah-langkah akhir perlu kesucian yang tinggi. Penggunaan pelarut pulih dalam langkah-langkah akhir pembersihan dan / atau penghabluran tidak digalakkan; bagaimanapun, penggunaannya boleh dibenarkan pada pembentangan mengadakan tunjuk perasaan data yang cukup bahawa pulih pelarut memenuhi piawaian yang sesuai seperti yang digariskan dalam ICH Q7. Mana bentuk polimorfik atau amorfus telah dikenal pasti, bentuk yang terhasil daripada sintesis hendaklah dinyatakan. Di mana saiz zarah dianggap sebagai atribut kritikal (melihat 3.2.S.3.1 untuk butiran) kaedah pengurangan saiz zarah(s) (e.g. pengilangan atau micronization) hendaklah dihuraikan. Justifikasi perlu disediakan untuk kegunaan proses pembuatan alternatif. proses-proses alternatif perlu dijelaskan dengan tahap butiran yang sama seperti untuk proses utama. Ia harus menunjukkan bahawa kelompok yang diperolehi oleh proses-proses alternatif mempunyai profil bendasing yang sama seperti yang diperolehi oleh proses utama. Jika profil junub yang diperolehi adalah berbeza ia perlu dibuktikan diterima mengikut keperluan yang dinyatakan di bawah S.3.2. Ia boleh diterima untuk menyediakan maklumat mengenai pembuatan juruterbang-besaran, dengan syarat ia wakil skala pengeluaran dan skala-up dilaporkan dengan segera kepada NAFDAC mengikut keperluan garis panduan Perubahan NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control of materials (name, manufacturer) Bahan yang digunakan dalam pembuatan API (e.g. bahan mentah, starting materials, solvents, reagents, pemangkin) hendaklah disenaraikan mengenal pasti di mana setiap bahan yang digunakan dalam proses. Maklumat mengenai kualiti dan kawalan bahan-bahan ini perlu disediakan. Maklumat menunjukkan bahawa bahan memenuhi standard yang sesuai untuk digunakan perlu disediakan, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggap mencukupi untuk bahagian ini. The following requirements apply to the fSyarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat APIdodi mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskanuhnya dan spesifikasi sesuai dicadangkan dan dibenarkan, including, at a minimum, kawalan untuk identiti, assay, kandungan bendasing dan apa-apa sifat kritikal lain bahan. Bagi setiap bahan permulaan API, nama dan alamat laman web pembuatan(s) of the manufacturer(s) perlu dinyatakan. Keterangan ringkas mengenai penyediaan bahan API permulaan perlu disediakan untuk setiap pengeluar, including the solvents, pemangkin dan reagen yang digunakan. Satu set tunggal spesifikasi perlu dicadangkan untuk bahan permulaan yang boleh digunakan untuk bahan dari semua sumber. Sebarang perubahan akan datang kepada API bermula pengeluar bahan, cara penyediaan atau spesifikasi hendaklah dimaklumkan. Seperti yang dinyatakan dalam seksyen 3.2.S.2 terdapat keadaan di mana bahan permulaan untuk sintesis juga mungkin perlu ditakrifkan. In general, bahan permulaan untuk sintesis diterangkan dalam PD yang sepatutnya: a)            be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. asid, pangkalan, garam, ester dan derivatif sama API, serta pasangan perlumbaan daripada API enantiomer tunggal, tidak dianggap perantaraan akhir; b)            be a well characterized, bahan terpencil dan disucikan dengan strukturnya dijelaskan sepenuhnya termasuk stereokimia yang (when applicable); c)            have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, kekotoran yang tidak ditentukan dan jumlah; d)            be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. Salinan spesifikasi untuk bahan-bahan yang digunakan dalam sintesis, pengekstrakan, pengasingan dan penulenan langkah perlu disediakan di PD, termasuk bahan bermula, reagents, solvents, pemanreagen bahan-bahan semula. Pengesahan hendaklah dengan syarat bahawa spesifikasi memohon kepada bahan yang digunakan di setiap laman web pembuatan. Suatu perakuan analisis bahan permulaan untuk sintesis perlu disediakan. Ringkasan maklumat mengenai bermula bahan perlu disediakan dalam QOS-PD. Yang dawa kekotoran bahan permulaan untuk sintesis ke dalam API akhir perlu dipertimbangkan dan dibincangkan. Surat pengesahan perlu disediakan mengesahkan bahawa API dan bahan-bahan permulaan dan reagen yang digunakan untuk mengeluarkan API adalah tanpa risiko ejen penghantaran untuk encephalopathies spongiform haiwan. Apabila ada yang mengadakan tunjuk perasaan pematuhan CEP dengan cadangan mengenai berpindah spongiform encephalopathy (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Kawalan S.2.4 langkah kritikal dan perantaraan (name, manufacturer) Critical steps: Ujian dan kriteria penerimaan (dengan justifikasi termasuk data eksperimen) dilakukan pada langkah-langkah kritikal yang dikenal pasti dalam 3.2.S.2.2 proses pembuatan untuk memastikan bahawa proses ini dikawal perlu disediakan. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, dengan pengecualian daripada maklumat yang adalah juga relevan untuk pemohon. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Langkah-langkah kritikal perlu dikenal pasti. Ini boleh termasuk: langkah-langkah di mana kekotoran ketara dikeluarkan atau diperkenalkan; langkah-langkah memperkenalkan elemen penting struktur molekul seperti pusat kiral atau mengakibatkan perubahan kimia utama; langkah-langkah yang mempunyai kesan ke atas sifat-sifat pepejal dan kehomogenan API yang mungkin relevan untuk digunakan dalam bentuk dos pepejal. Spesifikasi bagi perantaraan terpencil perlu disediakan dan hendaklah termasuk ujian dan kriteria penerimaan untuk identiti, kesucian dan assay, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 Proses pengesahan dan / atau penilaian (name, manufacturer) proses pengesahan dan / atau penilaian kajian untuk pemprosesan aseptik dan pensterilan perlu dimasukkan. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered suffiSyarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat API di mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskanetails are provided in the dossier. Ia dijangka bahawa proses pembuatan untuk API dikawal dengan betul. Jika API disediakan seperti steril penerangan lengkap perlu disediakan pemprosesan aseptik dan / atau kaedah pensterilan. Keterangan tentang kawalan digunakan untuk mengekalkan kemandulan API semasa penyimpanan dan pengangkutan juga perlu disediakan. proses-proses alternatif harus dibenarkan dan menyifatkan (lihat panduan dalam 3.2.S.2.2 untuk tahap perincian dijangka). 3.2. S.2.6 Manufacturing pembangunan proses (name, manufacturer) Penerangan dan perbincangan perlu disediakan perubahan yang penting yang dibuat untuk proses pembuatan dan / atau tapak pembuatan API yang digunakan dalam menghasilkan bioavailabiliti perbandingan atau biowaiver, skala-up, pilot, and, if available, kelompok skala pengeluaran.  Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4. Where the APIMrujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggaDi mana prosedur APIMF digunakanripada PDhis section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain (name, manufacturer) Pengesahan struktur berdasarkan, e.g. sintetik laluan dan spektrum analisis perlu disediakan. Maklumat seperti potensi untuk keisomeran, pengenalpastian stereokimia, atau potensi untuk membentuk polimorf juga perlu dimasukkan. Elucidation of structure The PD should include quality assurance (QA) salinan diperakui bagi spektra, tugasan puncak dan tafsiran terperinci data dari kajian yang dilakukan untuk menjelaskan dan / atau mengesahkan struktur API. The QOS-PD perlu memasukkan senarai yang kajian yang dilakukan dan kesimpulan daripada kajian (e.g. sama ada keputusan s.3 Pencirianang dicadangkan). Untuk API yang tidak diterangkan dalam farmakope yang diiktiraf secara rasmi, kajian yang dijalankan untuk menjelaskan dan / atau mengesahkan struktur kimia biasanya merangkumi analisis unsur, inframerah (IR), ultraviolet (UV), resonans magnetik nuklear (NMR) dan spektrum jisim (MS) studies. Ujian-ujian lain boleh termasuk-ray X serbuk pembelauan (XRPD) dan pengimbasan pembezaan kalorimeter (DSC). Untuk API yang diterangkan dalam farmakope diiktiraf secara rasmi ia biasanya mencukupi untultravioletkan salinan spektrum IR API dari setiap pengeluar yang dicadangkan(s) berjalan seiring dengan standard rujukan farmakope diiktiraf secara rasmi. Lihat bahagian 3.2.S.5 untuk maklumat mengenai standard rujukan diterima atau bahan-bahan.  Isomerism/stereochemistry When an API is chiral, ia perlu dinyatakan sama ada stereoisomer tertentu atau campuran stereoisomer telah digunakan dalam biostudies perbandingan, Maklumat hendaklah diberi kepada stereoisomer API yang akan digunakan dalam FPP. Di mana potensi untuk Stereoisomer wujud, perbincangan yang perlu dimasukkan daripada isomer yang mungkin boleh terhasil daripada proses pembuatan dan langkah-langkah di mana Kekiralan diperkenalkan. The sepercaman komposisi isomerik API itu API dalam produk pembanding perlu diwujudkan. Maklumat mengenai sifat-sifat fizikal dan kimia campuran isomer atau enantiomer tunggal perlu disediakan, as appropriate. Spesifikasi API harus merangkumi ujian untuk memastikan identiti isomerik dan kesucian. Potensi untuk saling pertukaran daripada isomer dalam campuran isomer, atau racemization daripada enantiomer tunggal perlu dibincangkan. Apabila enantiomer tunggal API itu dituntut untuk API bukan farmakope, bukti tidak berbelah bagi konfigurasi mutlak pusat simetri perlu disediakan, yang ditentukan oleh X-ray hablur tunggal. jika, berdasarkan struktur API, tidak ada potensi untuk Stereoisomer, ia adalah mencukupi untuk memasukkan suatu pernyataan yang bermaksud ini. Polymorphism Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. Polymorphism mempunyai ciri-ciri sebagai keupayaan API wujud sebagai dua atau lebih fasa kristal yang mempunyai aturan dan / atau sama bentuk molekul yang berbeza dalam kekisi hablur. pepejal amorfus terdiri daripada perkiraan bercelaru molekul dan tidak mempunyai kristal kekisi dibezakan. Solvates adalah bentuk kristal yang mengandungi jumlah memuat stoikiometri atau nonstoichiometric pelarut yang. Jika pelarut diperbadankan adalah air solvates juga dikenali sebagai menghidrat. bentuk polimorfik sebatian kimia yang sama berbeza dalam struktur pepejal dalaman dan, therefore, boleh memperoleh kimia dan sifat-sifat fizikal yang berbeza, termasuk pembungkusan, termodinamik, spektroskopi, kinetik, sifat antara muka dan mekanikal. Ciri-ciri ini boleh mempunyai kesan langsung kepada API processability, farmaseutikal manufacturability produk dan kualiti produk dan prestasi, termasuk kestabilan, pembubaran dan bioavailabiliti. Kemunculan yang tidak dijangka atau kehilangan bentuk polimorfik boleh membawa kepada akibat yang serius farmaseutikal. Pemohon yang ingin mendaftarkan produk dengan pengeluar NAFDAC dan API dijangka mempunyai pengetahuan yang mencukupi tentang polymorphism API digunakan dan / atau dikeluarkan. Maklumat mengenai polymorphism boleh datang dari kesusasteraan saintifik, paten, compendia atau rujukan lain untuk menentukan jika polymorphism adalah satu kebimbangan, e.g. untuk API yang tidak BCS sangat larut. Jika tiada data yang diterbitkan untuk API yang tidak BSC sangat larut, pemeriksaan polimorfik akan menjadi perlu untuk menentukan sama ada API yang boleh wujud dalam lebih daripada satu bentuk kristal. pemeriksaan polimorfik biasanya dicapai melalui kajian penghabluran menggunakan pelarut dan keadaan yang berbeza. Beberapa kaedah boleh digunakan untuk mencirikan bentuk polimorf API. Demonstrasi struktur bukan setaraf dengannya oleh kristal tunggal pembelauan sinar-X pada masa ini dianggap sebagai bukti muktamad polymorphism. XRPD juga boleh digunakan untuk menyediakan bukti tidak berbelah bagi polymorphism. kaedah-kaedah lain, termasuk mikroskop, analisis terma (e.g. DSC, analisis gravimetrik haba dan panas peringkat mikroskop) danDSCektroskopi (e.g. IR, Raman, dan resonans magnetik nuklear keadaan pepejal (ssNMR)) adalah berguna untuk pencirian lagi bentuk polimorfik. Mana polymorphism adalah satu kebimbangan, pemohon atau pengeluar API harus menunjukkan bahawa kaedah yang sesuai, mampu polimorf yang berbeza membezakan, disediakan kepada mereka. Pokok keputusan 4 daripada ICH Q6A boleh digunakan di mana pemeriksaan yang perlu dan 4(2) boleh digunakan untuk menyiasat jika bentuk polimorfik yang berbeza mempunyai ciri-ciri yang berbeza yang boleh menjejaskan prestasi, bioavailabiliti dan kestabilan FPP dan untuk membuat keputusan sama ada polimorf pilihan perlu dipantau di pelepasan dan penyimpanan API. Di mana terdapat polimorf pilihan, kriteria penerimaan perlu dimasukkan ke dalam spesifikasi API untuk memastikan kesetaraan polimorfik bahan komersial dan juga kelompok API digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Pencirian polimorfik daripada kelompok API digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan dengan kaedah yang tersebut di atas perlu disediakan. Kaedah yang digunakan untuk mengawal bentuk polimorfik perlu menunjukkan untuk menjadi tertentu untuk bentuk pilihan. Polymorphism juga boleh termasuk solvation atau penghidratan produk (juga dikenali sebagai polimorf pseudo). Jika API digunakan dalam bentuk solvated, maklumat berikut perlu disediakan: ■ Spesifikasi bagi API pelarut bebas dalam 3.2.S.2.4, jika sebatian yang pelopor sintetik; ■ Spesifikasi bagi API solvated termasuk had sesuai pada nisbah berat API pelarut (dengan data untuk menyokong had yang dicadangkan); ■ penerangan kaedah yang digunakan untuk menyediakan solvate dalam 3.2. S.2.2. Particle size distribution For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, atau FPPs cecair yang mengandungi API larut, taburan saiz zarah bahan boleh mempunyai kesan ke atas dalam vitro dan / atau tingkah laku vivo daripada FPP. taburan saiz zarah juga boleh menjadi penting dalam prestasi bentuk S.2.2e.g. penghantaran produk penyedutan), mencapai keseragaman kandungan dalam tablet dos rendah (e.g. 2 mg atau kurang), kelancaran dikehendaki dalam persediaan oftalmik dan kestabilan penggantungan. Jika taburan saiz zarah adalah satu parameter penting (e.g. seperti dalam kes di atas), hasil daripada siasatan daripada beberapa kumpulan API perlu disediakan, termasuk pencirian kumpulan (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. spesifikasi API harus merangkumi kawalan ke atas taburan saiz zarah bagi memastikan keselarasan dengan bahan dalam kumpulan (es) digunakan dalam bioavailabiliti dan biowaiver kajian perbandingan (e.g. had untuk D10, D50 dan d90). Kriteria perlu diwujudkan secara statistik, berdasarkan sisihan piawai bagi keputusan ujian daripada kajian yang dinyatakan sebelum ini. Contoh berikut disediakan untuk tujuan ilustrasi sebagai kriteria penerimaan mungkin untuk had taburan saiz zarah: ▪        d10 not more than (NMT) 10% daripada jumlah keseluruhan kurang daripada X mikron; ▪        d50 XX µm–XXX µm; ▪        D90 not less than (TL) 90% daripada jumlah keseluruhan kurang daripada XXXX mikron. kawalan lain pada taburan saiz zarah boleh dianggap boleh diterima, jika saintifik dibenarkan. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Kekotoran (name, manufacturer) Maklumat mengenai kekotoran perlu disediakan. Butiran mengenai prinsip-prinsip bagi mengawal kekotoran (e.g. reporting, identification and qualification) digariskan dalam ICH Q3A, S3b dan Q3C garis panduan junub (10-12). Maklumat tambahan menghuraikan beberapa elemen yang dibincangkan di dalam garis panduan ICH digariskan di bawah. Tidak kira sama ada standard farmakope didakwa, perbincangan yang perlu disediakan kekotoran potensi dan sebenar yang timbul daripada sintesis, mengeluarkan atau degradasi API. Ini perlu meliputi bahan-bahan permulaan, by-products, intermediates, kekotoran dan produk degradasi kiral dan hendaklah termasuk nama-nama kimia, struktur dan asal-usul kekotoran. Perbincangan API farmakope tidak harus terhad kepada kekotoran yang dinyatakan dalam monograf API. Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat mengenai APIrelated dan kekotoran proses yang berkaitan. Dalam QOSPD yang, istilah "asal" merujuk kepada bagaimana dan di mana junub itu diperkenalkan (e.g. "Sintetik pengantara dari Langkah 4 sintesis "atau" Potensi oleh-produk disebabkan oleh penyusunan semula daripada Langkah 6 sintesis "). Ia juga perlu dinyatakan jika junub itu adalah metabolit API. Nilai ambang ICH untuk melaporkan, identification (digunakan untuk menetapkan had bagi kekotoran tidak diketahui individu) dan kelayakan ditentukan berdasarkan potensi terdedah kepada kekotoran, e.g. oleh dos harian maksimum (MDD) of the API. Untuk API yang tersedia di bentuk dos berganda dan kekuatan yang mempunyai nilai-nilai yang berbeza MDD, ia adalah penting bahawa nilai ambang dan kawalan yang sepadan untuk setiap pembentangan dipertimbangkan untuk memastikan bahawa risiko yang ditimbulkan oleh kekotoran telah ditangani. Ini biasanya dicapai dengan menggunakan potensi tertinggi harian MDD, bukannya dos penyelenggaraan. Untuk produk parenteral dos setiap jam maksimum API juga perlu dimasukkan. Adalah diakui bahawa API asal semi-sintetik tidak termasuk dalam skop garis panduan junub ICH. However, bergantung kepada jenis API dan sejauh mana langkah-langkah pengubahsuaian kimia, prinsip-prinsip mengenai kawalan kekotoran (e.g. reporting, identification amelaporkanicpengenalan dan kelayakanemohon kepada API APIsintetik. As an illustrative example, API yang molekul pelopor diperoleh daripada proses penapaian atau produk semulajadi tumbuhan atau haiwan, yang kemudiannya menjalani tindak balas pengubahsuaian beberapa kimia, biasanya akan termasuk dalam skop garis panduan junub ICH, manakala API yang kimia tunggal langkah adalah pembentukan garam dari produk penapaian umumnya tidak akan. Difahamkan bahawa terdapat beberapa latitud untuk jenis API. Identification of impurities It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Furthermore, perubahan dalam pengeluaran atau sumber boleh membawa kepada kekotoran tambahan yang tidak dapat dikawal sepenuhnya oleh compendia monograf rasmi. Akibatnya, setiap PD dinilai secara bebas untuk mempertimbangkan kekotoran yang mungkin timbul dari laluan yang dicadangkan(s) sintesis. Untuk sebab-sebab yang ICH menghadkan untuk kekotoran yang tidak ditentukan (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg setiap pengambiNMT hari (yang mana lebih rendah) untuk API yang mempunyai MDD ≤ 2 g / hari) biasanya disyorkan, bukannya had umum untuk kekotoran yang tidak ditentukan yang mungkin muncul dalam compendia monograf rasmi, yang berpotensi lebih tinggi daripada had ICH yang terpakai. Qualification of impurities The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the tambahan pulaon of impurities. Had ditetapkan bagi junub dikenal pasti dalam farmakope yang diiktiraf secara rasmi umumnya dianggap layak. Berikut adalah pilihan tambahan untuk kelayakan kekotoran dalam API sedia ada: Had dengan bendasing di dalam API yang sedia ada boleh diterima dengan membandingkan keputusan ujian untuk kekotoran dijumpai di dalam API yang sedia ada dengan yang diperhatikan dalam produk inovator menggunakan yang sama disahkan, kestabilan-menunjukkan prosedur analisis (e.g. perbandingan (Berprestasi tinggi kromatografi cecair (HPLC) studies). Jika sampel hasil inovasi yang tidak tersedia, Profil junub itu juga boleh dibandingkan dengan prequalified FPP yang berbezkajiann laluan yang sama pentadbiran dan sama ciri-ciri (e.g. tablet berbanding kapsul). Ia adalah disyorkan bahawa kajian dijalankan ke atas sampel setanding (e.g. sampel yang seusia) untuk mendapatkan perbandingan bermakna profil junub. Tahap kekotoran dihasilkan daripada kajian di bawah dipercepatkan atau tertekan penyimpanan inovator atau prequalified FPP tidak dianggap boleh diterima / berkelayakan. A junub dinyatakan di dalam API yang sedia ada tidak berkelayakan jika jumlah bendasing dalam API yang sedia ada mencerminkan tahap diperhatikan dalam inovator atau prequalified FPP.  Basis for setting the acceptance criteria The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. Ini diwujudkan dengan mempertimbangkan pengenalan dan kelayakan paras ambang bagi kekotoran yang berkaitan dengan API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, kekotoran atau produk degradasi kiral) dan oleh-produkan untuk kekotoran proses yang berkaitan (e.g. pelarut sisa) mengikut garis panduan yang terpakai ICH (e.g. Q3A, bermula bahanerkelayakan harus dianggap sebagai had maksimum yang dibenarkan. However, had yang jauh lebih luas daripada keupayaan proses pembuatan sebenar secara amnya tidak digalakkan. Atas sebab ini, kriteria penerimaan juga ditetapkan dengan mengambil kira tahap sebenar kekotoran dijumpai di dalam beberapa kumpulan API dari setiap pengeluar, termasuk tahap yang dijumpai dalam kelompok digunakan untuk bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Apabila melaporkan keputusan ujian kuantitatif, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dalam kes-kes di mana sebilangan besar kelompok telah diuji ia boleh diterima untuk meringkaskan keputusan semua kelompok diuji dengan pelbagai hasil analisis. Jika ada dikenal pasti kekotoran yang ditentukan dalam compendia monograf rasmi yang tidak dikawal oleh rutin dalam bilik prosedur analisis yang dicadangkan, justifikasi untuk pengecualian mereka dari analisis rutin perlu disediakan (e.g. "Kekotoran D, E dan F disenaraikan di The International farmakope (Ph.Int.) Monograf tidak berpotensi kekotoran dari laluan yang dicadangkan sintesis digunakan oleh pengeluar X "). Jika justifikasi boleh diterima tidak boleh dengan syarat ia perlu menunjukkan bahawa rutin dalam bilik Cara mampu memisahkan dan mengesan kekotoran yang dinyatakan dalam compendia monograf rasmi di tahap yang boleh diterima (e.g. 0.10%). Jika apa-apa demonstrasi tidak boleh dilakukan, kajian sekali perlu dijalankan menggunakan kaedah farmakope untuk beberapa kumpulan baru-baru ini untuk menunjukkan ketiadaan kekotoran disenaraikan dalam farmakope yang. Saya kelas II pelarut(s) digunakan sebelum langkah terakhir proses pembuatan boleh dikecualikan daripada kawalan rutin dalam spesifikasi API jika justifikasi sesuai disediakan. Penyerahan hasil menunjukkan kurang daripada 10% had Q3C ICH (pilihan saya) of the solvent(s) dalam tiga kelompok pengeluaran berskala berturut-turut atau enam berturut-turut kumpulan perintis-besaran API atau yang sesuai perantaraan akan dianggap justifikasi boleh diterima. Pelarut langkah terakhir digunakan di dalam proses yang perlu sentiasa rutin dikawal dalam API akhir. Untuk mendapatkan panduan mengenai had pelarut sisa diterima merujuk kepada ICH Q3C. Had bagi sisa trimethylamine (TEA) sama ada 320 ppm berdasarkan pilihan Q3C ICH I atau 3.2 mg / hari atas dasar pendedahan setiap hari dibenarkan (PDE). Ketiadaan diketahui, ditubuhkan kekotoran sangat toksik (genotoxic) digunakan dalam proses atau dibentuk sebagai oleh-produk perlu dibincangkan dan had sesuai perlu dicadangkan. Had harus dibenarkan oleh rujukan yang sesuai untuk bimbingan diadakan (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) atau USFDA Panduan untuk Industri. kekotoran genotoksik dan karsinogenik dalam bahan-bahan dan produk ubat, pendekatan yang disyorkan) atau dengan menyediakan data keselamatan eksperimen atau data yang diterbitkan di dalam jurnal ulasan. Sisa pemangkin logam yang digunakan dalam proses pembuatan dan telah dipilih untuk hadir dalam kelompok API hendaklah dikawal dalam spesifikasi. Keperluan ini tidak terpakai kepada logam yang komponen sengaja bahan farmaseutikal (seperti ion kaunter garam) atau logam yang digunakan sebagai excipient farmaseutikal di FPP (e.g. pigmen besi oksida). Garis panduan mengenai had spesifikasi untuk sisa pemangkin logam atau reagen logam (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) atau mana-mana pendekatan yang setara boleh digunakan untuk menangani isu ini. keperluan biasanya tidak dikenakan kepada bahan cemar logam luaran yang lebih sesuai ditangani oleh GMP, amalan pengedaran baik (KDNK) atau mana-mana peruntukan kualiti lain yang berkaitan seperti ujian logam berat dalam monograf daripada Farmakopeia diiktiraf yang meliputi pencemaran logam yang berasal dari peralatan pembuatan dan alam sekitar. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Kawalan API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Spesifikasi (name, manufacturer) Spesifikasi untuk API perlu disediakan. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: '' Satu senarai ujian, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. 'Menepati spesifikasi' bermaksud bahawa API dan / atau FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, termasuk spesifikasi dari setiap pengeluar API serta orang-orang pengeluar FPP. spesifikasi API FPP pengilang perlu dirumuskan mengikut jadual dalam template QOS-PD di bawah tajuk: ujian, acceptance criteria and analytical procedures (termasuk jenis, sources and versions for the methods). standard compendia ▪ The standard diisytiharkan oleh pemohon itu boleh yang diiktiraf secara rasmi (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪        The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Untuk prosedur analisis, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC atau laser pembelauan), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP atau di-rumah) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. Dalam kes-kes di mana terdapat adalah pengeluar lebih daripada satu API, spesifikasi API pengilang FPP harus menjadi satu set tunggal menyusun spesifikasi yang sama bagi setiap pengeluar. Ia boleh diterima untuk meletakkan dalam penentuan itu lebih daripada satu kriteria penerimaan dan / atau kaedah analisis untuk parameter tunggal dengan kenyataan "untuk API daripada pengilang A" (e.g. dalam hal pelarut sisa). Apa-apa ujian bukan rutin perlu jelas dikenal pasti sedemikian dan wajar bersama-sama dengan cadangan itu kepada kekerapan ujian bukan rutin. The ICH Q6A garis panduan (6) menggariskan cadangan untuk beberapa ujian universal dan khusus dan kriteria untuk API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C dan Farmakopeia diiktiraf secara rasmi. 3.2. prosedur S.4.2 Analytical (name, manufacturer) Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API perlu disediakan. Salinan prosedur analisis dalaman digunakan untuk menjana keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Kecuali diubahsuai ia tidak perlu untuk menyediakan salinan compendia diiktiraf secara rasmi prosedur analitikal. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC kaedah assay / junub, kromatografi gas (GC) kaedah) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan dalam bilik prosedur analisis pengeluar FPP untuk penentuan pelarut sisa, assay and purity of the API, dalam seksyen 2.3.S.4.2 daripada QOS-PD. Kaedah-kaedah lain yang digunakan untuk menjana assay dan kesucian data di PD boleh dirumuskan dalam 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. kaedah compendia diiktiraf secara rasmi tidak perlu diringkaskan kecuali pengubahsuaian telah dibuat. Walaupun HPLC biasanya adalah kaedah pilihan untuk menentukan kekotoran yang berkaitan dengan API, kaedah kromatografi lain seperti GC dan lapisan nipis kromatografi (TLC) juga boleh digunakan jika sesuai disahkan. Bagi menentukan bahan-bahan yang berkaitan, piawai rujukan biasanya perlu disediakan untuk setiap kekotoran yang dikenal pasti, terutamanya yang dikenali sebagai toksik dan kepekatan kekotoran perlu diukur dengan piawaian rujukan mereka sendiri. piawaian junub boleh diperolehi daripada Farmakopeia (kekotoran atau resolusi campuran individu), daripada sumber komersial atau disediakan dalam bilik. Ia dianggap diterima untuk menggunakan API sebagai standard luaran untuk menganggarkan tahap kekotoran, dengan syarat faktor tindak balas daripada mereka kekotoran cukup hampir dengan API, i.e. antara 80 and 120%. Dalam kes-kes di mana faktor sambutan yang di luar julat ini ia masih boleh diterima untuk menggunakan API, dengan syarat faktor pembetulan digunakan. Data untuk menyokong pengiraan faktor pembetulan perlu disediakan dengan kaedah in-house. kekotoran yang tidak ditentukan boleh diukur menggunakan penyelesaian API sebagai standard rujukan pada kepekatan yang sepadan dengan had yang ditetapkan bagi kekotoran yang tidak ditentukan individu (e.g. 0.10%). Ujian untuk bahan-bahan berkaitan dalam Ph.Int yang. Monograf untuk lamivudine berfungsi sebagai contoh tipikal. Ujian kesesuaian sistem (SST) mewakili satu bahagian penting dalam kaedah dan digunakan untuk memastikan prestasi yang memuaskan sistem kromatografi yang dipilih. Sebagai minimum, HPLC dan GC kaedah kesucian harus merangkumi SST untuk mendapatkan penyelesaian dan kebolehulangan. Untuk kaedah HPLC untuk mengawal kekotoran yang berkaitan dengan API, ini biasanya dilakukan dengan menggunakan penyelesaian API dengan kepekatan yang sepadan dengan had bagi kekotoran yang tidak ditentukan. Penyelesaian dua puncak eluting paling dekat biasanya disyorkan. However, pilihan puncak alternatif boleh digunakan jika dibenarkan (e.g. Pilihan tempat yang cemar toksik). In accordance with the Ph.Int. Bahagian mengenai Kaedah analisis ujian kebolehulangan itu hendaklah termasuk jumlah yang boleh diterima suntikan meniru. kaedah assay HPLC harus merangkumi SST untuk kebolehulangan dan di samping memuat asimetri puncak, plat teori atau ketetapan. Untuk kaedah TLC, SST perlu mengesahkan keupayaan sistem untuk memisahkan dan mengesan analit(s) (e.g. dengan menggunakan tempat yang sepadan dengan API pada kepekatan yang sepadan dengan had kekotoran yang tidak ditentukan). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Pengesahan prosedur analitikal (name, manufacturer) Analytical validation information, termasuk data eksperimen untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API, should be provided. Salinan perlu disediakan laporan pengesahan untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menjana kepserta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin API oleh pengeluar FPPtesting of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, kaedah GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat pengesahan prosedur analisis pengeluarassay dan kesucian APIt sisa, assay and purity of the API, dalam seksyen 2.3.S.4.3 daripada QOSPD yang. Data pengesahan untuk kaedah lain yang digunakan untuk menjana assay dan kesucian data di PD boleh atau 2.3.S.7.3alam daripada QOS-PD or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. pelbagai sumber API yang sama atau FPP boleh mengandungi kekotoran dan / atau produk degradasi yang tidak dianggap semasa pembangunan monograf. Therefore, Cara monograf dan compendia perlu ditunjukkan sebagai sesuai untuk mengawal profil bendasing API dari sumber yang dimaksudkan(s). Dalam pengesahan umum tidak perlu bagi kaedah assay compendia API. However, kekhususan kaedah compendia assay tertentu perlu ditunjukkan jika terdapat apa-apa kekotoran yang berpotensi yang tidak dinyatakan dalam monograf compendia yang. Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi digunakan untuk mengawal kekotoran yang berkaitan dengan API yang tidak dinyatakan dalam monograf, pengesahan penuh dengan kaedah yang dijangka berkenaan dengan orang-orang kekotoran. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. untuk cerakin atau dengan kekotoran dinyatakan), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Untuk kaedah junub menganalisis sampel itu harus API berduri dengan kekotoran pada kepekatan bersamaan dengan had spesifikasi mereka. Reference documents: ICH Q2. 3.2. analisis S.4.4 Batch (name, manufacturer) Keterangan kumpulan dan keputusan analisis kumpulan perlu disediakan. Maklumat yang diberikan hendaklah termasuk nombor kelompok, batch size, tarikh dan pengeluaran tapak kelompok API relevan digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan, data pra-klinikal dan klinikal (if relevant), stability, pilot, meningkat dan, if available, production-scale batches. Data-data ini digunakan untuk mewujudkan spesifikasi dan menilai konsistensi dalam kualiti API. keputusan analisis perlu disediakan dari sekurang-kurangnya dua kumpulan sekurang-kurangnya skala perintis dari setiap laman web pembuatan cadangan API dan harus merangkumi kumpulan(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Satu kumpulan perintis-besaran perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaran. Salinan sijil analisis, kedua-duanya dari pengilang API(s) dan pengeluar FPP, perlu disediakan untuk kumpulan berprofil dan mana-mana syarikat yang bertanggungjawab untuk menjana keputusan ujian perlu dikenal pasti. keputusan ujian FPP pengilang perlu diringkaskan dalam QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. keputusan tidak diuji mengikut spesifikasi yang dicadangkan). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Justifikasi spesifikasi (name, manufacturer) Justifikasi spesifikasi API perlu disediakan. Satu perbincangan perlu disediakan pada kemasukan ujian tertentu, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi telah diubahsuai atau digantikan perbincangan tentang pengubahsuaian atau kaedah penggantian(s) should be included. The justification for certain tests, prosedur analitikal dan kriteria penerimaan mungkin telah dibincangkan dalam bahagian-bahagian lain PD (e.g. untuk kekotoran atau taburan saiz zarah) dan tidak perlu diulangi di sini, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, dan secara rasmi diiktiraf Farmakopeia. 3.2. S.5 piQ3Aian Rujukan atau bahan-bahan (name, manufacturer) Maklumat mengenai piawai rujukan atau bahan-bahan rujukan yang digunakan untuk ujian API perlu disediakan. Maklumat perlu disediakan pada standard rujukan(s) digunakan untuk menjana data di PD, serta orang-orang yang akan digunakan oleh pengeluar FPP dalam API rutin dan ujian FPP. Sumber(s) piawai rujukan atau bahan yang digunakan dalam ujian API perlu disediakan (e.g. yang digunakan untuk pengenalan, ujian kesucian dan assay). Ini boleh diklasifikasikan sebagai piawai rujukan rendah atau menengah. A standard rujukan utama sesuai perlu diperolehi daripada sumber farmakope diiktiraf secara rasmi (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) di mana ia wujud, dan nombor lot perlu disediakan. Jika suatu standard farmakope dituntut untuk API dan / atau FPP, standard rujukan utama harus diperolehi daripada farmakope yang apabila tersedia. piawai rujukan utama daripada sumber farmakope diiktiraf secara rasmi tidak perlu penentuan struktur organik lanjut. Jika tidak standard utama boleh menjadi kelompok API yang telah dicirikan sepenuhnya (e.g. oleh IR, UV, spektrometri NMR dan jisim (MS) menganalisis). Teknik penulenan lanjut mungkin diperlukan untuk memberikan yang boleh diterima bahan untuk digunakan sebagai standard rujukan kimia. Keperluan kesucian untuk bahan rujukan kimia bergantung kepada tujuan penggunaannya. Satu bahan piawai rujukan dicadangkan untuk ujian pengenCIKan tidak memerlukan pembersihan teliti sejak kehadiran peratusan kecil kekotoran dalam bahan yang sering tidak mempunyai kesan ketara pada ujian. On the other hand, bahan-bahan rujukan kimia yang digunakan dalam ujian perlu mempunyai ijazah tinggi kesuUVan (seperti 99.5% di atas air / asas percuma pelarut kering atau). kandungan mutlak standard rujukan utama mesti diisytiharkan dan perlu mengikut skim: 100% tolak kekotoran organik (dikuantitikan dengan prosedur assay, e.g. HPLC atau DSC) tolak kekotoran organik tolak kekotoran yang tidak menentu oleh kerugian pengeringan (atau kandungan air tolak pelarut sisa). A menengah (or in-house) standard rujukan boleh digunakan dengan mewujudkan ia terhadap standard rujukan utama yang sesuai, e.g. dengan menyediakan salinan dibaca IR rujukan rendah dan menengah piawaian berjalan seiring dan dengan menyediakan perakuan analisis, termasuk assay ditentukan terhadap standard rujukan utama. A piawai rujukan sekunder lazimnya dan dinilai untuk tujuan yang dimaksudkan dengan prosedur tambahan selain daripada yang digunakan dalam ujian rutin (e.g. jika pelarut tambahan yang digunakan semasa proses pembersihan tambahan yang tidak digunakan untuk tujuan rutin). piawai rujukan biasanya perlu diwujudkan untuk kekotoran tertentu. Rujuk 3.2.S.4.2 untuk panduan tambahan. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-penutupan sistem (name, manufacturer) Keterangan tentang sistem bekas-penutupan(s) should be provided, termasuk identiti bahan pembinaan setiap komponen pembungkusan utama, dan mempunyai spesifikasi. The specifications should include description and identification (dan dimensi kritikal dengan lukisan, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.  For non-functional secondary packaging components (e.g. orang-orang yang tidak memberikan perlindungan tambahan), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided.  The suitability should be discussed with respect to, for example, choice of materials, protection from moisture and light, keserasian bahan pembinaan dengan API, including sorption to container and leaching, dan / atau keselamatan bahan-bahan pembinaan. The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Spesifikasi untuk komponen pembungkusan utama harus disediakan dan harus merangkumi ujian tertentu untuk mengenal pasti (e.g. IR). Salinan label digunakan pada pembungkusan sekunder API perlu disediakan dan hendaklah termasuk syarat-syarat penyimpanan. In addition, nama dan alamat pengilang API hendaklah dinyatakan pada bekas, tidak kira sama ada melabelkan semula dijalankan di mana-mana peringkat semasa proses pengedaran API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 ringkasan Kestabilan dan kesimpulan (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. ringkasan itu hendaklah termasuk keputusan, for example, daripada kajian degradasi paksa dan keadaan tekanan, serta kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan tarikh ujian semula atau rak-hidup, as appropriate. The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, tujuan ujian kestabilan adalah untuk: "Menyediakan bukti bagaimana kualiti API atau FPP berbeza dengan masa di bawah pengaruh pelbagai faktor persekitaran seperti suhu, humidity and light.” The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. conditions, parameter ujian, kesimpulan dan S.7 Kestabilanress Testing As outlined in the ICH Q1A guidance document, ujian tekanan ke atas API boleh membantu mengenal pasti produk degradasi mungkin yang, seterusnya, boleh membantu untuk mewujudkan laluan degradasi dan kestabilan intrinsik molekul dan mengesahkan kuasa kestabilan-menunjukkan prosedur analisis yang digunakan. Sifat ujian tekanan akan bergantung kepada API individu dan jenis FPP terlibat. Ujian tekanan boleh dijalankan pada kumpulan tunggal API. Untuk contoh keadaan tekanan biasa rujuk bahagian 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, serta, "Satu set tipikal kajian daripada laluan degradasi bahan farmaseutikal aktif", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Jadual A1. Objektif ujian tekanan adalah tidak sepenuhnya merendahkan API tetapi menyebabkan kemerosotan berlaku untuk sebahagian kecil, biasanya kehilangan 10-30% daripada API oleh assay berbanding dengan API bukan dihina. sasaran ini dipilih supaya beberapa kemerosotan berlaku, tetapi tidak cukup untuk menjana produsyarat. Atas sebab ini syarat-syarat dan tempoh mungkin perlu diubah apabila API adalah lebih mudah terdedah kepada faktor tekanan tertentu. Dalam jumlah ketiadaan produk degradasi selepas 10 hari API dianggap stabil di bawah keadaan tekanan tertentu. Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan keputusan ujian tekanan dan hendaklah termasuk syarat-syarat rawatan (e.g. temperatures, kelembapan relatif, kepekatan penyelesaian dan tempoh) dan pemerhatian bagi pelbagai parameter ujian (e.g. assay, produk degradasi). Perbincangan keputusan perlu menonjolkan sama ada baki massa diperhatikan. ujian kestabilan foto hendaklah merupakan sebahagian daripada ujian tekanan. Syarat-syarat standard yang dinyatakan dalam ICH Q1B (22). Jika "melindungi dari cahaya" dinyatakan dalam salah satu daripada Farmakopeia diiktiraf secara rasmi untuk API, ia adalah mencukupi untuk menyatakan "melindungi daripada cahaya" pada pelabelan, sebagai ganti kajian kestabilan photo apabila sistem bekas-penutupan ditunjukkan sebagai cahaya perlindungan. Apabila ada ia boleh diterima untuk menyediakan data yang berkaitan yang disiarkan dalam kesusasteraan saintifik (including, but not limited to, WHO Laporan Penilaian Awam (WHOPARs), Eropah Laporan Penilaian Awam (EPARs)) untuk menyokong produk degradasi dikenal pasti dan laluan. Accelerated and long-term testing Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, termasuk maklumat dalam domain awam atau yang diambil dari kesusasteraan saintifik. Sumber maklumat yang perlu dikenal pasti. keadaan penyimpanan jangka panjang yang diperlukan untuk API adalah 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Kajian meliputi tempoh ujian semula yang dicadangkan di bawah keadaan penyimpanan jangka panjang di atas akan memberi jaminan yang lebih baik daripada kestabilan API pada keadaan rantaian bekalan yang sepadan dengan keadaan persekitaran Nigeria (i.e. zon IVB). syarat alternatif perlu disokong dengan bukti yang sesuai, yang mungkin termasuk rujukan sastera atau kajian dalam bilik, menunjukkan storan yang di 30 ºC tidak sesuai untuk API. Untuk API bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk dan mereka yang bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk, refer to the WHO stability guidelines in the WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. API bertujuan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C perlu dirawat secara kes demi kes. Untuk mewujudkan tempoh ujian semula yang, data perlu disediakan di tidak kurang daripada tiga kelompok sekurang-kurangnya skala pilot. Kelompok perlu dibuat melalui laluan sintesis yang sama seperti kelompok pengeluaran dan menggunakan kaedah pembuatan dan prosedur yang menyerupai proses akhir yang akan digunakan untuk kelompok pengeluaran. Program ujian kestabilan perlu diringkaskan dan keputusan ujian kestabilan perlu diringkaskan dalam berkas dan di dalam jadual dalam QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, sistem bekas-penutupan dan siap (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Julat keputusan analisis di mana berkaitan dan apa-apa trend yang diperhatikan perlu dimasukkan. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Mana kaedah yang berbeza daripada yang dinyatakan di S.4.2, penerangan dan pengesahan metodologi yang digunakan dalam kajian kestabilan perlu disediakan. Data yang minimum yang diperlukan pada masa mengemukakan memberkaskan (in the general case) ditunjukkan dalam Jadual 1. Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier Storage (ºC) suhu kelembapan relatif (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate          –a       –a Long-term 30 ± 2    65 ± 5 or 75 ± 5       6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH atau 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, spesifikasi ujian dan kekerapan ujian. Proposed storage statement and retest period A storage statement should be established for display on the label, berdasarkan penilaian kestabilan API. Garis panduan kestabilan WHO termasuk beberapa kenyataan penyimpanan yang disyorkan yang perlu digunakan apabila disokong oleh kajian kestabilan. Tempoh ujian semula hendaklah diperolehi daripada maklumat kestabilan dan harus dipaparkan pada label bekas. Selepas tempoh ujian semula ini batch API ditakdirkan untuk kegunaan dalam pembuatan yang FPP boleh diuji semula dan kemudian, jika mematuhi spesifikasi, boleh digunakan serta-merta (e.g. within 30 days). Jika diuji semula dan mendapati patuh, kumpulan tidak menerima tempoh tambahan yang sepadan dengan masa yang ditetapkan untuk tempoh ujian semula yang. However, yang batch API boleh diuji semula beberapa kali dan bahagian yang berbeza daripada kumpulan yang digunakan selepas setiap ujian semula, selagi ia terus mematuhi spesifikasi. Untuk API dikenali sebagai labil (e.g. antibiotik tertentu) ia adalah lebih sesuai untuk mewujudkan rak-hidup daripada tempoh ujian semula. ekstrapolasi Limited data masa nyata dari keadaan penyimpanan jangka panjang di luar julat yang diperhatikan untuk melanjutkan tempoh ujian semula yang boleh dilakukan pada masa penilaian terhadap PD, jika dibenarkan. Pemohon perlu berunding dengan Q1E garis panduan ICH (23) for further details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 bulan pada keadaan yang pantas dan data menunjukkan sedikit atau tiada kepelbagaian, tempoh ujian semula yang dicadangkan itu boleh menjadi sehingga dua kali ganda tempoh yang diliputi oleh data jangka panjang, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Post-kelulusan kestabilan protokol dan komitmen kestabilan (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, komitmen yang perlu dibuat untuk meneruskan kajian kestabilan untuk tegas menubuhkan tempoh ujian semula yang. A written commitment (signed and dated) untuk meneruskan ujian jangka panjang dalam tempoh ujian semula yang perlu dimasukkan dalam memberkaskan apabila berkaitan. Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Mana data kestabilan tidak disediakan untuk tiga kelompok pengeluaran, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Kestabilan protokol untuk kumpulan komitmen perlu disediakan dan hendaklah termasuk, but not be limited to, parameter berikut: Number of batch(es) dan saiz kelompok yang berbeza, if applicable; fizikal yang relevan, kimia, mikrobiologi dan kaedah ujian biologi; Kriteria penerimaan; Merujuk kepada kaedah ujian; Keterangan sistem bekas-penutupan(s); kekerapan ujian; Keterangan syarat-syarat penyimpanan (syarat standard untuk ujian jangka panjang seperti yang dinyatakan dalam garis panduan ini dan selaras dengan pelabelan API, sepatutnya digunakan);   Other applicable parameters specific to the API. Ongoing stability studies The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. perubahan dalam tahap produk degradasi). Tujuan program kestabilan yang berterusan adalah untuk memantau API dan untuk menentukan bahawa API kekal stabil dan boleh dijangka kekal stabil dalam tempoh ujian semula dalam semua kumpulan masa depan. Sekurang-kurangnya satu batch pengeluaran setiap tahun API (unless none is produced during that year) perlu ditambah kepada program pemantauan kestabilan dan diuji sekurang-kurangnya setiap tahun untuk mengesahkan kestabilan. Dalam keadaan tertentu, kelompok tambahan perlu dimasukkan. A written commitment (signed and dated) kajian kestabilan berterusan perlu dimasukkan dalam memberkaskan. Rujuk kepada bahagian 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, untuk maklumat lanjut mengenai kajian kestabilan berterusan. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. data S.7.3 Kestabilan (name, manufacturer) Keputusan kajian kestabilan (e.g. kajian degradasi paksa dan keadaan tekanan) hendaklah dibentangkan dalam format yang sesuai seperti jadual, graphical, atau naratif. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Keputusan kestabilan sebenar yang digunakan untuk menyokong tempoh ujian semula yang dicadangkan perlu dimasukkan dalam memberkaskan. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. produk Drug P (atau produk farmaseutikal selesai (FPP))  3.2. Penerangan P.1 dan komposisi FPP (name, dosage form) Keterangan tentang FPP dan kompopengeluaru disediakan. Maklumat yang diberikan hendaklah termasuk, for example: Description of the dosage form The description of the FPP should include the physical description, kekuatan tersedia, mekanisme pelepasan (e.g. serta-merta atau diubahsuai (ditangguhkan atau dilanjutkan)), serta mana-mana ciri-ciri dibezakan lain, e.g.  “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, bujur, film-coated tablets, debossed dengan '50' di satu pihak dan seketika talian di sisi lain. XYZ tablet 100 mg yang dicadangkan boleh didapati sebagai kuning, tablet bersalut filemed tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.” Composition, i.e. senarai semua komponen bentuk dos, dan jumlah mereka atas dasar setiap unit (including overages, if any), fungsi komponen, and a reference to their quality standards (e.g. monograf compendia atau spesifikasi pengilang).  Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan komposisi FPP dan daftar kuantiti setiap komponen secara per unit (e.g. mg per tablet, mg per ml, mg per botol) dan asas peratusan, termasuk kenyataan daripada jumlah berat atau ukuran unit dos. Komponen individu untuk campuran disediakan dalam bilik (e.g. lapisan) perlu dimasukkan dalam jadual di mana berkenaan. Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan hendaklah disenaraikan, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 mg asas bahan aktif = 1.075 mg bahan aktif hydrochloride "). All overages should be clearly indicated (e.g. "mengandungi 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. "Selulosa NF microcrystalline (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Fungsi setiap komponen (e.g. pencair atau pengisi, pengikat, hancur, pelincir, glidant, granulating pelarut, ejen salutan atau pengawet antimikrob) should be stated. Jika excipient yang melaksanakan pelbagai fungsi fungsi yang utama perlu dinyatakan. Komposisi kualitatif, including solvents, perlu disediakan untuk semua komponen proprietari atau campuran (e.g. cengkerang kapsul, colouring, campuran atau dakwat imprinting). Maklumat ini (tidak termasuk pelarut) adalah untuk disenaraikan dalam maklumat produk (e.g. ringkasan ciri-ciri produk, labelling and package leaflet). Keterangan mengiringi termasuk pelarut For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) yang boleh didapati secara komersial atau yang telah dinilai dan dianggap boleh diterima berkaitan dengan lain memberkaskan produk dengan NAFDAC, penerangan ringkas mengenai bahan pencair penyusunan semula(s) shouldUntuk FPPs dibekalkan dengan penyusunan semula pelaruttution diluent(s) yang tidak boleh didapati secara komersial atau belum dinilai dan dianggap boleh diterima berkaitan dengan lain memberkaskan produk dengan NAFDAC, maklumat mengenai pelarut(s) perlu disediakan di bahagian FPP yang berasingan ("3.2.P"), as appropriate.  Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, if applicable The container-closure used for the FPP (dan disertakan pelarut pelarut, if applicable) perlu dihuraikan secara ringkas, with further details provided under 3.2.P.7  Container-closure system, e.g. "Produk ini boleh didapati dalam botol HDPE dengan topi polypropylene (dalam saiz 100-an, 500s dan 1000-an) dan / aluminium foil unit lepuh dos PVC (in packages of 100s) (kad 5 × 2, 10 kad setiap pakej).”  Reference documents: ICH Q6A (6). 3.2. pembangunan Pharmaceutical P.2 (name, dosage form) Bahagian pembangunan Pharmaceutical harus mengandungi maklumat mengenai sistem bekas-penutupandijalankan untuk membuktikan bahawa bentuk dos, penggubalan, manufacturing process, container-closure system, mikrobiologi sifat-sifat dan arahan penggunaan yang sesuai bagi maksud yang dinyatakan di memberkaskan produk. Kajian yang diterangkan di sini dibezakan dsebagaimana yang sesuaikawalan rutin dijalankan mengikut spesifikasi. Additionally, seksyen ini hendaklah mengenal pasti dan menerangkan pembentukan dan proses sifat-sifat (parameter kritikal) yang boleh mempengaruhi kumpulan kebolehulangan, prestasi produk dan kualiti FPP. data dan keputusan daripada kajian tertentu atau artikel yang diterbitkan menyokong boleh dimasukkan dalam atau dilampirkan kepada bahagian pembangunan farmaseutikal. Data tambahan sokongan boleh dirujuk kepada bahagiaproses pembuatanikal atau klinikal yang berkaitan memberkaskan produk. maklumat pembangunan farmaseutikal hendaklah termasuk, at a minimum: takrif profil produk sasaran kualiti (QTPP) kerana ia berkaitan dengan kualiti, keselamatan dan keberkesanan, mempertimbangkan, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, kekuatan dan kestabilan; mengenal pasti sifat-sifat kualiti kritikal berpotensi (Lebih cepat) daripada FPP supaya dapat mengawal secukupnya ciri-ciri produk yang boleh memberi kesan kepada kualiti; perbincangan CQAs potensi API(s), excipients dan sistem bekas-penutupan(s) termasuk pemilihan jenis, gred dan jumlah untuk menyampaikan produk ubat kualiti yang dikehendaki; perbincangan mengenai kriteria pemilihan untuk proses pembuatan dan strategi kawalan yang diperlukan untuk mengeluarkan lot komersil memenuhi QTPP dengan cara yang konsisten. Ciri-ciri ini perlu dibincangkan sebagai sebahagian daripada pembangunan produk menggunakan prinsip-prinsip pengurusan risiko ke atas keseluruhan kitaran hayat produk (ICH Q8). Bagi perbincangan mengenai isu-isu pembangunan farmaseutikal tambahan yang khusus kepada pembangunan rujukan FDCs perlu dibuat kepada seksyen 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 9laluan pentadbiran documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. Komponen P.2.1 daripada FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 bahan farmaseutikal aktif (name, dosage form) Keserasian API dengan excipients disenaraikantambahanperlu dibincangkan. Additionally, Ciri-ciri fizikokimia utama (e.g. kandungan air, kelarutan, particle size distribution, bentuk kerajaan polimorfik atau pepejal) API yang boleh mempengaruhi prestasi FPP perlu dibincangkan. untuk FDCs, keserasian API antara satu sama lain perlu dibincangkan. Ciri-ciri fizikokimia API boleh mempengaruhi kedua-dua keupayaan pengeluaran dan prestasi FPP. Panduan mengenai kajian keserasian disediakan dalam Lampiran 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Selain pemeriksaan visual, keputusan kromatografi (assay, purity) dikehendaki untuk menunjukkan API-API dan API-excipient keserasian. In general, keserasian API-excipient tidak perlu ditubuhkan bagi excipients tertentu apabila bukti disediakan (e.g. di SMPC atau produk risalah) bahawa excipients terdapat di dalam produk pembanding. 3.2. eksipien P.2.1.2 (name, dosage form) Pilihan tempat excipients disenaraikan di 3.2.P.1, tumpuan dan ciri-ciri mereka yang boleh mempengaruhi prestasi FPP perlu dibincangkan berbanding dengan fungsi masing-masing. Apabila memilih excipients mereka yang mempunyai monograf compendia umumnya pilihan dan mungkin diperlukan dalam bidang kuasa tertentu. sumber-sumber lain yang ada untuk maklumat mengenai excipients diterima dan kepekatan mereka, such as the US Food and Drug Administration (FDA) panduan bahan aktif (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. Penggunaan eksipien dalam kepekatan yang luar ditubuhkan julat adalah tidak digalakkan dan secara amnya memerlukan justifikasi. In addition, garis panduan sedia ada harus dirujuk yang membincangkan excipients tertentu yang perlSecara umumn, untuk azocolourants contoh seperti yang disenaraikan dalam EMA Garis Panduan CPMP / 463/00. panduan lain seperti Garis Panduan WHO pada pembangunan ubat gigi: Mata ganjaran yang perlu dipertimbangkan dalam penggubalan (32) boleh memberikan panduan am berguna dalam hal ini. Julat kepekatan atau alternatif untuk excipients biasanya tidak diterima melainkan jika disokong oleh proses sesuai pengesahan data. Where relevant, hasil kajian keserasian (e.g. pada keserasian API amina rendah atau menengah dengan laktosa) perlu dimasukkan untuk mewajarkan pilihan excipients. Maklumat lanjut perlu disediakan di mana perlu (e.g. mengenai penggunaan kentang atau jagung kanji). Mana antioksidan adalah termasuk dalam penggubalan, keberkesanan kepekatan cadangan antioksidan yang harus dibenarkan dan disahkan oleh kajian yang sesuai. pengawet antimikrob dibincangkan dalam 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 produk farmaseutikal Tamat (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 pembangunan Perumusan (name, dosage form) Ringkasan ringkas yang menerangkan pembangunan FPP perlu disediakan, mengambil kira laluan yang dicadangkan pentadbiran dan penggunaan. Perbezaan antara bioavailabiliti atau biowaiver rumusan perbandingan dan penggubalan (i.e. komposisi) diterangkan dalam 3.2.P.1 perlu dibincangkan. Hasil daripada perbandingan dalam kajian vitro (e.g. dissolution) atau in vivo kajian perbandingan (e.g. bioekuivalens) perlu dibincangkan, apabila sesuai. Produk multisource ditubuhkan adalah salah satu yang telah dipasarkan oleh pemohon atau pengilang yang berkaitan dengan berkas untuk sekurang-kurangnya lima tahun dan yang mana sekurang-kurangnya 10 kelompok pengeluaran yang dihasilkan berbanding tahun sebelumnya atau, jika kurang daripada 10 kelompok telah dihasilkan pada tahun sebelumnya, tidak kurang dari 25 kelompok telah dihasilkan dalam tempoh tiga tahun sebelum. For products that meet the criteria of an established multisource product, semua bahagian P.2.2.1 daripada memberkaskan dan QOS-PD perlu disiapkan kecuali P.2.2.1 (a). In addition, semakan kualiti produk perlu disediakan seperti yang digariskan dalam Lampiran 2. Keperluan untuk kajian bioekuivalens perlu diambil kira, for example, apabila merangka pelbagai kekuatan dan / atau apabila produk(s) mungkin tidak layak mendapat biowaiver yang. WHO rujukan dokumen (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) perlu dirujuk. pemarkahan produk mungkin disyorkan atau diperlukan, for example, apabila pemarkahan yang dinyatakan dalam senarai produk comparator disyorkan, atau apabila pembahagian ke dalam dos pecahan yang perlu mengikut posology diluluskan. Jika FPP yang dicadangkan ialah tablet fungsi menjaringkan satu kajian perlu dijalankan untuk memastikan keseragaman dos serpihan tablet. Data yang diberikan di PD perlu mengandungi penerangan tentang kaedah ujian, nilai individu, min dan sisihan piawai relatif (RSD) keputusan. ujian keseragaman (i.e. keseragaman kandungan untuk bahagian split yang mengandungi kurang daripada 5 mg or less than 5% daripada berat unit bahagian dos, atau keseragaman massa untuk situasi lain) yang harus dilakukan pada setiap bahagian berpecah daripada sekurang-kurangnya 10 dipilih secara rawak tablet keseluruhan. As an illustrative example, bilangan unit (i.e. berpecah) akan menjadi 10 bahagian untuk tablet bisected (separuh bahagian tablet dikekalkan untuk ujian) or 10 pihak untuk tablet quadrisect (satu perempat daripada setiap tablet dikekalkSebagai contoh ilustrasikurangnya satu kumpulan setiap kekuatan perlu diuji. Sebaik-baiknya kajian itu perlu meliputi pelbagai nilai kekerasan. Terbelahnya tablet harus dilakukan dengan cara yang akan menjadi wakil yang digunakan oleh pengguna (e.g. dibahagi secara manual dengan tangan). Ujian keseragaman pada bahagian split boleh ditunjukkan secara sekali sahaja dan tidak perlu ditambah spesifikasi FPP(s). Penerangan tablet dalam penentuan FPP dan dalam maklumat produk (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) harupelabelan dan risalah pakej yang. Jika membelah tablet dimaksudkan untuk penyediaan dos pediatrik demonstrasi kandungan keseragaman serpihan tablet yang dikehendaki. Where relevant, pelabelan perlu menyatakan bahawa garis skor adalah hanya untuk memudahkan pecah memudahkan menelan dan tidak membahagikan tablet ke dalam dos yang sama. In vitro dissolution or drug release A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(s) dan penjanaan profil pembubaran. Keputusan kajian mewajarkan pilihan in vitro pembubaran atau syarat pelepasan dadah (e.g. radas, kelajuan putaran dan sederhana) should be provided. Data juga hendaklah dikemukakan untuk menunjukkan sama ada kaedah ini adalah sensitif kepada perubahan dalam proses pembuatan dan / atau perubahan dalam gred dan / atau jumlah excipients kritikal dan saiz zarah di mana berkaitan. Kaedah pembubaran perlu peka dengan sebarang perubahan dalam produk yang akan menyebabkan perubahan dalam satu atau lebih parameter farmakokinetik. Penggunaan ujian titik tunggal atau pelbagai pembubaran harus dibenarkan berdasarkan kelarutan dan / atau pengelasan biofarmaseutikal API. Untuk membubarkan produk pelepasan dalamgera perlahan (e.g. Q = 80% in 90 minutes), titik kali kedua boleh dijamin (e.g. Q = 60Q =n 45 minutes). FPPs diubahsuai-release harus mempunyai yang bermakna dalam kadar pelepasan vitro (dissolution) ujian yang digunakan untuk kawalan kualiti rutin. Sebaik-baiknya ujian ini perlu mempunyai korelasi in vitro-in vivo. Keputusan menunjukkan kesan pH pada profil pembubaran itu hendaklah dikemukakan jika sesuai untuk jenis bentuk dos. Untuk FPPs dilanjutkan-release, syarat-syarat ujian harus ditetapkan untuk meliputi tempoh masa keseluruhan pelepasan dijangka (e.g. sekurang-kurangnya tiga selang ujian pilihan untuk keluaran 12 jam dan selang ujian tambahan untuk tempoh yang lebih lama pelepasan). Salah satu mata ujian perlu pada peringkat awal pelepasan dadah (e.g. dalam jam pertama) untuk menunjukkan ketiadaan dos lambakan. Pada setiap titik ujian, atas dan had yang lebih rendah harus ditetapkan untuk unit individu. Secara umumnya, pelbagai penerimaan di setiap titik ujian pertengahan tidak boleh melebihi 25% atau ± 12.5% nilai yang disasarkan. keputusan pembubaran hendaklah dikemukakan untuk beberapa lot, termasuk mereka yang banyak digunakan untuk farmakokinetik dan bioavailabiliti atau biowaiver kajian. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. overages P.2.2.2 (name, dosage form) Apa-apa overages dalam penggubalan(s) diterangkan dalam 3.2.P.1 harus dibenarkan. Justifikasi yang terlalu tua untuk mengimbangi kehilangan semasa pembuatan perlu disediakan, termasuk maklumat mengenai langkah(s) di mana kehilangan berlaku, sebab-sebab bagi kehilangan dan analisis kumpulan pembebasan data (keputusan assay). Overages semata-mata untuk melanjutkan hayat simpanan daripada FPP secara amnya tidak boleh diterima. 3.2. P.2.2.3 fizikokimia dan sifat-sifat biologi (name, dosage form) Parameter yang berkaitan dengan pelaksanaan FPP, seperti pH, kekuatan ionik, dissolution, redispersion, penyusunan semula, particle size distribution, pengagregatan, polymorphism, sifat-sifat reologi, aktiviti biologi atau potensi, dan / atau aktiviti imunologi, hendaklah dialamatkan. 3.2. pembangunan P.2.3 proses pembuatan (name, dosage form) Pemilihan dan pengoptimuman proses pembuatan yang diterangkan dalam 3.2.P.3.3, khususnya aspek kritikal, perlu dijelaskan. Where relevant, kaedah pensterilan perlu dijelaskan dan dibenarkan. Where relevant, justifikasi pemilihan pemprosesan aseptik atau kaedah pensterilan lain melalui pensterilan terminal perlu disediakan. Perbezaan antara proses pembuatan (es) used to produce comparative bioavailabpolymorphismwaiver batches and the process described in 3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed. For products that meet the criteria of an established multisource product, untuk memenuhi kehendak seksyen P.2.3, seksyen P.2.3 (b) daripada memberkaskan dan QOS-PD perlu diisi dan semakan kualiti produk hendaklah dikemukakan seperti yang digariskan dalam Lampiran 2. Bimbingan yang berikut dikenakan pada semua produk lain yang baginya seksyen P.2.3 sepatutnya siap pada keseluruhannya. Rasional untuk memilih produk farmaseutikal tertentu (e.g. Dosage form, Sistem penghantaran) should be provided. Rasional saintifik untuk pilihan perkilangan, pengisian dan pembungkusan proses yang boleh mempengaruhi kualiti FPP dan prestasi perlu dijelaskan (e.g. granulation basah menggunakan granulator Ricih yang tinggi). hasil kajian tekanan API boleh dimasukkan dalam rasional. Apa-apa kerja pembangunan yang dijalankan untuk melindungi FPP dari kemerosotan juga dimasukkan (e.g. perlindungan daripada cahaya atau lembapan). Rasional saintifik untuk pemilihan, pengoptimuman dan skala-up proses pembuatan yang diterangkan dalam 3.2.P.3.3 perlu dijelaskan, dalam aspek-aspek kritikal tertentu (e.g. Kadar penambahan cecair granulating, dalam fungsi masa dan granulation titik akhir). Perbincangan parameter proses yang kritikal (CPP), kawalan dan keteguhan berkenaan dengan QTPP dan CQA produk perlu dimasukkan (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container-penutupan sistem (name, dosage form) Kesesuaian sistem bekas-penutupan (diterangkan dalam 3.2.P.7) digunakan untuk penyimpanan, transportation (shipping) dan penggunaan FPP perlu dibincangkan. Perbincangan ini perlu mengambil kira, e.g. choice ofpilihan bahanioperlindungan daripada kelembapan dan cahayaian bahan pembinaan dengan bentuk dos (including termasuk penyerapan ke dalam bekas dan larut lesaptan bahan-bahan pembinaan, dan prestasi (seperti kebolehulangan penghantaran dos daripada peranti apabila dibentangkan sebagai sebahagian daripada FPP). Ujian keperluan untuk mengesahkan kesesuaian bekas-penutupan bahan kenalan sistem(s) bergantung kepada bentuk dos dan laluan pentadbiran. The Farmakopeia menyediakan standard yang diperlukan untuk bahan pembungkusan, including, for example, the following: - bekas kaca: -       plastic containers: -       rubber/elastomeric closures: Table 2 menggariskan cadangan umum bagi pelbagai bentuk dos untuk kajian sekali untuk mewujudkan kesesuaian bekas-penutupan bahan perhubungan sistem. Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials           Solid Products Oral Liquid and Topical Products Sterile Products (termasuk Ophthalmics) Description of any additional × treatmentsa × ×        (komponen pensterilan nyahhidrogenan) and of the Extraction studies – × × Interaction   studies – (penghijrahan / sorption) × × Moisture permeability      × (pengambilan) × (usually loss) × (biasanya kehilangan) Light transmission ×b × × × Information should be submitted. – Information does not need to be submitted× aE.g. lapisan tiub, siliconization penyumbat getah, rawatan sulfur ampul atau botol.   bNot required if product has been shown to be photostable. Bagi pepejal bentuk dos oral dan API pepejal, mematuhi peraturan-peraturan mengenai bahan-bahan plastik tersentuh dengan makanan (for example (EU) No. 10/2011 (40)) boleh dianggap boleh diterima. Kesesuaian sistem bekas-penutupan digunakan untuk penyimpanan, transportation (shipping) dan penggunaan mana-mana produk pengangkutanaupenghantaranroses (e.g. pracampur atau pukal FPP) juga perlu dibincangkan. peranti adalah dikehendaki disertakan dengan sistem bekas-penutupan bagi pentadbiran cecair oral atau pepejal (e.g. solutions, emulsions, penggantungan dan serbuk atau granul), setiap kali pakej yang disediakan untuk pelbagai dos. In accordance with the Ph.Int. Umum persediaan bab cecair untuk kegunaan oral: '' Setiap dos dari bekas pelbagai dos ditadbir melalui peranti yang sesuai untuk mengukur jumlah yang ditetapkan. Peranti ini biMengikut Ph.Int yangjilid 5 ml atau gandaan daripadanya, atau picagari oral untuk jumlah lain atau, untuk titik oral, a suitable dropper.’’ For a device accompanying a multi-dose container, hasil kajian yang perlu disediakan yang menunjukkan kebolehulangan peranti (e.g. penghantaran konsisten daripada jumlah yang dicadangkan), biasanya pada dos yang dimaksudkan yang paling rendah. A sampel peranti harus disediakan dengan Modul 1. 3.2. P.2.5 Mikrobiologi sifat-sifat (name, dosage form) Di mana sesuai, sifat-sifat mikrobiologi bentuk dos yang perlu dibincangkan, including, for example, rasional kerana tidak melaksanakan ujian mikrob had untuk produk bukan steril dan pemilihan dan keberkesanan sistem pengawet dalam produk yang mengandungi bahan pengawet antimikrob. For sterile products, integriti sistem bekas-penutupan untuk mengelakkan pencemaran mikrob hendaklah dialamatkan. Jika suatu pengawet antimikrob termasuk dalam penggubalan, jumlah yang digunakan hendaklah dibenarkan oleh penyerahan hasil kajian pada produk dirumuskan dengan kepekatan yang berbeza pengawet(s) untuk menunjukkan kepekatan kurangnya perlu tetapi masih berkesan. Keberkesanan ejen itu harus dibenarkan dan disahkan oleh kajian yang sesuai (e.g. USP atau Ph.Eur. bab umum mengenai pengawet antimikrob) menggunakan batch FPP. Jika had yang lebih rendah untuk kriteria penerimaan yang dicadangkan untuk cerakin pengawet adalah kurang daripada 90.0%, keberkesanan ejen itu perlu diwujudkan dengan sekumpulan FPP mengandungi kepekatan pengawet antimikrob yang sepadan dengan kriteria penerimaan cadangan yang lebih rendah. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, NTermasuknnex 2, 2009), satu kumpulan kestabilan utama FPP perlu diuji untuk keberkesanan pengawet antimikrob (selain daripada kandungan pengawet) di dicadangkan hayat simpanan untuk tujuan pengesahan, tidak kira sama ada terdapat perbezaan antara keluaran dan shelflife kriteria penerimaan untuk kandungan pengawet. 3.2. P.2.6 Keserasian (name, dosage form) Keserasian FPP dengan penyusunan semula pelarut(s) atau peranti dos (e.g. hujan API dalam larutan, sorption atas kapal suntikan, stability) hendaklah dialamatkan kepada menyediakan maklumat yang sesuai dan sokongan untuk pelabelan. Mana peranti yang diperlukan untuk cecair oral atau pepejal (e.g. solutions, emulsions, penggantungan dan serbuk atau granul bagi penyusunan semula itu) yang bertujuan untuk diberikan serta-merta selepas ditambah kpenyelesaiananti, kajian keserasian yang disebut dalam perenggan yang berikut tidak diperlukan. mana steril, produk semula adalah untuk terus dicairkan, keserasian harus ditunjukkan dengan semua bahan pencair atas pelbagai pencairan dicadangkan dalam pelabelan. Kajian-kajian ini sebaik-baiknya hendaklah dilakukan ke atas sampel yang berumur. Mana pelabelan itu tidak menyatakan jenis bekas, keserasian (berkenaan dengan parameter seperti rupa, pH, assay, tahap produk degradasi individu dan jumlah, zarah kelihatan sub dan bahan boleh ekstrak daripada komponen pembungkusan) hendaklah diterjemahkan dalam kaca, PVC dan bekas polyolefin. However, jika satu atau lebih banyak kontena dikenal pasti dalam pelabelan, keserasian bahan tambah perlu ditunjukkan hanya dalam bekas yang dinyatakan. Kajian hendaklah meliputi tempoh penyimpanan yang dilaporkan dalam pelabelan (e.g. 24 jam di bawah suhu bilik dikawal dan 72 jam di bawah penyejukan). Mana pelabelan menentukan bersama pentadbiran dengan FPPs lain, keserasian harus ditunjukkan berkenaan dengan FPP ibu serta FPP bersama ditadbir (i.e. selain daripada yang dinyatakan di atas parameter lain untuk campuran, assay dan kemerosotan tahap setiap FPP bersama ditadbir hendaklah dilaporkan). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Manufacturer(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, pelabelan dan ujian hendaklah disenaraikan. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. pembuatan perantaraan), this should be clearly indicated (WHO good distribution practices for pharmaceutical products). Senarai pengeluar atau syarikat perlu menentukan alamat sebenar pengeluaran atau pembuatan tapak(s) involved (including block(s) and unit(s)), rather than the administrative offices. Untuk campuran API dengan excipient yang, pengadunan API dengan excipient itu dianggap sebagai langkah pertama dalam pembuatan produk akhir dan, therefore, campuran tidak jatuh di bawah definisi API. Pengecualian hanya dalam kes-kNamanaalamatdadan tanggungjawab setiap pengeluar, untuk campuran API, pendan setiap tapak pengeluaran dicadangkan atau kemudahan terlibat dalam pembuatan dan ujian perlu disediakangkKemudahan yang terlibat dalam sektor perkilangan dpembungkusangian ini. A kebenaran pembuatan sah untuk peJika syarikat-syarikat terP.3 Pembuatanrtanggungjawab hanya untuk langkah-langkah tertentuh dikemukakan untuk menunjukkan bahawa ini perlu dinyatakan dengan jelassenkan mengikut termasuk kontraktorule 1, 1.2.2). Bagi setiap laman web di mana langkah pengeluaran utama(s) dijalankan, when applicable, melampirkan sijil WHterbabitGMtermasuk blokkan dan unitak berbukannya pejabat pentadbiranilan WHO kepada kualiti produk farmaseutikal bergerak dalam perdagangan antarabangsa (Module 1, 1.2.2). Justifikasi untuk apa-apa perbezaan kepada produk di negara ini atau negara-negara yang mengeluarkan perakuan WHOtype yang(s) Apabila terdapat perbezaan di antara produk yang mana permohonan ini dikemukakan dan dipasarkan dalam negara atau negara-negara yang menyediakan sijil WHO-jenis(s), ia adalah perlu untuk menyediakan data untuk menyokong kebolehgunaan sijil(s) walaupun terdapat perbezaan. Bergantung kepada kes, ia mungkin perlu untuk menyediakan data pengesahan sebagai contoh perbezaan di dalam laman web pembuatan, spesifikasi dan formulasi. Ambil perhatian bahawa hanya perbezaan kecil mungkin boleh diterima. Perbezaan dalam pelabelan bekas perlu biasanya tidak wajar.  Regulatory situation in other countries A listing should be provided of the countries in which this product has been granted a marketing authorization, produk ini telah ditarik balik dari pasaran dan / atau permohonan ini untuk pemasaran telah ditolak, ditunda atau ditarik balik (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 dan tidak. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Batch formula (name, dosage form) Formula batch perlu disediakan yang merangkumi senarai semua komponen bentuk dos yang akan digunakan dalam proses pembuatan, jumlah mereka atas dasar setiap batch, including overages, and a reference to their quality standards. Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk merumuskan formula kumpulan daripada FPP bagi setiap dicadangkan saiz kelompok komersial dan untuk menyatakan kuantiti setiap komponen secara satu kumpulan, termasuk kenyataan daripada jumlah berat atau ukuran kumpulan. Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan perlu dimasukkan, including those that may not be added to every batch (e.g. actermasuk overagesepada standard kualiti merekag processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 kg asas bahan aktif = 1.075 kg bahan aktif hydrochloride "). All overages should be clearly indicated (e.g. "Mengandungi 5 kg (sepadan dengan orang-orang yang boleh dikeluarkan semasa pemprosesannufacturing lossedan mana-mana orang lainponents should be declared by their properJika FPP dirumuskan menggunakan moiety yang aktifP,maka komposisi untuk bahan aktif hendaklah dinyatakan dengan jelas. "Selulosa NF Microcrystalline (PH 102)”) and special technical characterSemua overages hendaklah dinyatakan dengan jelaslubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Keterangan prosterlalu tua API untuk mengimbangi kerugian pembuatan "ajaKomponen perlu diisytiharkan dengan nama-nama yang betul atau bersama merekamestandard kualiti bahan-bahan memasuki proses. Langdan Ph.Eurh kritikal dan titik di mangred merekakawalan, ujian pertengahan atau kawalan proPHk akhir didan ciri-ciri teknikal khasgan narlyophilized pmicronizedteterlarut atau beremulsimewakili urutan langkah-langkah yang dijalankan dan skala pengeluaran juga perlu disediakan. proses Novel atau teknologi dan operasi pembungkusan yang secara langsung menjejaskan kualiti produk hendaklah dihuraikan dengan tahap yang lebih terperinci. peralatan perlu, at least, dikenal pasti mengikut jenis (e.g. mesin pengisar, dalam talian homogenizer) dan keupayaan kerja, where relevant.  Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, seperti masa, temperature, atau ph. nilai angka yang berkaitan boleh dikemukakan sebagai pelbagai jangkaan. julat berangka untuk langkah-langkah kritikal harus dibenarkan dalam Seksyen 3.2.P.3.4. Dalam kes-kes tertentu, keadaan persekitaran (e.g. kelembapan yang rendah untuk produk yang riang gembira) should be stated. Maksimum memegang masa untuk pukal FPP sebelum akhir pembungkusan perlu dinyatakan. Kali pegangan perlu disokong oleh penyerahan data kestabilan jika lebih lama daripada 30 days. Dengan FPP aseptically diproses, penapisan steril pukal dan mengisi ke dalam bekas yang terakhir sebaik-baiknya hendaklah dilakukan secara berterusan; bilahendaklah dinyatakangan harus dibenarkan. Cadangan untuk pemprosesanhariula bahan hendaklah dibenarkan. Apa-apa data untuk menyokong justifikasi ini pesuhudirujuk atau difailkan dalam seksyen ini (3.2.P.3.3). Maklumat di atas perlu diringkaskan dalam template QOS-PD dan harus mencerminkan pengeluaran kelompok komersial yang dicadangkan. Lihat Glosari (seksyen 2) untuk definisi juruterbang-besaran dan kelompok pengeluaran berskala. Untuk pembuatan produk steril, kelas (e.g. A, B atau C) kawasan hendaklah dinyatakan bagi setiap aktiviti (e.g. mengkompaun, mengisi dan menutup), serta parameter pensterilan, termasuk peralatan, sistem bekas-penutupan dan pensterilan terminal. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. Kawalan P.3.4 langkah kritikal dan perantaraan (name, dosage form) Critical steps: Ujian dan kriteria penerimaan perlu disediakan (dengan justifikasi, including experimental data) dilakukan pada langkah-langkah kritikal yang dikenal pasti dalam 3.2.P.3.3 proses pembuatan, untuk memastikan bahawa proses ini dikawal.  Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Contoh kawalan berkenaan dalam proses termasuk: granulations: moisture (had dinyatakan sebagai pelbagai), blend uniformity (e.g. tablet dos rendah), ketumpatan pukal dan ditoreh dan taburan saiz zarah; produk oral pepejal: purata berat, weight variation, hardness, ketebalan, kerapuhan, dan perpecahan diperiksa secaraP.3.3ala sepanjang mampatan, weight gain during coating; Semi-pepejal: viscosity, kehomogenan, pH; Transdermal dosage forms: assay campuran API-adhesive, weight per area of coated patch without backing; inhaler dos bermeter: meMaklumat mengenai kualiti dan kawalan perantaraan diasingkan semasa proses tersebut peAlu disediakanPI-excipient,kelembapane, Perubahan berat secara individu terkandung dos seperti kapsul atau lepuh; cecair: pH, graviti tertentu, kejelasan penyelesaian; Parenterals: appearance, kejelasan, mengisi jumlah atau berat, pH, menapis ujian integriti, zarah, bocor ujian ampul, prefiltration dalangkah-langkah kritikalensterilan ujian bioburden. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Proses pengesahan dan / atau penilaian (name, dosage form) Penerangan, dokumentasi, dan keputusan pengesahan dan / atau penilaian kajian perlu disediakan untuk langkah-langkah kritikal atau asai kritikal yang digunakan dalam proses pembuatan (e.g. pengesahan proses pensterilan atau pemprosesan aseptik atau mengisi). penilaian keselamaQ8n Viral hendaklah diberi di 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, semakan kualiti produk seperti yang digariskan dalam Lampiran 2 boleh dikemukakan sebagai ganti maklumat di bawah. Maklumat berikut perlu disediakan untuk semua produk-produk lain: 1.     a copy of the process validation protocol, khusus untuk FPP ini, teUntuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource ditubuhkanngeluaran skala FPP ini akan tertakluk kepada bakal pengesahan mengikut protokol di atas. Pemohon hendaklah mengemukakan komitmen bertulis bahawa maklumat daripada kajian ini boleh didapati untuk pengesahan selepas pra-kelayakan oleh pasukan pemeriksaan NAFDAC; 3.     if the process validation studies have already been conducted (e.g. untuk produk steril), salinan laporan proses pengesahan hendaklah diberi di PD sebagai ganti 1. and 2. di atas. Salah satu bentuk yang paling praktikal proses pengesahan, terutamanya untuk produk nonsterile, adalah ujian akhir produk setakat yang lebih besar daripada yang diperlukan dalam kawalan kualiti rutin. Ia mungkin melibatkan persampelan yang menyeluruh, jauh di luar yang menyeru dalam kawalan kualiti rutin dan ujian spesifikasi kawalan kualiti biasa dan sering untuk parameter tertentu sahaja. Thus, misalnya, beberapa ratus tablet setiap kumpulan boleh ditimbang untuk menentukan unit dos keseragaman. Keputusan dianalisis secara statistik untuk mengesahkan "normal" pengagihan dan untuk menentukan sisihan piawai daripada berat purata. had keyakinan keputusan individu dan untuk kumpulan kehomogenan juga dianggarkan. jaminan kuat adalah dengan syarat bahawa sampel yang diambil secara rawak akan memenuhi keperluan peraturan jika had keyakinan baik dalam spesifikasi cBegitu juga Similarly, pensampelan dan ujian meluas boleh dilaksanakan dengan mengambil kira apa-apa keperluan kualiti. In addition, peringkat pertengahan boleh disahkan dengan cara yang sama, e.g. berpuluh-puluh sampel itu boleh dicerakin secara berasingan untuk mengesahkan percampuran atau granulation peringkat dos rendah pengeluaran tablet dengan menggunakan ujian kandungan keseragaman. ciri-ciri produk tertentu mungkin kadang-kadang dapat skip diuji. Thus, zarah subvisual dalam persediaan parenteral yang ditentukan oleh alat-alat elektronik, atau tablet atau kapsul diuji untuk profil pembubaran mereka jika ujian itu tidak dilakukan pada setiap batch. Di mana julat saiz kelompok yang dicadangkan, ia perlu menunjukkan bahawa variasi dalam saiz kumpulan tidak akan buruk mengubah ciri-ciri produk siap. Adalah dijangkakan bahawa mereka parameter yang disenaraikan dalam skim pengesahan berikut akan perlu disahkan semula sekali lagi skala-up adalah dicadangkan selepas pra-kelayakan. Protokol proses pengesahan hendaklah termasuk, but not be limited to, the following: A merujuk kepada dokumen pengeluaran induk semasa; Perbincangan peralatan kritikal; Parameter proses yang boleh menjejaskan kualiti FPP (parameter proses kritikal (CPPs)) termasuk eksperimen cabaran dan operasi mod kegagalan; Butiran pensampelan: titik persampelan, peringkat persampelan, kaedah persampelan dan pelan pensampelan (termasuk skema pengisar atau penyimpanan tong untuk ujian keseragaman campuran akhir); Parameter ujian dan kriteria peneCPPan termasuk dalam proses dan spesifikasi keluaran dan profil pembubaran perbandingan kelompok pengesahan terhadap kumpulan(es) digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian; Prosedur analisis atau rujukan kepada bahagian yang sesuai(s) daripada memberkaskan; Kaedah untuk rakaman dan keputusan penilaian; –  the proposed timeframe for completion of the protocol. Pembuatan FPPs steril perlu mengambil tempat di kawasan pembuatan yang dikawal dengan baik (e.g. persekitaran yang dikawal ketat menggunakan prosedur sangat dipercayai dan dengan kawalan inprocess sesuai). Penerangan terperinci syarat-syarat ini, prosedur dan kawalan perlu disediakan, bersama-sama dengan salinan sebenar prosedur operasi standard untuk yang berikut: basuh, rawatan, pensterilan dan nyahhidrogenan bekas, penutupan dan peralatan; Penapisan penyelesaian; proses Lyophilization; ujian leaker daripada ampul diisi dan dimeterai; - pemeriksaan akhir produk; - kitaran pensterilan. Proses pensterilan digunakan untuk memusnahkan atau membuang mikroorganisma mungkin proses yang paling penting dalam pembuatan FPPs parenteral. Proses ini boleh menggunakan haba lembap (e.g. wap), haba kering, penapisan, pensterilan gas (e.g. Etilena Oksida) atau sinaran. Ia harus diperhatikan bahawa pensterilan wap terminal, apabila praktikal, dianggap sebagai kaedah pilihan untuk memastikan kemandulan FPP akhir. Therefore, justifikasi saintifik untuk memilih mana-mana kaedah lain pensterilan perlu disediakan. Proses pensterilan hendaklah dihuraikan secara terperinci dan bukti perlu disediakan untuk mengesahkan bahawa ia akan menghasilkan produk yang steril dengan tahap kebolehpercayaan yang tinggi dan sifat-sifat fizikal dan kimia serta keselamatan FPP tidak akan terjejas. Butiran seperti pelbagai Fo, julat suhu dan puncak tinggal masa untuk FPP dan sistem bekas-penutupan perlu disediakan. Walaupun kitaran autoklaf taraf 121 ° C untuk 15 minit atau lebih tidak perlu rasional terperinci, justifikasi tersebut perlu disediakan untuk kitaran suhu dikurangkan atau kitaran suhu tinggi dengan masa pendedahan dipendekkan. Jika etilena oksida digunakan, kajian dan kriteria penerimaan perlu mengawal tahap sisa oksida etilena dan sebatian yang berkaitan. Sebarang penapis yang digunakan hendaklah disahkan berkenaan dengan saiz liang, keserasian dengan produk, ketiadaan bahan boleh ekstrak dan kekurangan penjerapan API atau mana-mana komponen. Untuk mengesahkan pemprosesan aseptik produk parenteral yang tidak boleh maut disterilkan, ujian proses simulasi perlu dijalankan. Ini melibatkan bekas mengisi dengan budaya media dalam keadaan biasa, diikuti oleh pengeraman. Rujuk NAFDAC atau WHO GMP garis panduan semasa untuk maklumat. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. P.4.1 Spesifikasi (name, dosage form)  The specifications for excipients should be provided. Spesifikasi daripada pemohon atau pengilang FPP perlu disediakan untuk semua excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), mereka yang tidak boleh didapati dalam FPP akhir (e.g. solvents) dan mana-mana orang lain yang digunakan dalam proses pICH Q8an (e.gQ9niQ10gen or silicon for stoppers). Jika standard yang dituntut untuk excipient yang merupakan standard compendia diiktiraf secara rasmi, ia adalah mencukupi untuk menyatakan bahawa excipient diuji mengikut keperluan piawaian yang, bukannya semula spesifikasi dtermasuk orang-orang yang tidak boleh ditambah kepada setiap kelompokecara rasid dan alkalidard yang dituntut untuk excipient yang merupakan standard bukan compendia- (e.g. dalam bilik standard) atau termasuk ujian yang adalah nitrogen atau silikon untuk penyumbat terdapat dalam monograf compendia yang diiktiraf secara rasmi, salinan spesifikasi untuk excipient perlu disediakan. Untuk produk dikemukakan kepada NAFDAC untuk pendaftaran, hanya excipients dengan monograf farmakope diiktiraf secara rasmi boleh digunakan. Pengecualian boleh dibenarkan. Upelarutipients asal asli, ujian had mikrobial perlu dimasukkan dalam spesifikasi. Skiptesting boleh diterima jika dibenarkan (penyerahan keputusan yang boleh Kawalan P.4 excipientsngeluaran). Untuk minyak yang berasal daripada tumbuhan (e.g. minyak kacang soya atau minyak kacang tanah) ketiadaan aflatoksin atau biosid harus ditunjukkan. Warna-warna yang dibenarkan untuk digunakan adalah terhad kepada yang disenaraikan dalam "excipients farmaseutikal Jepun", Kesatuan Eropah (EU) "Senarai warna makanan yang dibenarkan", dan FDA "Pemandu bahan aktif". Bagi campuran proprietari, lembaran produk pembekal dengan penggubalan kualitatif hendaklah dikemukakan, sebagai tambahan kepada spesifikasi pengilang FPPUSntuk produk, termasuk ujian pengenalan. untuk perisa, komposisi kualitatif hendaklah dikemukakan, serta pengisytiharan bahawa excipients mematuhi peraturan-peraturan makanan (e.g. Amerika Syarikat atau EU peraturan). Maklumat yang dianggap sulit boleh dikemukakan terus kepada NAFDAC oleh pembekal yang perlu membuat rujukan dalam surat penutup untuk produk berkaitan tertentu. pensijilan lain yang berisiko komponen yang dikehendaki atas dasar kes demi kes. Jika pembersihan tambahan dijalankan excipients boleh didapati secara komersial, butir-butir proses penulenan dan spesifikasi diubahsuai hendaklah dikemukakan. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 prosedur Analisis (name, dosage form) Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji excipients perlu disediakan, where appropriate. Salinan prosedur analisis dari monograf compendia diiktiraf secara rasmi tidak perlu dikemukakan. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Pengesahan prosedur analitikal (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji excipients perlu disediakan, where appropriate. Salinan maklumat pengesahan analisis secara amnya tidak dikemukakan untuk ujian excipients, kecuali pengesahan kaedah in-house di mana sesuai. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Justifikasi spesifikasi (name, dosage form) Justifikasi spesifikasi excipient dicadangkan perlu disediakan, where appropriate. Perbincangan tentang ujian yang menjadi tambahan kepada orang-orang yang terdapat dalam monograf compendia yang diiktiraf secara rasmi perlu disediakan. 3.2. Eksipien P.4.5 yang berasal dari manusia atau haiwan (name, dosage form) Untuk excipients yang berasal dari manusia atau haiwan, maklumat perlu disediakan mengenai ejen kebetulan (e.g. sumber, specifications, Huraian ujian yang dilakukan, dan data keselamatan virus) (details in 3.2.A.2). Eksipien berikut perlu diberi perhatian dalam seksyen ini: gelatin, fosfat, asid stearik, magnesium stearat dan stearat lain. Jika excipients adalah yang berasal daripada tumbuhan suatu akuan mengenainya ini memadai. Untuk excipients yang berasal dari haiwan, surat pengesahan perlu disediakan mengesahkan bahawa excipients digunakan untuk mengeluarkan FPP adalah tanpa risiko ejen penghantaran untuk encephalopathies spongiform haiwan. Bahan-bahan yang berasal dari haiwan harus dielakkan seboleh mungkin. Apabila ada yang CEP menunjukkan TSE-pematuhan perlu disediakan. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. excipients P.4.6 Novebutiran dalam 3.2.A.2rm) untuk excipient(s) digunakan buat kali pertama dalam FPP atau melalui laluan baru pentadbiran, butiran lengkap pembuatan, pencirian, dan kawalan, dengan rujukan silang untuk menyokong data keselamatan (bukan klinikal dan / atau klinikal) perlu disediakan mengikut API dan / atau format FPP (butiran dalam 3.2.A.3). excipients Novel tidak diterima oleh NAFDAC. Bagi maksud garis panduan ini, yang excipient novel adalah salah satu yang tidak digunakan (pada tahap yang sama dan melalui laluan yang sama pentadbiran) dalam produk yang diluluskan oleh SRA atau oleh WHO. 3.2. Kawalan p.5 daripada FPP (name, dosage form)  3.2. P.5.1 Spesifikasi(s) (name, dosage form) The specification(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: '' Senarai ujian, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be consideredSalinan lengkap CEPedtermasuk apa-apa lampiranspperlu disediakan dalam Modulwa API dan / atau FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptaSebagaimana yang ditakrifkan dalam garis panduan Q6A ICH iniitspesifikasi adalahards that are proposed anRujukan kepada prosedur dan kriteria penerimaan sesuaiyang had berangkacijulatonatau kriteria lain untuk ujian diterangkan bIa menetapkan set kriteria yang API atau FPP hendaklah mematuhi dianggap boleh diterima untuk tujuan penggunaanpersonnel (i.e. the person in charge of the quality control orapabila diuji mengikut prosedur analisis yang disenaraikanPDakan memenuhi kriteria penerimaan disenaraikannyatakan: selepas bungkusan FPP (pelepasan) dan pada akhir rak-hidup. Spesifikasi perlu dirumuskan mengikut jadual dalam template QOS-PD termasuk ujian, acceptance criteria and analytical procedures (jenis senarai, sources and versions for the methods). Standard diisytiharkan oleh pemohon boleh menjadi bertarikh dan ditandatangani oleh kakitangan yang diberi kuasai (e.g.orang yang menjaga kawalan kualiti atau jaminan kualiti jabatanNoperlu disediakan di PD versi (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Untuk prosedur analisis, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visuakriteria penerimaan dan prosedur analisise origin of the sumber dan versi untuk kaedahh.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. garis patau di-rumah menggariskan cadangstandard beberapa ujian universal dan khusus dan kriteria untuknombor semakan dan / atau tarikhh termasuk, at a minimum, ujian untuk penampilan, identification, assay, purjenis yang harus menunjukkan jenis prosedur analisis yang digunakanss on dvisual hardnesspengilangr merujuk kepada asal-usul prosedur analisisyang berkenaaBP pJPgestearatdan assay pUSPalam bildan versi kimia nombor kod / versi / tarPh.Int.had mikrobperlu disediakan untuk tujuan kawalan versi ujian tertentu yang tidak dinyatakan oleh garis panduan Q6A ICH ini: ▪ tetap dos FPPs gabungan (FDC-FPPs): kaedah analipembubaranleh membezakan kesucian API di hadapan API yang lain(s) perlu dibangunkan dan disahkan, kriteria penerimaan untuk produk degradasi perlu diwujudkan dengan merujuk kepada API mereka berasal dari. Jika bendasing yang terhpengenalantindak balas kimia antara dua atau lebih API, had penerimaan perlu secara umum dikira dengan merujuk kepada kes yang paling teruk (API dengan kawasan yang lebih kecil bawah lengkung). Alternatif kandungan bendasing seperti itu boleh dikira berhubung dengan piawai rujukan mereka, Ujian dan had untuk kandungan keseragaman diperlukan bagi setiap API hadir dalam FPP kurang daripada 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Untuk API(s) hadir pada ≥ 5 mg dan ≥ 5% of the weight of the dosage unit, ujian dan had untuk Perubahan berat badan boleh ditubuhkan sebagai ganti ujian keseragaman kandungan; produk diubahsuai-release: kaedah pelepasan API bermakna; Penyedutan dan hidung produk: konsisten dos dihantar (sepanjang penggunaan produk), zarah atau titisan profil taburan saiz (setanding dengan produk yang digunakan dalam dalam kajian vivo jika berkenaan) dan jika berkenaan untuk bentuk dos, kandungan lembapan, Kadar kebocoran, had mikrob, assay pengawet, kemandulan dan kehilangan berat badan; suppositories: uniformity of dosage units, mkeseragaman unit dosdosage forms: kulit atau daya ricih, bermakna berat per unit luas dan pembubaran. Melainkan jika terdapat justifikasi yang sesuai, had yang boleh diterima bentuk Transdermal dospada FPP dalam spesifikasi keluaran adalah ± 5% tuntutan label (i.e. 95.0-105.0%). Untuk produk seperti tablet, kapsul dan suppositories mana ujian untuk keseragaman persediaan satu dos diperlukan, ujian dan had untuk kandungan keseragaman diperlukan apabila API itu hadir di FPP kurang daripada 5 mg or less than 5% of tdaripada berat unit dosherwise, ujian untuk keseragaman massa boleh digunakan. Skip ujian boleh diterima untuk parameter seperti pengenalan bahan-bahan pewarna dan had mikrob, apabila dibenarkan oleh penyerahan hasil sokongan diterima untuk lima kelompok pengeluaran. Apabila justifikasi untuk skip ujian telah diterima spesifikasi hendaklah termasuk nota kaki, menyatakan, at a minimum, berikut keperluan skip ujian: sekurang-kurangnya setiap batch kesepuluh mg atau kurang daripadarangnya satu kumpulan setiap tahun diuji. In addition, untuk parameter ketakat leburnjukkan seperti had mikrob, ujian akan dilakukan pada keluaran dan pada akhir rak-hidup semasa kajian kestabilan. Sebarang perbezaan antara keluaran dan rak-hidup ujian dan kriteria penerimaan hendaklah dinyatakan dengan jelas dan dibenarkan. Perhatikan bahawa perbezaan tersebut untuk parameter seperti pembubaran biasanya tidak diterima. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 prosedur Analisis (name, dosage form) Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji FPP perlu disediakan. Salinan prosedur analisis dalaman digunakan semasa pembangunan farmaseutikal (jika digunakan untuk menjana keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Kecuali diubahsuai ia tidak perlu untuk menyediakan salinan prosedur analisis yang dinyatakan dalam compendia diiktiraf secara rasmi. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan prosedur analisis yang digunakan untuk menentukan cerakin, related substances and dissolution of the FPP. Rujuk kepada bahagian 3.2.S.4.2 garis Sebagai tambahan untuk panduan tambahan mengenai prosedur analitikal. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Pengesahan prosedur analitikal (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, untuk prosedur analisis yaboleh didapati di 2.3.R bahagian Maklumat Serantau QOS-PDpengesahan untuk prosedur analistermasuk data eksperimen pembangunan farmaseutikal (jika digunakan untuk menyokong keputusan ujian yangserta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin perlu disediakanesting should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, dan kaedah GC) boleh didapmaklumat pengesahan analisiswilayahnya QOSPD yang (i.e. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat pengesahan prosedur analisis yang digunakan untuk menentukan cerakibahan-bahan yang berkaitan dan pembubaran FPPFPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary.Jadual untuk merumuskan beberapa prosedur analisis yang berbeza dan maklumat pengesahan from a specific manuHPLC assay dan junub kaedaherolehi daripada sumber-sumber yang berbeza boleh mengandungi kekotoraR.2an / atau produk degradasi atau excipients yang tidak dianggap semasa pembangunan monograf. Therefore, Cara monograf dan compendia yang(s) harus ditunjukkan sesuai untuk kawalan FPP yang dicadanSeperti yang diiktiraf oleh pihak berkuasa dan Farmakopeia sendiriahpengesahan kaedah compendia boleh perlun Kaedah compendia seperti yang diterbitkan biasanya disahkan berdasarkan API atau berasal FPP dari pengilang tertentuerkaitan yang tidak dinyatakan dalam monograf, pengesahan penuh dengan kaedah yang dijangka berkenaan dengan bahan-bahan yang berkaitan. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. untuk cerakin atau dengan sebatian yang berkaitan), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Untuk kaedah bagi penentuan sebatian yang berkaitan, menganalisis sampel itu harus plasebo berduri dengan sebatian yang berkaitan pada kepekatan Jika standard compendia diiktiraf secara rasmi dituntut dan kaedah dalaman digunakan sebagai ganti kaedah compendia yangangan kelompok dan keputusan analisis kumpulan perlu kesetaraan dalaman dan compendia kaedah harus ditunjukkanukIni boleh dicapai dengan melakukan salinan analisis satu sampel oleh kedua-dua kaedah dan menyediakan hasil daripada kajian, batch size, tarikh dan tapak pengeluaran dan penggunaan (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, kajian pra-klinikal dan klinikal (if relevant), stability, pilot, skala-up dan, if available, proOleh itucale batches). keputusan analisis yang dihasilkan oleh syarikat yang bertanggungjawab untuk melepaskan kumpulan daripada FPP (umumnya pemohon atau pengilang FPP, if different from the applicant) perlu jika berbeza daripada pemohonripada dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, atau dalam hal suatu rumit[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a secondkestabilanich may be smaller (e.g. for solid orakelompok pengeluaran berskalar 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Keputusan harus termasuk orang-ujian ke atas kumpulan (es) used in the compjuruterbangve bioavailability or biowaiver studies. Salinan sijil analisis bagi kelompok ini perlu disediakan di PD dan syarikat yang bertanggungjawab untuk menjana keputusan ujian perlu dikenal pasti. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Perbincangan harus merangkumi julat keputusan analisis, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. "Tahap produk degradasi A adalah di antara 0.2 to 0.4 %”). Dissoludigunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan-dua purata dan julat keputusan individu. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be providindividu dan jumlah ujian junub dan ujian eseiaraiini adalahperlu memastikan bahawa keputusan berangka sebenar disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi"sage form) Maklumat mengenai pencirian kekotoran pe" disediakan, jika tidak diberikan sebelum ini dalam "3.2.S.3.2 Kekotoran&quotCadangan untuk menjalankan dan menilai profil pembubaran perbandingan boleh didapati di Lampiran mereka dari bangsa-kekotoran yang dikenal pasti dalam Perbincangan dan justifikasi perlu disediakan bagi apa-apa analisis yang tidak lengkap dengan API lain (FDCs), excipients atau sistem bekas-penutupan) dan FPP kekotoran proses yang berkaitan (e.g. pelarut sisa dalam proses pembuatan untuk FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Justifikasi spesifikasi(s) (name, dosage form) Justifikasi spesifikasi FPP yang dicadangkan(s) should be provided. Satu perbincangan perlu disediakan pada peninggalan atau kemasukan ujian tertentu, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi telah diubahsuai atau diganti, perbincangan yang perlkepadadimasukkan. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. produk degradasi atau pembangunan kaedah pembubaran) mungkin telah dibincangkan dalam bahagian-bahagian Q3Cn PD dan kamu tidak perlu diulangi di sini, although a cross-reference should be provided. ICevolusi ujiank untuk pembangunan spesifikasi untuk FPPs. 3.2. dan perbezaan dari standard compendia yang diiktiraf secara rasmit mengenai piawai rujukan atau bahan-bahan rujukan yang digunakan untuk ujian daripada FPP perlu disediakan, jika tidak dJustifikasi untuk ujian tertentu2prosedur dan kriteria penerimaan analisis Lihat bahagian 3.2.S.5 untuk maklumat yang perlu disediakan pada piawai rujukan atau bahan-bahan. Maklumat perlu disediakan atas bahan rujukan produk walaupun rujukan silang perlu disediakan.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. Ms 7 sistem Container-penutupan (name, dosage form) Keterangan tentang sistem bekas-penutupan perlu disediakan, termasuk identiti bahan pembinaan setiap komponen pembungkusan rendah dan spesifikasi. The specifications should include description and identification (dan dimensi kritikal, denperlu disediakana sesuai). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. orang-orang yang tidak memberi perlindungan tambahan atau beribadah untuk menyampaikan produk), only a brief description should be provided. For functional secondary pSpesifikasi hendaklah termasuk penjelasan dan pengenalan Suitability information should be located in 3.2.P.2. Garikaedah bukan compendiambdengan pengesahanproduk farmaseutikal (18) dan FarmakopeiaUntuk bukan fungsi komponen pembungkusan menengahadangan mengenai maklumat pembungkusan untuk FPPs. penerangan, bahan-bahan pembinaan dan spesifikashanya penerangan ringkas perlu disediakanbuUntuk fungsi komponen pembungkusan menengahedmaklumat tambahan perlu disediakanalam hubungan secara langsung dengan bentuk dos (e.g. bekas, penutupan, liner, bahan pengering dan pengisi); Digunakan untuk penghantaran dadah (termasuk peranti(s) untuk penyelesaian multidose, emulsions, penggantungan dan serbuk atau granul bagi penyusunan semula ke dalam penyelesaian, emulsi atau penggantungan; Digunakan sebagai satu halangan pelindung untuk membantu memastikan kestabilan atau kemandulan; ▪          necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Spesifikasi untuk komponen pembungkemulsia harus termasuk ujian tertentu untuk mengenal pasti (e.g. IR). Spesifikasi untuk filem dan foil bahan hendaklah termasuk had untuk berat ketebalan atau kawasan. Maklumat untuk mewujudkan kesesuaian (e.g. kelayakan) sistdi mana sesuaiomponen pembungkusan utama adalah mereka yang berada dalam hubungan secara langsung dengan API atau FPPperubahan tertentu dalam komponen pembungkusan (e.g. satu kajian perbandingan penghantaran (saiz titisan) untuk perubahan dalam pengeluar tips penitis). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 ringkasan Kestabilan dan kesimpulan (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. ringkasan itu hendaklah termasuk, for example, kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan rak-hidup, and, if applicable, dalam penggunaan keadaan penyimpanan dan rak-hidup. Garis panduan kestabilan DANO ujian Kestabilan bJenis-jenis kajian yang dijalankanroprotokol yang digunakankadan keputusan kajian perlu diringkaskangenai pakej data kestabilan teras yang diperlukan oleh pra-kelayakan API dan FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, tujuan ujian kestabilan adalah untuk menyediakan bukti bagaimana kualiti API atau FPP berbeza dengan masa di bawah pengaruh pelbagai faktor persekitaran seperti suhu, kelembapan dan cahaya. Program kestabilan juga termasuk kajian faktor produk yang berkaitan yang mempengaruhi kualiti API atau FPP, for exampleSeperti yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHOekas-penutupan dan bahan pembungkusan.  Stress testing As outlined in the WHO stability guidelines, ujian photo kestabilan hendaklah dilakukan ke atas sekurang-kurangnya satu kumpulan utama FPP jika sesuai. Jika "melindungi dari cahaya" dinyatakan dalam salah satu daripada Farmakopeia diiktiraf secara rasmi untuk API atau FPP ia adalah mencukupi untuk negeri "melindungi dari cahaya" pada pelabelan, sebagai ganti kaKestabilan ms 8an photo, apabila sistem bekas-penutupan ditunjukkan sebagai cahaya perlindungan. ujian tekanan tambahan jenis tertentu bentuk dos mungkin sesuai (e.g. kajian kitaran untuk produk separa pepejal atau kajian beku-cair untuk produk cecair). Accelerated, intermediate (if necessary) and long-term testing Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intendejika perlu under the climatic conditions prevalent in the target countries. Hanya memohon keperluan yang sama terpakai kepada pasaran lain berpotensi membawa kepada produk substandard jika kajian kestabilan dijalankan pada keadaan penyimpanan bagi negara-negara di Iklim Zon I / II apabila produk yang dibekalkan itu negara-negara di Iklim Zon III dan IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) untuk maklumat mengenai zon iklim. Berkuat kuasa pada September 2011, keadaan penyimpanan jangka panjang diperlukan untuk WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed adalah 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, dan selepas tarikh ini yang data jangka panjang dikemukakan dalam PD (lihat Jadual 3) hendaklah sekurang-syarat ini. Penggunaan keadaan jangka panjang alternatif perlu wajar dan perlu disokong dengan buperantaraanuai. keadaan penyimpanan lain yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO untuk FPPs dibungkus dalam bekas telus dan separa telap dan mereka yang bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk dan dalam peti sejuk. FPPs bertujuan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C perlu dirawat secara kes demi kes. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) suhu penyimpanan (ºC) Kelembapan relatif (%) Minimum Tempoh Masa (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate N/A N/A Long-term 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer JadualO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for furthdalam kes umumrding the storage conditions. ºCuk menubuhkan rak-hidup, data perlu disediakan dipercepatkanrang daripada dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, or in the case of an uncomºC ±ed ºC / 75% ±immeRHate-release solid FPPs (tidak ada keadaan perantaraanilMerujuk kepada WHO Laporan Teknikal Siria satu kumpulan sekuranguntuk mendapatkan maklumat lanjut mengenai syarat-syarat penyimpanan yang mungkin lebih kecil. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of easetiap kekuatan cadangan FPPse batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Program ujian kestabilan perlu diringkaskan dan keputusan ujian kestabilan hendaklah dilaporkan dalam memberkaskan dan diringkaskan dalam jadual di QOS-PD. Bracketing dan matrixing kekuatan±erkadar boleh digunakan jika saintifik wajar. For sterile products, kemandulan hendaklah dilaporkan pada awal dan akhir rak-hidup. Untuk produk parenteral, zarah kelihatan sub hendaklah dilaporkan kerap, tetapi tidak semestinya pada setiap selang ujian. endotoksin bakteria hanya perlu dilaporkan pada ketika ujian awal. penurunan berat badan dari bekas plastik peUntuk produk sterilrak-hidup. Dalam-penggunaan tempoh dan keadaan penyimpanan yang berkaitan harus dibenarkan dengan data eksperimen, for example, selepas pembukaan, penyusunan semula dan / atau pencairan mana-mana produk steril dan / atau multidose atau selepas pembukaan pertama FPPs dibungkus dalam bekas multidose pukal (e.g. botol 1000-an). If applicable, tempoh dan penyimpanan keadaan inuse hendaklah dinyatakan dalam maklumat produk. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, termasuk bilangan API batch(s) dan pengeluar(s); batch size; a container-closure system including orientation (e.g. mendirikan, terbalik, pada sebelah) where applicable; siap (and proposed) test inMaklumat mengenai kajian kestabilan perlu menyertakan butiran seperti keadaan penyimpanans, rather thnombor kelompok comments such as “all tests meet specifications”. Perbincangan harus merangkumi julat hasil analisis dan apa-apa trend yang diperhatikan. For quantitative tests (e.g. dan dicadangkanndsesaiz kumpulantion product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. DiPerbincangan keputusan perlu memberi fokus kepada pemerhatian terkenal dengan pelbagai ujian obukannya melaporkan komen seperti "semua ujian memenuhi spesifikasi"3) for details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6 bulan pada keadaan dipercsebagai contoh data menunjukkan sedikit atau tiada kepelbagaian, dicadangkan rak-hidup itu boleh menjadi sehingga dua kali ganda tempoh yang diliputi oleh data jangkJika berkenaant should not exceed the long-term data by moreuntuk maklumat lanjut mengenai penilaian dan ekstrapolasi hasil daripada data kestabilanage stajika perubahan yang ketara tidak dipatuhi dalameadaan penyimpanan dan dalam penggunaauntuk FPP perlu disedikekuatanPP should be provided. Penyata pelabelan disyorkan untuk digunakan berdasarkan kajian kestabiladi mana berkenaanlam garis panduan kestabilan WHtetapi tidak boleh melebihi data jangka panjang dengan lebih daripadaNo. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, S3b, Q6A. 3.2. P.8.2 Post-kelulusan kestabilan pQ6Aokol dan komitmen kestabilan (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primary stability study commitment When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, komitmen yang perlu dibuat untuk meneruskan kajian kestabilan untuk tegas menubuhkan rak-hidup. A written cProtokol kestabilan pasca kelulusan dan komitmen kestabilan perlu disediakanpoh hayat simpanan perlu dimasukkan dalam memberkaskan.  Commitment stability studies The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure system. Mana data kestabilan tidak disediakan untuk tiga kelompok pengeluaran setiap kekuatan, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.  Ongoing stability studies As described in the WHO stability gjika berkenaanogram kestabilan berterusan ditubuhkan untuk memantau produk lebih-fiturnya rak-hidup dan untuk menentukan bahawa produk tetap dan boleh dijangka kekal dalam spesifikasi di bawah keadaan penyimpanan pada label. Melainkan jika dibenarkan selaikomitmen bertulisgnya satu batch setaperlu dimasukkan dalam memberkaskanekuatan dan setiap sistem bekas-penutupan, if relevant, perlu dimasukkan dalam program kestabilan (unless none is produced during that year). Bracketing dan matrixing mungkin dikenakan. A written commitment (signed and dated) untuk kesan ini perlu dimasukkan dalam memberkaskan. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 melainkan jika tiada dihasilkan sepanjang tahun tersebuttusan A komitmen bertulisrlditandatangani dan bertarikhalam format yang sesuai (e.g. jadual, graphical, dan naratif). Information on the analytical procedures used to generateSebarang perbezaan antara protokol kestabilan yang digunakan untuk kumpulan rendah dan yang dicadangkan untuk kumpulan komitmen atau kelompok berterusan perlu secara saintifik dibenarkanlaporan digunakan untuk menyokong cadangan hayat simpanan perlu disediakan di PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and grafikts), actual numeriMaklumat mengenai prosedur analisis yang digunakan untuk menjana data dan pengesahan prosedur ini perlu dimasukkanrataindividu dan jumlah ujian produk degradasi dan ujian eseiange of individual results. Reference documents: ICH Q1A,Q1CB, Q1C, Q1DUntuk ujian kuantitatifendices 3.2.jika berkaitanties and equipment Not applicable (i.e. bukan produk bioteknologi). 3.2. A.2        Adventitious agent’s safety evaluation  3.2. A.3        Novel excikeputusan berangka sebenar perlu disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi"cuted productionQ1BcumentsQ1DmiQ1Eum of twatau dalam hal spelepasan segera FPPs pepejalasdengan pengecualiannamag dinyatakan Fatau penyelesaian tidak sterilse bentuk dos(with noted exceptions) or non-sterile solutions), sekurang-kurangnya satu kumpulan di skala pilot-kurangnya (kdokumen rujukankan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandinbagi pepejal bentuk dos oralg mungkin lebih kecil (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tkelompok ini perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaranating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, skala pilot umumnya, at a minimum, satu per sepuluh yantablet atau kapsul penuh atau 100 000 tablets or capsules, mengikut mana yang lebih besar. Salinan dokumen-dokumen pengeluaran dilaksanakan perlu disediakan untuk kumataulan yang digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Apa-apa catatan yang dibuat oleh pengusaha pada dokumen-dokumen pengeluaran dilaksanakan harus boleh dibaca dengan jelas. Jika tidak termasuk dalam rekod batch dilaksanakan melalui mencukupi dalam ujian proses, data perlu disediakan untuk kumpulan yang digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan yang menunjukkan keseragaman kumpulan ini. Data untuk mewujudkan keseragaman kumpulan bio harus melibatkan ujian ke tahap yang lebih besar daripada yang dikehendaki dalam kawalan kualiti rutin. teBagi pepejal bentuk dos oralkod dilaksanakan perlu disediakan di mana perlu. 3.2.R.1.2 Master production documents Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, saiz kelompok komersial dan tapak pengeluaran. Butiran dalam dokumen pengeluaran master hendaklah termasuk, but not be limited to, the following: ■ formula master; ■ pendispensan, pemprosesan datetapi tidak terhad kepadaan dengan bahan yang berkaitan dan butiran operasi; ■ pengiraan berkaitan (e.g. jika jumlah API diselaraskan berdasarkayang berikutssay atau atas dasar anhydrous); ■ pengenalan semua peralatan oleh, at a minimum, jenis dan keupayaan kerja (termasuk membuat, model dan peralatan nombor, mana mungkin); ■ parameter proses (e.g. mencampurkan masa, kelajuan pencampuran, saiz skrin pengilangan, julat suhu pemprosekerugian pengeringanon titik akhir dan mesin kelajuan tablepenampilanakan sebagai sasaran dcampuran keseragamann senarai ujian dalam proses (e.g. appearance, pH,Perubahan berat badanifkekerasanviscosity, particlpertambahan berat badan semasa salutanon drying, weight variation, hardness, masa perpecahan, weight gain during coating, ujian leaker, mengisi sekurang-kurangnyaelasan dan penapis cek integriti) dan spesifikasi; ■ pelan pensampelan dengan mengambil kira: –   steps at which sampling shtaburan saiz zarahngan, pelinciran dan mampatan), –    number of samples that should be tested (e.g. untuk campuran ujian keseragaman FPPs dos rendah, Blend dilukis menggunakan pencuri persampelan dari assayukan x dalam pengisar), –    frequency of testing (e.g. Perubahan berat badan setiap x minit pada mampatan atau mengisi kapsul); ■ langkah berjaga-jaga untuk memastikan kualiti produk (e.g. kawalan suhu dan kelembapan dan maksimum memegang kali); ■ untuk produk steril, merujuk kepada prosedur operasi Dokumen rujukanlam bahagian yang sesuai dan senarai semua SOP berkaitan pada akhir dokumen; ■ hasil teori dan sebenar; ■ mematuhi keperluan GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analytical procedures and validation information The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 dan 3.2.P.5.3 jika berkaitan. 4.3     Literature references  References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate. Module 4: Non-clinical Summaries This module is not normally needed for multisource (generic) pharmaceutical products. Ia berkaitan dengan ujian ketoksikan bertujuan untuk mewajarkan kestabilan dan keselamatan produk. Modul ini untuk pengakhiran untuk menunjukkan format yang sesuai dan penemS.4.4 data yangbbukan klinikal. Rujuk ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 dan untuk rujukan ICH di reka bentuk kajian dan kandungan data. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Study Reports The study reports should be presented in the following order: 4.2.1 farmakologi 4.2.1.1   Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2   Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3   Safety Pharmacology 4.2.1.4   Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1   Analytical Methods and Validation Reports (jika laporan berasingan disediakan) 4.2.2.2   Absorption 4.2.2.c   Distribution 4.2.2.4 metabolisme 4 2.2.5 perkumuhan 4.2.2.6 Interaksi Dadah farmakokinetik (bukan klinikal) 4.2.2.7 Kajian Farmakokinetik lain 4.2.3 toksikologi 4.2.3.1 Satu-Ketoksikan Dos (in order by species, by route) 4.2.3.2 Ulang-Ketoksikan Dos (in order by species, melalui laluan, oleh tempoh; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 Ketoksikan genetik 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 dalam vivo (toxicokinetics menyokong penilaian) 4.2.3.4 kekarsinogetermasuk penilaian toxicokinetics sokongantions) 4.2.3.4.1 kajian jangkadi perintah oleh spesiesby species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Pendek- atau kajian jangka sedetermasuk kajian pelbagai pencarian yang tidak sesuai dimasukkan di bawah ketoksikan berulang-dos atau farmakokinetikinetics) 4.2.3.4.3 kajian-kajian lain 4.2.3.5 Ketoksikan Reproduktif dan Pembangunan 4.2.3.5.1 Kesuburan dan awal perkembangan embrio 4.2.3.5.2 perkembangan embrio-jafarmakokinetikanatal dan pembangunan selepas bersalin, termasuk fungsi ibu 4.2.3.5.4 Kajian di mana anak-anak yang (haiwan juvana) sedang dosed dan / atau tambahan dinilai. 4.2.3.6 Toleransi tempatan 4.2.3.7 Lain Kajian Ketoksikan (if available) 4.2.3.7.1 antigen 4.2.3.7.2 immunotoksik 4.2.3.7.3 kajian mekanistik (jika tidak termasuk di tempat lain) 4.2.3.7.4 pergantungan 4.2.3.7.5 metabolit 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 lain 4.3 Literature References Module 5: Clinical Summaries For multisource (generic) pharmaceutical products, hanya Modul 5.3.1 Laporan Pengajian Biopharmaceutical biasanya akan diperlukan. However, semua bahagian modul adalah untuk pjika adantuk menunjukkan format yang sesuai dan penempatan data yang bukan klinikal. ICH E3 menyediakan panduan mengenai penganjuran laporan kajian klinikal, data klinikal yang lain, dan rujukan dalam Dokumen teknikal Common (CTD). Module 5 menyediakan organisasi yang disyorkan untuk penempatan laporan kajian klinikal dan maklumat berkaitan untuk memudahkan penyediaan dan kajian semula kumpulan-kumpulan dan untuk memastikan kesempurnaan. Penempatan laporan hendaklah ditentukan oleh objektif utama kajian ini. Setiap laporWalau bagaimanapunan akan muncul dalam hanya satu bahagian. Di mana terdapat pelbagai objektif, kajian perlu dirujuk silang di pelbagai bahagian. Penjelasan seperti "tidak berkenaan" atau "tiada kajian dijalankan" perlu disediakan apabila tiada laporan atau maklumat yang disediakan deuntuk butiran tambahan pada organisasi Modulr additional detail on the organization of Module 5 dan untuk rujukan ICH tambahan mengenai reka bentuk kajian dan kandungan data.  5.1 Table of Contents (Module 5) A Isi Kandungan untuk laporan kajian perlu disediakan. 5.2 Penyenaraian jadual Pengajian Klinikal 5.3 Laporan Kajian Klinikal 5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies Bioavailability (BA) kajian menilai kadar dan tahap pelepasan bahan aktif dari produk perubatan. BA perbandingan atau bioekuivalens (BE) kajian boleh menggunakan Farmakokinetik (PK), farmakodinamik (PDCTDklinikal atau in vitro titik hujung pembubaran, dan boleh sama ada dos tunggal atau berbilang dos. Apabila tujuan utama kajian adalah untuk menilai PK dadah, tetapi juga termasuk BA maklumat, laporan kajian hendaklah dikemukakan dalam Seksyen 5.3.1, dan dirujuk dalam Seksyen 5.3.1.1 dan / atau 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports BA studies in this section should include •      studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liqubioavailabiliti•      dosage form proportionality studies, and •      food-effect studies. 5.3.1.2 Bio dalam Isi kandungan dan bioekuivBABEs (BE) Study Reports Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (e.g., tablet untuk tablet, tablet untuk kapsul). Comparative BA or BE studies may include comparisons between •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product, •      the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, and •      similar drug products from different manufacturers. 5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports In vitro dissolution studies that provide BA information, termasuk kajian yang digunakan dalam usaha untuk mengaitkan dalam data vitro dengan in vivo korelasi, perlu diletakkan di dalam seksyen ini. Laporan dalam vitro ujian pembubaran digunakan untuk kawalan kualiti kelompok dan / atau pelepasan kumpulan perlu diletakkan di dalam seksyen Kualiti (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. Mana kaedah yang digunakan dalam pelbagai kajian, kaecthdan pengesahan, ianya hendaklah dilaporkan sekali dalam Seksyen 5.3.1.4 dan dirujuk dalam laporan kajian individu sesuai. 5.3.2 Laporan Kajian berkaitan dengan Farmakokinetik menggunakan Biomaterials Manusia 5.3.2.1 Protein plasma mengikat Kajian Laporan 5.3.2.2 Laporan hepatik Metabolisme dan Pengajian Drug Interaction 5.3.2.3 Laporan Pengajian Menggunakan lain Biomaterials Manusia 5.3.3 Laporan Kajian Farmakokinetik Manusia 5.3.3.1 PK Subjek sihat dan awal toleransi Kajian Laporan 5.3.3.2 PK bersabar dan awal toleransi Kajian Laporan 5.3.3.3 Intrinsik Factor PK Kajian Laporan 5.3.3.4 Ekstrinsik Factor PK Kajian Laporan 5.3.3.5 Penduduk PK Kajian Laporan 5.3.4 Laporan Pengajian farmakodinamik Manusia 5.3.4.1 PD Subjek sihat dan PK / PD Kajian Laporan 5.3.4.2 PD bersabar dan PK / PD Kajian Laporan 5.3.5 Laporan Keberkesanan dan Keselamatan Pengajian 5.3.5.1 Laporan kajian Kajian klinikal terkawal berkaitan dengan petunjuk yang Dituntut 5.3.5.2 Laporan kajian yang tidak terkawal Kajian Klinikal Rujukan 5.3.5.3 Laporan Analisis Data dari lebih daripada satu kajian, termasuk apa-apa analisis bersepadu formal, meta-analisis, dan merapatkan analisis 5.3.5.4 Lain Laporan Kajian Klinikal 5.3.6 Reports of Post-marketing Experience For products that are currently marketed, laporan yang merumuskan pengalaman pemasaran (termasuk semua pemerhatian keselamatan yang penting) should be included. 5.3.7 Laporan Kes Borang dan Senarai Pesakit Individu (apabila dikemukakan) bentuk laporan kes dan penyenaraian data pesakit individu yang digambarkan sebagai lampiran dalam ICH atau WHO kajian klinikal laporan garis panduan perlu diletakkan di dalam seksyen ini apabila dikemukakan dalam perintah itu sama dengan laporan kajian klinikal dan diindeks oleh kajian. 5.4 Literature References Copies of referenced documents, termasuk barang penting yang diterbitkan, rasmi minit mesyuarat, atau panduan kawal selia yang lain atau nasihat perlu disediakan di sini. Ini termasuk salinan semua rujukan yang dipetik dalam Overview Klinikal, dan salinan rujukan penting yang dipetik dalam Ringkasan Klinikal atau dalam laporan teknikal individu yang telah disediakan dalam Modul 5, Hanya satu salinan setiap rujukan sekiranya dia memberikan. Salinan rujukan yang tidak dimasukkan di sini harus segera disediakan atas permintaan. Appendix 1 Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. ujian dan rujukan (comparator) atau dua kekuatan yang berbeza) sepatutnya dibuat di bawah syarat-syarat ujian yang sama. Mendapat sekurang-kurangnya tiga kali-mata (sifar dikecualikan) should be included, masa-mata untuk kedua-dua rujukan (comparator) dan produk ujian adalah sama. Selang pensampelan perlulah pendek untuk perbandingan saintifik yang kukuh daripada profil (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f2 must be calculated. Untuk FPPs pelepasan diperluaskan, masa-mata harus ditetapkan untuk meliputi keseluruhan tempoh pelepasan dijangka, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 jam untuk keluaran 12 jam dan selang ujian tambahan untuk tempoh yang lebih lama pelepasan. Kajian perlu dilakukan dalam sekurang-kurangnya tigaLampiranang meliputi pelbagai fisiologi, termasuk pH 1.2 asid hidroklorik, pH 4.5 penampan dan pH 6.8 pjika tidakAntarabangsa farmakope penampan disyorkan; penampan farmakope lain dengan pH yang sama dan kapasiti penimbal juga diterima. Air boleh dianggap sebagai medium tambahan, terutamanya apabila API adalah tidak stabil dalam medperlu dimasukkanap di mana data adalah tidak boleh digunakan. Jika kedua-dua ujian dan rujukan (comparator) produk menunjukkan lebih daripada 85% pembubaran daminitminutes, profil dianggap sama (tiada pengiraan yang diperlukan). Otherwise: ▪ Persamaan profil pembubaran perbandingan terhasil hendaklah dikira dengan menggunakan persamaan berikut yang mentakrifkan faktor persamaan (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100} where Rt and Tt are the mean per cent API dissolved in reference (comparator) dan produk ujian, masing-masing, pada setiap masa mata. An f2 value between 50 and 100 mencadangkan bahawa kedua-dua profil pembubaran adalah sama. ▪ Maksimum satu masa mata perlu dipertimbangkan selepas 85% pembubaran rujukan (comparator) produk telah dicapai. Dalam kes di mana 85% pembubaran tidak dapat dicapai kerana kelarutan yang rendah API, pembubaran itu perlu dijalankan sehingga asimptot ydan (dataran tinggi) telah dicapai. ▪ Sekurang-kurangnya 12 unit boleh digunakan untuk menentukan setiap profil. nilai pembubaran min boleh digunakan untuk menganggarkan faktor pef2amaan, f2. Untuk menggunakan data min, pekali peratusan perubahan pada masa-mata pertama harus tidak lebih daripada 20% dan pada lain masa-mata harus tidak lebih daripada 10%. ▪ produk Apabila lambat-release (e.g. enteric coated) sedang berbanding, syarat-syarat yang disyorkan ialah medium asid (pH 1.2) untuk 2 jam dan pH penampan 6.8 sederhana. ▪ Apabila membandingkan extended-release kapsul manik, di mana kekuatan yang berbeza telah dicapai semata-mata dengan cara menyesuaikan bilangan manik yang mengandungi API, satu syarat (biasanya keadaan pecomparatormemadai. ▪ Surfaktan harus dielakkan dalam ujian pembubaran perbandingan. Kenyataan bahawa API tidak larut dalapHmana-mana media yang tidak mencukupi dan profil dalam ketiadaan surfactant perlu disediakan. Rasional untuk pilihan dan kepekatan surfaktan perlu disediakan. Kepekatan surfaktan yang perlu supaya kuasa diskriminasi ujian tidak akan dikompromi. RUJUKAN: Rujukan Dokumen ICH Common teknikal (http://www.ich.org) 1.    ICH M4 - Pertubuhan Common Dokumen teknikal bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Kegunaan Manusia (2016) 2.    Sayae.gE(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use:  Efficacy  (2016) 3.    ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: kualiti (2002) 4.    ICH M4S(R2) - Dokumen teknikal biasa bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Kegunaan Manusia: keselamatan (2002) Garis Panduan Kualiti ICH 1.    ICH Q1A(R2) - Kestabilan Ujian Bahan Dadah dan Produk Baru (20Saya Q1A   ICH Q1B Stability Testing: Photo kestabilan Ujian Bahan Ubat Baru dan PSaya S3b1996) 3.    ICH Q1D - Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products (2002) 4.    ICH Q1E - Penilaian untuk Kestabilan Data (2003) 5.    ICH Q2(R1) -Saya Q5Aahan Prosedur Analisis: Teks dan Metodologi (2005) [menggabungkan Q2A dan Q2B Garis Panduan sebelum] 6.    ICHICH Q22) - Kekotoran dalamkekotorang New (2006) 7.    ICH Q3B(R2) - Kekotoran di New Drug Produk (2206) 8.    ICH Q3C(R6) - Impurities: Garis Panduan Residual Pelarut Q3C(2016) 9.    ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D  Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10.  ICH Q6A - Specifications: Prosedur ujian dan Kriteria Penerimaan untuk Bahan Ubat Baru dan New Drug PrSaya M4Sahan kimia (1999) 11.  ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (1999) [not needed fotidak diperlukan untuk multisourcearmaceutical products] Garis Panduan Pertubuhan Kesihatan Sedunia 1.    Guidelines onSaya Q6Aing for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 9R1), Annex  9 2.    Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal. Forty-thirdR2eport. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Bersama dengan 2015 Rajah maklumat Syarat Kestabilan untuk WHO Negara Anggota Mengikut Wilayah] 3.    Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) produk farmaseutikal siap (FPP): sebahagian berkualiti, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Plaporan empat puluh pertiga-tGenevaeport. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO TeFPPical Report Series, No. 970), Annex 4 4.    Multisource (generic) pharmaceutical products: garis panduan mengenai keperluan pendaftaran untuk mewujudkan tukar, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5.    Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: laporan empPertubuhan Kesihatan SeduniaHealth Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6.    Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (ulangDalam Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikalarations: laporan kelima puluh. 7.    WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Templat Pertubuhan Kesihatan Sedunia [https://exWHO Laporan Teknikal Sirient/who-medicines-prequalification-guidance] Templat kualiti 1.    Qualiproduk farmaseutikaloduct dossier (QOS-PD) 2.    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.    Bioequivalence trail information form (BTIF) 2.    Biowaiver Application Form (BAF) 3.    Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO Template on Bio waiver] Labelling Templates 1.    Patient information leaflegenerikemplate 2.    Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.    Labelling Template ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE The Guidance and templatTiada for prAnnex labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Format dokumen SMPC ini adalah untuk menjadi konsisten dengan Template NAFDAC SMPC. The information should be provided in English language. Refer to NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Patient Information Leaflet The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language Refer to NAFDAC PIL Guidance Use NAFDAC PIL Template Module 1.3.3 bekas Pelabelan (Labels Inner dan Outer) Pembungkusan rendah dan menengah mesti mengandungi maklumat yang berikut dalam mudah dibaca, cara difahami dan kekal. The informatmaklumat yang perlu disediakan dalam bahasa Inggerislabelan adalah untuk menjadi konsisten dengan template WHO. Refer to NAFDAC Label Guidance ANNEX B: TEMPLATES Refer to NAFDAC Templates found at Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD) Kualiti Ringkasan maklumat (QIS) LAMPIRANRingkasan Ciri-ciri produkD STANDARD OPERmodulPROCEDURES For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, pendaftaran akan melalui Prosedur Collaborative Pendaftaran Dipercepatkan ubat-ubatan dan vaksin WHO prequalified. Bagi produk-produk lain, termasuk untuk penyakit tropika tertentu atau diabaikan, permohonan yang lengkap akan diperlukan. 1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS A separate application is required for each product. Untuk tujuan penjelasan, satu permohonan boleh dibuat bagi produk yang mengandungi bahan-bahan aktif yang sama dan kekuatan yang sama yang dibuat oleh pengilang yang sama di tapak pengeluaran yang sama, spesifikasi yang sama dan bentuk dos, tetapi berbeza hanya dalam pembungkusan atau pek sSelain itu hand, permohonan yang berasingan hendaklah dikemukakan untuk produk yang mengandungi bahan aktif yang sama(s) tetapi garam yang berbeza, kekuatan yang berbeza, bentuk dos dan nama tuan punya atau jenama. 1.4.1 Classes of Applications Applications shall be classified into three (3) •              New Applications •              Renewal of applications (i.e., pendaftaran) •              Variation of Applications ( i.e., sesuatu produk berdaftar ) 1.4.2 New Applications Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. Selain memberkaskan yang dikemukakan, pemohon hendaklah menyediakan: i.             A site master file of the plant in which the product was manufactured. (dikemukakan dalam Modul 3) ii.            For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Dikemukakan dalam Modul 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Applications for Renewal of Registration Applications for renewal of registration shall be made at least s months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a Pharmaceutical Product” 1.4.4 Application for Variation of a registered product Applications for variation to a riaitutered product shall be made according to requirements “NAFDAC Variation Guidelines” 1.5 SUBMISSION OF APPLICATION Applications for the registration of products for market authorization shall be made to the Director General of NAFDAC and copy Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC in accordance with the approved format. Untuk produk bertujuan untuk mendapatkan kebenaran pemasaran di negara tertentu, permohonan itu hendaklah dihantar kepada Ketua NMRA di negara itu. 1.6 APPLICATION FEES Application fees shall be paid for each application submitted. -Ini hendaklah selaras dengan tarif NAFDAC yang diluluskan. Orang lain mungkin dikenakan oleh pelbagai MRA negara sebagai undang-undang mereka memerlukan. 1.8 TIMELINES Complete applications for expedited registration (Buatan tempatan dan Ubat Keutamaan sahaja), Post Kelulusan Perubahan dan Pembaharuan pendaftaran akan diproses dalam tempoh 90 working days of receiving the applications.  Complete new applications will be procesbulanthin 12 bulan dari tarikh penerimaan permohonan. Pemohon akan diminta untuk memberikan apa-apa data tambahan yang diminta dalam 6 months. Jika masa tambahan diperlukan, permintaan rasmi hendaklah dikemukakan. 1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 bulan dari tarikh pengeluaran mereka, ia akan dianggap bahawa pemohon telah menarik balik permohonan itu atau jika pertanyaan yang telah diterbitkan semula untuk kali kedua dan pemohon memberikan jawapan yang tidak memuaskan, produk akan dibatalkan dan permohonan itu akan ditolak. Pemohon akan dikehendaki memohon semula. 1.10 VALIDITY OF REGISTRATION The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) tahun melainkan jika digantung atau dibatalkan oleh NAFDAC sebaliknya, atau ditarik balik oleh pemohon. 1.11 APPEALS Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) bulan dari tarikh notis keputusan itu, membuat representasi secara bertulis kepada NAFDAC dan menyerahkan data tambahan untuk menyokodaripada CTDitu. Dokumentasi bagi menyokong permintaan pengeluar untuk merayu keputusan kawal selia diletakkan dalam Modul 1.1.5 of the CTD.  1.1.5 ringkasan keseluruhan kualitilates Quality TemplaQOS-PD            QualKualiti ringkasan maklumatct dossbioekuivalens Template    Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1.              Bioequivalence Trial InformatBAF Form (BTIF) 2.              Biowaiver Application Form ( BAF ) a.            NAFDAC BCS Biowaiver Template Templat pelabelanC Kekuatan tambahan Biowaiver Template. Labelling Templates 1.              PatiCiri-ciri Ringkasan Produk Templattemplate          Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3.              NAFDAC Label Template Administrative Templates 1.              Surat Akses bagi CEP 2.              Letter of Access for APIMF [1] Istilah "rumit FPP" termasuklah produk steril, produk inhaler dos bermeter, kering produk serbuk inhaler dan sistem penghantaran Transdermal. produk tertentu yang lain di bawah "rumit FPP" termasuk tablet ritonavir / lopinavir FDC dan FDCs mengandungi rifampicin atau artemisinin yang. ABOUT spesifikasi Lex Artifex LLP is the window for maQISacturers, pengeksport, dan pengedar makanaBorang Maklumat Percubaan bioekuivalenselBTIFan di Nigeria dan mencari akses kepada pasaran Nigeria. Weyangare a one-stop shop for legal compliance and due diligence services in Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and PILond.  To learn more about the Lex Artifex LLP'sSMPCmp;D Helpdesk and how we can help you with your food and drug warehouse inspection by Nigerian’s NAFDAC, sila e-mel: lexartifexllp@lexartifeSurat Akses bagi APIMF03.979.5959.

Garis panduan bagi pendaftaran produk farmaseutikal di Nigeria

GARIS PANDUAN KUALITI PENDAFTARAN PRODUK FARMASEUTIKAL IN NIGERIA

Lex Artifex LLP, firma undang-undang di Nigeria, telah memperkenalkan Makanan & mahal (F&D) Meja bantuan untuk membantu individu dan syarikat yang terlibat dalam sektor perkilangan, pengedaran, pengeksportan dan pengimportan makanan dan ubat-ubatan yang dikawal selia dalam memenuhi syarat yang ditetapkan oleh Agensi Kebangsaan Nigeria bagi Pentadbiran dan Kawalan Makanan dan Dadah ("NAFDAC"). Penerbitan ini menyediakan garis panduan kualiti untuk tujuan pendaftaran produk farmaseutikal di Nigeria.

Acknowledgment

Agensi mengakui sokongan teknikal daripada Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO), Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat (OUT) dan Persidangan Antarabangsa mengenai Pengharmonian (Saya) dalam pembangunan garis panduan ini.

objektif

Artikel ini memberi panduan untuk penyediaan penyerahan kawal selia bagi Pendaftaran Ubat untuk Kegunaan Manusia di Nigeria selaras dengan format yang diterima secara meluas dan keperluan biasa dicapai melalui proses Majlis Antarabangsa bagi Pengharmonian (Saya) keperluan kawal selia bagi pendaftaran produk perubatan untuk kegunaan manusia.
khususnya, dokumen itu bertujuan untuk menyelaraskan keperluan Agensi untuk penyerahan peraturan bagi pendaftaran ubat-ubatan untuk kegunaan manusia dengan usaha pengharmonian di ECOWAS diterajui oleh Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat (OUT).
Oleh itu, pengenalan dokumen ini akhirnya akan membantu dalam yang berikut;
  • Penyediaan penyerahan pengawalseliaan bagi produk farmaseutikal dengan menyediakan panduan mengenai organisasi dan format memberkaskan produk.
  • Penggunaan Dokumen Teknikal Common (CTD) seperti yang dibangunkan melalui proses ICH dan diterima pakai oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia dalam program pra-kelayakan WHO dan Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat dalam menggalakkan pengharmonian keperluan pengawalseliaan bagi produk perubatan pendaftaran untuk kegunaan manusia·
  • Promosi pengharmonian peraturan dalam ahli Syarikat ECOWAS;
  • Kerjasama dan perkongsian maklumat antara agensi kawal selia ubat Penyediaan panduan mengenai keperluan teknikal dan umum yang lain
  • Huraikan keperluan untuk Bahan-bahan farmaseutikal aktif (API) dan Produk Farmaseutikal Tamat;
  • Memudahkan memudahkan penyerahan dan penilaian;
  • Meningkatkan akses kepada perubatan penting kualiti;
  • Promosi sistem kawal selia yang lebih telus

SENARAI SINGKATAN

bantuan
Sindrom Kurang Daya Tahan
API
Bahan Aktif Farmaseutikal
APIMF
Aktif farmaseutikal Ramuan Master File
.ATC
Anatomi terapeutik dan Klasifikasi Chemical
MOBILE
Sijil Kesesuaian dikeluarkan oleh Direktorat Eropah untuk Kualiti
Ubat-ubatan dan Penjagaan Kesihatan (EDQM)
CPP
Sijil Produk Farmaseutikal
CTD
Dokumen teknikal biasa
DMF
Drug Master File
ECOWAS
Komuniti ekonomi bagi Afrika Barat
FPP
Produk farmaseutikal selesai
GMP
Amalan Pengilangan Baik
HIV
Virus Kurang Daya Tahan Penyakit Manusia
Saya
Majlis Antarabangsa bagi Pengharmonian Keperluan Teknikal untuk
Pendaftaran Ubat untuk kegunaan manusia
INN
Antarabangsa tidak Proprietary Nama
MA
Kuasa pasaran
NCE
Entiti kimia baru
NMRA
Pihak Berkuasa Pengawalseliaan Ubat Nasional
OTC
Lebih Ubat Counter
PIL
Pesakit Risalah Maklumat
POM
Ubat preskripsi sahaja
SMPC
Ringkasan Ciri-ciri produk
OUT
Pertubuhan Kesihatan Afrika Barat
WHO
Pertubuhan Kesihatan Sedunia

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

bahasa

  • Permohonan untuk produk berkehendakkan kebenaran pemasaran hendaklah dikemukakan dalam bahasa Inggeris.
  • In cases where there is the need to translate a document from its original language to English, ketepatan terjemahan adalah tanggungjawab pemohon dan terjemahan hendaklah disahkan oleh seorang pakar yang diiktiraf di negara asal.

Penyampaian Data

  • Kumpulan-kumpulan yang hendaklah dikemukakan dalam bentuk elektronik dan perlu mengikut format yang CTD. folder berasingan perlu diwujudkan bagi modul-modul yang berbeza dan sub-folder untuk bahagian-bahagian yang berbeza daripada CTD dalam setiap modul. Dokumen-dokumen hendaklah dikemukakan dalam format PDF yang boleh dicari dengan pengecualian daripada QIS yang perlu dalam MS Word.

Rujukan dan Kitab

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Edisi terkini mana-mana sumber rujukan, menyatakan tahun penerbitan mesti digunakan.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Jawatankuasa Antarabangsa Perubatan Jurnal Editor (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, terutama bagi kaedah analisis, spesifikasi dan prosedur, salinan bahagian yang berkaitan dalam sumber rujukan(s) mesti termasuk.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Bagi memudahkan penyediaan PD, garis panduan ini disusun mengikut struktur dokumen teknikal Common ICH - kualiti (M4Q) garis panduan.
Teks M4Q (CTD-Q) garis panduan telah dinyatakan semula kata demi kata dalam garis panduan ini dalam teks tebal, dengan pengubahsuaian kecil untuk menampung NAFDAC istilah dan untuk memasukkan teks tertentu yang sesuai untuk produk farmaseutikal, terutamanya:
yang) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”
b) “Drug product” is replaced with “finished pharmaceutical product” or “FPP”.
c) “Application” is replaced with “product dossier” or “PD”.
d) “Combination product” is replaced with “fixed-dose combination” or “FDC”.
panduan tambahan oleh NAFDAC yang berasal dari Garis Panduan WHO apabila mengemukakan dokumentasi untuk multisource yang (generik) produk siap, berikutan berani teks diterbitkan semula dari M4Q (CTD-Q) garis panduan (2), dicetak dalam teks biasa untuk membuat ia mudah dibezakan daripada teks ICH dan dimasukkan untuk memberikan penjelasan lanjut mengenai jangkaan NAFDAC untuk kandungan Pengarah Presiden. Pendekatan ini bertujuan untuk memudahkan pengenalan dan asal-usul teks dalam garis panduan ini (iaitu. daripada ICH atau dari WHO).
Kandungan garis panduan ini hendaklah dibaca bersama-sama dengan maklumat yang berkaitan yang dinyatakan dalam lain WHO atau rujukan dokumen dan garis panduan sedia ada ICH. Kualiti produk multisource API sedia ada dan sama tidak boleh kalah dengan API baru dan inovator (comparator) FPPs. Oleh itu, prinsip-prinsip garis panduan ICH yang dirujuk dalam dokumen ini dan dalam garis panduan WHO lain sama-sama boleh memohon kepada API sedia ada dan produk multisource.
kesusasteraan saintifik mungkin sesuai untuk memenuhi syarat-syarat untuk beberapa maklumat atau parameter yang digariskan dalam garis panduan ini (e.g. kelayakan kekotoran dikenalpasti dinyatakan). tambahan pula, keperluan yang ditetapkan dalam bahagian tertentu mungkin tidak terpakai kepada API atau FPP yang dicadangkan. Dalam situasi ini, memuat ringkasan atau rujukan sepenuhnya kepada penulisan saintifik perlu disediakan, atau ketidakpakaian maklumat yang diminta hendaklah dinyatakan dengan jelas dengan nota-nota yang disertakan.

Panduan mengenai format

Cadangan-cadangan yang digariskan dalam Garis Panduan WHO pemfailan garis panduan umum mengenai penyerahan dokumentasi untuk multisource yang (generik) produk siap: format umum: penyediaan kumpulan-kumpulan produk dalam format dokumen teknikal biasa hendaklah diikuti bagi format dan pembentangan PD.
Mungkin terdapat beberapa keadaan di mana pengulangan bahagian boleh dianggap sesuai. Apabila bahagian yang diulang, ia perlu dibuat jelas apa bahagian merujuk kepada dengan mewujudkan tajuk yang membezakan dalam kurungan berikutan M4Q (CTD-Q) garis panduan tajuk, e.g. 3.2.bahan S Dadah (atau API) (nama, pengilang A).
Berikut adalah cadangan untuk pembentangan maklumat di dalam modul Kualiti untuk senario yang berbeza yang mungkin dihadapi:
  • The Open part (maklumat bukan hak milik) setiap APIMF sentiasa perlu dimasukkan dalam keseluruhannya di PD, sebagai lampiran kepada 3.2.S.
  • Dengan FPP yang mengandungi lebih daripada satu API, seorang yang sempurna "3.2.S" seksyen perlu disediakan untuk satu API, diikuti dengan lengkap seksyen "3.2.S" satu lagi bagi setiap API lain.
  • For an API from multiple manufacturers, seorang yang sempurna "3.2.S" seksyen perlu disediakan untuk API dari satu pengeluar, diikuti dengan lengkap seksyen "3.2.S" satu lagi untuk API dari setiap satu pengeluar API lain.
  • Dengan FPP dengan pelbagai kekuatan (e.g. 10, 50, 100 mg) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen harus disediakan dengan maklumat untuk kekuatan yang berbeza disediakan dalam subseksyen. Satu salinan lengkap PD perlu disediakan untuk setiap kekuatan FPP.
  • For an FPP with multiple container-closure systems (e.g. botol dan lepuh unit dos) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen harus disediakan dengan maklumat untuk persembahan yang berbeza disediakan dalam subseksyen.
  • Untuk berbilang FPPs (e.g. tablet dan produk yang parenteral) memberkaskan yang berasingan diperlukan untuk setiap FPP.
  • For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen perlu disediakan untuk FPP, diikuti dengan maklumat pada pelarut(s) di bahagian yang berasingan "3.2.P", sebagaimana yang sesuai.
  • Untuk FPP seorang yang sempurna "3.2.P" seksyen bersama menggelembung perlu disediakan untuk setiap produk.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Maklumat dalam CTD disusun menjadi satu siri dokumen berstruktur yang seterusnya disusun ke dalam modul. M4 Pertubuhan bimbingan Common Dokumen Teknikal dan ICH General Soalan dan Jawapan menyediakan takrif dokumen dan panduan mengenai Isi Kandungan (ToC) pemformatan, rujukan silang dalam CTD dan untuk dokumen penomboran, pengasingan dan seksyen penomboran.

TABLE 1: Tajuk BAHAGIAN UTAMA DALAM DOKUMEN TEKNIKAL BIASA (CTD) FORMAT

nombor

Tajuk dan Seksyen Utama Tajuk

1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
modul 1: Maklumat pentadbiran dan Produk
Cover Letter
Isi kandungan (modul 1 kepada 5)
Maklumat permohonan
informasi produk
Ringkasan serantau
Dokumen Kajian elektronik
Contoh produk(s) (jika ada pada masa penyerahan)
Lampiran
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
modul 2: Dokumen teknikal biasa (CTD) ringkasan
CTD Isi Kandungan (modul 2 kepada 5)
CTD Pengenalan
Ringkasan keseluruhan kualiti
Gambaran Keseluruhan bukan klinikal
Gambaran Keseluruhan klinikal
Bukan klinikal Ditulis dan dijadualkan Ringkasan
Ringkasan klinikal
3.1
3.2
3.3
modul 3: kualiti
Jadual Kandungan Modul 3
Tubuh Data
Rujukan Sastera
4.1
4.2
4.3
modul 4: Laporan Kajian bukan klinikal
Tidak diperlukan untuk
Jadual Kandungan Modul 4 generic products
Laporan kajian
Rujukan Sastera
5.1
5.2
5.3
5.4
modul 5: Laporan Kajian Klinikal
bioekuivalens atau
Jadual Kandungan Modul 5 Biowaiver required for
generik seperti yang berkenaan
Penyenaraian berjadual Semua Kajian Klinikal
Laporan Kajian Klinikal
Rujukan Sastera

MODULE 1 (MAKLUMAT PENTADBIRAN DAN PRODUK)

1.0 Cover letter:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. The cover letter should clearly state what is being submitted, termasuk merujuk kepada surat permintaan (jika berkenaan) dan penerangan ringkas daripada pakej.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, dan maklumat berikut perlu dimasukkan:
• Application type, menentukan sama ada baru, pembaharuan atau pengubahan;
• NMRA application number (dikeluarkan oleh NMRA);
• Date of regulatory authorization if applicable.
• Brand name, DCI, dos, persembahan, bentuk dos;
• Manufacturer’s name
• Applicant’s name
• Number of samples submitted
Surat sampel penutup disediakan dalam Lampiran B: BORANG

1.1 Table of contents of the application including Module 1 (modul 1-5)

Jadual Kandungan (ToC) for the entire regulatory dossier should be placed in this section. It should list all documents included in Modules 1-5. A module-specific ToC is included with each Module.
1.2 maklumat permohonan
1.2.1 Surat permohonan
1.2.2 Borang pendaftaran
1.2.3 Perakuan pemerbadanan
1.2.4 Kuasa wakil
1.2.5 Notarized Declaration of the applicant. (Pemohon hendaklah mengaku bahawa maklumat yang dikemukakan adalah benar dan betul. Maklumat mengenai nama, kedudukan dan tandatangan pemohon, butir-butir produk perlu disediakan dalam akuan yang disahkan dan hendaklah bertarikh, ditandatangani dan dicop oleh notari awam)
1.2.6 Power of Attorney /Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Sijil Produk Farmaseutikal
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Manufacturing Authorization
1.2.10 Evidence of Trademark Registration
1.2.11 Superintendent Pharmacist’s Annual Licence to Practice
1.2.12 Certificate of Registration and Retention of Premises
1.2.13 Evidence of Previous Marketing Authorization (Jika berkenaan)
1.2.14 Invitation Letter for GMP Inspection
1.2.15 Copy of Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (di mana berkenaan)
1.2.16 Surat Akses bagi APIMF(s) (di mana berkenaan)
1.2.17 Biowaiver Request in relation to conducting BCS-based bioavailability study
1.2.18 Biowaiver request in relation to conducting Additional Strength bioavailability study

1.3. informasi produk

1.3.1. Ringkasan Ciri-ciri produk (SMPC)
Salinan Ringkasan Ciri-ciri produk (SMPC) hendaklah diletakkan di dalam bahagian ini. Apabila semakan diminta semasa penilaian yang, an annotated version of the revised SmPC is required. The annotations should identify all changes made, sama ada berhubung dengan SMPC diluluskan terakhir atau sebagai tindak balas kepada permintaan yang dibuat oleh pihak berkuasa.

1.3.2. Melabelkan (luar & label dalaman)

· All container labels, termasuk label dalaman dan luaran, perlu diberikan dalam bahagian ini.
· This should include the labels for all strengths, bentuk dos dan bahan pencair penyusunan semula.
· When additional revisions are requested during the course of the review, versi beranotasi label yang disemak semula mungkin diminta, dan perlu diletakkan dalam bahagian ini.

1.3.3. pakej Insert (juga dikenali sebagai maklumat pesakit PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) hendaklah diletakkan di dalam bahagian ini.
1.4. Ringkasan serantau
1.4.1. Borang Maklumat Percubaan bioekuivalens (BTIF)
1.4.2. Quality Information Summary (QIS)
1.5. Dokumen Kajian elektronik
  • versi elektronik aplikasi digalakkan sama ada dalam dicari Portable Document Format (PDF). Dokumen elektronik harus disimpan ke dalam CD-ROM. Semua media elektronik dikemukakan untuk menyokong dokumen dadah pengawalseliaan perlu diletakkan di dalam seksyen ini
1.6. sampel
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Sila ambil perhatian bahawa pembungkusan mock-up boleh digunakan apabila pembungkusan produk akhir tidak boleh didapati.

modul 2: Dokumen teknikal biasa (CTD) ringkasan

modul 2 termasuk yang berikut 7 sections. untuk multisource (generik) produk farmaseutikal, modul 2.4-2.7 biasanya tidak diperlukan.
2.1 CTD Isi Kandungan (modul 2-5)
2.2 CTD Pengenalan
2.3 Ringkasan keseluruhan kualiti
2.4 Gambaran Keseluruhan bukan klinikal
2.5 Gambaran Keseluruhan klinikal
2.6 Bukan klinikal Ditulis dan dijadualkan Ringkasan
2.7 Ringkasan klinikal

 

2.1 CTD Isi Kandungan (modul 2-5)

The table of contents for Module 2 kepada 5 perlu disediakan.

2.2 CTD Pengenalan

pengenalan perlu termasuk nama proprietari, nama tidak dimiliki atau nama biasa bahan dadah, nama syarikat, bentuk dos(s), kekuatan(s), laluan pentadbiran, dan dicadangkan petunjuk(s). Ia hendaklah menerangkan secara ringkas kandungan Modul 2 kepada 5 dengan rujukan silang yang sesuai untuk mereka.

2.3 Ringkasan keseluruhan kualiti

Kualiti keseluruhan Ringkasan (QOS) adalah ringkasan yang berikut skop dan garis yang
Tubuh Data dalam Modul 3. The QOS terdiri daripada seksyen API (2.3.S), seksyen FPP (2.3.P), lampiran (2.3.A) dan Maklumat Serantau (2.3.R). The QOS tidak termasuk maklumat, data atau justifikasi yang tidak sudah termasuk dalam Modul 3 atau di bahagian-bahagian lain daripada CTD.
Templat QOS-PD perlu disiapkan mengikut panduan dalam seksyen ini.
Rujuk ICH M4Q (R1).

2.3. S Drug bahan

Untuk produk ubat-ubatan yang mengandungi lebih daripada satu bahan dadah, maklumat di dalam modul 2.3.S.1 untuk 2.3.S.7 hendaklah dikemukakan bagi setiap bahan dadah, jelas mengenal pasti nama bahan dan pengilang dalam tajuk setiap modul.
2.3. S.1 Maklumat Umum (nama, pengeluar)
Termasuk maklumat daripada Modul 3.2.S.1
2.3. S.2 Pembuatan (nama, alamat fizikal, iaitu, tapak)
Termasuk maklumat daripada Modul 3.2.S.2
Maklumat mengenai pengeluar,
• Provide the name, alamat dan tanggungjawab setiap pengeluar, termasuk kontraktor, dan setiap tapak pengeluaran dicadangkan atau kemudahan terlibat dalam pembuatan dan ujian.
• A brief description of the manufacturing process (Termasuk, sebagai contoh, merujuk kepada bahan-bahan permulaan, langkah-langkah kritikal, dan pemprosesan semula) dan kawalan yang bertujuan untuk menyebabkan pengeluaran rutin dan konsisten bahan(s) daripada kualiti yang sesuai; ini boleh dibentangkan sebagai gambar rajah aliran.
• A flow diagram, sebagaimana yang diperuntukkan dalam 3.2.S.2.2;
• A description of the Source and Starting Material and raw materials of biological origin used in the manufacture of the API, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.3;
• Highlight critical process intermediates, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.4;
• A description of process validation and/or evaluation, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.2.5.
2.3. s.3 Pencirian (nama, pengeluar)
Ringkasan tafsiran bukti struktur dan keisomeran, seperti yang dinyatakan dalam
3.2.S.3.1, perlu dimasukkan.
Ringkasan dijadualkan data yang disediakan di 3.2.S.3.2, dengan perwakilan grafik, di mana sesuai perlu dimasukkan.
2.3. S.4 Kawalan Dadah Bahan (nama, pengeluar)
Ringkasan ringkas mengenai justifikasi spesifikasi(s), prosedur analisis, dan pengesahan perlu dimasukkan.
Spesifikasi dari 3.2.S.4.1 perlu disediakan.
Ringkasan dijadualkan untuk kumpulan menganalisis dari 3.2.S.4.4, dengan perwakilan grafik di mana sesuai, perlu disediakan.
2.3. Piawai Rujukan s.5 atau Bahan (nama, pengeluar)
Maklumat daripada 3.2.S.5 (persembahan dijadualkan, di mana sesuai) perlu dimasukkan.
2.3. Sistem S.6 Container Penutupan (nama, pengeluar)
Penerangan ringkas dan perbincangan maklumat yang, dari 3.2.S.6 perlu dimasukkan.
2.3. S.7 Kestabilan (nama, pengeluar)
seksyen ini hendaklah merangkumi ringkasan kajian yang dijalankan (syarat, kelompok, prosedur analitikal) dan perbincangan ringkas keputusan dan kesimpulan, keadaan penyimpanan yang dicadangkan, tarikh ujian semula atau rak-hidup, jika berkaitan, seperti yang dinyatakan dalam 3.2. S.7.1.
Jawatan-kelulusan protokol kestabilan, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.S.7.2, perlu dimasukkan.
Ringkasan dijadualkan kestabilan hasil dari 3.2.S.7.3, dengan perwakilan grafik di mana sesuai, perlu disediakan.

2.3. P Produk Farmaseutikal Tamat

2.3. Penerangan P.1 dan Komposisi Produk Dadah (nama, bentuk dos) Maklumat daripada 3.2.P.1 perlu disediakan.
Kandungan dari 3.2.P.1 perlu disediakan.
2.3. Pembangunan Pharmaceutical P.2 (nama, bentuk dos)
Perbincangan maklumat dan data dari 3.2.P.2 perlu dikemukakan.
Ringkasan dijadualkan komposisi formulasi yang digunakan dalam ujian klinikal dan persembahan profil pembubaran perlu disediakan, jika berkaitan.
2.3. P.3 Pembuatan (nama, bentuk dos) Maklumat daripada 3.2.P.3 hendaklah termasuk:
• Information on the manufacturer.
• A brief description of the manufacturing process and the controls that are intended to result in the routine and consistent production of product of appropriate quality.
• A flow diagram, sebagaimana yang diperuntukkan di bawah 3.2. P.3.3.
• A brief description of the process validation and/or evaluation, seperti yang dinyatakan dalam 3.2. P.3.5.
2.3. Kawalan P.4 excipients (nama, bentuk dos)
Ringkasan ringkas kepada kualiti excipients, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.P.4, perlu dimasukkan.
2.3. Kawalan p.5 Dadah Produk (nama, bentuk dos)
Ringkasan ringkas mengenai justifikasi spesifikasi(s), ringkasan prosedur analisis dan pengesahan, dan pencirian kekotoran perlu disediakan.
spesifikasi(s) dari 3.2.P.5.1 perlu disediakan.
Ringkasan dijadualkan untuk kumpulan analisis yang diperuntukkan di bawah 3.2.P.5.4, dengan perwakilan grafik di mana sesuai perlu dimasukkan.
2.3. Piawai Rujukan P.6 atau Bahan (nama, bentuk dos)
Maklumat daripada 3.2.P.6 (persembahan dijadualkan, di mana sesuai) perlu dimasukkan.
2.3. Sistem Container Penutupan ms 7 (nama, bentuk dos)
Penerangan ringkas dan perbincangan maklumat dalam 3.2.P.7 perlu dimasukkan.
2.3. Kestabilan ms 8 (nama, bentuk dos)
Ringkasan kajian yang dijalankan (syarat, kelompok, prosedur analitikal) dan perbincangan ringkas keputusan dan kesimpulan kajian kestabilan dan analisis data perlu dimasukkan. Kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan rak-hidup dan, jika berkenaan, dalam penggunaan keadaan penyimpanan dan rak-hidup perlu diberi.
Ringkasan dijadualkan kestabilan hasil dari 3.2.P.8.3, dengan perwakilan grafik di mana sesuai, perlu dimasukkan.
Jawatan-kelulusan protokol kestabilan, seperti yang dinyatakan dalam 3.2.P.8.2, perlu disediakan.
2.3. lampiran
2.3. Maklumat serantau

2.4. Gambaran Keseluruhan Bukan Klinikal

Gambaran Keseluruhan bukan klinikal perlu memberikan analisis keseluruhan bersepadu maklumat dalam Modul 4. Secara umum, Gambaran Keseluruhan yang bukan klinikal tidak seharusnya melebihi 30 halaman.
Gambaran Keseluruhan bukan klinikal perlu dikemukakan dalam urutan berikut:
• Overview of the nonclinical testing strategy
• Pharmacology
• Pharmacokinetics
• Toxicology
• Integrated overview and conclusions
• List of literature references
Gambaran keseluruhan dan Kesimpulan Bersepadu perlu jelas menentukan ciri-ciri farmaseutikal manusia seperti yang ditunjukkan oleh kajian bukan klinikal dan tiba di logik, kesimpulan yang berhujah menyokong keselamatan produk untuk kegunaan klinikal yang dicadangkan. Mengambil farmakologi yang, farmakokinetik, dan toksikologi hasil kira, implikasi dapatan bukan klinikal untuk kegunaan manusia yang selamat bagi farmaseutikal perlu dibincangkan (iaitu, seperti yang diamalkan pada pelabelan).
Saya M4S (R2) modul 2.4 provides guidance for the contents of the Non-clinical Overview. The non-clinical information in Module 2.4 dan Modul 4 lazimnya tidak diperlukan untuk multisource (generik) produk ubat. Namun dalam beberapa kes seperti perubahan dalam profil junub keselamatan, kajian penilaian keselamatan perlu dijalankan.

2.5 Gambaran Keseluruhan klinikal

Gambaran Keseluruhan Klinikal adalah bertujuan untuk memberikan analisis kritikal terhadap data klinikal dalam Dokumen Teknikal Common. Gambaran Keseluruhan Klinikal semestinya akan merujuk kepada data permohonan dengan syarat dalam Ringkasan klinikal yang komprehensif, laporan kajian klinikal individu (Saya E3), dan laporan lain yang berkaitan; tetapi ia terutamanya perlu membentangkan kesimpulan dan implikasi data tersebut, dan tidak menyimpulkan mereka.
khusus, Ringkasan Klinikal perlu menyediakan rumusan fakta terperinci maklumat klinikal di CTD, Keseluruhan Klinikal perlu menyediakan perbincangan ringkas dan tafsiran penemuan ini bersama-sama dengan apa-apa maklumat lain yang berkaitan (cth, data haiwan atau kualiti produk isu-isu penting yang mungkin mempunyai implikasi klinikal).
Gambaran klinikal perlu dibentangkan dalam susunan yang berikut:
Isi kandungan
2.5.1 Rasional Pembangunan Produk
2.5.2 Tinjauan Biopharmaceutics
2.5.3 Gambaran Keseluruhan Farmakologi Klinikal
2.5.4 Tinjauan Keberkesanan
2.5.5 Tinjauan Keselamatan
2.5.6 Faedah dan Risiko Kesimpulan
2.5.7 Rujukan Sastera
Saya M4E (R1) modul 2.5 memberi panduan ke atas kandungan Gambaran Keseluruhan Klinikal.

Module 3: kualiti

Modul Kualiti berikut struktur dan ilustrasi penjelasan yang digariskan dalam ICH M4Q (R1). Text is only duplicated from document in cases where emphasis is desired.

3.1 Isi kandungan (modul 3)

Jadual kandungan perlu memberi lokasi setiap laporan kajian dalam Modul 3

3.2. S Tubuh Data – Bahan dadah

Maklumat berikut boleh dikemukakan sebagai maklumat untuk API yang berkenaan:
  • pilihan 1 – Pengesahan dokumen pra-kelayakan API
  • pilihan 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (MOBILE)
  • pilihan 3 – Aktif farmaseutikal Ramuan Master File (APIMF) prosedur
  • pilihan 4 - Butiran penuh dalam Produk Dossier yang
Untuk produk ubat-ubatan yang mengandungi lebih daripada satu bahan dadah, maklumat yang hendaklah dikemukakan bagi setiap bahan dadah.
Mana rujukan dibuat kepada CEP, pemohon perlu menyediakan surat akses daripada pemegang CEP. Surat akses perlu disediakan dalam Modul 1.2.16. Bukti WHO Pra-Kualifikasi juga perlu diberikan di bawah seksyen ini jika berkenaan.
Pemohon perlu menunjukkan dengan jelas pada awal seksyen API (di PD dan dalam QOS-PD) bagaimana maklumat mengenai API bagi setiap pengeluar API sedang dikemukakan. Maklumat API dikemukakan oleh pengeluar pemohon atau FPP hendaklah termasuk yang berikut mengikut pilihan yang digunakan.

pilihan 1: Pengesahan dokumen pra-kelayakan API.

Salinan lengkap Pengesahan dokumen pra-kelayakan API perlu disediakan dalam Modul 1, bersama-sama dengan kotak kebenaran itu diisi dengan sewajarnya nama pengilang FPP itu atau pemohon.
Pemohon hendaklah membekalkan maklumat berikut dalam memberkaskan, dengan data diringkaskan dalam QOS-PD.
– 3.2. hartanah S.1.3 General - perbincangan di mana-mana fizikokimia tambahan yang diguna pakai dan lain-lain ciri-ciri API yang berkaitan yang tidak dikawal oleh spesifikasi pengilang API ini, e.g. kelarutan dan polimorf mengikut panduan dalam seksyen ini.
– 3.2. S.2 - jika kemandulan FPP adalah berdasarkan pembuatan steril API kemudian data mengenai proses pensterilan bersama-sama dengan data pengesahan penuh perlu disediakan.
– 3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain - Kajian untuk mengenalpasti polimorf dan taburan saiz zarah, di mana berkenaan, mengikut panduan dalam seksyen ini.
– 3.2.S.4.1 Specification – the specifications of the FPP manufacturer including all tests and limits of the API manufacturer’s specifications and any additional tests and acceptance criteria that are not controlled by the API manufacturer’s specifications such as polymorphs and/or particle size distribution.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 prosedur analisis dan pengesahan - apa-apa kaedah yang digunakan oleh pengeluar FPP sebagai tambahan kepada mereka dalam spesifikasi pengilang API ini.
– 3.2. S.4.4 Batch analisis - keputusan dari dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, menunjukkan pematuhan spesifikasi API pengilang FPP ini.
– 3.2. S.5 piawaian Rujukan atau bahan-bahan - maklumat mengenai standard rujukan pengilang FPP ini.
– 3.2.S.7 Stability – data to support the retest period if either the proposed retest period is longer or the proposed storage conditions are at a higher temperature or humidity to that of the prequalified API.

■ Pilihan 2: Sijil Kesesuaian farmakope Eropah (MOBILE)

Salinan lengkap CEP (termasuk apa-apa lampiran) perlu disediakan dalam Modul 1. Pengisytiharan akses bagi CEP perlu diisi oleh pemegang CEP bagi pihak pengilang FPP itu atau pemohon WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed yang merujuk kepada CEP.
Sebagai tambahan, komitmen bertulis perlu dimasukkan bahawa pemohon akan memaklumkan NAFDAC sekiranya CEP itu ditarik balik. Ia juga harus diakui oleh pemohon bahawa penarikan balik CEP akan memerlukan pertimbangan tambahan keperluan data API untuk menyokong PD. Komitmen bertulis harus disertakan dengan salinan CEP dalam Modul 1.
Bersama-sama dengan CEP, pemohon hendaklah membekalkan maklumat berikut dalam memberkaskan, dengan data diringkaskan dalam QOS-PD.
  • 3.2. hartanah S.1.3 General - perbincangan di mana-mana fizikokimia tambahan berkenaan dan sifat-sifat lain yang berkaitan dengan API yang tidak dikawal oleh CEP dan Ph.Eur. Monograf, e.g. kelarutan dan polimorf mengikut panduan dalam seksyen ini.
  • 3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain - Kajian untuk mengenalpasti polimorf (kecuali di mana CEP menentukan bentuk polimorfik) dan taburan saiz zarah, di mana berkenaan, mengikut panduan dalam seksyen ini.
  • 3.2. S.4.1 Spesifikasi - spesifikasi pengilang FPP termasuk semua ujian dan had CEP dan Ph.Eur. Monograf dan apa-apa ujian tambahan dan kriteria penerimaan yang tidak dikawal dalam CEP dan Ph.Eur. Monograf, seperti polimorf dan / atau taburan saiz zarah.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. prosedur Analisis S.4.3 dan pengesahan - untuk apa-apa kaedah yang digunakan oleh pengeluar FPP sebagai tambahan kepada mereka dalam CEP dan Ph.Eur. Monograf.
  • 3.2. S.4.4 Batch analisis - keputusan dari dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, menunjukkan pematuhan spesifikasi API pengilang FPP ini.
  • 3.2. S.5 piawaian Rujukan atau bahan-bahan - maklumat mengenai standard rujukan pengilang FPP ini.
  • 3.2.S.6 Container-closure system – specifications including descriptions and identification of primary packaging components except where the CEP specifies a container-closure system and the applicant declares the intent to use the same container-closure system.
  • 3.2.S.7 Kestabilan - kecuali jika CEP menentukan tempoh ujian semula yang sama atau lebih lama daripada yang dicadangkan oleh pemohon, dan syarat-syarat penyimpanan adalah sama atau pada suhu yang lebih tinggi dan kelembapan daripada yang dicadangkan oleh pemohon.
Dalam kes API steril, data mengenai proses untuk pensterilan API termasuk data pengesahan perlu dimasukkan di PD.

pilihan 3: Aktif fail induk bahan farmaseutikal (APIMF) prosedur

butiran lengkap kimia, proses pembuatan, kawalan kualiti semasa pembuatan dan pengesahan proses untuk API itu boleh dikemukakan sebagai APIMF yang oleh pengeluar API
Dalam kes seperti ini, bahagian Terbuka (maklumat bukan hak milik) keperluan untuk dimasukkan ke dalam keseluruhannya di PD sebagai lampiran kepada 3.2.S. Sebagai tambahan, pemohon atau FPP pengilang perlu melengkapkan bahagian-bahagian berikut di PD dan QOS-PD sepenuhnya mengikut panduan yang diberikan kecuali dinyatakan dalam seksyen yang berkenaan:
maklumat umum S.1.1-S.1.3
mengeluarkan S.2
pengeluar(s) S.2.1
Description of manufacturing process and process controls S.2.2
Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1
kekotoran S.3.2
Kawalan API S.4.1-S.4.5
Piawai rujukan atau bahan-bahan s.5
sistem bekas-penutupan S.6
Kestabilan S.7.1-S.7.3
Adalah menjadi tanggungjawab pemohon untuk memastikan bahawa APIMF selengkapnya (iaitu. kedua-dua bahagian Terbuka pemohon dan sebahagian terhad pengilang API ini) dibekalkan kepada NAFDAC secara langsung dengan pengeluar API dan bahawa pemohon mempunyai akses kepada maklumat yang berkenaan dalam APIMF yang mengenai pembuatan semasa API.
Salinan surat akses perlu disediakan dalam Modul PD 1. pemegang APIMF boleh menggunakan panduan yang disediakan untuk pilihan "Maklumat penuh di PD" untuk penyediaan bahagian yang berkenaan pada Terbuka dan Terhad bahagian APIMFs mereka.
Rujukan juga perlu dibuat kepada garis panduan APIMF dalam WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 948, Annex 4 (4).

pilihan 4: Maklumat penuh di PD

Maklumat mengenai 3.2.S Active bahagian bahan farmaseutikal, termasuk butir-butir penuh dengan kimia, proses pembuatan, kawalan kualiti semasa pembuatan dan pengesahan proses untuk API, hendaklah dikemukakan di PD seperti yang digariskan dalam bahagian yang berikut garis panduan ini. The QOS-PD perlu disiapkan mengikut seksyen 3.1 Garis Panduan ini.
3.2. S.1 General Information (nama, pengeluar)
3.2. S.1.1 Nomenclature (nama, pengeluar)
Maklumat mengenai tatanama bahan dadah perlu disediakan. For example:
• Recommended International Non-proprietary Name (INN);
• Compendial name if relevant;
• Chemical name(s);
• Company or laboratory code;
• Other non-proprietary name(s), cth, nama negara, Amerika Syarikat Nama Diambil (Usan), Nama diterima jepun (JAN); Nama British Diluluskan (BAN), dan Perkhidmatan Chemical Abstracts (CAS) nombor daftar.
Nama-nama kimia disenaraikan harus konsisten dengan orang-orang yang terdapat dalam kesusasteraan saintifik dan orang-orang yang terdapat pada maklumat produk pelabelan (e.g. dalam ringkasan ciri-ciri produk (SMPC) dan risalah pakej, juga dikenali sebagai maklumat risalah pesakit (PIL)).
Di mana beberapa nama wujud nama pilihan perlu dinyatakan.
3.2. Struktur S.1.2 (nama, pengeluar)
Formula struktur, termasuk stereokimia relatif dan mutlak, formula molekul, dan jisim molekul relatif perlu disediakan.
Maklumat ini harus konsisten dengan yang diperuntukkan dalam seksyen 3.2. S.1.1. untuk API sedia ada garam massa molekul asas percuma atau asid juga perlu disediakan.
3.2. S.1.3 General Properties (nama, pengeluar)
struktur, formula molekul, berat molekul dan formula struktur dinyatakan. Pusat-pusat kiral jika ada dikenal pasti.
Maklumat ini boleh digunakan dalam membangunkan spesifikasi, dalam FPPs menggubal dan dalam ujian untuk tujuan pelepasan dan kestabilan.
Sifat-sifat fizikal dan kimia API perlu dibincangkan, termasuk huraian fizikal, kelarutan dalam pelarut biasa (e.g. air, alkohol, diklorometana dan aseton), kuantitatif akueus profil pH kelarutan (e.g. pH 1,2-6,8, dos / jumlah kelarutan), polymorphism, pH dan nilai pKa, ultraviolet (UV) penyerapan maksimum dan molar, takat lebur, indeks biasan (untuk cecair), hygroscopicity dan partition pekali (lihat jadual di QOS-PD). Senarai ini adalah tidak bertujuan untuk menjadi menyeluruh tetapi memberikan petunjuk tentang jenis maklumat yang boleh dimasukkan.
Beberapa sifat-sifat yang paling relevan untuk dipertimbangkan bagi API dibincangkan di bawah dengan lebih terperinci.

Huraian fizikal

Keterangan fizikal harus merangkumi penampilan, warna dan keadaan fizikal. bentuk pepejal perlu dikenal pasti sebagai kristal atau amorfus (melihat 3.2.S.3.1 untuk maklumat lanjut mengenai bentuk pepejal API).
Kelarutan dan kuantitatif akueus profil pH kelarutan
Berikut perlu disediakan untuk semua pilihan untuk mengemukakan data API.
The kelarutan dalam beberapa pelarut biasa perlu disediakan (e.g. dalam air, alkohol, diklorometana dan aseton).
The kelarutan dalam julat pH fisiologi (pH 1,2-6,8) dalam beberapa media buffered perlu disediakan / ml mg. Jika maklumat ini tidak tersedia (e.g. daripada rujukan sastera), ia perlu dijana dalam bilik.
Bagi pepejal bentuk dos oral, jumlah dos / kelarutan perlu disediakan seperti yang ditentukan mengikut formula:
Largest dosage strength (mg)
Dose/solubility volume =
The minimum concentration of the drug (mg / ml) *
* sepadan dengan kelarutan yang rendah telah dipilih dalam julat pH fisiologi (pH 1,2-6,8) dan suhu (37 ± 0.5 ° C).
Mengikut Sistem Biopharmaceutics Klasifikasi (BCS), sangat larut (atau sangat larut air) API adalah mereka yang mempunyai jumlah dos / kebolehlarutan ≤ 250 ml.
Sebagai contoh, sebatian A mempunyai sebagai kelarutan rendah di 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml pada pH 6.8 dan boleh didapati dalam 100 mg, 200 mg dan 400 kekuatan mg. API ini tidak akan dianggap sebagai BCS API sangat larut kerana jumlah dos / kelarutan adalah lebih besar daripada 250 ml (400 mg / 1.0 mg / ml = 400 ml).
polymorphism
Seperti yang dicadangkan dalam ICH ini CTD-Q Soal jawab isu / lokasi dokumen (5) senarai berikut menerangkan di mana data tertentu perlu ditempatkan di PD:
■ Bentuk polimorfik(s) di dalam API yang dicadangkan hendaklah disenaraikan dalam seksyen 3.2. S.1.3.
■ Penerangan proses pembuatan dan kawalan proses (3.2.S.2.2) harus menunjukkan yang bentuk polimorfik dihasilkan, jika berkaitan.
■ Rujukan sastera atau kajian yang dilakukan untuk mengenal pasti potensi bentuk polimorfik API, termasuk hasil kajian, perlu diberikan dalam bahagian 3.2. S.3.1.
■ Jika satu bentuk polimorfik adalah untuk ditentukan atau terhad (e.g. untuk API yang tidak BCS sangat larut dan / atau mana polymorphism telah dikenal pasti sebagai satu isu), butir-butir yang perlu dimasukkan dalam
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
maklumat tambahan dimasukkan dalam bahagian-bahagian yang dirujuk garis panduan ini.
taburan saiz zarah
Seperti yang dicadangkan dalam ICH ini CTD-Q Soal jawab isu / lokasi dokumen (5), kajian dilakukan untuk menentukan taburan saiz zarah API perlu diberikan dalam bahagian 3.2.S.3.1 (merujuk kepada seksyen ini garis panduan ini untuk maklumat tambahan).
Maklumat daripada kesusasteraan
data dan keputusan daripada kajian tertentu atau artikel yang diterbitkan menyokong boleh dimasukkan dalam atau dilampirkan kepada seksyen ini.
Rujuk Panduan ICH: Q6A dan Q6B
3.2. S.2 Manufacture (nama, pengeluar)
3.2. S.2.1 Manufacturer(s) (nama, pengeluar)
Nama, alamat, dan tanggungjawab setiap pengeluar, termasuk kontraktor, dan setiap tapak pengeluaran dicadangkan atau kemudahan terlibat dalam pembuatan dan ujian perlu disediakan.
Kemudahan yang terlibat dalam sektor perkilangan, pembungkusan, melabelkan, ujian dan penyimpanan API hendaklah disenaraikan. Jika syarikat-syarikat tertentu adalah bertanggungjawab hanya untuk langkah-langkah tertentu (e.g. pengilangan API) ini perlu dinyatakan dengan jelas.
Senarai pengeluar atau syarikat perlu menentukan alamat sebenar tapak pengeluaran atau pembuatan(s) terbabit (termasuk blok(s) dan unit(s)), bukannya pejabat pentadbiran. Nombor telefon(s), nombor faks(s) dan alamat e-mel (ini adalah) perlu disediakan.
A kebenaran pembuatan sah perlu disediakan untuk pengeluaran API. Jika ada, suatu perakuan pematuhan GMP perlu disediakan di PD dalam Modul 1.
3.2. S.2.2 Keterangan proses pembuatan dan kawalan proses (nama, pengeluar)
Penerangan mengenai proses pembuatan API melambangkan komitmen pemohon untuk mengeluarkan API. Maklumat perlu disediakan dengan secukupnya untuk menerangkan proses pembuatan dan kawalan proses. Sebagai contoh:
A flow diagram of the synthetic process(ini adalah) perlu disediakan yang termasuk formula molekul, berat, julat hasil, struktur kimia bahan permulaan, perantaraan, reagen dan API mencerminkan stereokimia, dan mengenal pasti keadaan operasi dan pelarut.
A sequential procedural narrative of the manufacturing process should be submitted. naratif harus merangkumi, sebagai contoh, kuantiti bahan mentah, pelarut, pemangkin dan reagen mencerminkan skala kumpulan wakil bagi pembuatan komersial, pengenalan langkah-langkah kritikal, kawalan proses, peralatan dan keadaan operasi (e.g. suhu, tekanan, pH, dan masa).
Alternative processes should be explained and described with the same level of detail as the primary process. langkah-langkah pemprosesan semula perlu dikenal pasti dan wajar. Any data to support this justification should be either referenced or filed in 3.2.S.2.5.
Di mana prosedur APIMF digunakan, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang boleh ditunjukkan untuk maklumat sulit. Dalam kes ini, jika maklumat terperinci dibentangkan di bahagian Terhad, maklumat yang akan disediakan untuk seksyen ini PD termasuk carta aliran (termasuk struktur molekul dan semua reagen dan pelarut) dan garis panduan ringkas mengenai proses pembuatan, dengan penekanan kepada langkah-langkah akhir, termasuk prosedur pembersihan. Walau bagaimanapun, untuk API steril, data pengesahan penuh pada proses pensterilan perlu disediakan di bahagian Terbuka (dalam kes-kes di mana tidak ada pensterilan lanjut produk akhir).
Syarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat API, di mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskan.
Seperti yang dibincangkan dalam ICH Q7 dan WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 957, Annex 2, titik di mana bahan API bermula diperkenalkan ke dalam proses pembuatan adalah titik permulaan bagi permohonan keperluan GMP. API bahan permulaan sendiri perlu dicadangkan dan pilihan mereka dibenarkan oleh pengilang dan diterima sedemikian oleh penilai. Bahan API permulaan hendaklah dicadangkan mengambil kira kerumitan molekul, kedekatan bahan API permulaan hingga API akhir, adanya API bermula bahan sebagai kimia komersial dan kawalan kualiti yang diletakkan di atas bahan API bermula. Justifikasi ini perlu didokumenkan di memberkaskan dan boleh didapati untuk semakan oleh pemeriksa NAFDAC GMP.
Dalam keadaan di mana bahan API bermula adalah molekul kompleks dan hanya beberapa minimum langkah sintetik dari API akhir, molekul lebih dikenali sebagai bahan permulaan untuk sintesis perlu dicadangkan dan pilihan mereka dibenarkan oleh pemohon. Bahan permulaan untuk sintesis mentakrifkan titik permulaan dalam proses pembuatan dengan API yang akan diterangkan dalam aplikasi. Pemohon hendaklah mencadangkan dan membenarkan yang bahan-bahan akan dianggap sebagai bahan permulaan untuk sintesis (lihat bahagian 3.2.S.2.3 untuk mendapatkan panduan lanjut). Dalam kes di mana pelopor kepada API diperolehi oleh penapaian, atau tumbuhan atau haiwan, molekul tersebut boleh dianggap sebagai bahan API permulaan tanpa mengira kerumitan.
A sintesis satu langkah boleh diterima dalam kes-kes yang luar biasa, sebagai contoh, mana bahan API bermula dilindungi oleh CEP, atau di mana API bermula bahan adalah API diterima melalui APIMF atau API prosedur pra-kelayakan dalam masa WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed, atau apabila struktur API adalah begitu mudah bahawa sintesis satu langkah boleh dibenarkan, e.g. Ethambutol atau ethionamide.
Selain huraian terperinci proses pembuatan seperti ICH M4Q, pemulihan bahan, jika ada, hendaklah dihuraikan secara terperinci dengan langkah di mana ia diperkenalkan ke dalam proses. operasi pemulihan perlu dikawal secukupnya supaya paras junub tidak meningkat dari masa ke masa. Untuk pemulihan pelarut, mana-mana pemprosesan untuk meningkatkan kualiti pelarut pulih hendaklah dihuraikan. Mengenai kitar semula filtrates (minuman keras ibu) untuk mendapatkan tanaman kedua, maklumat perlu disediakan pada kali pegangan maksimum sebanyak minuman keras ibu dan bilangan maksimum kali bahan yang boleh dikitar semula. Data pada tahap kekotoran perlu disediakan untuk mewajarkan kitar semula filtrates.
Di mana terdapat tapak pengeluaran pelbagai digunakan oleh pengilang satu API, senarai menyeluruh dalam bentuk jadual perlu disediakan membandingkan proses di setiap laman web dan menonjolkan apa-apa perbezaan.
Semua pelarut yang digunakan dalam pengilangan (termasuk pembersihan dan / atau langkah penghabluran(s)) hendaklah dikenal pasti dengan jelas. Pelarut yang digunakan dalam langkah-langkah akhir perlu kesucian yang tinggi. Penggunaan pelarut pulih dalam langkah-langkah akhir pembersihan dan / atau penghabluran tidak digalakkan; bagaimanapun, penggunaannya boleh dibenarkan pada pembentangan mengadakan tunjuk perasaan data yang cukup bahawa pulih pelarut memenuhi piawaian yang sesuai seperti yang digariskan dalam ICH Q7.
Mana bentuk polimorfik atau amorfus telah dikenal pasti, bentuk yang terhasil daripada sintesis hendaklah dinyatakan.
Di mana saiz zarah dianggap sebagai atribut kritikal (melihat 3.2.S.3.1 untuk butiran) kaedah pengurangan saiz zarah(s) (e.g. pengilangan atau micronization) hendaklah dihuraikan.
Justifikasi perlu disediakan untuk kegunaan proses pembuatan alternatif. proses-proses alternatif perlu dijelaskan dengan tahap butiran yang sama seperti untuk proses utama. Ia harus menunjukkan bahawa kelompok yang diperolehi oleh proses-proses alternatif mempunyai profil bendasing yang sama seperti yang diperolehi oleh proses utama. Jika profil junub yang diperolehi adalah berbeza ia perlu dibuktikan diterima mengikut keperluan yang dinyatakan di bawah S.3.2.
Ia boleh diterima untuk menyediakan maklumat mengenai pembuatan juruterbang-besaran, dengan syarat ia wakil skala pengeluaran dan skala-up dilaporkan dengan segera kepada NAFDAC mengikut keperluan garis panduan Perubahan NAFDAC.

3.2. S.2.3 Kawalan Bahan (nama, pengeluar)

Bahan yang digunakan dalam pembuatan API (e.g. bahan mentah, bermula bahan, pelarut, reagen, pemangkin) hendaklah disenaraikan mengenal pasti di mana setiap bahan yang digunakan dalam proses. Maklumat mengenai kualiti dan kawalan bahan-bahan ini perlu disediakan. Maklumat menunjukkan bahawa bahan memenuhi standard yang sesuai untuk digunakan perlu disediakan, sebagaimana yang sesuai (butiran dalam
3.2.A.2). Di mana prosedur APIMF digunakan, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggap mencukupi untuk bahagian ini.
Syarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat API, di mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskan.
Bahan API bermula harus dicirikan sepenuhnya dan spesifikasi sesuai dicadangkan dan dibenarkan, Termasuk, sekurang-kurangnya, kawalan untuk identiti, assay, kandungan bendasing dan apa-apa sifat kritikal lain bahan. Bagi setiap bahan permulaan API, nama dan alamat laman web pembuatan(s) pengilang(s) perlu dinyatakan. Keterangan ringkas mengenai penyediaan bahan API permulaan perlu disediakan untuk setiap pengeluar, termasuk pelarut, pemangkin dan reagen yang digunakan. Satu set tunggal spesifikasi perlu dicadangkan untuk bahan permulaan yang boleh digunakan untuk bahan dari semua sumber. Sebarang perubahan akan datang kepada API bermula pengeluar bahan, cara penyediaan atau spesifikasi hendaklah dimaklumkan.
Seperti yang dinyatakan dalam seksyen 3.2.S.2 terdapat keadaan di mana bahan permulaan untuk sintesis juga mungkin perlu ditakrifkan. Secara umum, bahan permulaan untuk sintesis diterangkan dalam PD yang sepatutnya:
yang) be a synthetic precursor of one or more synthesis steps prior to the final API intermediate. asid, pangkalan, garam, ester dan derivatif sama API, serta pasangan perlumbaan daripada API enantiomer tunggal, tidak dianggap perantaraan akhir;
b) be a well characterized, bahan terpencil dan disucikan dengan strukturnya dijelaskan sepenuhnya termasuk stereokimia yang (di mana berkenaan);
c) have well-defined specifications that include among others one or more specific identity tests and tests and limits for assay and specified, kekotoran yang tidak ditentukan dan jumlah;
d) be incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.
Salinan spesifikasi untuk bahan-bahan yang digunakan dalam sintesis, pengekstrakan, pengasingan dan penulenan langkah perlu disediakan di PD, termasuk bahan bermula, reagen, pelarut, pemangkin dan bahan-bahan semula. Pengesahan hendaklah dengan syarat bahawa spesifikasi memohon kepada bahan yang digunakan di setiap laman web pembuatan. Suatu perakuan analisis bahan permulaan untuk sintesis perlu disediakan. Ringkasan maklumat mengenai bermula bahan perlu disediakan dalam QOS-PD.
Yang bawa kekotoran bahan permulaan untuk sintesis ke dalam API akhir perlu dipertimbangkan dan dibincangkan.
Surat pengesahan perlu disediakan mengesahkan bahawa API dan bahan-bahan permulaan dan reagen yang digunakan untuk mengeluarkan API adalah tanpa risiko ejen penghantaran untuk encephalopathies spongiform haiwan.
Apabila ada yang mengadakan tunjuk perasaan pematuhan CEP dengan cadangan mengenai berpindah spongiform encephalopathy (TSE) perlu disediakan. Salinan lengkap CEP (termasuk apa-apa lampiran) perlu disediakan dalam Modul 1.
dokumen rujukan: Saya Q6A.

3.2. Kawalan S.2.4 langkah kritikal dan perantaraan (nama, pengeluar)

langkah-langkah kritikal: Ujian dan kriteria penerimaan (dengan justifikasi termasuk data eksperimen) dilakukan pada langkah-langkah kritikal yang dikenal pasti dalam 3.2.S.2.2 proses pembuatan untuk memastikan bahawa proses ini dikawal perlu disediakan.
perantaraan: Maklumat mengenai kualiti dan kawalan perantaraan diasingkan semasa proses tersebut perlu disediakan.
Di mana prosedur APIMF digunakan, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggap mencukupi untuk bahagian ini daripada PD, dengan pengecualian daripada maklumat yang adalah juga relevan untuk pemohon.
Syarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat API di mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskan.
Langkah-langkah kritikal perlu dikenal pasti. Ini boleh termasuk: langkah-langkah di mana kekotoran ketara dikeluarkan atau diperkenalkan; langkah-langkah memperkenalkan elemen penting struktur molekul seperti pusat kiral atau mengakibatkan perubahan kimia utama; langkah-langkah yang mempunyai kesan ke atas sifat-sifat pepejal dan kehomogenan API yang mungkin relevan untuk digunakan dalam bentuk dos pepejal.
Spesifikasi bagi perantaraan terpencil perlu disediakan dan hendaklah termasuk ujian dan kriteria penerimaan untuk identiti, kesucian dan assay, di mana berkenaan.
dokumen rujukan: Saya Q6A.

3.2. S.2.5 Proses pengesahan dan / atau penilaian (nama, pengeluar)

proses pengesahan dan / atau penilaian kajian untuk pemprosesan aseptik dan pensterilan perlu dimasukkan.
Di mana prosedur APIMF digunakan, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggap mencukupi untuk bahagian ini daripada PD.
Syarat-syarat berikut terpakai bagi pilihan keempat untuk penyerahan maklumat API di mana butir-butir lengkap disediakan di memberkaskan.
Ia dijangka bahawa proses pembuatan untuk API dikawal dengan betul. Jika API disediakan seperti steril penerangan lengkap perlu disediakan pemprosesan aseptik dan / atau kaedah pensterilan. Keterangan tentang kawalan digunakan untuk mengekalkan kemandulan API semasa penyimpanan dan pengangkutan juga perlu disediakan. proses-proses alternatif harus dibenarkan dan menyifatkan (lihat panduan dalam 3.2.S.2.2 untuk tahap perincian dijangka).

3.2. S.2.6 Manufacturing pembangunan proses (nama, pengeluar)

Penerangan dan perbincangan perlu disediakan perubahan yang penting yang dibuat untuk proses pembuatan dan / atau tapak pembuatan API yang digunakan dalam menghasilkan bioavailabiliti perbandingan atau biowaiver, skala-up, juruterbang, dan, jika ada, kelompok skala pengeluaran.
Reference should be made to the API data provided in Section 3.2. S.4.4.
Di mana prosedur APIMF digunakan, rujukan silang kepada bahagian Terhad daripada APIMF yang dianggap mencukupi untuk bahagian ini daripada PD.

3.2. s.3 Pencirian (nama, pengeluar)

3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan ciri-ciri lain (nama, pengeluar) Pengesahan struktur berdasarkan, e.g. sintetik laluan dan spektrum analisis perlu disediakan. Maklumat seperti potensi untuk keisomeran, pengenalpastian stereokimia, atau potensi untuk membentuk polimorf juga perlu dimasukkan.

Penjelasan struktur

PD hendaklah termasuk jaminan kualiti (QA) salinan diperakui bagi spektra, tugasan puncak dan tafsiran terperinci data dari kajian yang dilakukan untuk menjelaskan dan / atau mengesahkan struktur API. The QOS-PD perlu memasukkan senarai yang kajian yang dilakukan dan kesimpulan daripada kajian (e.g. sama ada keputusan menyokong struktur yang dicadangkan).
Untuk API yang tidak diterangkan dalam farmakope yang diiktiraf secara rasmi, kajian yang dijalankan untuk menjelaskan dan / atau mengesahkan struktur kimia biasanya merangkumi analisis unsur, inframerah (DAN), ultraviolet (UV), resonans magnetik nuklear (NMR) dan spektrum jisim (CIK) kajian. Ujian-ujian lain boleh termasuk-ray X serbuk pembelauan (XRPD) dan pengimbasan pembezaan kalorimeter (DSC).
Untuk API yang diterangkan dalam farmakope diiktiraf secara rasmi ia biasanya mencukupi untuk menyediakan salinan spektrum IR API dari setiap pengeluar yang dicadangkan(s) berjalan seiring dengan standard rujukan farmakope diiktiraf secara rasmi. Lihat bahagian 3.2.S.5 untuk maklumat mengenai standard rujukan diterima atau bahan-bahan.

Keisomeran / stereokimia

Apabila API adalah kiral, ia perlu dinyatakan sama ada stereoisomer tertentu atau campuran stereoisomer telah digunakan dalam biostudies perbandingan, Maklumat hendaklah diberi kepada stereoisomer API yang akan digunakan dalam FPP.
Di mana potensi untuk Stereoisomer wujud, perbincangan yang perlu dimasukkan daripada isomer yang mungkin boleh terhasil daripada proses pembuatan dan langkah-langkah di mana Kekiralan diperkenalkan. The sepercaman komposisi isomerik API itu API dalam produk pembanding perlu diwujudkan. Maklumat mengenai sifat-sifat fizikal dan kimia campuran isomer atau enantiomer tunggal perlu disediakan, sebagaimana yang sesuai. Spesifikasi API harus merangkumi ujian untuk memastikan identiti isomerik dan kesucian.
Potensi untuk saling pertukaran daripada isomer dalam campuran isomer, atau racemization daripada enantiomer tunggal perlu dibincangkan.
Apabila enantiomer tunggal API itu dituntut untuk API bukan farmakope, bukti tidak berbelah bagi konfigurasi mutlak pusat simetri perlu disediakan, yang ditentukan oleh X-ray hablur tunggal.
jika, berdasarkan struktur API, tidak ada potensi untuk Stereoisomer, ia adalah mencukupi untuk memasukkan suatu pernyataan yang bermaksud ini.

polymorphism

Banyak API boleh wujud dalam bentuk fizikal yang berbeza dalam keadaan pepejal. Polymorphism mempunyai ciri-ciri sebagai keupayaan API wujud sebagai dua atau lebih fasa kristal yang mempunyai aturan dan / atau sama bentuk molekul yang berbeza dalam kekisi hablur. pepejal amorfus terdiri daripada perkiraan bercelaru molekul dan tidak mempunyai kristal kekisi dibezakan. Solvates adalah bentuk kristal yang mengandungi jumlah memuat stoikiometri atau nonstoichiometric pelarut yang. Jika pelarut diperbadankan adalah air solvates juga dikenali sebagai menghidrat.
bentuk polimorfik sebatian kimia yang sama berbeza dalam struktur pepejal dalaman dan, Oleh itu, boleh memperoleh kimia dan sifat-sifat fizikal yang berbeza, termasuk pembungkusan, termodinamik, spektroskopi, kinetik, sifat antara muka dan mekanikal. Ciri-ciri ini boleh mempunyai kesan langsung kepada API processability, farmaseutikal manufacturability produk dan kualiti produk dan prestasi, termasuk kestabilan, pembubaran dan bioavailabiliti. Kemunculan yang tidak dijangka atau kehilangan bentuk polimorfik boleh membawa kepada akibat yang serius farmaseutikal.
Pemohon yang ingin mendaftarkan produk dengan pengeluar NAFDAC dan API dijangka mempunyai pengetahuan yang mencukupi tentang polymorphism API digunakan dan / atau dikeluarkan. Maklumat mengenai polymorphism boleh datang dari kesusasteraan saintifik, paten, compendia atau rujukan lain untuk menentukan jika polymorphism adalah satu kebimbangan, e.g. untuk API yang tidak BCS sangat larut. Jika tiada data yang diterbitkan untuk API yang tidak BSC sangat larut, pemeriksaan polimorfik akan menjadi perlu untuk menentukan sama ada API yang boleh wujud dalam lebih daripada satu bentuk kristal. pemeriksaan polimorfik biasanya dicapai melalui kajian penghabluran menggunakan pelarut dan keadaan yang berbeza.
Beberapa kaedah boleh digunakan untuk mencirikan bentuk polimorf API. Demonstrasi struktur bukan setaraf dengannya oleh kristal tunggal pembelauan sinar-X pada masa ini dianggap sebagai bukti muktamad polymorphism. XRPD juga boleh digunakan untuk menyediakan bukti tidak berbelah bagi polymorphism. kaedah-kaedah lain, termasuk mikroskop, analisis terma (e.g. DSC, analisis gravimetrik haba dan panas peringkat mikroskop) dan spektroskopi (e.g. DAN, Raman, dan resonans magnetik nuklear keadaan pepejal (ssNMR)) adalah berguna untuk pencirian lagi bentuk polimorfik. Mana polymorphism adalah satu kebimbangan, pemohon atau pengeluar API harus menunjukkan bahawa kaedah yang sesuai, mampu polimorf yang berbeza membezakan, disediakan kepada mereka.
Pokok keputusan 4 daripada ICH Q6A boleh digunakan di mana pemeriksaan yang perlu dan 4(2) boleh digunakan untuk menyiasat jika bentuk polimorfik yang berbeza mempunyai ciri-ciri yang berbeza yang boleh menjejaskan prestasi, bioavailabiliti dan kestabilan FPP dan untuk membuat keputusan sama ada polimorf pilihan perlu dipantau di pelepasan dan penyimpanan API. Di mana terdapat polimorf pilihan, kriteria penerimaan perlu dimasukkan ke dalam spesifikasi API untuk memastikan kesetaraan polimorfik bahan komersial dan juga kelompok API digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Pencirian polimorfik daripada kelompok API digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan dengan kaedah yang tersebut di atas perlu disediakan. Kaedah yang digunakan untuk mengawal bentuk polimorfik perlu menunjukkan untuk menjadi tertentu untuk bentuk pilihan.
Polymorphism juga boleh termasuk solvation atau penghidratan produk (juga dikenali sebagai polimorf pseudo). Jika API digunakan dalam bentuk solvated, maklumat berikut perlu disediakan:
■ Spesifikasi bagi API pelarut bebas dalam 3.2.S.2.4, jika sebatian yang pelopor sintetik; ■ Spesifikasi bagi API solvated termasuk had sesuai pada nisbah berat API pelarut (dengan data untuk menyokong had yang dicadangkan); ■ penerangan kaedah yang digunakan untuk menyediakan solvate dalam 3.2. S.2.2.
taburan saiz zarah
Untuk API yang tidak BCS sangat larut yang terkandung dalam FPPs pepejal, atau FPPs cecair yang mengandungi API larut, taburan saiz zarah bahan boleh mempunyai kesan ke atas dalam vitro dan / atau tingkah laku vivo daripada FPP. taburan saiz zarah juga boleh menjadi penting dalam prestasi bentuk dos (e.g. penghantaran produk penyedutan), mencapai keseragaman kandungan dalam tablet dos rendah (e.g. 2 mg atau kurang), kelancaran dikehendaki dalam persediaan oftalmik dan kestabilan penggantungan.
Jika taburan saiz zarah adalah satu parameter penting (e.g. seperti dalam kes di atas), hasil daripada siasatan daripada beberapa kumpulan API perlu disediakan, termasuk pencirian kumpulan (ini adalah) digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. spesifikasi API harus merangkumi kawalan ke atas taburan saiz zarah bagi memastikan keselarasan dengan bahan dalam kumpulan (ini adalah) digunakan dalam bioavailabiliti dan biowaiver kajian perbandingan (e.g. had untuk D10, D50 dan d90). Kriteria perlu diwujudkan secara statistik, berdasarkan sisihan piawai bagi keputusan ujian daripada kajian yang dinyatakan sebelum ini. Contoh berikut disediakan untuk tujuan ilustrasi sebagai kriteria penerimaan mungkin untuk had taburan saiz zarah:
▪ d10 not more than (NMT) 10% daripada jumlah keseluruhan kurang daripada X mikron;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 not less than (TL) 90% daripada jumlah keseluruhan kurang daripada XXXX mikron.
kawalan lain pada taburan saiz zarah boleh dianggap boleh diterima, jika saintifik dibenarkan.
dokumen rujukan: Saya Q6A.

3.2. S.3.2 Kekotoran (nama, pengeluar)

Maklumat mengenai kekotoran perlu disediakan.
Butiran mengenai prinsip-prinsip bagi mengawal kekotoran (e.g. melaporkan, pengenalan dan kelayakan) digariskan dalam ICH Q3A, S3b dan Q3C garis panduan junub (10-12). Maklumat tambahan menghuraikan beberapa elemen yang dibincangkan di dalam garis panduan ICH digariskan di bawah.
Tidak kira sama ada standard farmakope didakwa, perbincangan yang perlu disediakan kekotoran potensi dan sebenar yang timbul daripada sintesis, mengeluarkan atau degradasi API. Ini perlu meliputi bahan-bahan permulaan, oleh-produk, perantaraan, kekotoran dan produk degradasi kiral dan hendaklah termasuk nama-nama kimia, struktur dan asal-usul kekotoran. Perbincangan API farmakope tidak harus terhad kepada kekotoran yang dinyatakan dalam monograf API.
Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat mengenai APIrelated dan kekotoran proses yang berkaitan. Dalam QOSPD yang, istilah "asal" merujuk kepada bagaimana dan di mana junub itu diperkenalkan (e.g. "Sintetik pengantara dari Langkah 4 sintesis "atau" Potensi oleh-produk disebabkan oleh penyusunan semula daripada Langkah 6 sintesis "). Ia juga perlu dinyatakan jika junub itu adalah metabolit API.
Nilai ambang ICH untuk melaporkan, pengenalan (digunakan untuk menetapkan had bagi kekotoran tidak diketahui individu) dan kelayakan ditentukan berdasarkan potensi terdedah kepada kekotoran, e.g. oleh dos harian maksimum (MDD) API. Untuk API yang tersedia di bentuk dos berganda dan kekuatan yang mempunyai nilai-nilai yang berbeza MDD, ia adalah penting bahawa nilai ambang dan kawalan yang sepadan untuk setiap pembentangan dipertimbangkan untuk memastikan bahawa risiko yang ditimbulkan oleh kekotoran telah ditangani. Ini biasanya dicapai dengan menggunakan potensi tertinggi harian MDD, bukannya dos penyelenggaraan. Untuk produk parenteral dos setiap jam maksimum API juga perlu dimasukkan.
Adalah diakui bahawa API asal semi-sintetik tidak termasuk dalam skop garis panduan junub ICH. Walau bagaimanapun, bergantung kepada jenis API dan sejauh mana langkah-langkah pengubahsuaian kimia, prinsip-prinsip mengenai kawalan kekotoran (e.g. melaporkan, pengenalan dan kelayakan) boleh dilanjutkan untuk memohon kepada API asal semi-sintetik. Sebagai contoh ilustrasi, API yang molekul pelopor diperoleh daripada proses penapaian atau produk semulajadi tumbuhan atau haiwan, yang kemudiannya menjalani tindak balas pengubahsuaian beberapa kimia, biasanya akan termasuk dalam skop garis panduan junub ICH, manakala API yang kimia tunggal langkah adalah pembentukan garam dari produk penapaian umumnya tidak akan. Difahamkan bahawa terdapat beberapa latitud untuk jenis API.

Pengenalan kekotoran

Ia diiktiraf oleh Farmakopeia bahawa API boleh diperolehi daripada pelbagai sumber dan dengan itu boleh mengandungi kekotoran tidak dianggap semasa pembangunan monograf. tambahan pula, perubahan dalam pengeluaran atau sumber boleh membawa kepada kekotoran tambahan yang tidak dapat dikawal sepenuhnya oleh compendia monograf rasmi. Akibatnya, setiap PD dinilai secara bebas untuk mempertimbangkan kekotoran yang mungkin timbul dari laluan yang dicadangkan(s) sintesis. Untuk sebab-sebab yang ICH menghadkan untuk kekotoran yang tidak ditentukan (e.g. NMT 0.10% atau 1.0 mg setiap pengambilan hari (yang mana lebih rendah) untuk API yang mempunyai MDD ≤ 2 g / hari) biasanya disyorkan, bukannya had umum untuk kekotoran yang tidak ditentukan yang mungkin muncul dalam compendia monograf rasmi, yang berpotensi lebih tinggi daripada had ICH yang terpakai.

Kelayakan kekotoran

Garis panduan junub ICH perlu dirujuk untuk pilihan pada kelayakan kekotoran. Had ditetapkan bagi junub dikenal pasti dalam farmakope yang diiktiraf secara rasmi umumnya dianggap layak. Berikut adalah pilihan tambahan untuk kelayakan kekotoran dalam API sedia ada:
Had dengan bendasing di dalam API yang sedia ada boleh diterima dengan membandingkan keputusan ujian untuk kekotoran dijumpai di dalam API yang sedia ada dengan yang diperhatikan dalam produk inovator menggunakan yang sama disahkan, kestabilan-menunjukkan prosedur analisis (e.g. perbandingan (Berprestasi tinggi kromatografi cecair (HPLC) kajian). Jika sampel hasil inovasi yang tidak tersedia, Profil junub itu juga boleh dibandingkan dengan prequalified FPP yang berbeza dengan laluan yang sama pentadbiran dan sama ciri-ciri (e.g. tablet berbanding kapsul). Ia adalah disyorkan bahawa kajian dijalankan ke atas sampel setanding (e.g. sampel yang seusia) untuk mendapatkan perbandingan bermakna profil junub.
Tahap kekotoran dihasilkan daripada kajian di bawah dipercepatkan atau tertekan penyimpanan inovator atau prequalified FPP tidak dianggap boleh diterima / berkelayakan.
A junub dinyatakan di dalam API yang sedia ada tidak berkelayakan jika jumlah bendasing dalam API yang sedia ada mencerminkan tahap diperhatikan dalam inovator atau prequalified FPP.

Asas untuk menetapkan kriteria penerimaan

Asas bagi menetapkan kriteria penerimaan untuk kekotoran perlu disediakan. Ini diwujudkan dengan mempertimbangkan pengenalan dan kelayakan paras ambang bagi kekotoran yang berkaitan dengan API (e.g. bermula bahan, oleh-produk, perantaraan, kekotoran atau produk degradasi kiral) dan had kepekatan untuk kekotoran proses yang berkaitan (e.g. pelarut sisa) mengikut garis panduan yang terpakai ICH (e.g. Q3A, Q3C).
Tahap yang berkelayakan harus dianggap sebagai had maksimum yang dibenarkan. Walau bagaimanapun, had yang jauh lebih luas daripada keupayaan proses pembuatan sebenar secara amnya tidak digalakkan. Atas sebab ini, kriteria penerimaan juga ditetapkan dengan mengambil kira tahap sebenar kekotoran dijumpai di dalam beberapa kumpulan API dari setiap pengeluar, termasuk tahap yang dijumpai dalam kelompok digunakan untuk bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Apabila melaporkan keputusan ujian kuantitatif, keputusan berangka sebenar perlu disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi". Dalam kes-kes di mana sebilangan besar kelompok telah diuji ia boleh diterima untuk meringkaskan keputusan semua kelompok diuji dengan pelbagai hasil analisis.
Jika ada dikenal pasti kekotoran yang ditentukan dalam compendia monograf rasmi yang tidak dikawal oleh rutin dalam bilik prosedur analisis yang dicadangkan, justifikasi untuk pengecualian mereka dari analisis rutin perlu disediakan (e.g. "Kekotoran D, E dan F disenaraikan di The International farmakope (Ph.Int.) Monograf tidak berpotensi kekotoran dari laluan yang dicadangkan sintesis digunakan oleh pengeluar X "). Jika justifikasi boleh diterima tidak boleh dengan syarat ia perlu menunjukkan bahawa rutin dalam bilik Cara mampu memisahkan dan mengesan kekotoran yang dinyatakan dalam compendia monograf rasmi di tahap yang boleh diterima (e.g. 0.10%). Jika apa-apa demonstrasi tidak boleh dilakukan, kajian sekali perlu dijalankan menggunakan kaedah farmakope untuk beberapa kumpulan baru-baru ini untuk menunjukkan ketiadaan kekotoran disenaraikan dalam farmakope yang.
Saya kelas II pelarut(s) digunakan sebelum langkah terakhir proses pembuatan boleh dikecualikan daripada kawalan rutin dalam spesifikasi API jika justifikasi sesuai disediakan. Penyerahan hasil menunjukkan kurang daripada 10% had Q3C ICH (pilihan saya) pelarut(s) dalam tiga kelompok pengeluaran berskala berturut-turut atau enam berturut-turut kumpulan perintis-besaran API atau yang sesuai perantaraan akan dianggap justifikasi boleh diterima. Pelarut langkah terakhir digunakan di dalam proses yang perlu sentiasa rutin dikawal dalam API akhir.
Untuk mendapatkan panduan mengenai had pelarut sisa diterima merujuk kepada ICH Q3C. Had bagi sisa trimethylamine (TEA) sama ada 320 ppm berdasarkan pilihan Q3C ICH I atau 3.2 mg / hari atas dasar pendedahan setiap hari dibenarkan (PDE).
Ketiadaan diketahui, ditubuhkan kekotoran sangat toksik (genotoxic) digunakan dalam proses atau dibentuk sebagai oleh-produk perlu dibincangkan dan had sesuai perlu dicadangkan. Had harus dibenarkan oleh rujukan yang sesuai untuk bimbingan diadakan (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) atau USFDA Panduan untuk Industri. kekotoran genotoksik dan karsinogenik dalam bahan-bahan dan produk ubat, pendekatan yang disyorkan) atau dengan menyediakan data keselamatan eksperimen atau data yang diterbitkan di dalam jurnal ulasan.
Sisa pemangkin logam yang digunakan dalam proses pembuatan dan telah dipilih untuk hadir dalam kelompok API hendaklah dikawal dalam spesifikasi. Keperluan ini tidak terpakai kepada logam yang komponen sengaja bahan farmaseutikal (seperti ion kaunter garam) atau logam yang digunakan sebagai excipient farmaseutikal di FPP (e.g. pigmen besi oksida). Garis panduan mengenai had spesifikasi untuk sisa pemangkin logam atau reagen logam (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) atau mana-mana pendekatan yang setara boleh digunakan untuk menangani isu ini. keperluan biasanya tidak dikenakan kepada bahan cemar logam luaran yang lebih sesuai ditangani oleh GMP, amalan pengedaran baik (KDNK) atau mana-mana peruntukan kualiti lain yang berkaitan seperti ujian logam berat dalam monograf daripada Farmakopeia diiktiraf yang meliputi pencemaran logam yang berasal dari peralatan pembuatan dan alam sekitar.
dokumen rujukan: Saya Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kawalan API (nama, pengeluar)

3.2. S.4.1 Spesifikasi (nama, pengeluar)
Spesifikasi untuk API perlu disediakan.
Sebagaimana yang ditakrifkan dalam garis panduan Q6A ICH ini (6), spesifikasi adalah:
'' Satu senarai ujian, Rujukan kepada prosedur dan kriteria penerimaan sesuai, yang had berangka, julat, atau kriteria lain untuk ujian diterangkan. Ia menetapkan set kriteria yang API atau FPP hendaklah mematuhi dianggap boleh diterima untuk tujuan penggunaan. 'Menepati spesifikasi' bermaksud bahawa API dan / atau FPP, apabila diuji mengikut prosedur analisis yang disenaraikan, akan memenuhi kriteria penerimaan disenaraikan. Spesifikasi standard kualiti kritikal yang dicadangkan dan dibenarkan oleh pengilang dan diluluskan oleh pihak berkuasa. ''
Salinan spesifikasi API, bertarikh dan ditandatangani oleh kakitangan yang diberi kuasa (e.g. orang yang menjaga kawalan kualiti atau jaminan kualiti jabatan) perlu disediakan di PD, termasuk spesifikasi dari setiap pengeluar API serta orang-orang pengeluar FPP.
spesifikasi API FPP pengilang perlu dirumuskan mengikut jadual dalam template QOS-PD di bawah tajuk: ujian, kriteria penerimaan dan prosedur analisis (termasuk jenis, sumber dan versi untuk kaedah).
standard compendia ▪ The standard diisytiharkan oleh pemohon itu boleh yang diiktiraf secara rasmi (e.g. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) atau di-rumah (pengilang) standard.
▪ The specification reference number and version (e.g. nombor semakan dan / atau tarikh) perlu disediakan untuk tujuan kawalan versi.
▪ Untuk prosedur analisis, jenis yang harus menunjukkan jenis prosedur analisis yang digunakan (e.g. visual, DAN, UV, HPLC atau laser pembelauan), sumber merujuk kepada asal-usul prosedur analisis (e.g. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP atau di-rumah) dan versi (e.g. nombor kod / versi / tarikh) perlu disediakan untuk tujuan kawalan versi.
Dalam kes-kes di mana terdapat adalah pengeluar lebih daripada satu API, spesifikasi API pengilang FPP harus menjadi satu set tunggal menyusun spesifikasi yang sama bagi setiap pengeluar. Ia boleh diterima untuk meletakkan dalam penentuan itu lebih daripada satu kriteria penerimaan dan / atau kaedah analisis untuk parameter tunggal dengan kenyataan "untuk API daripada pengilang A" (e.g. dalam hal pelarut sisa).
Apa-apa ujian bukan rutin perlu jelas dikenal pasti sedemikian dan wajar bersama-sama dengan cadangan itu kepada kekerapan ujian bukan rutin.
The ICH Q6A garis panduan (6) menggariskan cadangan untuk beberapa ujian universal dan khusus dan kriteria untuk API.
dokumen rujukan: Saya Q6A, Q3A, Q3C dan Farmakopeia diiktiraf secara rasmi.

3.2. prosedur S.4.2 Analytical (nama, pengeluar)

Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API perlu disediakan.
Salinan prosedur analisis dalaman digunakan untuk menjana keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD, serta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin API oleh pengeluar FPP, perlu disediakan. Kecuali diubahsuai ia tidak perlu untuk menyediakan salinan compendia diiktiraf secara rasmi prosedur analitikal.
Jadual untuk merumuskan beberapa prosedur analisis yang berbeza dan maklumat pengesahan (e.g. HPLC kaedah assay / junub, kromatografi gas (GC) kaedah) boleh didapati di 2.3.R bahagian Maklumat Serantau QOS-PD (iaitu. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan dalam bilik prosedur analisis pengeluar FPP untuk penentuan pelarut sisa, assay dan kesucian API, dalam seksyen 2.3.S.4.2 daripada QOS-PD. Kaedah-kaedah lain yang digunakan untuk menjana assay dan kesucian data di PD boleh dirumuskan dalam 2.3.S.4.4 (c) atau 2.3.S.7.3 (b) daripada QOS-PD. kaedah compendia diiktiraf secara rasmi tidak perlu diringkaskan kecuali pengubahsuaian telah dibuat.
Walaupun HPLC biasanya adalah kaedah pilihan untuk menentukan kekotoran yang berkaitan dengan API, kaedah kromatografi lain seperti GC dan lapisan nipis kromatografi (TLC) juga boleh digunakan jika sesuai disahkan. Bagi menentukan bahan-bahan yang berkaitan, piawai rujukan biasanya perlu disediakan untuk setiap kekotoran yang dikenal pasti, terutamanya yang dikenali sebagai toksik dan kepekatan kekotoran perlu diukur dengan piawaian rujukan mereka sendiri. piawaian junub boleh diperolehi daripada Farmakopeia (kekotoran atau resolusi campuran individu), daripada sumber komersial atau disediakan dalam bilik. Ia dianggap diterima untuk menggunakan API sebagai standard luaran untuk menganggarkan tahap kekotoran, dengan syarat faktor tindak balas daripada mereka kekotoran cukup hampir dengan API, iaitu. antara 80 dan 120%. Dalam kes-kes di mana faktor sambutan yang di luar julat ini ia masih boleh diterima untuk menggunakan API, dengan syarat faktor pembetulan digunakan. Data untuk menyokong pengiraan faktor pembetulan perlu disediakan dengan kaedah in-house. kekotoran yang tidak ditentukan boleh diukur menggunakan penyelesaian API sebagai standard rujukan pada kepekatan yang sepadan dengan had yang ditetapkan bagi kekotoran yang tidak ditentukan individu (e.g.
0.10%). Ujian untuk bahan-bahan berkaitan dalam Ph.Int yang. Monograf untuk lamivudine berfungsi sebagai contoh tipikal.
Ujian kesesuaian sistem (SST) mewakili satu bahagian penting dalam kaedah dan digunakan untuk memastikan prestasi yang memuaskan sistem kromatografi yang dipilih. Sebagai minimum, HPLC dan GC kaedah kesucian harus merangkumi SST untuk mendapatkan penyelesaian dan kebolehulangan. Untuk kaedah HPLC untuk mengawal kekotoran yang berkaitan dengan API, ini biasanya dilakukan dengan menggunakan penyelesaian API dengan kepekatan yang sepadan dengan had bagi kekotoran yang tidak ditentukan. Penyelesaian dua puncak eluting paling dekat biasanya disyorkan. Walau bagaimanapun, pilihan puncak alternatif boleh digunakan jika dibenarkan (e.g. Pilihan tempat yang cemar toksik). Mengikut Ph.Int yang. Bahagian mengenai Kaedah analisis ujian kebolehulangan itu hendaklah termasuk jumlah yang boleh diterima suntikan meniru. kaedah assay HPLC harus merangkumi SST untuk kebolehulangan dan di samping memuat asimetri puncak, plat teori atau ketetapan. Untuk kaedah TLC, SST perlu mengesahkan keupayaan sistem untuk memisahkan dan mengesan analit(s) (e.g. dengan menggunakan tempat yang sepadan dengan API pada kepekatan yang sepadan dengan had kekotoran yang tidak ditentukan).
dokumen rujukan: ICH Q2, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 943, Annex 3.

3.2. S.4.3 Pengesahan prosedur analitikal (nama, pengeluar)

maklumat pengesahan analisis, termasuk data eksperimen untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API, perlu disediakan.
Salinan perlu disediakan laporan pengesahan untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menjana keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD, serta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin API oleh pengeluar FPP.
Jadual untuk merumuskan beberapa prosedur analisis yang berbeza dan maklumat pengesahan (e.g. HPLC assay dan junub kaedah, kaedah GC) boleh didapati di 2.3.R bahagian Maklumat Serantau QOS-PD (iaitu. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat pengesahan prosedur analisis pengeluar FPP untuk penentuan pelarut sisa, assay dan kesucian API, dalam seksyen 2.3.S.4.3 daripada QOSPD yang. Data pengesahan untuk kaedah lain yang digunakan untuk menjana assay dan kesucian data di PD boleh dirumuskan dalam 2.3.S.4.4 (c) atau 2.3.S.7.3 (b) daripada QOS-PD.
Seperti yang diiktiraf oleh pihak berkuasa dan Farmakopeia sendiri, pengesahan kaedah compendia boleh perlu. Kaedah compendia seperti yang diterbitkan biasanya disahkan berdasarkan API atau berasal FPP dari pengilang tertentu. pelbagai sumber API yang sama atau FPP boleh mengandungi kekotoran dan / atau produk degradasi yang tidak dianggap semasa pembangunan monograf. Oleh itu, Cara monograf dan compendia perlu ditunjukkan sebagai sesuai untuk mengawal profil bendasing API dari sumber yang dimaksudkan(s).
Dalam pengesahan umum tidak perlu bagi kaedah assay compendia API. Walau bagaimanapun, kekhususan kaedah compendia assay tertentu perlu ditunjukkan jika terdapat apa-apa kekotoran yang berpotensi yang tidak dinyatakan dalam monograf compendia yang. Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi digunakan untuk mengawal kekotoran yang berkaitan dengan API yang tidak dinyatakan dalam monograf, pengesahan penuh dengan kaedah yang dijangka berkenaan dengan orang-orang kekotoran.
Jika standard compendia diiktiraf secara rasmi dituntut dan kaedah dalaman digunakan sebagai ganti kaedah compendia yang (e.g. untuk cerakin atau dengan kekotoran dinyatakan), kesetaraan dalaman dan compendia kaedah harus ditunjukkan. Ini boleh dicapai dengan melakukan salinan analisis satu sampel oleh kedua-dua kaedah dan menyediakan hasil daripada kajian. Untuk kaedah junub menganalisis sampel itu harus API berduri dengan kekotoran pada kepekatan bersamaan dengan had spesifikasi mereka.
dokumen rujukan: ICH Q2.

3.2. analisis S.4.4 Batch (nama, pengeluar)

Keterangan kumpulan dan keputusan analisis kumpulan perlu disediakan.
Maklumat yang diberikan hendaklah termasuk nombor kelompok, saiz kumpulan, tarikh dan pengeluaran tapak kelompok API relevan digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan, data pra-klinikal dan klinikal (jika berkaitan), kestabilan, juruterbang, meningkat dan, jika ada, kelompok pengeluaran berskala.
Data-data ini digunakan untuk mewujudkan spesifikasi dan menilai konsistensi dalam kualiti API.
keputusan analisis perlu disediakan dari sekurang-kurangnya dua kumpulan sekurang-kurangnya skala perintis dari setiap laman web pembuatan cadangan API dan harus merangkumi kumpulan(ini adalah) digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Satu kumpulan perintis-besaran perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaran.
Salinan sijil analisis, kedua-duanya dari pengilang API(s) dan pengeluar FPP, perlu disediakan untuk kumpulan berprofil dan mana-mana syarikat yang bertanggungjawab untuk menjana keputusan ujian perlu dikenal pasti. keputusan ujian FPP pengilang perlu diringkaskan dalam QOS-PD.
Perbincangan keputusan perlu memberi fokus kepada pemerhatian terkenal dengan pelbagai ujian, bukannya melaporkan komen seperti "semua ujian memenuhi spesifikasi". Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian junub dan ujian esei), ia perlu memastikan bahawa keputusan berangka sebenar disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi". Perbincangan dan justifikasi perlu disediakan bagi apa-apa analisis yang tidak lengkap (e.g. keputusan tidak diuji mengikut spesifikasi yang dicadangkan).
dokumen rujukan: Saya Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Justifikasi spesifikasi (nama, pengeluar)

Justifikasi spesifikasi API perlu disediakan.
Satu perbincangan perlu disediakan pada kemasukan ujian tertentu, evolusi ujian, prosedur dan kriteria penerimaan analisis, dan perbezaan dari standard compendia yang diiktiraf secara rasmi(s). Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi telah diubahsuai atau digantikan perbincangan tentang pengubahsuaian atau kaedah penggantian(s) perlu dimasukkan.
Justifikasi untuk ujian tertentu, prosedur analitikal dan kriteria penerimaan mungkin telah dibincangkan dalam bahagian-bahagian lain PD (e.g. untuk kekotoran atau taburan saiz zarah) dan tidak perlu diulangi di sini, walaupun rujukan silang perlu disediakan.
dokumen rujukan: Saya Q6A, Q3A, Q3C, dan secara rasmi diiktiraf Farmakopeia.

3.2. S.5 piawaian Rujukan atau bahan-bahan (nama, pengeluar)

Maklumat mengenai piawai rujukan atau bahan-bahan rujukan yang digunakan untuk ujian API perlu disediakan.
Maklumat perlu disediakan pada standard rujukan(s) digunakan untuk menjana data di PD, serta orang-orang yang akan digunakan oleh pengeluar FPP dalam API rutin dan ujian FPP.
Sumber(s) piawai rujukan atau bahan yang digunakan dalam ujian API perlu disediakan (e.g. yang digunakan untuk pengenalan, ujian kesucian dan assay). Ini boleh diklasifikasikan sebagai piawai rujukan rendah atau menengah.
A standard rujukan utama sesuai perlu diperolehi daripada sumber farmakope diiktiraf secara rasmi (e.g. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP) di mana ia wujud, dan nombor lot perlu disediakan. Jika suatu standard farmakope dituntut untuk API dan / atau FPP, standard rujukan utama harus diperolehi daripada farmakope yang apabila tersedia. piawai rujukan utama daripada sumber farmakope diiktiraf secara rasmi tidak perlu penentuan struktur organik lanjut.
Jika tidak standard utama boleh menjadi kelompok API yang telah dicirikan sepenuhnya (e.g. oleh IR, UV, spektrometri NMR dan jisim (CIK) menganalisis). Teknik penulenan lanjut mungkin diperlukan untuk memberikan yang boleh diterima bahan untuk digunakan sebagai standard rujukan kimia. Keperluan kesucian untuk bahan rujukan kimia bergantung kepada tujuan penggunaannya. Satu bahan piawai rujukan dicadangkan untuk ujian pengenalan tidak memerlukan pembersihan teliti sejak kehadiran peratusan kecil kekotoran dalam bahan yang sering tidak mempunyai kesan ketara pada ujian. Selain itu, bahan-bahan rujukan kimia yang digunakan dalam ujian perlu mempunyai ijazah tinggi kesucian (seperti 99.5% di atas air / asas percuma pelarut kering atau). kandungan mutlak standard rujukan utama mesti diisytiharkan dan perlu mengikut skim: 100% tolak kekotoran organik (dikuantitikan dengan prosedur assay, e.g. HPLC atau DSC) tolak kekotoran organik tolak kekotoran yang tidak menentu oleh kerugian pengeringan (atau kandungan air tolak pelarut sisa).
A menengah (atau di-rumah) standard rujukan boleh digunakan dengan mewujudkan ia terhadap standard rujukan utama yang sesuai, e.g. dengan menyediakan salinan dibaca IR rujukan rendah dan menengah piawaian berjalan seiring dan dengan menyediakan perakuan analisis, termasuk assay ditentukan terhadap standard rujukan utama. A piawai rujukan sekunder lazimnya dan dinilai untuk tujuan yang dimaksudkan dengan prosedur tambahan selain daripada yang digunakan dalam ujian rutin (e.g. jika pelarut tambahan yang digunakan semasa proses pembersihan tambahan yang tidak digunakan untuk tujuan rutin).
piawai rujukan biasanya perlu diwujudkan untuk kekotoran tertentu. Rujuk 3.2.S.4.2 untuk panduan tambahan.
dokumen rujukan: Saya Q6A, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 943, Annex 3.

3.2. S.6 Container-penutupan sistem (nama, pengeluar)

Keterangan tentang sistem bekas-penutupan(s) perlu disediakan, termasuk identiti bahan pembinaan setiap komponen pembungkusan utama, dan mempunyai spesifikasi. Spesifikasi hendaklah termasuk penjelasan dan pengenalan (dan dimensi kritikal dengan lukisan, di mana sesuai). kaedah bukan compendia (dengan pengesahan) perlu dimasukkan, di mana sesuai.
Untuk bukan fungsi komponen pembungkusan menengah (e.g. orang-orang yang tidak memberikan perlindungan tambahan), hanya penerangan ringkas perlu disediakan. Untuk fungsi komponen pembungkusan menengah, maklumat tambahan perlu disediakan.
The suitability should be discussed with respect to, sebagai contoh, pilihan bahan, perlindungan daripada kelembapan dan cahaya, keserasian bahan pembinaan dengan API, termasuk penyerapan ke dalam bekas dan larut lesap, dan / atau keselamatan bahan-bahan pembinaan.
yang Garis Panduan WHO pada pembungkusan untuk produk farmaseutikal dan diiktiraf secara rasmi Farmakopeia hendaklah dirujuk untuk cadangan mengenai maklumat pembungkusan untuk API.
Komponen pembungkusan utama adalah mereka yang berada dalam hubungan secara langsung dengan API atau FPP. Spesifikasi untuk komponen pembungkusan utama harus disediakan dan harus merangkumi ujian tertentu untuk mengenal pasti (e.g. DAN).
Salinan label digunakan pada pembungkusan sekunder API perlu disediakan dan hendaklah termasuk syarat-syarat penyimpanan. Sebagai tambahan, nama dan alamat pengilang API hendaklah dinyatakan pada bekas, tidak kira sama ada melabelkan semula dijalankan di mana-mana peringkat semasa proses pengedaran API.

2. S.7 Kestabilan (nama, pengeluar)

3.2. S.7.1 ringkasan Kestabilan dan kesimpulan (nama, pengeluar)
Jenis-jenis kajian yang dijalankan, protokol yang digunakan, dan keputusan kajian perlu diringkaskan. ringkasan itu hendaklah termasuk keputusan, sebagai contoh, daripada kajian degradasi paksa dan keadaan tekanan, serta kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan tarikh ujian semula atau rak-hidup, sebagaimana yang sesuai.
Garis panduan WHO ujian kestabilan bahan aktif farmaseutikal dan siap produk farmaseutikal hendaklah dirujuk untuk cadangan mengenai pakej data kestabilan teras yang diperlukan oleh pra-kelayakan API dan FPPs.
Seperti yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO, tujuan ujian kestabilan adalah untuk: "Menyediakan bukti bagaimana kualiti API atau FPP berbeza dengan masa di bawah pengaruh pelbagai faktor persekitaran seperti suhu, kelembapan dan cahaya. "
Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan keputusan daripada kajian kestabilan dan maklumat berkaitan (e.g. syarat, parameter ujian, kesimpulan dan komitmen).

Ujian tekanan

Seperti yang digariskan dalam dokumen panduan ICH Q1A, ujian tekanan ke atas API boleh membantu mengenal pasti produk degradasi mungkin yang, seterusnya, boleh membantu untuk mewujudkan laluan degradasi dan kestabilan intrinsik molekul dan mengesahkan kuasa kestabilan-menunjukkan prosedur analisis yang digunakan.
Sifat ujian tekanan akan bergantung kepada API individu dan jenis FPP terlibat.
Ujian tekanan boleh dijalankan pada kumpulan tunggal API. Untuk contoh keadaan tekanan biasa rujuk bahagian 2.1.2 daripada WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2, serta, "Satu set tipikal kajian daripada laluan degradasi bahan farmaseutikal aktif", dalam: Laporan Teknikal WHO Siri, Tiada. 929, Annex 5, Jadual A1.
Objektif ujian tekanan adalah tidak sepenuhnya merendahkan API tetapi menyebabkan kemerosotan berlaku untuk sebahagian kecil, biasanya kehilangan 10-30% daripada API oleh assay berbanding dengan API bukan dihina. sasaran ini dipilih supaya beberapa kemerosotan berlaku, tetapi tidak cukup untuk menjana produk menengah. Atas sebab ini syarat-syarat dan tempoh mungkin perlu diubah apabila API adalah lebih mudah terdedah kepada faktor tekanan tertentu. Dalam jumlah ketiadaan produk degradasi selepas 10 hari API dianggap stabil di bawah keadaan tekanan tertentu.
Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan keputusan ujian tekanan dan hendaklah termasuk syarat-syarat rawatan (e.g. suhu, kelembapan relatif, kepekatan penyelesaian dan tempoh) dan pemerhatian bagi pelbagai parameter ujian (e.g. assay, produk degradasi). Perbincangan keputusan perlu menonjolkan sama ada baki massa diperhatikan.
ujian kestabilan foto hendaklah merupakan sebahagian daripada ujian tekanan. Syarat-syarat standard yang dinyatakan dalam ICH Q1B (22). Jika "melindungi dari cahaya" dinyatakan dalam salah satu daripada Farmakopeia diiktiraf secara rasmi untuk API, ia adalah mencukupi untuk menyatakan "melindungi daripada cahaya" pada pelabelan, sebagai ganti kajian kestabilan photo apabila sistem bekas-penutupan ditunjukkan sebagai cahaya perlindungan.
Apabila ada ia boleh diterima untuk menyediakan data yang berkaitan yang disiarkan dalam kesusasteraan saintifik (Termasuk, tetapi tidak terhad kepada, WHO Laporan Penilaian Awam (WHOPARs), Eropah Laporan Penilaian Awam (EPARs)) untuk menyokong produk degradasi dikenal pasti dan laluan.

Dipercepatkan dan ujian jangka panjang

maklumat yang ada pada kestabilan API di bawah dipercepatkan dan keadaan penyimpanan jangka panjang perlu disediakan, termasuk maklumat dalam domain awam atau yang diambil dari kesusasteraan saintifik.
Sumber maklumat yang perlu dikenal pasti.
keadaan penyimpanan jangka panjang yang diperlukan untuk API adalah 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Kajian meliputi tempoh ujian semula yang dicadangkan di bawah keadaan penyimpanan jangka panjang di atas akan memberi jaminan yang lebih baik daripada kestabilan API pada keadaan rantaian bekalan yang sepadan dengan keadaan persekitaran Nigeria (iaitu. zon IVB). syarat alternatif perlu disokong dengan bukti yang sesuai, yang mungkin termasuk rujukan sastera atau kajian dalam bilik, menunjukkan storan yang di 30 ºC tidak sesuai untuk API. Untuk API bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk dan mereka yang bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk, merujuk kepada garis panduan kestabilan WHO dalam WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada.
953, Annex 2. API bertujuan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C perlu dirawat secara kes demi kes.
Untuk mewujudkan tempoh ujian semula yang, data perlu disediakan di tidak kurang daripada tiga kelompok sekurang-kurangnya skala pilot. Kelompok perlu dibuat melalui laluan sintesis yang sama seperti kelompok pengeluaran dan menggunakan kaedah pembuatan dan prosedur yang menyerupai proses akhir yang akan digunakan untuk kelompok pengeluaran. Program ujian kestabilan perlu diringkaskan dan keputusan ujian kestabilan perlu diringkaskan dalam berkas dan di dalam jadual dalam QOS-PD.
Maklumat mengenai kajian kestabilan perlu menyertakan butiran seperti keadaan penyimpanan, nombor kelompok, saiz kumpulan, sistem bekas-penutupan dan siap (dan dicadangkan) selang ujian. Perbincangan keputusan perlu memberi fokus kepada pemerhatian terkenal dengan pelbagai ujian, bukannya melaporkan komen seperti "semua ujian memenuhi spesifikasi". Julat keputusan analisis di mana berkaitan dan apa-apa trend yang diperhatikan perlu dimasukkan. Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian produk degradasi dan ujian esei), ia perlu memastikan bahawa keputusan berangka sebenar disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi". Mana kaedah yang berbeza daripada yang dinyatakan di S.4.2, penerangan dan pengesahan metodologi yang digunakan dalam kajian kestabilan perlu disediakan.

Data yang minimum yang diperlukan pada masa mengemukakan memberkaskan (dalam kes umum) ditunjukkan dalam Jadual 1.

Jadual 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier
Penyimpanan
(ºC)
suhu kelembapan relatif (%) masa minimum
tempoh
(bulan)
dipercepatkan 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate –a –a
Jangka panjang 30 ± 2 65 ± 5 atau 75 ± 5 6
yangDi mana keadaan jangka panjang 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH atau 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, tidak ada keadaan perantaraan.
Rujuk kepada WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2 untuk mendapatkan maklumat lanjut mengenai syarat-syarat penyimpanan, sistem bekas-penutupan, spesifikasi ujian dan kekerapan ujian.
Cadangan kenyataan penyimpanan dan tempoh retest
Kenyataan simpanan perlu diwujudkan untuk paparan pada label, berdasarkan penilaian kestabilan API. Garis panduan kestabilan WHO termasuk beberapa kenyataan penyimpanan yang disyorkan yang perlu digunakan apabila disokong oleh kajian kestabilan.
Tempoh ujian semula hendaklah diperolehi daripada maklumat kestabilan dan harus dipaparkan pada label bekas.
Selepas tempoh ujian semula ini batch API ditakdirkan untuk kegunaan dalam pembuatan yang FPP boleh diuji semula dan kemudian, jika mematuhi spesifikasi, boleh digunakan serta-merta (e.g. dalam 30 hari). Jika diuji semula dan mendapati patuh, kumpulan tidak menerima tempoh tambahan yang sepadan dengan masa yang ditetapkan untuk tempoh ujian semula yang. Walau bagaimanapun, yang batch API boleh diuji semula beberapa kali dan bahagian yang berbeza daripada kumpulan yang digunakan selepas setiap ujian semula, selagi ia terus mematuhi spesifikasi. Untuk API dikenali sebagai labil (e.g. antibiotik tertentu) ia adalah lebih sesuai untuk mewujudkan rak-hidup daripada tempoh ujian semula.
ekstrapolasi Limited data masa nyata dari keadaan penyimpanan jangka panjang di luar julat yang diperhatikan untuk melanjutkan tempoh ujian semula yang boleh dilakukan pada masa penilaian terhadap PD, jika dibenarkan. Pemohon perlu berunding dengan Q1E garis panduan ICH (23) untuk maklumat lanjut mengenai penilaian dan ekstrapolasi hasil daripada data kestabilan (e.g. jika perubahan yang ketara tidak dipatuhi dalam 6 bulan pada keadaan yang pantas dan data menunjukkan sedikit atau tiada kepelbagaian, tempoh ujian semula yang dicadangkan itu boleh menjadi sehingga dua kali ganda tempoh yang diliputi oleh data jangka panjang, tetapi tidak boleh melebihi data jangka panjang dengan lebih daripada 12 bulan).
dokumen rujukan: Saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2.

3.2. S.7.2 Post-kelulusan kestabilan protokol dan komitmen kestabilan (nama, pengeluar)

Protokol kestabilan pasca kelulusan dan komitmen kestabilan perlu disediakan.

kestabilan utama komitmen kajian

Apabila kestabilan data jangka panjang yang boleh didapati atas kelompok utama tidak meliputi tempoh ujian semula yang dicadangkan diberikan pada masa penilaian terhadap PD, komitmen yang perlu dibuat untuk meneruskan kajian kestabilan untuk tegas menubuhkan tempoh ujian semula yang. A komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) untuk meneruskan ujian jangka panjang dalam tempoh ujian semula yang perlu dimasukkan dalam memberkaskan apabila berkaitan.

kajian kestabilan komitmen

Kajian kestabilan jangka panjang untuk kumpulan komitmen perlu dijalankan melalui tempoh ujian semula yang dicadangkan ke atas sekurang-kurangnya tiga kelompok pengeluaran. Mana data kestabilan tidak disediakan untuk tiga kelompok pengeluaran, komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) perlu dimasukkan dalam memberkaskan.
Kestabilan protokol untuk kumpulan komitmen perlu disediakan dan hendaklah termasuk, tetapi tidak terhad kepada, parameter berikut:
  • Number of batch(ini adalah) dan saiz kelompok yang berbeza, jika berkenaan;
  • fizikal yang relevan, kimia, mikrobiologi dan kaedah ujian biologi;
  • Kriteria penerimaan;
  • Merujuk kepada kaedah ujian;
  • Keterangan sistem bekas-penutupan(s);
  • kekerapan ujian;
  • Keterangan syarat-syarat penyimpanan (syarat standard untuk ujian jangka panjang seperti yang dinyatakan dalam garis panduan ini dan selaras dengan pelabelan API, sepatutnya digunakan);  Other applicable parameters specific to the API.

kajian kestabilan berterusan

Kestabilan API perlu dipantau mengikut program berterusan dan sesuai yang akan membenarkan pengesanan apa-apa isu kestabilan (e.g. perubahan dalam tahap produk degradasi). Tujuan program kestabilan yang berterusan adalah untuk memantau API dan untuk menentukan bahawa API kekal stabil dan boleh dijangka kekal stabil dalam tempoh ujian semula dalam semua kumpulan masa depan.
Sekurang-kurangnya satu batch pengeluaran setiap tahun API (melainkan jika tiada dihasilkan sepanjang tahun tersebut) perlu ditambah kepada program pemantauan kestabilan dan diuji sekurang-kurangnya setiap tahun untuk mengesahkan kestabilan. Dalam keadaan tertentu, kelompok tambahan perlu dimasukkan. A komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) kajian kestabilan berterusan perlu dimasukkan dalam memberkaskan.
Rujuk kepada bahagian 2.1.11 daripada WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2, untuk maklumat lanjut mengenai kajian kestabilan berterusan.
Sebarang perbezaan antara protokol kestabilan yang digunakan untuk kumpulan rendah dan yang dicadangkan untuk kumpulan komitmen atau kelompok berterusan perlu secara saintifik dibenarkan.
dokumen rujukan: Saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2.

3.2. data S.7.3 Kestabilan (nama, pengeluar)

Keputusan kajian kestabilan (e.g. kajian degradasi paksa dan keadaan tekanan) hendaklah dibentangkan dalam format yang sesuai seperti jadual, grafik, atau naratif. Maklumat mengenai prosedur analisis yang digunakan untuk menjana data dan pengesahan prosedur ini perlu dimasukkan.
Keputusan kestabilan sebenar yang digunakan untuk menyokong tempoh ujian semula yang dicadangkan perlu dimasukkan dalam memberkaskan. Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian produk degradasi dan ujian esei) ia perlu memastikan bahawa keputusan berangka sebenar disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi".
dokumen rujukan: Saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Tiada. 953, Annex 2.

3.2. produk Drug P (atau produk farmaseutikal selesai (FPP))

3.2. Penerangan P.1 dan komposisi FPP (nama, bentuk dos)
Keterangan tentang FPP dan komposisinya perlu disediakan. Maklumat yang diberikan hendaklah termasuk, sebagai contoh:
Keterangan bentuk dos
  • Perihal FPP harus merangkumi huraian fizikal, kekuatan tersedia, mekanisme pelepasan (e.g. serta-merta atau diubahsuai (ditangguhkan atau dilanjutkan)), serta mana-mana ciri-ciri dibezakan lain, e.g.
  • “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, bujur, tablet bersalut filem, debossed dengan '50' di satu pihak dan seketika talian di sisi lain.
  • XYZ tablet 100 mg yang dicadangkan boleh didapati sebagai kuning, pusingan, tablet bersalut filem, debossed dengan '100' di satu pihak dan dataran di sebelah yang lain. "
  • Kandungan, iaitu. senarai semua komponen bentuk dos, dan jumlah mereka atas dasar setiap unit (termasuk overages, jika ada), fungsi komponen, dan merujuk kepada standard kualiti mereka (e.g. monograf compendia atau spesifikasi pengilang).
  • Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan komposisi FPP dan daftar kuantiti setiap komponen secara per unit (e.g. mg per tablet, mg per ml, mg per botol) dan asas peratusan, termasuk kenyataan daripada jumlah berat atau ukuran unit dos. Komponen individu untuk campuran disediakan dalam bilik (e.g. lapisan) perlu dimasukkan dalam jadual di mana berkenaan.
  • Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan hendaklah disenaraikan, termasuk orang-orang yang tidak boleh ditambah kepada setiap kelompok (e.g. asid dan alkali), orang-orang yang boleh dikeluarkan semasa pemprosesan (e.g. pelarut) dan mana-mana orang lain (e.g. nitrogen atau silikon untuk penyumbat). Jika FPP dirumuskan menggunakan moiety yang aktif, maka komposisi untuk bahan aktif hendaklah dinyatakan dengan jelas (e.g. "1 mg asas bahan aktif = 1.075 mg bahan aktif hydrochloride "). Semua overages hendaklah dinyatakan dengan jelas (e.g. "mengandungi 2% terlalu tua API untuk mengimbangi kerugian pembuatan ").
  • Komponen perlu diisytiharkan dengan nama-nama yang betul atau bersama mereka, standard kualiti (e.g. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP, dalam bilik) dan, jika berkenaan, gred mereka (e.g. "Selulosa NF microcrystalline (PH 102)") dan ciri-ciri teknikal khas (e.g. lyophilized, micronized, terlarut atau beremulsi).
  • Fungsi setiap komponen (e.g. pencair atau pengisi, pengikat, hancur, pelincir, glidant, granulating pelarut, ejen salutan atau pengawet antimikrob) hendaklah dinyatakan. Jika excipient yang melaksanakan pelbagai fungsi fungsi yang utama perlu dinyatakan.
  • Komposisi kualitatif, termasuk pelarut, perlu disediakan untuk semua komponen proprietari atau campuran (e.g. cengkerang kapsul, colouring, campuran atau dakwat imprinting). Maklumat ini (tidak termasuk pelarut) adalah untuk disenaraikan dalam maklumat produk (e.g. ringkasan ciri-ciri produk, pelabelan dan risalah pakej).

Keterangan mengiringi pelarut pelarut(s)

  • Untuk FPPs dibekalkan dengan penyusunan semula pelarut(s) yang boleh didapati secara komersial atau yang telah dinilai dan dianggap boleh diterima berkaitan dengan lain memberkaskan produk dengan NAFDAC, penerangan ringkas mengenai bahan pencair penyusunan semula(s) perlu disediakan.
  • Untuk FPPs dibekalkan dengan penyusunan semula pelarut(s) yang tidak boleh didapati secara komersial atau belum dinilai dan dianggap boleh diterima berkaitan dengan lain memberkaskan produk dengan NAFDAC, maklumat mengenai pelarut(s) perlu disediakan di bahagian FPP yang berasingan ("3.2.P"), sebagaimana yang sesuai.
  • Type of container and closure used for the dosage form and accompanying reconstitution diluent, jika berkenaan
  • Bekas-penutupan digunakan untuk FPP (dan disertakan pelarut pelarut, jika berkenaan) perlu dihuraikan secara ringkas, with further details provided under 3.2.P.7
  • sistem bekas-penutupan, e.g. "Produk ini boleh didapati dalam botol HDPE dengan topi polypropylene (dalam saiz 100-an, 500s dan 1000-an) dan / aluminium foil unit lepuh dos PVC (in packages of 100s) (kad 5 × 2, 10 kad setiap pakej).” Reference documents: Saya Q6A (6).

3.2. pembangunan Pharmaceutical P.2 (nama, bentuk dos)

Bahagian pembangunan Pharmaceutical harus mengandungi maklumat mengenai kajian pembangunan yang dijalankan untuk membuktikan bahawa bentuk dos, penggubalan, proses pembuatan, sistem bekas-penutupan, mikrobiologi sifat-sifat dan arahan penggunaan yang sesuai bagi maksud yang dinyatakan di memberkaskan produk. Kajian yang diterangkan di sini dibezakan daripada ujian kawalan rutin dijalankan mengikut spesifikasi. tambahan, seksyen ini hendaklah mengenal pasti dan menerangkan pembentukan dan proses sifat-sifat (parameter kritikal) yang boleh mempengaruhi kumpulan kebolehulangan, prestasi produk dan kualiti FPP. data dan keputusan daripada kajian tertentu atau artikel yang diterbitkan menyokong boleh dimasukkan dalam atau dilampirkan kepada bahagian pembangunan farmaseutikal. Data tambahan sokongan boleh dirujuk kepada bahagian-bahagian bukan klinikal atau klinikal yang berkaitan memberkaskan produk.
maklumat pembangunan farmaseutikal hendaklah termasuk, sekurang-kurangnya:
  • takrif profil produk sasaran kualiti (QTPP) kerana ia berkaitan dengan kualiti, keselamatan dan keberkesanan, mempertimbangkan, sebagai contoh, laluan pentadbiran, bentuk dos, bioavailabiliti, kekuatan dan kestabilan;
  • mengenal pasti sifat-sifat kualiti kritikal berpotensi (Lebih cepat) daripada FPP supaya dapat mengawal secukupnya ciri-ciri produk yang boleh memberi kesan kepada kualiti;
  • perbincangan CQAs potensi API(s), excipients dan sistem bekas-penutupan(s) termasuk pemilihan jenis, gred dan jumlah untuk menyampaikan produk ubat kualiti yang dikehendaki;
  • perbincangan mengenai kriteria pemilihan untuk proses pembuatan dan strategi kawalan yang diperlukan untuk mengeluarkan lot komersil memenuhi QTPP dengan cara yang konsisten. Ciri-ciri ini perlu dibincangkan sebagai sebahagian daripada pembangunan produk menggunakan prinsip-prinsip pengurusan risiko ke atas keseluruhan kitaran hayat produk (ICH Q8).
Bagi perbincangan mengenai isu-isu pembangunan farmaseutikal tambahan yang khusus kepada pembangunan rujukan FDCs perlu dibuat kepada seksyen 6.3.2 WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 929, Annex 5 (21).
dokumen rujukan: Saya Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Komponen P.2.1 daripada FPP (nama, bentuk dos)

3.2. P.2.1.1 bahan farmaseutikal aktif (nama, bentuk dos)
Keserasian API dengan excipients disenaraikan di 3.2.P.1 perlu dibincangkan. tambahan, Ciri-ciri fizikokimia utama (e.g. kandungan air, kelarutan, taburan saiz zarah, bentuk kerajaan polimorfik atau pepejal) API yang boleh mempengaruhi prestasi FPP perlu dibincangkan.
untuk FDCs, keserasian API antara satu sama lain perlu dibincangkan.
Ciri-ciri fizikokimia API boleh mempengaruhi kedua-dua keupayaan pengeluaran dan prestasi FPP.
Panduan mengenai kajian keserasian disediakan dalam Lampiran 3 daripada WHO Garis Panduan pendaftaran tetap dos produk gabungan perubatan (WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 929, Annex 5, 2005). Selain pemeriksaan visual, keputusan kromatografi (assay, kesucian) dikehendaki untuk menunjukkan API-API dan API-excipient keserasian. Secara umum, keserasian API-excipient tidak perlu ditubuhkan bagi excipients tertentu apabila bukti disediakan (e.g. di SMPC atau produk risalah) bahawa excipients terdapat di dalam produk pembanding.
3.2. eksipien P.2.1.2 (nama, bentuk dos)
Pilihan tempat excipients disenaraikan di 3.2.P.1, tumpuan dan ciri-ciri mereka yang boleh mempengaruhi prestasi FPP perlu dibincangkan berbanding dengan fungsi masing-masing.
Apabila memilih excipients mereka yang mempunyai monograf compendia umumnya pilihan dan mungkin diperlukan dalam bidang kuasa tertentu. sumber-sumber lain yang ada untuk maklumat mengenai excipients diterima dan kepekatan mereka, seperti Makanan dan Dadah Pentadbiran (FDA) panduan bahan aktif (IIG) senarai dan juga buku Panduan excipients farmaseutikal. Penggunaan eksipien dalam kepekatan yang luar ditubuhkan julat adalah tidak digalakkan dan secara amnya memerlukan justifikasi. Sebagai tambahan, garis panduan sedia ada harus dirujuk yang membincangkan excipients tertentu yang perlu dielakkan, untuk azocolourants contoh seperti yang disenaraikan dalam EMA Garis Panduan CPMP / 463/00. panduan lain seperti Garis Panduan WHO pada pembangunan ubat gigi: Mata ganjaran yang perlu dipertimbangkan dalam penggubalan (32) boleh memberikan panduan am berguna dalam hal ini.
Julat kepekatan atau alternatif untuk excipients biasanya tidak diterima melainkan jika disokong oleh proses sesuai pengesahan data. jika berkaitan, hasil kajian keserasian (e.g. pada keserasian API amina rendah atau menengah dengan laktosa) perlu dimasukkan untuk mewajarkan pilihan excipients. Maklumat lanjut perlu disediakan di mana perlu (e.g. mengenai penggunaan kentang atau jagung kanji).
Mana antioksidan adalah termasuk dalam penggubalan, keberkesanan kepekatan cadangan antioksidan yang harus dibenarkan dan disahkan oleh kajian yang sesuai.
pengawet antimikrob dibincangkan dalam 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 produk farmaseutikal Tamat (nama, bentuk dos)

3.2. P.2.2.1 pembangunan Perumusan (nama, bentuk dos)
Ringkasan ringkas yang menerangkan pembangunan FPP perlu disediakan, mengambil kira laluan yang dicadangkan pentadbiran dan penggunaan. Perbezaan antara bioavailabiliti atau biowaiver rumusan perbandingan dan penggubalan (iaitu. komposisi) diterangkan dalam 3.2.P.1 perlu dibincangkan. Hasil daripada perbandingan dalam kajian vitro (e.g. pembubaran) atau in vivo kajian perbandingan (e.g. bioekuivalens) perlu dibincangkan, apabila sesuai.
Produk multisource ditubuhkan adalah salah satu yang telah dipasarkan oleh pemohon atau pengilang yang berkaitan dengan berkas untuk sekurang-kurangnya lima tahun dan yang mana sekurang-kurangnya 10 kelompok pengeluaran yang dihasilkan berbanding tahun sebelumnya atau, jika kurang daripada 10 kelompok telah dihasilkan pada tahun sebelumnya, tidak kurang dari 25 kelompok telah dihasilkan dalam tempoh tiga tahun sebelum. Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource ditubuhkan, semua bahagian P.2.2.1 daripada memberkaskan dan QOS-PD perlu disiapkan kecuali P.2.2.1 (yang). Sebagai tambahan, semakan kualiti produk perlu disediakan seperti yang digariskan dalam Lampiran 2.
Keperluan untuk kajian bioekuivalens perlu diambil kira, sebagai contoh, apabila merangka pelbagai kekuatan dan / atau apabila produk(s) mungkin tidak layak mendapat biowaiver yang. WHO rujukan dokumen (e.g. WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 937, Annex 7) perlu dirujuk.
pemarkahan produk mungkin disyorkan atau diperlukan, sebagai contoh, apabila pemarkahan yang dinyatakan dalam senarai produk comparator disyorkan, atau apabila pembahagian ke dalam dos pecahan yang perlu mengikut posology diluluskan.
Jika FPP yang dicadangkan ialah tablet fungsi menjaringkan satu kajian perlu dijalankan untuk memastikan keseragaman dos serpihan tablet. Data yang diberikan di PD perlu mengandungi penerangan tentang kaedah ujian, nilai individu, min dan sisihan piawai relatif (RSD) keputusan. ujian keseragaman (iaitu. keseragaman kandungan untuk bahagian split yang mengandungi kurang daripada 5 mg atau kurang daripada 5% daripada berat unit bahagian dos, atau keseragaman massa untuk situasi lain) yang harus dilakukan pada setiap bahagian berpecah daripada sekurang-kurangnya 10 dipilih secara rawak tablet keseluruhan. Sebagai contoh ilustrasi, bilangan unit (iaitu. berpecah) akan menjadi 10 bahagian untuk tablet bisected (separuh bahagian tablet dikekalkan untuk ujian) atau 10 pihak untuk tablet quadrisect (satu perempat daripada setiap tablet dikekalkan untuk ujian). Sekurang-kurangnya satu kumpulan setiap kekuatan perlu diuji. Sebaik-baiknya kajian itu perlu meliputi pelbagai nilai kekerasan. Terbelahnya tablet harus dilakukan dengan cara yang akan menjadi wakil yang digunakan oleh pengguna (e.g. dibahagi secara manual dengan tangan). Ujian keseragaman pada bahagian split boleh ditunjukkan secara sekali sahaja dan tidak perlu ditambah spesifikasi FPP(s). Penerangan tablet dalam penentuan FPP dan dalam maklumat produk (e.g. SMPC, pelabelan dan risalah pakej) harus mencerminkan kehadiran skor yang.
Jika membelah tablet dimaksudkan untuk penyediaan dos pediatrik demonstrasi kandungan keseragaman serpihan tablet yang dikehendaki.
jika berkaitan, pelabelan perlu menyatakan bahawa garis skor adalah hanya untuk memudahkan pecah memudahkan menelan dan tidak membahagikan tablet ke dalam dos yang sama.
Dalam pembubaran vitro atau pelepasan dadah
Satu perbincangan perlu dimasukkan bagaimana pembangunan penggubalan berkaitan dengan pembangunan kaedah pembubaran(s) dan penjanaan profil pembubaran.
Keputusan kajian mewajarkan pilihan in vitro pembubaran atau syarat pelepasan dadah (e.g. radas, kelajuan putaran dan sederhana) perlu disediakan. Data juga hendaklah dikemukakan untuk menunjukkan sama ada kaedah ini adalah sensitif kepada perubahan dalam proses pembuatan dan / atau perubahan dalam gred dan / atau jumlah excipients kritikal dan saiz zarah di mana berkaitan. Kaedah pembubaran perlu peka dengan sebarang perubahan dalam produk yang akan menyebabkan perubahan dalam satu atau lebih parameter farmakokinetik. Penggunaan ujian titik tunggal atau pelbagai pembubaran harus dibenarkan berdasarkan kelarutan dan / atau pengelasan biofarmaseutikal API.
Untuk membubarkan produk pelepasan segera perlahan (e.g. Q = 80% dalam 90 minit), titik kali kedua boleh dijamin (e.g. Q = 60% dalam 45 minit).
FPPs diubahsuai-release harus mempunyai yang bermakna dalam kadar pelepasan vitro (pembubaran) ujian yang digunakan untuk kawalan kualiti rutin. Sebaik-baiknya ujian ini perlu mempunyai korelasi in vitro-in vivo. Keputusan menunjukkan kesan pH pada profil pembubaran itu hendaklah dikemukakan jika sesuai untuk jenis bentuk dos.
Untuk FPPs dilanjutkan-release, syarat-syarat ujian harus ditetapkan untuk meliputi tempoh masa keseluruhan pelepasan dijangka (e.g. sekurang-kurangnya tiga selang ujian pilihan untuk keluaran 12 jam dan selang ujian tambahan untuk tempoh yang lebih lama pelepasan). Salah satu mata ujian perlu pada peringkat awal pelepasan dadah (e.g. dalam jam pertama) untuk menunjukkan ketiadaan dos lambakan. Pada setiap titik ujian, atas dan had yang lebih rendah harus ditetapkan untuk unit individu. Secara umumnya, pelbagai penerimaan di setiap titik ujian pertengahan tidak boleh melebihi 25% atau ± 12.5% nilai yang disasarkan. keputusan pembubaran hendaklah dikemukakan untuk beberapa lot, termasuk mereka yang banyak digunakan untuk farmakokinetik dan bioavailabiliti atau biowaiver kajian. Cadangan untuk menjalankan dan menilai profil pembubaran perbandingan boleh didapati di Lampiran 1.
3.2. overages P.2.2.2 (nama, bentuk dos)
Apa-apa overages dalam penggubalan(s) diterangkan dalam 3.2.P.1 harus dibenarkan.
Justifikasi yang terlalu tua untuk mengimbangi kehilangan semasa pembuatan perlu disediakan, termasuk maklumat mengenai langkah(s) di mana kehilangan berlaku, sebab-sebab bagi kehilangan dan analisis kumpulan pembebasan data (keputusan assay).
Overages semata-mata untuk melanjutkan hayat simpanan daripada FPP secara amnya tidak boleh diterima.
3.2. P.2.2.3 fizikokimia dan sifat-sifat biologi (nama, bentuk dos)
Parameter yang berkaitan dengan pelaksanaan FPP, seperti pH, kekuatan ionik, pembubaran, redispersion, penyusunan semula, taburan saiz zarah, pengagregatan, polymorphism, sifat-sifat reologi, aktiviti biologi atau potensi, dan / atau aktiviti imunologi, hendaklah dialamatkan.
3.2. pembangunan P.2.3 proses pembuatan (nama, bentuk dos)
Pemilihan dan pengoptimuman proses pembuatan yang diterangkan dalam 3.2.P.3.3, khususnya aspek kritikal, perlu dijelaskan. jika berkaitan, kaedah pensterilan perlu dijelaskan dan dibenarkan.
jika berkaitan, justifikasi pemilihan pemprosesan aseptik atau kaedah pensterilan lain melalui pensterilan terminal perlu disediakan.
Perbezaan antara proses pembuatan (ini adalah) digunakan untuk menghasilkan perbandingan bioavailabiliti atau biowaiver kelompok dan proses yang dinyatakan dalam
3.2.P.3.3 yang boleh mempengaruhi prestasi produk perlu dibincangkan.
Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource ditubuhkan, untuk memenuhi kehendak seksyen P.2.3, seksyen P.2.3 (b) daripada memberkaskan dan QOS-PD perlu diisi dan semakan kualiti produk hendaklah dikemukakan seperti yang digariskan dalam Lampiran 2. Bimbingan yang berikut dikenakan pada semua produk lain yang baginya seksyen P.2.3 sepatutnya siap pada keseluruhannya.
Rasional untuk memilih produk farmaseutikal tertentu (e.g.
bentuk dos, Sistem penghantaran) perlu disediakan. Rasional saintifik untuk pilihan perkilangan, pengisian dan pembungkusan proses yang boleh mempengaruhi kualiti FPP dan prestasi perlu dijelaskan (e.g. granulation basah menggunakan granulator Ricih yang tinggi). hasil kajian tekanan API boleh dimasukkan dalam rasional. Apa-apa kerja pembangunan yang dijalankan untuk melindungi FPP dari kemerosotan juga dimasukkan (e.g. perlindungan daripada cahaya atau lembapan).
Rasional saintifik untuk pemilihan, pengoptimuman dan skala-up proses pembuatan yang diterangkan dalam 3.2.P.3.3 perlu dijelaskan, dalam aspek-aspek kritikal tertentu (e.g. Kadar penambahan cecair granulating, dalam fungsi masa dan granulation titik akhir). Perbincangan parameter proses yang kritikal (CPP), kawalan dan keteguhan berkenaan dengan QTPP dan CQA produk perlu dimasukkan (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-penutupan sistem (nama, bentuk dos)

Kesesuaian sistem bekas-penutupan (diterangkan dalam 3.2.P.7) digunakan untuk penyimpanan, pengangkutan (penghantaran) dan penggunaan FPP perlu dibincangkan. Perbincangan ini perlu mengambil kira, e.g. pilihan bahan, perlindungan daripada kelembapan dan cahaya, keserasian bahan pembinaan dengan bentuk dos (termasuk penyerapan ke dalam bekas dan larut lesap) keselamatan bahan-bahan pembinaan, dan prestasi (seperti kebolehulangan penghantaran dos daripada peranti apabila dibentangkan sebagai sebahagian daripada FPP).
Ujian keperluan untuk mengesahkan kesesuaian bekas-penutupan bahan kenalan sistem(s) bergantung kepada bentuk dos dan laluan pentadbiran. The Farmakopeia menyediakan standard yang diperlukan untuk bahan pembungkusan, Termasuk, sebagai contoh, yang berikut: – bekas kaca:
plastic containers:
rubber/elastomeric closures:
Jadual 2 menggariskan cadangan umum bagi pelbagai bentuk dos untuk kajian sekali untuk mewujudkan kesesuaian bekas-penutupan bahan perhubungan sistem.

Jadual 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

pepejal Products

Liquid lisan dan topikal Produk

Produk steril

(termasuk Ophthalmics)

Keterangan apa-apa rawatan × tambahanyang
×
× (komponen pensterilan nyahhidrogenan)
dan
daripada
yang
kajian pengekstrakan -
×
×
Interaction studies –
(penghijrahan / sorption)
×
×
Moisture permeability ×
(pengambilan)
× (biasanya kehilangan)
×
(biasanya kehilangan)
penghantaran cahaya × b
×
×
Maklumat × hendaklah dikemukakan. – Information does not need to be submitted. yangmis. lapisan tiub, siliconization penyumbat getah, rawatan sulfur ampul atau botol. bTidak diperlukan jika produk telah ditunjukkan untuk menjadi photostable.
Bagi pepejal bentuk dos oral dan API pepejal, mematuhi peraturan-peraturan mengenai bahan-bahan plastik tersentuh dengan makanan (sebagai contoh (US) Tiada. 10/2011 (40)) boleh dianggap boleh diterima.
Kesesuaian sistem bekas-penutupan digunakan untuk penyimpanan, pengangkutan (penghantaran) dan penggunaan mana-mana produk perantaraan atau dalam proses (e.g. pracampur atau pukal FPP) juga perlu dibincangkan.
peranti adalah dikehendaki disertakan dengan sistem bekas-penutupan bagi pentadbiran cecair oral atau pepejal (e.g. penyelesaian, emulsi, penggantungan dan serbuk atau granul), setiap kali pakej yang disediakan untuk pelbagai dos.
Mengikut Ph.Int yang. Umum persediaan bab cecair untuk kegunaan oral:
'' Setiap dos dari bekas pelbagai dos ditadbir melalui peranti yang sesuai untuk mengukur jumlah yang ditetapkan. Peranti ini biasanya sudu atau cawan untuk jilid 5 ml atau gandaan daripadanya, atau picagari oral untuk jumlah lain atau, untuk titik oral, penitis yang sesuai. ''
Untuk peranti mengiringi bekas pelbagai dos, hasil kajian yang perlu disediakan yang menunjukkan kebolehulangan peranti (e.g. penghantaran konsisten daripada jumlah yang dicadangkan), biasanya pada dos yang dimaksudkan yang paling rendah.
A sampel peranti harus disediakan dengan Modul 1.

3.2. P.2.5 Mikrobiologi sifat-sifat (nama, bentuk dos)

Di mana sesuai, sifat-sifat mikrobiologi bentuk dos yang perlu dibincangkan, Termasuk, sebagai contoh, rasional kerana tidak melaksanakan ujian mikrob had untuk produk bukan steril dan pemilihan dan keberkesanan sistem pengawet dalam produk yang mengandungi bahan pengawet antimikrob. Untuk produk steril, integriti sistem bekas-penutupan untuk mengelakkan pencemaran mikrob hendaklah dialamatkan.
Jika suatu pengawet antimikrob termasuk dalam penggubalan, jumlah yang digunakan hendaklah dibenarkan oleh penyerahan hasil kajian pada produk dirumuskan dengan kepekatan yang berbeza pengawet(s) untuk menunjukkan kepekatan kurangnya perlu tetapi masih berkesan. Keberkesanan ejen itu harus dibenarkan dan disahkan oleh kajian yang sesuai (e.g. USP atau Ph.Eur. bab umum mengenai pengawet antimikrob) menggunakan batch FPP. Jika had yang lebih rendah untuk kriteria penerimaan yang dicadangkan untuk cerakin pengawet adalah kurang daripada 90.0%, keberkesanan ejen itu perlu diwujudkan dengan sekumpulan FPP mengandungi kepekatan pengawet antimikrob yang sepadan dengan kriteria penerimaan cadangan yang lebih rendah.
Seperti yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO (WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2, 2009), satu kumpulan kestabilan utama FPP perlu diuji untuk keberkesanan pengawet antimikrob (selain daripada kandungan pengawet) di dicadangkan hayat simpanan untuk tujuan pengesahan, tidak kira sama ada terdapat perbezaan antara keluaran dan shelflife kriteria penerimaan untuk kandungan pengawet.

3.2. P.2.6 Keserasian (nama, bentuk dos)

Keserasian FPP dengan penyusunan semula pelarut(s) atau peranti dos (e.g. hujan API dalam larutan, sorption atas kapal suntikan, kestabilan) hendaklah dialamatkan kepada menyediakan maklumat yang sesuai dan sokongan untuk pelabelan.
Mana peranti yang diperlukan untuk cecair oral atau pepejal (e.g. penyelesaian, emulsi, penggantungan dan serbuk atau granul bagi penyusunan semula itu) yang bertujuan untuk diberikan serta-merta selepas ditambah kepada peranti, kajian keserasian yang disebut dalam perenggan yang berikut tidak diperlukan.
mana steril, produk semula adalah untuk terus dicairkan, keserasian harus ditunjukkan dengan semua bahan pencair atas pelbagai pencairan dicadangkan dalam pelabelan. Kajian-kajian ini sebaik-baiknya hendaklah dilakukan ke atas sampel yang berumur. Mana pelabelan itu tidak menyatakan jenis bekas, keserasian (berkenaan dengan parameter seperti rupa, pH, assay, tahap produk degradasi individu dan jumlah, zarah kelihatan sub dan bahan boleh ekstrak daripada komponen pembungkusan) hendaklah diterjemahkan dalam kaca, PVC dan bekas polyolefin. Walau bagaimanapun, jika satu atau lebih banyak kontena dikenal pasti dalam pelabelan, keserasian bahan tambah perlu ditunjukkan hanya dalam bekas yang dinyatakan.
Kajian hendaklah meliputi tempoh penyimpanan yang dilaporkan dalam pelabelan (e.g. 24 jam di bawah suhu bilik dikawal dan 72 jam di bawah penyejukan). Mana pelabelan menentukan bersama pentadbiran dengan FPPs lain, keserasian harus ditunjukkan berkenaan dengan FPP ibu serta FPP bersama ditadbir (iaitu. selain daripada yang dinyatakan di atas parameter lain untuk campuran, assay dan kemerosotan tahap setiap FPP bersama ditadbir hendaklah dilaporkan).

3.2. P.3 Pembuatan (nama, bentuk dos)

3.2. P.3.1 Manufacturer(s) (nama, bentuk dos)
Nama, alamat, dan tanggungjawab setiap pengeluar, termasuk kontraktor, dan setiap tapak pengeluaran dicadangkan atau kemudahan terlibat dalam pembuatan dan ujian perlu disediakan.
Kemudahan yang terlibat dalam sektor perkilangan, pembungkusan, pelabelan dan ujian hendaklah disenaraikan. Jika syarikat-syarikat tertentu adalah bertanggungjawab hanya untuk langkah-langkah tertentu (e.g. pembuatan perantaraan), ini perlu dinyatakan dengan jelas (WHO amalan pengedaran baik untuk produk farmaseutikal).
Senarai pengeluar atau syarikat perlu menentukan alamat sebenar pengeluaran atau pembuatan tapak(s) terbabit (termasuk blok(s) dan unit(s)), bukannya pejabat pentadbiran.
Untuk campuran API dengan excipient yang, pengadunan API dengan excipient itu dianggap sebagai langkah pertama dalam pembuatan produk akhir dan, Oleh itu, campuran tidak jatuh di bawah definisi API. Pengecualian hanya dalam kes-kes di mana API tidak boleh wujud dengan sendiri. Begitu juga, untuk campuran API, pengadunan API dianggap sebagai langkah pertama dalam pembuatan produk akhir. Laman web untuk langkah-langkah pembuatan tersebut hendaklah disenaraikan dalam bahagian ini.
A kebenaran pembuatan sah untuk pengeluaran farmaseutikal, serta kebenaran pemasaran, hendaklah dikemukakan untuk menunjukkan bahawa produk itu didaftarkan atau dilesenkan mengikut keperluan negara (modul 1, 1.2.2).
Bagi setiap laman web di mana langkah pengeluaran utama(s) dijalankan, di mana berkenaan, melampirkan sijil WHO-jenis GMP yang dikeluarkan oleh pihak berkuasa yang layak dari segi Skim Pensijilan WHO kepada kualiti produk farmaseutikal bergerak dalam perdagangan antarabangsa (modul 1, 1.2.2).
Justifikasi untuk apa-apa perbezaan kepada produk di negara ini atau negara-negara yang mengeluarkan perakuan WHOtype yang(s)
Apabila terdapat perbezaan di antara produk yang mana permohonan ini dikemukakan dan dipasarkan dalam negara atau negara-negara yang menyediakan sijil WHO-jenis(s), ia adalah perlu untuk menyediakan data untuk menyokong kebolehgunaan sijil(s) walaupun terdapat perbezaan. Bergantung kepada kes, ia mungkin perlu untuk menyediakan data pengesahan sebagai contoh perbezaan di dalam laman web pembuatan, spesifikasi dan formulasi. Ambil perhatian bahawa hanya perbezaan kecil mungkin boleh diterima. Perbezaan dalam pelabelan bekas perlu biasanya tidak wajar.

keadaan kawal selia di negara-negara lain

senarai A perlu disediakan negara-negara di mana produk ini telah diberi kebenaran pemasaran, produk ini telah ditarik balik dari pasaran dan / atau permohonan ini untuk pemasaran telah ditolak, ditunda atau ditarik balik (modul 1, 1.2.2).
dokumen rujukan: WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 961, Annex 3 dan tidak. 957, Annex 5

3.2. P.3.2 Batch formula (nama, bentuk dos)

Formula batch perlu disediakan yang merangkumi senarai semua komponen bentuk dos yang akan digunakan dalam proses pembuatan, jumlah mereka atas dasar setiap batch, termasuk overages, dan merujuk kepada standard kualiti mereka.
Jadual dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk merumuskan formula kumpulan daripada FPP bagi setiap dicadangkan saiz kelompok komersial dan untuk menyatakan kuantiti setiap komponen secara satu kumpulan, termasuk kenyataan daripada jumlah berat atau ukuran kumpulan.
Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan perlu dimasukkan, termasuk orang-orang yang tidak boleh ditambah kepada setiap kelompok (e.g. asid dan alkali), orang-orang yang boleh dikeluarkan semasa pemprosesan (e.g. pelarut) dan mana-mana orang lain (e.g. nitrogen atau silikon untuk penyumbat). Jika FPP dirumuskan menggunakan moiety yang aktif, maka komposisi untuk bahan aktif hendaklah dinyatakan dengan jelas (e.g. "1 kg asas bahan aktif = 1.075 kg bahan aktif hydrochloride "). Semua overages hendaklah dinyatakan dengan jelas (e.g. "Mengandungi 5 kg (sepadan dengan 2%) terlalu tua API untuk mengimbangi kerugian pembuatan ").
Komponen perlu diisytiharkan dengan nama-nama yang betul atau bersama mereka, standard kualiti (e.g. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP, dalam bilik) dan, jika berkenaan, gred mereka (e.g. "Selulosa NF Microcrystalline (PH 102)") dan ciri-ciri teknikal khas (e.g. lyophilized, micronized, terlarut atau beremulsi).
3.2. P.3.3 Keterangan proses pembuatan dan kawalan proses (nama, bentuk dos) Gambar rajah aliran perlu dikemukakan memberikan langkah-langkah proses dan menunjukkan di mana bahan-bahan memasuki proses. Langkah-langkah kritikal dan titik di mana memproses kawalan, ujian pertengahan atau kawalan produk akhir dijalankan perlu dikenal pasti.
Keterangan naratif proses pembuatan, termasuk pembungkusan yang mewakili urutan langkah-langkah yang dijalankan dan skala pengeluaran juga perlu disediakan. proses Novel atau teknologi dan operasi pembungkusan yang secara langsung menjejaskan kualiti produk hendaklah dihuraikan dengan tahap yang lebih terperinci. peralatan perlu, sekurang-kurangnya, dikenal pasti mengikut jenis (e.g. mesin pengisar, dalam talian homogenizer) dan keupayaan kerja, jika berkaitan.
Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, seperti masa, suhu, atau ph. nilai angka yang berkaitan boleh dikemukakan sebagai pelbagai jangkaan. julat berangka untuk langkah-langkah kritikal harus dibenarkan dalam Seksyen 3.2.P.3.4. Dalam kes-kes tertentu, keadaan persekitaran (e.g. kelembapan yang rendah untuk produk yang riang gembira) hendaklah dinyatakan.
Maksimum memegang masa untuk pukal FPP sebelum akhir pembungkusan perlu dinyatakan. Kali pegangan perlu disokong oleh penyerahan data kestabilan jika lebih lama daripada 30 hari. Dengan FPP aseptically diproses, penapisan steril pukal dan mengisi ke dalam bekas yang terakhir sebaik-baiknya hendaklah dilakukan secara berterusan; bila-bila masa pegangan harus dibenarkan.
Cadangan untuk pemprosesan semula bahan hendaklah dibenarkan. Apa-apa data untuk menyokong justifikasi ini perlu memuat dirujuk atau difailkan dalam seksyen ini (3.2.P.3.3).
Maklumat di atas perlu diringkaskan dalam template QOS-PD dan harus mencerminkan pengeluaran kelompok komersial yang dicadangkan. Lihat Glosari (seksyen 2) untuk definisi juruterbang-besaran dan kelompok pengeluaran berskala.
Untuk pembuatan produk steril, kelas (e.g. A, B atau C) kawasan hendaklah dinyatakan bagi setiap aktiviti (e.g. mengkompaun, mengisi dan menutup), serta parameter pensterilan, termasuk peralatan, sistem bekas-penutupan dan pensterilan terminal.
dokumen rujukan: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Kawalan P.3.4 langkah kritikal dan perantaraan (nama, bentuk dos)

langkah-langkah kritikal: Ujian dan kriteria penerimaan perlu disediakan (dengan justifikasi, termasuk data eksperimen) dilakukan pada langkah-langkah kritikal yang dikenal pasti dalam 3.2.P.3.3 proses pembuatan, untuk memastikan bahawa proses ini dikawal.
perantaraan: Maklumat mengenai kualiti dan kawalan perantaraan diasingkan semasa proses tersebut perlu disediakan.
Contoh kawalan berkenaan dalam proses termasuk:
  • granulations: kelembapan (had dinyatakan sebagai pelbagai), campuran keseragaman (e.g. tablet dos rendah), ketumpatan pukal dan ditoreh dan taburan saiz zarah;
  • produk oral pepejal: purata berat, Perubahan berat badan, kekerasan, ketebalan, kerapuhan, dan perpecahan diperiksa secara berkala sepanjang mampatan, pertambahan berat badan semasa salutan;
  • Semi-pepejal: kelikatan, kehomogenan, pH;
  • bentuk Transdermal dos: assay campuran API-adhesive, weight per area of coated patch without backing;
  • inhaler dos bermeter: mengisi berat atau isipadu, ujian kebocoran, penghantaran injap;
  • inhaler serbuk kering: assay campuran API-excipient, kelembapan, Perubahan berat secara individu terkandung dos seperti kapsul atau lepuh;
  • cecair: pH, graviti tertentu, kejelasan penyelesaian;
  • Parenterals: penampilan, kejelasan, mengisi jumlah atau berat, pH, menapis ujian integriti, zarah, bocor ujian ampul, prefiltration dan / atau pra-pensterilan ujian bioburden.
dokumen rujukan: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 929, Annex 5.

3.2. P.3.5 Proses pengesahan dan / atau penilaian (nama, bentuk dos)

Penerangan, dokumentasi, dan keputusan pengesahan dan / atau penilaian kajian perlu disediakan untuk langkah-langkah kritikal atau asai kritikal yang digunakan dalam proses pembuatan (e.g. pengesahan proses pensterilan atau pemprosesan aseptik atau mengisi).
penilaian keselamatan Viral hendaklah diberi di 3.2A.2, jika perlu.
Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource ditubuhkan, semakan kualiti produk seperti yang digariskan dalam Lampiran 2 boleh dikemukakan sebagai ganti maklumat di bawah.
Maklumat berikut perlu disediakan untuk semua produk-produk lain:
1. a copy of the process validation protocol, khusus untuk FPP ini, terangkan di bawah;
2. a commitment that three consecutive, kelompok pengeluaran skala FPP ini akan tertakluk kepada bakal pengesahan mengikut protokol di atas. Pemohon hendaklah mengemukakan komitmen bertulis bahawa maklumat daripada kajian ini boleh didapati untuk pengesahan selepas pra-kelayakan oleh pasukan pemeriksaan NAFDAC;
3. if the process validation studies have already been conducted (e.g. untuk produk steril), salinan laporan proses pengesahan hendaklah diberi di PD sebagai ganti 1. dan 2. di atas.
Salah satu bentuk yang paling praktikal proses pengesahan, terutamanya untuk produk nonsterile, adalah ujian akhir produk setakat yang lebih besar daripada yang diperlukan dalam kawalan kualiti rutin. Ia mungkin melibatkan persampelan yang menyeluruh, jauh di luar yang menyeru dalam kawalan kualiti rutin dan ujian spesifikasi kawalan kualiti biasa dan sering untuk parameter tertentu sahaja. Oleh itu, misalnya, beberapa ratus tablet setiap kumpulan boleh ditimbang untuk menentukan unit dos keseragaman. Keputusan dianalisis secara statistik untuk mengesahkan "normal" pengagihan dan untuk menentukan sisihan piawai daripada berat purata. had keyakinan keputusan individu dan untuk kumpulan kehomogenan juga dianggarkan. jaminan kuat adalah dengan syarat bahawa sampel yang diambil secara rawak akan memenuhi keperluan peraturan jika had keyakinan baik dalam spesifikasi compendia.
Begitu juga, pensampelan dan ujian meluas boleh dilaksanakan dengan mengambil kira apa-apa keperluan kualiti. Sebagai tambahan, peringkat pertengahan boleh disahkan dengan cara yang sama, e.g. berpuluh-puluh sampel itu boleh dicerakin secara berasingan untuk mengesahkan percampuran atau granulation peringkat dos rendah pengeluaran tablet dengan menggunakan ujian kandungan keseragaman. ciri-ciri produk tertentu mungkin kadang-kadang dapat skip diuji. Oleh itu, zarah subvisual dalam persediaan parenteral yang ditentukan oleh alat-alat elektronik, atau tablet atau kapsul diuji untuk profil pembubaran mereka jika ujian itu tidak dilakukan pada setiap batch.
Di mana julat saiz kelompok yang dicadangkan, ia perlu menunjukkan bahawa variasi dalam saiz kumpulan tidak akan buruk mengubah ciri-ciri produk siap. Adalah dijangkakan bahawa mereka parameter yang disenaraikan dalam skim pengesahan berikut akan perlu disahkan semula sekali lagi skala-up adalah dicadangkan selepas pra-kelayakan.
Protokol proses pengesahan hendaklah termasuk, tetapi tidak terhad kepada, yang berikut:
  • A merujuk kepada dokumen pengeluaran induk semasa;
  • Perbincangan peralatan kritikal;
  • Parameter proses yang boleh menjejaskan kualiti FPP (parameter proses kritikal (CPP)) termasuk eksperimen cabaran dan operasi mod kegagalan;
  • Butiran pensampelan: titik persampelan, peringkat persampelan, kaedah persampelan dan pelan pensampelan (termasuk skema pengisar atau penyimpanan tong untuk ujian keseragaman campuran akhir);
  • Parameter ujian dan kriteria penerimaan termasuk dalam proses dan spesifikasi keluaran dan profil pembubaran perbandingan kelompok pengesahan terhadap kumpulan(ini adalah) digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian;
  • Prosedur analisis atau rujukan kepada bahagian yang sesuai(s) daripada memberkaskan;
  • Kaedah untuk rakaman dan keputusan penilaian; – the proposed timeframe for completion of the protocol.
Pembuatan FPPs steril perlu mengambil tempat di kawasan pembuatan yang dikawal dengan baik (e.g. persekitaran yang dikawal ketat menggunakan prosedur sangat dipercayai dan dengan kawalan inprocess sesuai). Penerangan terperinci syarat-syarat ini, prosedur dan kawalan perlu disediakan, bersama-sama dengan salinan sebenar prosedur operasi standard untuk yang berikut:
  • basuh, rawatan, pensterilan dan nyahhidrogenan bekas, penutupan dan peralatan;
  • Penapisan penyelesaian;
  • proses Lyophilization;
  • ujian leaker daripada ampul diisi dan dimeterai; - pemeriksaan akhir produk; - kitaran pensterilan.
Proses pensterilan digunakan untuk memusnahkan atau membuang mikroorganisma mungkin proses yang paling penting dalam pembuatan FPPs parenteral. Proses ini boleh menggunakan haba lembap (e.g. wap), haba kering, penapisan, pensterilan gas (e.g. Etilena Oksida) atau sinaran. Ia harus diperhatikan bahawa pensterilan wap terminal, apabila praktikal, dianggap sebagai kaedah pilihan untuk memastikan kemandulan FPP akhir. Oleh itu, justifikasi saintifik untuk memilih mana-mana kaedah lain pensterilan perlu disediakan.
Proses pensterilan hendaklah dihuraikan secara terperinci dan bukti perlu disediakan untuk mengesahkan bahawa ia akan menghasilkan produk yang steril dengan tahap kebolehpercayaan yang tinggi dan sifat-sifat fizikal dan kimia serta keselamatan FPP tidak akan terjejas. Butiran seperti pelbagai Fo, julat suhu dan puncak tinggal masa untuk FPP dan sistem bekas-penutupan perlu disediakan. Walaupun kitaran autoklaf taraf 121 ° C untuk 15 minit atau lebih tidak perlu rasional terperinci, justifikasi tersebut perlu disediakan untuk kitaran suhu dikurangkan atau kitaran suhu tinggi dengan masa pendedahan dipendekkan. Jika etilena oksida digunakan, kajian dan kriteria penerimaan perlu mengawal tahap sisa oksida etilena dan sebatian yang berkaitan.
Sebarang penapis yang digunakan hendaklah disahkan berkenaan dengan saiz liang, keserasian dengan produk, ketiadaan bahan boleh ekstrak dan kekurangan penjerapan API atau mana-mana komponen.
Untuk mengesahkan pemprosesan aseptik produk parenteral yang tidak boleh maut disterilkan, ujian proses simulasi perlu dijalankan. Ini melibatkan bekas mengisi dengan budaya media dalam keadaan biasa, diikuti oleh pengeraman. Rujuk NAFDAC atau WHO GMP garis panduan semasa untuk maklumat.
dokumen rujukan: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 961, Annex 3.

3.2. Kawalan P.4 excipients (nama, bentuk dos)

3.2. P.4.1 Spesifikasi (nama, bentuk dos)

The specifications for excipients should be provided.
Spesifikasi daripada pemohon atau pengilang FPP perlu disediakan untuk semua excipients, termasuk orang-orang yang tidak boleh ditambah kepada setiap kelompok (e.g. asid dan alkali), mereka yang tidak boleh didapati dalam FPP akhir (e.g. pelarut) dan mana-mana orang lain yang digunakan dalam proses pembuatan (e.g. nitrogen atau silikon untuk penyumbat).
Jika standard yang dituntut untuk excipient yang merupakan standard compendia diiktiraf secara rasmi, ia adalah mencukupi untuk menyatakan bahawa excipient diuji mengikut keperluan piawaian yang, bukannya semula spesifikasi dijumpai di dalam monograf compendia yang diiktiraf secara rasmi.
Jika standard yang dituntut untuk excipient yang merupakan standard bukan compendia- (e.g. dalam bilik standard) atau termasuk ujian yang adalah tambahan kepada orang-orang yang terdapat dalam monograf compendia yang diiktiraf secara rasmi, salinan spesifikasi untuk excipient perlu disediakan.
Untuk produk dikemukakan kepada NAFDAC untuk pendaftaran, hanya excipients dengan monograf farmakope diiktiraf secara rasmi boleh digunakan. Pengecualian boleh dibenarkan.
Untuk excipients asal asli, ujian had mikrobial perlu dimasukkan dalam spesifikasi. Skiptesting boleh diterima jika dibenarkan (penyerahan keputusan yang boleh diterima lima kelompok pengeluaran).
Untuk minyak yang berasal daripada tumbuhan (e.g. minyak kacang soya atau minyak kacang tanah) ketiadaan aflatoksin atau biosid harus ditunjukkan.
Warna-warna yang dibenarkan untuk digunakan adalah terhad kepada yang disenaraikan dalam "excipients farmaseutikal Jepun", Kesatuan Eropah (US) "Senarai warna makanan yang dibenarkan", dan FDA "Pemandu bahan aktif". Bagi campuran proprietari, lembaran produk pembekal dengan penggubalan kualitatif hendaklah dikemukakan, sebagai tambahan kepada spesifikasi pengilang FPP untuk produk, termasuk ujian pengenalan.
untuk perisa, komposisi kualitatif hendaklah dikemukakan, serta pengisytiharan bahawa excipients mematuhi peraturan-peraturan makanan (e.g. Amerika Syarikat atau EU peraturan).
Maklumat yang dianggap sulit boleh dikemukakan terus kepada NAFDAC oleh pembekal yang perlu membuat rujukan dalam surat penutup untuk produk berkaitan tertentu.
pensijilan lain yang berisiko komponen yang dikehendaki atas dasar kes demi kes.
Jika pembersihan tambahan dijalankan excipients boleh didapati secara komersial, butir-butir proses penulenan dan spesifikasi diubahsuai hendaklah dikemukakan.
dokumen rujukan: Saya Q6A.

3.2. P.4.2 prosedur Analisis (nama, bentuk dos)

Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji excipients perlu disediakan, di mana sesuai.
Salinan prosedur analisis dari monograf compendia diiktiraf secara rasmi tidak perlu dikemukakan.
Dokumen rujukan: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Pengesahan prosedur analitikal (nama, bentuk dos)

maklumat pengesahan analisis, termasuk data eksperimen, untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji excipients perlu disediakan, di mana sesuai.
Salinan maklumat pengesahan analisis secara amnya tidak dikemukakan untuk ujian excipients, kecuali pengesahan kaedah in-house di mana sesuai.
Dokumen rujukan: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Justifikasi spesifikasi (nama, bentuk dos)

Justifikasi spesifikasi excipient dicadangkan perlu disediakan, di mana sesuai.
Perbincangan tentang ujian yang menjadi tambahan kepada orang-orang yang terdapat dalam monograf compendia yang diiktiraf secara rasmi perlu disediakan.

3.2. Eksipien P.4.5 yang berasal dari manusia atau haiwan (nama, bentuk dos)

Untuk excipients yang berasal dari manusia atau haiwan, maklumat perlu disediakan mengenai ejen kebetulan (e.g. sumber, spesifikasi, Huraian ujian yang dilakukan, dan data keselamatan virus) (butiran dalam 3.2.A.2).
Eksipien berikut perlu diberi perhatian dalam seksyen ini: gelatin, fosfat, asid stearik, magnesium stearat dan stearat lain. Jika excipients adalah yang berasal daripada tumbuhan suatu akuan mengenainya ini memadai.
Untuk excipients yang berasal dari haiwan, surat pengesahan perlu disediakan mengesahkan bahawa excipients digunakan untuk mengeluarkan FPP adalah tanpa risiko ejen penghantaran untuk encephalopathies spongiform haiwan.
Bahan-bahan yang berasal dari haiwan harus dielakkan seboleh mungkin.
Apabila ada yang CEP menunjukkan TSE-pematuhan perlu disediakan. Salinan lengkap CEP (termasuk apa-apa lampiran) perlu disediakan dalam Modul 1.
dokumen rujukan: Saya Q5A, Q5D, Q6B, WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 908, Annex 1.

3.2. excipients P.4.6 Novel (nama, bentuk dos)

untuk excipient(s) digunakan buat kali pertama dalam FPP atau melalui laluan baru pentadbiran, butiran lengkap pembuatan, pencirian, dan kawalan, dengan rujukan silang untuk menyokong data keselamatan (bukan klinikal dan / atau klinikal) perlu disediakan mengikut API dan / atau format FPP (butiran dalam 3.2.A.3).
excipients Novel tidak diterima oleh NAFDAC. Bagi maksud garis panduan ini, yang excipient novel adalah salah satu yang tidak digunakan (pada tahap yang sama dan melalui laluan yang sama pentadbiran) dalam produk yang diluluskan oleh SRA atau oleh WHO.

3.2. Kawalan p.5 daripada FPP (nama, bentuk dos)

3.2. P.5.1 Spesifikasi(s) (nama, bentuk dos)
spesifikasi(s) untuk FPP perlu disediakan.
Sebagaimana yang ditakrifkan dalam garis panduan Q6A ICH ini, spesifikasi adalah:
'' Senarai ujian, Rujukan kepada prosedur dan kriteria penerimaan sesuai, yang had berangka, julat, atau kriteria lain untuk ujian diterangkan. Ia menetapkan set kriteria yang API atau FPP hendaklah mematuhi dianggap boleh diterima untuk tujuan penggunaan. "Menepati spesifikasi" ertinya bahawa API dan / atau FPP, apabila diuji mengikut prosedur analisis yang disenaraikan, akan memenuhi kriteria penerimaan disenaraikan. Spesifikasi standard kualiti kritikal yang dicadangkan dan dibenarkan oleh pengilang dan diluluskan oleh pihak berkuasa. ''
Salinan spesifikasi FPP(s) daripada pemohon (serta syarikat yang bertanggungjawab untuk melepaskan kumpulan daripada FPP, jika berbeza daripada pemohon), bertarikh dan ditandatangani oleh kakitangan yang diberi kuasa (iaitu. orang yang menjaga kawalan kualiti atau jaminan kualiti jabatan) perlu disediakan di PD. Dua set berasingan spesifikasi yang dinyatakan: selepas bungkusan FPP (pelepasan) dan pada akhir rak-hidup.
Spesifikasi perlu dirumuskan mengikut jadual dalam template QOS-PD termasuk ujian, kriteria penerimaan dan prosedur analisis (jenis senarai, sumber dan versi untuk kaedah).
  • Standard diisytiharkan oleh pemohon boleh menjadi standard compendia diiktiraf secara rasmi (e.g. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) atau di-rumah (pengilang) standard.
  • Nombor rujukan spesifikasi dan versi (e.g. nombor semakan dan / atau tarikh) perlu disediakan untuk tujuan kawalan versi.
  • Untuk prosedur analisis, jenis yang harus menunjukkan jenis prosedur analisis yang digunakan (e.g. visual, DAN, UV atau HPLC); sumber merujuk kepada asal-usul prosedur analisis (e.g. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP, dalam bilik) dan versi (e.g. nombor kod / versi / tarikh) perlu disediakan untuk tujuan kawalan versi.
garis panduan Q6A ICH menggariskan cadangan untuk beberapa ujian universal dan khusus dan kriteria untuk FPPs. Spesifikasi hendaklah termasuk, sekurang-kurangnya, ujian untuk penampilan, pengenalan, assay, kesucian, ujian prestasi (e.g. pembubaran), ujian fizikal (e.g. kerugian pengeringan, kekerasan, kerapuhan dan saiz zarah), keseragaman unit dos, dan, seperti yang berkenaan, pengenalan dan assay pengawet antimikrob atau kimia (e.g. antioksidan) dan ujian had mikrob.

Maklumat berikut menyediakan panduan mengenai ujian tertentu yang tidak dinyatakan oleh garis panduan Q6A ICH ini:

▪ tetap dos FPPs gabungan (FDC-FPPs):

  • kaedah analisis yang boleh membezakan setiap API di hadapan API yang lain(s) perlu dibangunkan dan disahkan,
  • kriteria penerimaan untuk produk degradasi perlu diwujudkan dengan merujuk kepada API mereka berasal dari. Jika bendasing yang terhasil daripada tindak balas kimia antara dua atau lebih API, had penerimaan perlu secara umum dikira dengan merujuk kepada kes yang paling teruk (API dengan kawasan yang lebih kecil bawah lengkung). Alternatif kandungan bendasing seperti itu boleh dikira berhubung dengan piawai rujukan mereka,
  • Ujian dan had untuk kandungan keseragaman diperlukan bagi setiap API hadir dalam FPP kurang daripada 5 mg atau kurang daripada 5% daripada berat unit dos,
  • Untuk API(s) hadir pada ≥ 5 mg dan ≥ 5% daripada berat unit dos, ujian dan had untuk Perubahan berat badan boleh ditubuhkan sebagai ganti ujian keseragaman kandungan;
  • produk diubahsuai-release: kaedah pelepasan API bermakna;
  • Penyedutan dan hidung produk: konsisten dos dihantar (sepanjang penggunaan produk), zarah atau titisan profil taburan saiz (setanding dengan produk yang digunakan dalam dalam kajian vivo jika berkenaan) dan jika berkenaan untuk bentuk dos, kandungan lembapan, Kadar kebocoran, had mikrob, assay pengawet, kemandulan dan kehilangan berat badan;
  • suppositories: keseragaman unit dos, takat lebur;
  • bentuk Transdermal dos: kulit atau daya ricih, bermakna berat per unit luas dan pembubaran. Melainkan jika terdapat justifikasi yang sesuai, had yang boleh diterima untuk kandungan API daripada FPP dalam spesifikasi keluaran adalah ± 5% tuntutan label (iaitu. 95.0-105.0%).
Untuk produk seperti tablet, kapsul dan suppositories mana ujian untuk keseragaman persediaan satu dos diperlukan, ujian dan had untuk kandungan keseragaman diperlukan apabila API itu hadir di FPP kurang daripada 5 mg atau kurang daripada 5% daripada berat unit dos. jika tidak, ujian untuk keseragaman massa boleh digunakan.
Skip ujian boleh diterima untuk parameter seperti pengenalan bahan-bahan pewarna dan had mikrob, apabila dibenarkan oleh penyerahan hasil sokongan diterima untuk lima kelompok pengeluaran. Apabila justifikasi untuk skip ujian telah diterima spesifikasi hendaklah termasuk nota kaki, menyatakan, sekurang-kurangnya, berikut keperluan skip ujian: sekurang-kurangnya setiap batch kesepuluh dan sekurang-kurangnya satu kumpulan setiap tahun diuji. Sebagai tambahan, untuk parameter kestabilan menunjukkan seperti had mikrob, ujian akan dilakukan pada keluaran dan pada akhir rak-hidup semasa kajian kestabilan.
Sebarang perbezaan antara keluaran dan rak-hidup ujian dan kriteria penerimaan hendaklah dinyatakan dengan jelas dan dibenarkan. Perhatikan bahawa perbezaan tersebut untuk parameter seperti pembubaran biasanya tidak diterima.
dokumen rujukan: Saya S3b, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 prosedur Analisis (nama, bentuk dos)

Prosedur analisis yang digunakan untuk menguji FPP perlu disediakan.
Salinan prosedur analisis dalaman digunakan semasa pembangunan farmaseutikal (jika digunakan untuk menjana keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD) serta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin perlu disediakan. Kecuali diubahsuai ia tidak perlu untuk menyediakan salinan prosedur analisis yang dinyatakan dalam compendia diiktiraf secara rasmi.
Jadual untuk merumuskan beberapa prosedur analisis yang berbeza dan maklumat pengesahan (e.g. HPLC assay dan junub kaedah) boleh didapati di 2.3.R bahagian Maklumat Serantau QOS-PD (iaitu. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan prosedur analisis yang digunakan untuk menentukan cerakin, bahan-bahan yang berkaitan dan pembubaran FPP.
Rujuk kepada bahagian 3.2.S.4.2 garis panduan ini untuk panduan tambahan mengenai prosedur analitikal.
Dokumen rujukan: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Pengesahan prosedur analitikal (nama, bentuk dos)

maklumat pengesahan analisis, termasuk data eksperimen, untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji FPP, perlu disediakan.
Salinan laporan pengesahan untuk prosedur analisis dalaman digunakan semasa pembangunan farmaseutikal (jika digunakan untuk menyokong keputusan ujian yang diperuntukkan dalam PD) serta orang-orang yang dicadangkan untuk ujian rutin perlu disediakan.
Jadual untuk merumuskan beberapa prosedur analisis yang berbeza dan maklumat pengesahan (e.g. HPLC assay dan junub kaedah, dan kaedah GC) boleh didapati dalam maklumat seksyen 2.3.R wilayahnya QOSPD yang (iaitu. 2.3.R.2). Jadual ini perlu digunakan untuk meringkaskan maklumat pengesahan prosedur analisis yang digunakan untuk menentukan cerakin, bahan-bahan yang berkaitan dan pembubaran FPP.
Seperti yang diiktiraf oleh pihak berkuasa dan Farmakopeia sendiri, pengesahan kaedah compendia boleh perlu. Kaedah compendia seperti yang diterbitkan biasanya disahkan berdasarkan API atau berasal FPP dari pengilang tertentu. API sama atau FPP diperolehi daripada sumber-sumber yang berbeza boleh mengandungi kekotoran dan / atau produk degradasi atau excipients yang tidak dianggap semasa pembangunan monograf. Oleh itu, Cara monograf dan compendia yang(s) harus ditunjukkan sesuai untuk kawalan FPP yang dicadangkan.
Untuk compendia FPP kaedah assay diiktiraf secara rasmi, pengesahan harus termasuk demonstrasi kekhususan, ketepatan dan kebolehulangan (Cara ketepatan). Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi digunakan untuk mengawal bahan-bahan yang berkaitan yang tidak dinyatakan dalam monograf, pengesahan penuh dengan kaedah yang dijangka berkenaan dengan bahan-bahan yang berkaitan.
Jika standard compendia diiktiraf secara rasmi dituntut dan kaedah dalaman digunakan sebagai ganti kaedah compendia yang (e.g. untuk cerakin atau dengan sebatian yang berkaitan), kesetaraan dalaman dan compendia kaedah harus ditunjukkan. Ini boleh dicapai dengan melakukan salinan analisis satu sampel oleh kedua-dua kaedah dan menyediakan hasil daripada kajian. Untuk kaedah bagi penentuan sebatian yang berkaitan, menganalisis sampel itu harus plasebo berduri dengan sebatian yang berkaitan pada kepekatan bersamaan dengan had spesifikasi mereka.
Dokumen rujukan: ICH Q2.

3.2. analisis P.5.4 Batch (nama, bentuk dos)

Keterangan kelompok dan keputusan analisis kumpulan perlu disediakan.
Maklumat mengenai kelompok FPP berkaitan yang digunakan untuk mewujudkan spesifikasi dan menilai konsisten dalam pembuatan perlu disediakan dan hendaklah termasuk kekuatan dan nombor kelompok, saiz kumpulan, tarikh dan tapak pengeluaran dan penggunaan (e.g. digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan, kajian pra-klinikal dan klinikal (jika berkaitan), kestabilan, juruterbang, skala-up dan, jika ada, kelompok pengeluaran berskala).
keputusan analisis yang dihasilkan oleh syarikat yang bertanggungjawab untuk melepaskan kumpulan daripada FPP (umumnya pemohon atau pengilang FPP, jika berbeza daripada pemohon) perlu disediakan bagi tidak kurang daripada dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, atau dalam hal suatu rumit[1] FPP (e.g. pelepasan segera FPPs pepejal (dengan pengecualian yang dinyatakan), atau penyelesaian tidak steril), sekurang-kurangnya satu kumpulan sekurang-kurangnya peringkat percubaan sahaja dan kumpulan kedua yang mungkin lebih kecil (e.g. bagi pepejal bentuk dos oral, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul) setiap kekuatan cadangan FPP. kelompok ini perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaran.
Keputusan harus termasuk orang-ujian ke atas kumpulan (ini adalah) digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Salinan sijil analisis bagi kelompok ini perlu disediakan di PD dan syarikat yang bertanggungjawab untuk menjana keputusan ujian perlu dikenal pasti.
Perbincangan keputusan perlu memberi fokus kepada pemerhatian terkenal dengan pelbagai ujian, bukannya melaporkan komen seperti "semua ujian memenuhi spesifikasi". Perbincangan harus merangkumi julat keputusan analisis, jika berkaitan. Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian junub dan ujian esei), ia perlu memastikan bahawa keputusan berangka sebenar disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi" (e.g. "Tahap produk degradasi A adalah di antara 0.2 kepada 0.4 %"). keputusan pembubaran hendaklah dinyatakan, sekurang-kurangnya, kerana kedua-dua purata dan julat keputusan individu. Cadangan untuk menjalankan dan menilai profil pembubaran perbandingan boleh didapati di Lampiran 1.
Perbincangan dan justifikasi perlu disediakan bagi apa-apa analisis yang tidak lengkap (e.g. bagi apa-apa parameter tidak diuji mengikut spesifikasi yang dicadangkan).
dokumen rujukan: Saya S3b, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Pencirian kekotoran (nama, bentuk dos)

Maklumat mengenai pencirian kekotoran perlu disediakan, jika tidak diberikan sebelum ini dalam "3.2.S.3.2 Kekotoran".
Satu perbincangan perlu disediakan dari segala kekotoran yang berpotensi produk degradasi (termasuk mereka dari bangsa-kekotoran yang dikenal pasti dalam 3.2.S.3.2 serta produk degradasi potensi yang terhasil daripada interaksi API dengan API lain (FDCs), excipients atau sistem bekas-penutupan) dan FPP kekotoran proses yang berkaitan (e.g. pelarut sisa dalam proses pembuatan untuk FPP).
dokumen rujukan: Saya S3b, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Justifikasi spesifikasi(s) (nama, bentuk dos)

Justifikasi spesifikasi FPP yang dicadangkan(s) perlu disediakan.
Satu perbincangan perlu disediakan pada peninggalan atau kemasukan ujian tertentu, evolusi ujian, prosedur dan kriteria penerimaan analisis, dan perbezaan dari standard compendia yang diiktiraf secara rasmi(s). Jika kaedah compendia diiktiraf secara rasmi telah diubahsuai atau diganti, perbincangan yang perlu dimasukkan.
Justifikasi untuk ujian tertentu, prosedur dan kriteria penerimaan analisis (e.g. produk degradasi atau pembangunan kaedah pembubaran) mungkin telah dibincangkan dalam bahagian-bahagian lain PD dan kamu tidak perlu diulangi di sini, walaupun rujukan silang perlu disediakan.
ICH Q6A perlu dirujuk untuk pembangunan spesifikasi untuk FPPs.

3.2. piawaian P.6 Rujukan atau bahan-bahan (nama, bentuk dos)

Maklumat mengenai piawai rujukan atau bahan-bahan rujukan yang digunakan untuk ujian daripada FPP perlu disediakan, jika tidak diberikan sebelum ini dalam "3.2.S.5 piawaian Rujukan atau bahan-bahan".
Lihat bahagian 3.2.S.5 untuk maklumat yang perlu disediakan pada piawai rujukan atau bahan-bahan. Maklumat perlu disediakan atas bahan rujukan produk degradasi FPP, di mana tidak termasuk dalam 3.2.S.5.
dokumen rujukan: Saya Q6A (6), WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 943, Annex 3.

3.2. Ms 7 sistem Container-penutupan (nama, bentuk dos)

Keterangan tentang sistem bekas-penutupan perlu disediakan, termasuk identiti bahan pembinaan setiap komponen pembungkusan rendah dan spesifikasi. Spesifikasi hendaklah termasuk penjelasan dan pengenalan (dan dimensi kritikal, dengan lukisan di mana sesuai). kaedah bukan compendia (dengan pengesahan) perlu dimasukkan, di mana sesuai.
Untuk bukan fungsi komponen pembungkusan menengah (e.g. orang-orang yang tidak memberi perlindungan tambahan atau beribadah untuk menyampaikan produk), hanya penerangan ringkas perlu disediakan. Untuk fungsi komponen pembungkusan menengah, maklumat tambahan perlu disediakan.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
Garis Panduan WHO pada pembungkusan untuk produk farmaseutikal (18) dan Farmakopeia diiktiraf secara rasmi hendaklah dirujuk untuk cadangan mengenai maklumat pembungkusan untuk FPPs.
penerangan, bahan-bahan pembinaan dan spesifikasi (syarikat yang bertanggungjawab untuk pembungkusan FPP, umumnya pengeluar FPP) perlu disediakan untuk komponen pembungkusan yang:
  • Dalam hubungan secara langsung dengan bentuk dos (e.g. bekas, penutupan, liner, bahan pengering dan pengisi);
  • Digunakan untuk penghantaran dadah (termasuk peranti(s) untuk penyelesaian multidose, emulsi, penggantungan dan serbuk atau granul bagi penyusunan semula ke dalam penyelesaian, emulsi atau penggantungan;
  • Digunakan sebagai satu halangan pelindung untuk membantu memastikan kestabilan atau kemandulan; ▪ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping.
Komponen pembungkusan utama adalah mereka yang berada dalam hubungan secara langsung dengan API atau FPP.
Spesifikasi untuk komponen pembungkusan utama harus termasuk ujian tertentu untuk mengenal pasti (e.g. DAN). Spesifikasi untuk filem dan foil bahan hendaklah termasuk had untuk berat ketebalan atau kawasan.
Maklumat untuk mewujudkan kesesuaian (e.g. kelayakan) sistem penutupan bekas perlu dibincangkan dalam seksyen 3.2.P.2. Kajian perbandingan boleh dijamin untuk perubahan tertentu dalam komponen pembungkusan (e.g. satu kajian perbandingan penghantaran (saiz titisan) untuk perubahan dalam pengeluar tips penitis).

3.2. Kestabilan ms 8 (nama, bentuk dos)

3.2. P.8.1 ringkasan Kestabilan dan kesimpulan (nama, bentuk dos)
Jenis-jenis kajian yang dijalankan, protokol yang digunakan, dan keputusan kajian perlu diringkaskan. ringkasan itu hendaklah termasuk, sebagai contoh, kesimpulan berkenaan dengan syarat-syarat penyimpanan dan rak-hidup, dan, jika berkenaan, dalam penggunaan keadaan penyimpanan dan rak-hidup.
Garis panduan kestabilan WHO ujian Kestabilan bahan aktif farmaseutikal dan produk farmaseutikal selesai (19) hendaklah dirujuk untuk cadangan mengenai kestabilan teras
pakej data yang diperlukan untuk pra-kelayakan API dan FPPs.
Seperti yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO, tujuan ujian kestabilan adalah untuk menyediakan bukti bagaimana kualiti API atau FPP berbeza dengan masa di bawah pengaruh pelbagai faktor persekitaran seperti suhu, kelembapan dan cahaya. Program kestabilan juga termasuk kajian faktor produk yang berkaitan yang mempengaruhi kualiti API atau FPP, sebagai contoh, interaksi API dengan excipients, sistem bekas-penutupan dan bahan pembungkusan.

ujian tekanan

Seperti yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO, ujian photo kestabilan hendaklah dilakukan ke atas sekurang-kurangnya satu kumpulan utama FPP jika sesuai. Jika "melindungi dari cahaya" dinyatakan dalam salah satu daripada Farmakopeia diiktiraf secara rasmi untuk API atau FPP ia adalah mencukupi untuk negeri "melindungi dari cahaya" pada pelabelan, sebagai ganti kajian kestabilan photo, apabila sistem bekas-penutupan ditunjukkan sebagai cahaya perlindungan. ujian tekanan tambahan jenis tertentu bentuk dos mungkin sesuai (e.g. kajian kitaran untuk produk separa pepejal atau kajian beku-cair untuk produk cecair).

dipercepatkan, perantaraan (jika perlu) dan ujian jangka panjang

data kestabilan mesti menunjukkan kestabilan produk perubatan di seluruh bertujuan rak-hidup di bawah keadaan iklim tersebar luas di negara-negara sasaran. Hanya memohon keperluan yang sama terpakai kepada pasaran lain berpotensi membawa kepada produk substandard jika kajian kestabilan dijalankan pada keadaan penyimpanan bagi negara-negara di Iklim Zon I / II apabila produk yang dibekalkan itu negara-negara di Iklim Zon III dan IV. Merujuk kepada WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2, Lampiran 1 (7) untuk maklumat mengenai zon iklim. Berkuat kuasa pada September 2011, keadaan penyimpanan jangka panjang diperlukan untuk WHO Pra-Kualifikasi Ubat Programmed adalah 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, dan selepas tarikh ini yang data jangka panjang dikemukakan dalam PD (lihat Jadual 3) hendaklah sekurang-syarat ini. Penggunaan keadaan jangka panjang alternatif perlu wajar dan perlu disokong dengan bukti yang sesuai.
keadaan penyimpanan lain yang digariskan dalam garis panduan kestabilan WHO untuk FPPs dibungkus dalam bekas telus dan separa telap dan mereka yang bertujuan untuk penyimpanan di dalam peti sejuk dan dalam peti sejuk. FPPs bertujuan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C perlu dirawat secara kes demi kes.

Jadual 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (dalam kes umum)

suhu penyimpanan

(ºC)

Kelembapan relatif

(%)

Minimum Tempoh Masa

(bulan)

dipercepatkan 40 ± 2
75 ± 5
6
Intermediate
N / A
N / A
Jangka panjang 30 ± 2
75 ± 5
6
yangDi mana keadaan jangka panjang 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, tidak ada keadaan perantaraan. Merujuk kepada WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2 (19) untuk mendapatkan maklumat lanjut mengenai syarat-syarat penyimpanan.
Untuk menubuhkan rak-hidup, data perlu disediakan di tidak kurang daripada dua kelompok sekurang-kurangnya skala pilot, atau dalam hal suatu FPP tidak rumit (e.g. pelepasan segera FPPs pepejal (dengan pengecualian yang dinyatakan) atau penyelesaian tidak steril), sekurang-kurangnya satu kumpulan sekurang-kurangnya peringkat percubaan sahaja dan kumpulan kedua yang mungkin lebih kecil (e.g. bagi pepejal bentuk dos oral, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul) setiap kekuatan cadangan FPP. kelompok ini perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaran.
Program ujian kestabilan perlu diringkaskan dan keputusan ujian kestabilan hendaklah dilaporkan dalam memberkaskan dan diringkaskan dalam jadual di QOS-PD. Bracketing dan matrixing kekuatan berkadar boleh digunakan jika saintifik wajar.
Untuk produk steril, kemandulan hendaklah dilaporkan pada awal dan akhir rak-hidup. Untuk produk parenteral, zarah kelihatan sub hendaklah dilaporkan kerap, tetapi tidak semestinya pada setiap selang ujian. endotoksin bakteria hanya perlu dilaporkan pada ketika ujian awal. penurunan berat badan dari bekas plastik perlu dilaporkan atas rak-hidup.
Dalam-penggunaan tempoh dan keadaan penyimpanan yang berkaitan harus dibenarkan dengan data eksperimen, sebagai contoh, selepas pembukaan, penyusunan semula dan / atau pencairan mana-mana produk steril dan / atau multidose atau selepas pembukaan pertama FPPs dibungkus dalam bekas multidose pukal (e.g. botol 1000-an). Jika berkenaan, tempoh dan penyimpanan keadaan inuse hendaklah dinyatakan dalam maklumat produk.
Maklumat mengenai kajian kestabilan perlu menyertakan butiran seperti
  • keadaan penyimpanan;
  • kekuatan;
  • nombor kelompok, termasuk bilangan API batch(s) dan pengeluar(s);
  • saiz kumpulan;
  • a container-closure system including orientation (e.g. mendirikan, terbalik, pada sebelah) di mana berkenaan;
  • siap (dan dicadangkan) selang ujian.
Perbincangan keputusan perlu memberi fokus kepada pemerhatian terkenal dengan pelbagai ujian, bukannya melaporkan komen seperti "semua ujian memenuhi spesifikasi". Perbincangan harus merangkumi julat hasil analisis dan apa-apa trend yang diperhatikan. Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian produk degradasi dan ujian esei) keputusan berangka sebenar perlu disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi". keputusan pembubaran hendaklah dinyatakan, sekurang-kurangnya, kerana kedua-dua purata dan julat hasil individu.
Pemohon perlu berunding garis panduan Q1E ICH ini (23) untuk maklumat lanjut mengenai penilaian dan ekstrapolasi hasil daripada data kestabilan (e.g. jika perubahan yang ketara tidak dipatuhi dalam 6 bulan pada keadaan dipercepatkan dan data menunjukkan sedikit atau tiada kepelbagaian, dicadangkan rak-hidup itu boleh menjadi sehingga dua kali ganda tempoh yang diliputi oleh data jangka panjang, tetapi tidak boleh melebihi data jangka panjang dengan lebih daripada 12 bulan).
Cadangan kenyataan penyimpanan dan rak-hidup
kenyataan simpanan yang dicadangkan dan rak-hidup (dan dalam penggunaan keadaan penyimpanan dan dalam penggunaan tempoh, jika berkenaan) untuk FPP perlu disediakan.
Penyata pelabelan disyorkan untuk digunakan berdasarkan kajian kestabilan, disediakan dalam garis panduan kestabilan WHO.
dokumen rujukan: WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953, Annex 2, Saya Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, S3b, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-kelulusan kestabilan protokol dan komitmen kestabilan (nama, bentuk dos)

Protokol kestabilan pasca kelulusan dan komitmen kestabilan perlu disediakan.

kestabilan utama komitmen kajian

Apabila data tersedia untuk kestabilan jangka panjang kelompok utama tidak menutup dicadangkan rak-hidup yang diberikan pada masa penilaian terhadap PD, komitmen yang perlu dibuat untuk meneruskan kajian kestabilan untuk tegas menubuhkan rak-hidup. A komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) untuk meneruskan ujian jangka panjang sepanjang tempoh hayat simpanan perlu dimasukkan dalam memberkaskan.

kajian kestabilan komitmen

Kajian kestabilan jangka panjang untuk kumpulan komitmen perlu dijalankan sepanjang dicadangkan rak-hidup pada sekurang-kurangnya tiga kelompok pengeluaran setiap kekuatan dalam setiap sistem bekas-penutupan. Mana data kestabilan tidak disediakan untuk tiga kelompok pengeluaran setiap kekuatan, komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) perlu dimasukkan dalam memberkaskan.

kajian kestabilan berterusan

Seperti yang dinyatakan dalam garis panduan kestabilan WHO, program kestabilan berterusan ditubuhkan untuk memantau produk lebih-fiturnya rak-hidup dan untuk menentukan bahawa produk tetap dan boleh dijangka kekal dalam spesifikasi di bawah keadaan penyimpanan pada label. Melainkan jika dibenarkan selainnya, sekurang-kurangnya satu batch setahun produk dihasilkan di setiap kekuatan dan setiap sistem bekas-penutupan, jika berkaitan, perlu dimasukkan dalam program kestabilan (melainkan jika tiada dihasilkan sepanjang tahun tersebut). Bracketing dan matrixing mungkin dikenakan. A komitmen bertulis (ditandatangani dan bertarikh) untuk kesan ini perlu dimasukkan dalam memberkaskan.
Sebarang perbezaan antara protokol kestabilan yang digunakan untuk kumpulan rendah dan yang dicadangkan untuk kumpulan komitmen atau kelompok berterusan perlu secara saintifik dibenarkan.
Dokumen rujukan: Saya Q1A.

3.2. P.8.3 data Kestabilan (nama, bentuk dos)

Keputusan kajian kestabilan perlu dibentangkan dalam format yang sesuai (e.g. jadual, grafik, dan naratif). Maklumat mengenai prosedur analisis yang digunakan untuk menjana data dan pengesahan prosedur ini perlu dimasukkan.
Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.
Keputusan kestabilan yang sebenar dan laporan digunakan untuk menyokong cadangan hayat simpanan perlu disediakan di PD. Untuk ujian kuantitatif (e.g. individu dan jumlah ujian produk degradasi dan ujian esei), keputusan berangka sebenar perlu disediakan dan bukannya kenyataan yang samar-samar seperti "dalam had" atau "Mematuhi".
keputusan pembubaran hendaklah dinyatakan, sekurang-kurangnya, kerana kedua-dua purata dan julat hasil individu.
dokumen rujukan: Saya Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. Kemudahan A.1 dan peralatan
Tidak berkenaan (iaitu. bukan produk bioteknologi).
3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation
3.2. A.3 Novel excipients
excipients Novel tidak diterima.
3.2. R Regional information
3.2. R.1 dokumentasi Pengeluaran
3.2. R.1.1 Melaksanakan dokumen pengeluaran
Mendapat sekurang-kurangnya dua kumpulan sekurang-kurangnya skala pilot, atau dalam hal suatu FPP tidak rumit (e.g. pelepasan segera FPPs pepejal (dengan pengecualian yang dinyatakan) atau penyelesaian tidak steril), sekurang-kurangnya satu kumpulan di skala pilot-kurangnya (kumpulan yang digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan) dan kumpulan kedua yang mungkin lebih kecil (e.g. bagi pepejal bentuk dos oral, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul), perlu dibuat untuk setiap kekuatan. kelompok ini perlu dibuat oleh prosedur wakil sepenuhnya dan simulasi yang hendak digunakan untuk batch pengeluaran besar-besaran.
Bagi pepejal bentuk dos oral, skala pilot umumnya, sekurang-kurangnya, satu per sepuluh yang skala pengeluaran penuh atau 100 000 tablet atau kapsul, mengikut mana yang lebih besar.
Salinan dokumen-dokumen pengeluaran dilaksanakan perlu disediakan untuk kumpulan yang digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan. Apa-apa catatan yang dibuat oleh pengusaha pada dokumen-dokumen pengeluaran dilaksanakan harus boleh dibaca dengan jelas.
Jika tidak termasuk dalam rekod batch dilaksanakan melalui mencukupi dalam ujian proses, data perlu disediakan untuk kumpulan yang digunakan dalam bioavailabiliti atau biowaiver kajian perbandingan yang menunjukkan keseragaman kumpulan ini. Data untuk mewujudkan keseragaman kumpulan bio harus melibatkan ujian ke tahap yang lebih besar daripada yang dikehendaki dalam kawalan kualiti rutin.
terjemahan bahasa inggeris rekod dilaksanakan perlu disediakan di mana perlu.

3.2.R.1.2 dokumen pengeluaran Master

Salinan FPP dokumen pengeluaran utama perlu disediakan untuk setiap kekuatan dicadangkan, saiz kelompok komersial dan tapak pengeluaran.
Butiran dalam dokumen pengeluaran master hendaklah termasuk, tetapi tidak terhad kepada, yang berikut:
■ formula master;
■ pendispensan, pemprosesan dan pembungkusan bahagian dengan bahan yang berkaitan dan butiran operasi;
■ pengiraan berkaitan (e.g. jika jumlah API diselaraskan berdasarkan keputusan assay atau atas dasar anhydrous);
■ pengenalan semua peralatan oleh, sekurang-kurangnya, jenis dan keupayaan kerja (termasuk membuat, model dan peralatan nombor, mana mungkin);
■ parameter proses (e.g. mencampurkan masa, kelajuan pencampuran, saiz skrin pengilangan, julat suhu pemprosesan, granulation titik akhir dan mesin kelajuan tablet ( dinyatakan sebagai sasaran dan pelbagai));
■ senarai ujian dalam proses (e.g. penampilan, pH, assay, campuran keseragaman, kelikatan, taburan saiz zarah, kerugian pengeringan, Perubahan berat badan, kekerasan, masa perpecahan, pertambahan berat badan semasa salutan, ujian leaker, mengisi minimum, kejelasan dan penapis cek integriti) dan spesifikasi;
■ pelan pensampelan dengan mengambil kira:
– steps at which sampling should be done (e.g. pengeringan, pelinciran dan mampatan),
– number of samples that should be tested (e.g. untuk campuran ujian keseragaman FPPs dos rendah, Blend dilukis menggunakan pencuri persampelan dari kedudukan x dalam pengisar),
– frequency of testing (e.g. Perubahan berat badan setiap x minit pada mampatan atau mengisi kapsul);
■ langkah berjaga-jaga untuk memastikan kualiti produk (e.g. kawalan suhu dan kelembapan dan maksimum memegang kali);
■ untuk produk steril, merujuk kepada prosedur operasi standard ( SOP) dalam bahagian yang sesuai dan senarai semua SOP berkaitan pada akhir dokumen;
■ hasil teori dan sebenar;
■ mematuhi keperluan GMP.
Dokumen rujukan: WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 961.

3.2. prosedur Analisis R.2 dan maklumat pengesahan

Jadual yang dipersembahkan dalam seksyen 2.3.R.2 dalam template QOS-PD perlu digunakan untuk meringkaskan prosedur analisis dan maklumat pengesahan daripada bahagian 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 dan 3.2.P.5.3 jika berkaitan.
4.3 Literature references
Rujukan kepada maklumat saintifik yang berkaitan dengan kedua-dua API dan FPP perlu dimasukkan dalam seksyen ini PD apabila sesuai.

modul 4: Ringkasan bukan klinikal

Modul ini lazimnya tidak diperlukan untuk multisource (generik) produk farmaseutikal. Ia berkaitan dengan ujian ketoksikan bertujuan untuk mewajarkan kestabilan dan keselamatan produk. Modul ini untuk pengakhiran untuk menunjukkan format yang sesuai dan penempatan data yang bukan klinikal.
Rujuk ICH M4S (R2) untuk butiran tambahan pada organisasi Modul 4 dan untuk rujukan ICH di reka bentuk kajian dan kandungan data.
4.1 Isi kandungan (modul 4)
4.2 Laporan kajian
Laporan kajian perlu dikemukakan dalam perintah yang berikut:
4.2.1 farmakologi
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics
4.2.1.3 Safety Pharmacology
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
4.2.2 farmakokinetik
4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (jika laporan berasingan disediakan)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 metabolisme
4 2.2.5 perkumuhan
4.2.2.6 Interaksi Dadah farmakokinetik (bukan klinikal)
4.2.2.7 Kajian Farmakokinetik lain
4.2.3 toksikologi
4.2.3.1 Satu-Ketoksikan Dos (di perintah oleh spesies, melalui laluan)
4.2.3.2 Ulang-Ketoksikan Dos (di perintah oleh spesies, melalui laluan, oleh tempoh; termasuk penilaian toxicokinetics sokongan)
4.2.3.3 Ketoksikan genetik
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 dalam vivo (toxicokinetics menyokong penilaian)
4.2.3.4 kekarsinogenan (termasuk penilaian toxicokinetics sokongan)
4.2.3.4.1 kajian jangka panjang (di perintah oleh spesies; termasuk kajian pelbagai pencarian yang tidak sesuai dimasukkan di bawah ketoksikan berulang-dos atau farmakokinetik)
4.2.3.4.2 Pendek- atau kajian jangka sederhana (termasuk kajian pelbagai pencarian yang tidak sesuai dimasukkan di bawah ketoksikan berulang-dos atau farmakokinetik)
4.2.3.4.3 kajian-kajian lain
4.2.3.5 Ketoksikan Reproduktif dan Pembangunan
4.2.3.5.1 Kesuburan dan awal perkembangan embrio
4.2.3.5.2 perkembangan embrio-janin
4.2.3.5.3 Pranatal dan pembangunan selepas bersalin, termasuk fungsi ibu
4.2.3.5.4 Kajian di mana anak-anak yang (haiwan juvana) sedang dosed dan / atau tambahan dinilai.
4.2.3.6 Toleransi tempatan
4.2.3.7 Lain Kajian Ketoksikan (jika ada)
4.2.3.7.1 antigen
4.2.3.7.2 immunotoksik
4.2.3.7.3 kajian mekanistik (jika tidak termasuk di tempat lain)
4.2.3.7.4 pergantungan
4.2.3.7.5 metabolit
4.2.3.7.6 kekotoran
4.2.3.7.7 lain
4.3 Rujukan Sastera

modul 5: Ringkasan klinikal

untuk multisource (generik) produk farmaseutikal, hanya Modul 5.3.1 Laporan Pengajian Biopharmaceutical biasanya akan diperlukan. Walau bagaimanapun, semua bahagian modul adalah untuk pengakhiran untuk menunjukkan format yang sesuai dan penempatan data yang bukan klinikal.
ICH E3 menyediakan panduan mengenai penganjuran laporan kajian klinikal, data klinikal yang lain, dan rujukan dalam Dokumen teknikal Common (CTD).
modul 5 menyediakan organisasi yang disyorkan untuk penempatan laporan kajian klinikal dan maklumat berkaitan untuk memudahkan penyediaan dan kajian semula kumpulan-kumpulan dan untuk memastikan kesempurnaan. Penempatan laporan hendaklah ditentukan oleh objektif utama kajian ini. Setiap laporan kajian akan muncul dalam hanya satu bahagian. Di mana terdapat pelbagai objektif, kajian perlu dirujuk silang di pelbagai bahagian. Penjelasan seperti "tidak berkenaan" atau "tiada kajian dijalankan" perlu disediakan apabila tiada laporan atau maklumat yang disediakan dengan seksyen atau subseksyen.
Rujuk ICH M4E (R2) untuk butiran tambahan pada organisasi Modul 5 dan untuk rujukan ICH tambahan mengenai reka bentuk kajian dan kandungan data.
5.1 Isi kandungan (modul 5)
A Isi Kandungan untuk laporan kajian perlu disediakan.
5.2 Penyenaraian jadual Pengajian Klinikal
5.3 Laporan Kajian Klinikal
5.3.1 Laporan Kajian Bio-Farmaseutikal
bioavailabiliti (BA) kajian menilai kadar dan tahap pelepasan bahan aktif dari produk perubatan. BA perbandingan atau bioekuivalens (BE) kajian boleh menggunakan Farmakokinetik (PK), farmakodinamik (PD), klinikal atau in vitro titik hujung pembubaran, dan boleh sama ada dos tunggal atau berbilang dos. Apabila tujuan utama kajian adalah untuk menilai PK dadah, tetapi juga termasuk BA maklumat, laporan kajian hendaklah dikemukakan dalam Seksyen 5.3.1, dan dirujuk dalam Seksyen 5.3.1.1 dan / atau 5.3.1.2.
5.3.1.1 bioavailabiliti (BA) Laporan kajian
kajian BA dalam seksyen ini hendaklah termasuk
• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form
• dosage form proportionality studies, dan
• food-effect studies.
5.3.1.2 Bio dalam perbandingan (BA) dan bioekuivalens (BE) Laporan kajian
Kajian dalam bahagian ini membandingkan kadar dan tahap pelepasan bahan dadah dari produk ubat sama (cth, tablet untuk tablet, tablet untuk kapsul). BA perbandingan atau BE kajian mungkin termasuk perbandingan antara
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,
• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, dan
• similar drug products from different manufacturers.
5.3.1.3 In vitro Masuk vivo Laporan Kajian Korelasi
Dalam kajian pembubaran vitro yang menyediakan maklumat BA, termasuk kajian yang digunakan dalam usaha untuk mengaitkan dalam data vitro dengan in vivo korelasi, perlu diletakkan di dalam seksyen ini. Laporan dalam vitro ujian pembubaran digunakan untuk kawalan kualiti kelompok dan / atau pelepasan kumpulan perlu diletakkan di dalam seksyen Kualiti (modul 3) daripada CTD.
5.3.1.4 Laporan Bioanalytical dan Analisis Kaedah Kajian Manusia
kaedah Bioanalytical dan / atau analisis untuk kajian biopharmaceutics atau dalam kajian vitro pembubaran biasanya perlu disediakan dalam laporan kajian individu. Mana kaedah yang digunakan dalam pelbagai kajian, kaedah dan pengesahan, ianya hendaklah dilaporkan sekali dalam Seksyen 5.3.1.4 dan dirujuk dalam laporan kajian individu sesuai.
5.3.2 Laporan Kajian berkaitan dengan Farmakokinetik menggunakan Biomaterials Manusia
5.3.2.1 Protein plasma mengikat Kajian Laporan
5.3.2.2 Laporan hepatik Metabolisme dan Pengajian Drug Interaction
5.3.2.3 Laporan Pengajian Menggunakan lain Biomaterials Manusia
5.3.3 Laporan Kajian Farmakokinetik Manusia
5.3.3.1 PK Subjek sihat dan awal toleransi Kajian Laporan
5.3.3.2 PK bersabar dan awal toleransi Kajian Laporan
5.3.3.3 Intrinsik Factor PK Kajian Laporan
5.3.3.4 Ekstrinsik Factor PK Kajian Laporan
5.3.3.5 Penduduk PK Kajian Laporan
5.3.4 Laporan Pengajian farmakodinamik Manusia
5.3.4.1 PD Subjek sihat dan PK / PD Kajian Laporan
5.3.4.2 PD bersabar dan PK / PD Kajian Laporan
5.3.5 Laporan Keberkesanan dan Keselamatan Pengajian
5.3.5.1 Laporan kajian Kajian klinikal terkawal berkaitan dengan petunjuk yang Dituntut
5.3.5.2 Laporan kajian yang tidak terkawal Kajian Klinikal Rujukan
5.3.5.3 Laporan Analisis Data dari lebih daripada satu kajian, termasuk apa-apa analisis bersepadu formal, meta-analisis, dan merapatkan analisis
5.3.5.4 Lain Laporan Kajian Klinikal
5.3.6 Laporan Pengalaman Post-marketing
Untuk produk yang kini dipasarkan, laporan yang merumuskan pengalaman pemasaran (termasuk semua pemerhatian keselamatan yang penting) perlu dimasukkan.
5.3.7 Laporan Kes Borang dan Senarai Pesakit Individu (apabila dikemukakan)
bentuk laporan kes dan penyenaraian data pesakit individu yang digambarkan sebagai lampiran dalam ICH atau WHO kajian klinikal laporan garis panduan perlu diletakkan di dalam seksyen ini apabila dikemukakan dalam perintah itu sama dengan laporan kajian klinikal dan diindeks oleh kajian.
5.4 Rujukan Sastera
Salinan dokumen yang dirujuk, termasuk barang penting yang diterbitkan, rasmi minit mesyuarat, atau panduan kawal selia yang lain atau nasihat perlu disediakan di sini. Ini termasuk salinan semua rujukan yang dipetik dalam Overview Klinikal, dan salinan rujukan penting yang dipetik dalam Ringkasan Klinikal atau dalam laporan teknikal individu yang telah disediakan dalam Modul 5, Hanya satu salinan setiap rujukan sekiranya dia memberikan. Salinan rujukan yang tidak dimasukkan di sini harus segera disediakan atas permintaan.

Lampiran 1

Cadangan untuk menjalankan dan menilai profil pembubaran perbandingan
Ukuran pembubaran dua FPPs (e.g. ujian dan rujukan (comparator) atau dua kekuatan yang berbeza) sepatutnya dibuat di bawah syarat-syarat ujian yang sama. Mendapat sekurang-kurangnya tiga kali-mata (sifar dikecualikan) perlu dimasukkan, masa-mata untuk kedua-dua rujukan (comparator) dan produk ujian adalah sama. Selang pensampelan perlulah pendek untuk perbandingan saintifik yang kukuh daripada profil (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minit). 15 minit masa mata adalah penting untuk menentukan sama ada produk itu dengan cepat membubarkan dan untuk menentukan sama ada f2 mesti dikira. Untuk FPPs pelepasan diperluaskan, masa-mata harus ditetapkan untuk meliputi keseluruhan tempoh pelepasan dijangka, e.g. 1, 2, 3, 5 dan 8 jam untuk keluaran 12 jam dan selang ujian tambahan untuk tempoh yang lebih lama pelepasan.
Kajian perlu dilakukan dalam sekurang-kurangnya tiga media yang meliputi pelbagai fisiologi, termasuk pH 1.2 asid hidroklorik, pH 4.5 penampan dan pH 6.8 penampan. Antarabangsa farmakope penampan disyorkan; penampan farmakope lain dengan pH yang sama dan kapasiti penimbal juga diterima. Air boleh dianggap sebagai medium tambahan, terutamanya apabila API adalah tidak stabil dalam media buffered ke tahap di mana data adalah tidak boleh digunakan.
Jika kedua-dua ujian dan rujukan (comparator) produk menunjukkan lebih daripada 85% pembubaran dalam 15 minit, profil dianggap sama (tiada pengiraan yang diperlukan). jika tidak:
▪ Persamaan profil pembubaran perbandingan terhasil hendaklah dikira dengan menggunakan persamaan berikut yang mentakrifkan faktor persamaan (f2):
f2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (Rt-Tt) 2] -0.5 × 100}
di mana Rt dan Tt sedang min setiap API peratus larut dalam rujukan (comparator) dan produk ujian, masing-masing, pada setiap masa mata. f2 nilai diantara 50 dan 100 mencadangkan bahawa kedua-dua profil pembubaran adalah sama.
▪ Maksimum satu masa mata perlu dipertimbangkan selepas 85% pembubaran rujukan (comparator) produk telah dicapai. Dalam kes di mana 85% pembubaran tidak dapat dicapai kerana kelarutan yang rendah API, pembubaran itu perlu dijalankan sehingga asimptot yang (dataran tinggi) telah dicapai.
▪ Sekurang-kurangnya 12 unit boleh digunakan untuk menentukan setiap profil. nilai pembubaran min boleh digunakan untuk menganggarkan faktor persamaan, f2. Untuk menggunakan data min, pekali peratusan perubahan pada masa-mata pertama harus tidak lebih daripada 20% dan pada lain masa-mata harus tidak lebih daripada 10%.
▪ produk Apabila lambat-release (e.g. enteric coated) sedang berbanding, syarat-syarat yang disyorkan ialah medium asid (pH 1.2) untuk 2 jam dan pH penampan 6.8 sederhana.
▪ Apabila membandingkan extended-release kapsul manik, di mana kekuatan yang berbeza telah dicapai semata-mata dengan cara menyesuaikan bilangan manik yang mengandungi API, satu syarat (biasanya keadaan pembebasan) memadai.
▪ Surfaktan harus dielakkan dalam ujian pembubaran perbandingan. Kenyataan bahawa API tidak larut dalam mana-mana media yang tidak mencukupi dan profil dalam ketiadaan surfactant perlu disediakan. Rasional untuk pilihan dan kepekatan surfaktan perlu disediakan. Kepekatan surfaktan yang perlu supaya kuasa diskriminasi ujian tidak akan dikompromi.
RUJUKAN:
Rujukan Dokumen ICH Common teknikal (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – Pertubuhan Common Dokumen teknikal bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Kegunaan Manusia (2016)
2. Saya M4E(R2) – Dokumen teknikal biasa bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Kegunaan Manusia: Efficacy (2016)
3. ICH M4Q(R1) – Dokumen teknikal biasa bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Kegunaan Manusia: kualiti (2002)
4. Saya M4S(R2) – Dokumen teknikal biasa bagi Pendaftaran Pharmaceuticals untuk Manusia
penggunaan: keselamatan (2002)
Garis Panduan Kualiti ICH
1. Saya Q1A(R2) – Kestabilan Ujian Bahan Dadah dan Produk Baru (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: Photo kestabilan Ujian Bahan Ubat Baru dan Produk (1996)
3. ICH Q1D – Bracketing dan Matrixing Designs untuk Kestabilan Ujian Bahan Ubat Baru dan
produk (2002)
4. ICH Q1E – Penilaian untuk Kestabilan Data (2003)
5. ICH Q2(R1) – Pengesahan Prosedur Analisis: Teks dan Metodologi (2005) [menggabungkan Q2A dan Q2B Garis Panduan sebelum]
6. ICH Q3A(R2) – Kekotoran dalam Bahan Drug New (2006)
7. Saya S3b(R2) – Kekotoran di New Drug Produk (2206)
8. ICH Q3C(R6) – kekotoran: Garis Panduan Residual Pelarut Q3C(2016)
9. Saya Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [tidak diperlukan untuk multisource (generik) produk farmaseutikal]
10. Saya Q6A – spesifikasi: Prosedur ujian dan Kriteria Penerimaan untuk Bahan Ubat Baru dan New Drug Produk: Bahan kimia (1999)
11. ICH Q6B Specifications: Prosedur ujian dan Kriteria Penerimaan untuk Bioteknologi / Biologi
produk (1999) [tidak diperlukan untuk multisource (generik) produk farmaseutikal]
Garis Panduan Pertubuhan Kesihatan Sedunia
1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal. laporan empat puluh pertiga. Geneva, Pertubuhan Kesihatan Sedunia, 2002
( WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 902), Annex 9
2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal. laporan empat puluh pertiga. Geneva,
Pertubuhan Kesihatan Sedunia, 2009 (WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 953), Annex 2. [Bersama dengan
2015 Rajah maklumat Syarat Kestabilan untuk WHO Negara Anggota Mengikut Wilayah]
3. Guideline on submission of documentation for a multisource (generik) produk farmaseutikal siap (FPP): sebahagian berkualiti, Dalam Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal. laporan empat puluh pertiga. Geneva, Pertubuhan Kesihatan Sedunia, 2012 (WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 970), Annex 4
4. Multisource (generik) produk farmaseutikal: garis panduan mengenai keperluan pendaftaran untuk mewujudkan tukar, Dalam Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal: laporan empat puluh sembilan. . Pertubuhan Kesihatan Sedunia, 2015 (WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 992), Annex 7.
5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generik) Produk dalam Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi
Persediaan farmaseutikal: laporan empat puluh sembilan. Pertubuhan Kesihatan Sedunia, (teknikal WHO
laporan Siri, Tiada. 992), Annex 8 2015
6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (ulang kaji), Dalam Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Spesifikasi bagi Sediaan farmaseutikal: laporan kelima puluh.
7. WHO Laporan Teknikal Siri, Tiada. 996, Annex 9, 2016
Templat Pertubuhan Kesihatan Sedunia
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
Templat kualiti
1. ringkasan keseluruhan kualiti – spesifikasi (QOS-PD)
2. Kualiti ringkasan maklumat (QIS)
bioekuivalens Template
1. Bioequivalence trail information form (BTIF)
2. Biowaiver Application Form (BAF)
3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO
Template pada Bio pengecualian]
Templat pelabelan
1. Patient information leaflet – Template
2. Ciri-ciri Ringkasan Produk (SMPC) template
3. Labelling Template

LAMPIRAN A: PELABELAN PRODUK PANDUAN

Panduan dan template untuk pelabelan produk hendaklah berdasarkan bimbingan NAFDAC Pelabelan Template untuk Risalah Pakej,
Ringkasan Ciri-ciri produk dan pelabelan yang boleh didapati dari laman web NAFDAC pada https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

modul 1.3.1 Ringkasan Ciri-ciri produk (SMPC)

Format dokumen SMPC ini adalah untuk menjadi konsisten dengan Template NAFDAC SMPC. maklumat yang perlu disediakan dalam bahasa Inggeris.
Rujuk NAFDAC SMPC Bimbingan
Gunakan NAFDAC SMPC Template
modul 1.3.2 Pesakit Risalah Maklumat
Format PIL adalah untuk menjadi konsisten dengan template NAFDAC PIL. maklumat yang perlu disediakan dalam Bahasa Inggeris
Rujuk NAFDAC PIL Bimbingan
Gunakan NAFDAC PIL Template
modul 1.3.3 bekas Pelabelan (Labels Inner dan Outer)
Pembungkusan rendah dan menengah mesti mengandungi maklumat yang berikut dalam mudah dibaca, cara difahami dan kekal. maklumat yang perlu disediakan dalam bahasa Inggeris.
Kontena Pelabelan adalah untuk menjadi konsisten dengan template WHO.
Rujuk Label Bimbingan NAFDAC

LAMPIRAN B: Kerangka

Rujuk Templates NAFDAC didapati di
Kualiti Ringkasan Keseluruhan - memberkaskan produk (QOS-PD)
Kualiti Ringkasan maklumat (QIS)

LAMPIRAN C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

Bagi produk farmaseutikal yang telah prequalified oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia, pendaftaran akan melalui Prosedur Collaborative Pendaftaran Dipercepatkan ubat-ubatan dan vaksin WHO prequalified.
Bagi produk-produk lain, termasuk untuk penyakit tropika tertentu atau diabaikan, permohonan yang lengkap akan diperlukan.

1.4 DASAR NEGARA MENGENAI PERMOHONAN

Permohonan berasingan diperlukan untuk setiap produk. Untuk tujuan penjelasan, satu permohonan boleh dibuat bagi produk yang mengandungi bahan-bahan aktif yang sama dan kekuatan yang sama yang dibuat oleh pengilang yang sama di tapak pengeluaran yang sama, spesifikasi yang sama dan bentuk dos, tetapi berbeza hanya dalam pembungkusan atau pek saiz. Selain itu, permohonan yang berasingan hendaklah dikemukakan untuk produk yang mengandungi bahan aktif yang sama(s) tetapi garam yang berbeza, kekuatan yang berbeza, bentuk dos dan nama tuan punya atau jenama.

1.4.1 Kelas Aplikasi

Permohonan boleh dikelaskan kepada tiga (3)
• New Applications
• Renewal of applications (iaitu, pendaftaran)
• Variation of Applications ( iaitu, sesuatu produk berdaftar )
1.4.2 Aplikasi baru
Permohonan untuk pendaftaran produk farmaseutikal memuat dikemukakan kepada NAFDAC Ketua Pengarah dan salinan Pendaftaran Pengarah dan Hal Ehwal Kawal Selia Direktorat bagi pemberian kebenaran pasaran. Selain memberkaskan yang dikemukakan, pemohon hendaklah menyediakan:
i. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (dikemukakan dalam Modul 3)
ii. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Dikemukakan dalam Modul 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Permohonan untuk Pembaharuan Pendaftaran
Permohonan untuk memperbaharui pendaftaran hendaklah dibuat sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum tarikh tamat pendaftaran sedia ada dan hendaklah mengikuti "Garis panduan bagi Pembaharuan Lesen Marketing Kebenaran yang
Produk farmaseutikal "
1.4.4 Permohonan Variasi produk berdaftar
Permohonan untuk pindaan kepada produk yang berdaftar hendaklah dibuat mengikut keperluan "NAFDAC
Garis Panduan Variation "

1.5 PENGHANTARAN PERMOHONAN

Permohonan untuk pendaftaran produk untuk mendapatkan kebenaran pasaran hendaklah dibuat kepada Ketua Pengarah NAFDAC dan menyalin Pengarah Pendaftaran dan Hal Ehwal Perundangan NAFDAC mengikut format yang diluluskan. Untuk produk bertujuan untuk mendapatkan kebenaran pemasaran di negara tertentu, permohonan itu hendaklah dihantar kepada Ketua NMRA di negara itu.

1.6 YURAN PERMOHONAN

Bayaran permohonan hendaklah dibayar bagi setiap permohonan yang dikemukakan. -Ini hendaklah selaras dengan tarif NAFDAC yang diluluskan.
Orang lain mungkin dikenakan oleh pelbagai MRA negara sebagai undang-undang mereka memerlukan.

1.8 GARIS MASA

Permohonan yang lengkap untuk pendaftaran dipercepatkan (Buatan tempatan dan Ubat Keutamaan sahaja), Post Kelulusan Perubahan dan Pembaharuan pendaftaran akan diproses dalam tempoh 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 bulan dari tarikh penerimaan permohonan. Pemohon akan diminta untuk memberikan apa-apa data tambahan yang diminta dalam 6 bulan.
Jika masa tambahan diperlukan, permintaan rasmi hendaklah dikemukakan.

1.9 PENGELUARAN PERMOHONAN AN

Apabila pemohon gagal mengemukakan jawapan bertulis kepada pertanyaan dalam tempoh 6 bulan dari tarikh pengeluaran mereka, ia akan dianggap bahawa pemohon telah menarik balik permohonan itu atau jika pertanyaan yang telah diterbitkan semula untuk kali kedua dan pemohon memberikan jawapan yang tidak memuaskan, produk akan dibatalkan dan permohonan itu akan ditolak. Pemohon akan dikehendaki memohon semula.

1.10 SAHLAKU PENDAFTARAN

Pendaftaran produk farmaseutikal hendaklah sah selama lima (5) tahun melainkan jika digantung atau dibatalkan oleh NAFDAC sebaliknya, atau ditarik balik oleh pemohon.

1.11 RAYUAN

Mana-mana orang yang terkilan dengan keputusan berhubung dengan apa-apa permohonan untuk mendapatkan kebenaran pemasaran produk farmaseutikal boleh dalam masa dua (2) bulan dari tarikh notis keputusan itu, membuat representasi secara bertulis kepada NAFDAC dan menyerahkan data tambahan untuk menyokong rayuan itu.
Dokumentasi bagi menyokong permintaan pengeluar untuk merayu keputusan kawal selia diletakkan dalam Modul 1.1.5 daripada CTD.
1.1.5 daripada CTD.
Templat NAFDAC
Templat kualiti
1. ringkasan keseluruhan kualiti – spesifikasi (QOS-PD)
2. Kualiti ringkasan maklumat (QIS)
bioekuivalens Template
1. Borang Maklumat Percubaan bioekuivalens (BTIF)
2. Biowaiver Application Form ( BAF )
yang. NAFDAC BCS Biowaiver Template
b. NAFDAC Kekuatan tambahan Biowaiver Template.
Templat pelabelan
1. Patient information leaflet (PIL)- Template
2. Ciri-ciri Ringkasan Produk (SMPC) template
3. NAFDAC Label Template
Templat pentadbiran
1. Surat Akses bagi CEP
2. Surat Akses bagi APIMF
[1] Istilah "rumit FPP" termasuklah produk steril, produk inhaler dos bermeter, kering produk serbuk inhaler dan sistem penghantaran Transdermal. produk tertentu yang lain di bawah "rumit FPP" termasuk tablet ritonavir / lopinavir FDC dan FDCs mengandungi rifampicin atau artemisinin yang.

 

ABOUT LEX Artifex LLP

Lex Artifex LLP ialah tetingkap bagi pengeluar, pengeksport, dan pengedar makanan dan dadah produk terkawal mencari pelesenan di Nigeria dan mencari akses kepada pasaran Nigeria. Kami adalah kedai sehenti untuk perkhidmatan pematuhan dan usaha yang wajar undang-undang di Nigeria. We provide clients with legal guidance through every step of the trade process and beyond.
Untuk mengetahui lebih lanjut mengenai Makanan Lex Artifex LLP & dadah (F&D) Helpdesk dan bagaimana kita boleh membantu anda dengan pendaftaran produk farmaseutikal di Nigeria, sila e-mel: lexartifexllp@lexartifexllp.com; panggilan +234.803.979.5959.