尼日利亞藥品註冊指南

尼日利亞藥品註冊質量準則

Lex Artifex LLP, 尼日利亞律師樓, 引入了食品 & 德鲁德 (F&D) 協助參與製造嘅人同公司, 分布, 出口和進口受管制食品和藥品，以滿足尼日利亞國家食品藥品監督管理局規定嘅要求 ("NAFDAC"). 本出版物提供咗尼日利亞藥品註冊嘅質量準則.

確認

該機構承認世界衛生組織嘅技術支持 (边个), 西非世界衛生組織 (瓦霍) 同協調國際會議 (Ich) 在制定本準則時.

目的

本文根據國際協調理事會進程達到嘅被廣泛接受嘅格式同共同要求，為編寫尼日利亞人類用藥品註冊法規呈件提供指導。 (Ich) 人類用藥登記嘅監管要求.

特別是, 該文件旨在令原子能機構關於為人類使用的藥物登記提交監管要求與西非國家共同體由西非國家世界衛生組織錨定嘅統一努力保持一致 (瓦霍).

因此, 本文件嘅介紹將最終有助於以下;

• 透過就產品檔案嘅組織同格式提供指導，為藥品準備監管提交.

• 共同技術文件嘅透過 (Ctd) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·

• 在西非經共體成員國促進監管協調;

• 藥品監管機構之間嘅拍檔同信息共享就其他技術同一般要求提供指導

• 詳細說明活性藥物成分嘅要求 (Api) 同成品藥品;

• 便於提交和評估;

• 增加獲得優質基本藥物的機會;

• 促進更透明的監管制度

縮寫列表

爱滋病	獲得性免疫缺陷綜合症
Api	活性藥物成分
阿普伊姆	活性藥物成分主文件
.Atc	解剖學治療和化學分類
Cep	歐洲質量局頒發嘅適用性證書 醫藥和醫療保健 (埃德QM)
Cpp	醫藥產品證書
Ctd	通用技術文檔
Dmf	藥物主文件
西非經共體	西非國家經濟共同體
Fpp	成品藥品
Gmp	良好嘅製造規範
Hiv	人類免疫缺陷病毒
Ich	國際協調技術要求理事會 人類用藥註冊
酒店.	國際非專有名稱
馬	市場授權
NCE	新化學實體
恩姆格拉	國家藥品管理局
Otc	在處方藥
必	患者信息傳單
聚甲醛	處方藥
斯姆普克	產品特性摘要
瓦霍	西非世界衛生組織
边个	世界衛生組織

 

提交尼日利亞藥品註冊申請嘅一般原則

語言

• 申請營銷授權嘅產品應以英文提交.

• 如果需要把文檔由原始語言翻譯為英文, 翻譯嘅準確性由申請人負責，翻譯應由原產国認證專家認證。.

數據演示

• 檔案應以電子形式提交，並遵循CTD格式. 應為每個糢塊中嘅CTD嘅不同部分為不同嘅糢塊創建單獨嘅文件夾和子文件夾. 文檔應以可搜索嘅PDF格式提交，但QIS除外，該QIS應採用MS Word格式.

參考文獻和文本

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. 任何參考源嘅最新版本, 指定必須使用出版年.

· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, 國際醫學期刊編輯委員會 (伊姆杰).

· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. 必要時, 特別是用于分析方法, 規範和程序, 參考源相關部分嘅副本(s) 必須包括.

· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.

促進PD嘅編制, 呢啲準則係按照ICH通用技術文檔嘅結構組織嘅 (M4Q) 指引.

M4Q嘅文本 (CTD-Q) 準則喺呢啲準則中逐字重複。 粗體文本, 稍作修改，以適應NAFDAC術語，並包括適用於藥品嘅某些文本, 尤其係:

a) 狻藥物物質狻被替換為狻活性藥物成分狻或狻APIó

B) "藥品"被替換為"成品"或"FPP".

C) "應用"替換為"產品檔案"或"PD".

D) "組合產品"替換為"固定劑量組合"或"FDC".

nafdac 根據世衛組織關於提交多源文件嘅準則提供嘅補充指導 (通用) 成品, 在以下 大膽 由 m4q 轉載的文本 (CTD-Q) 指引 (2), 以普通文本打印，使其易於與ICH文本區分，並包含以進一步澄清NAFDAC對PD內容嘅期望. 呢種方法嘅目的係便利呢啲準則中案文嘅肯定同來源 (即. 從Ich或世衛組織).

呢啲準則嘅內容應與世衛組織或國際信息委員會其他現有參考文件和指南中描述嘅相關信息一起閱讀. 現有API同相應多源產品嘅質素不應低於新嘅API同創新者 (比較) FFP. 因此, 本文件同其他世衛組織指南中提及嘅ICH指南原則可能同樣適用於現有API同多源產品.

科學文獻可能適合滿足呢啲準則中概述嘅一些信息或參數嘅要求 (例如:. 指定識別嘅雜質嘅資格). 此外, 某些部分中列出嘅要求可能不適用於建議嘅API或FPP. 喺呢啲情況下, 應提供摘要或對科學文獻嘅完整參考, 或所要求嘅信息唔適用，應明確註明隨附嘅解釋性說明.

格式指南

世衛組織關於多源文件提交一般落案準則中概述嘅建議 (通用) 成品: 一般格式: 在PD的格式和演示中，應遵循以共同技術文檔格式編製產品檔案.

喺好多情況下，重複節可以被認為係適當嘅. 每當重複一節時, 應該透過喺M4Q之後喺括號中創建一個區分標題嚟明確該節所指嘅 (CTD-Q) 指南標題, 例如:. 3.2.S藥物物質 (或Api) (名字, 製造商A).

以下係喺質素糢塊中介紹可能遇到嘅不同方案嘅信息嘅建議:

• 開放部分 (非專有信息) 每個APIMF應始終將其全部納入PD中, 作為3.2. s嘅附件.

• 對於包含多個API嘅FPP, 一個完整嘅"3.2.S"部分應為一個API提供, 然後係其他API嘅另一個完整"3.2.S"部分.

• 來自多個製造商嘅API, 一個製造商應為API提供一個完整嘅"3.2.S"部分, 然後係來自其他API製造商嘅API嘅另一個完整"3.2.S"部分.

• 對於具有多種優勢嘅FPP (例如:. 10, 50, 100 鎂) 應提供一個完整嘅"3.2.P"部分，其中應提供分節內提供嘅不同優勢嘅信息. 應為每種FPP強度提供一份完整嘅PD副本.

• 對於具有多個容器關閉系統嘅FPP (例如:. 瓶子和單位劑量水泡) 應提供一個完整嘅"3.2.P"部分，其中應提供分節內提供嘅不同演示文稿嘅信息.

• 用于多個FFP (例如:. 片劑和母產品) 每個Fpp都需要單獨嘅檔案.

• 對於提供重組二噁英嘅Fpp(s) 應為FPP提供一個完整嘅"3.2. p"部分, 然後係天拿水上嘅信息(s) 喺單獨嘅部分"3.2. p", 酌情.

• 對於共起泡嘅FPP，應為每種產品提供完整嘅"3.2.P"部分.

CTD格式嘅結構

CTD內嘅信息被組織成一系列結構化文檔，然後組織成糢塊. 通用技術文檔同ICH一般問答嘅M4指導組織提供咗文檔嘅定義同內容表指南 (Toc) 格式, CTD內嘅交叉引用同文檔分頁, 隔離同分區編號.

表 1: 共同技術文件中嘅主要章節標題 (Ctd) 格式

數量	標題同主要部分標題
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A 個	糢塊 1: 行政和產品信息 求職信 目錄 (糢塊 1 自 5) 應用程序信息 產品信息 區域摘要 電子審查文件 產品示例(s) (如果在提交時可用) 附錄
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	糢塊 2: 通用技術文檔 (Ctd) 摘要 CTD目錄 (糢塊 2 自 5) CTD簡介 質量總體摘要 非臨床概述 臨床概述 非臨床書面和表格摘要 臨床總結
3.1 3.2 3.3	糢塊 3: 質量 糢塊目錄 3 數據主體 文獻參考
4.1 4.2 4.3	糢塊 4: 非臨床研究報告 不需要 糢塊目錄 4 通用產品 學習報告 文獻參考
5.1 5.2 5.3 5.4	糢塊 5: 臨床研究報告 生物等效性或 糢塊目錄 5 生物威威弗需要 適用泛型 所有臨床研究嘅表格列表 臨床研究報告 文獻參考

糢塊 1 (行政和產品信息)

1.0 求職信:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. 求職信應清楚地說明提交緊嘅内容, 包括提及請求書 (如果適用,) 同包裝嘅簡要說明.

· The cover letter should not contain any scientific information.

· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, 以及以下信息應包含在內:

·應用類型, 指定是否新, 續約或變更;

·NMRA申請號 (由NMRA發佈);

·如果適用，則監管授權日期.

·品牌名稱, Dci, 劑量, 表示, 劑型;

·製造商名稱

·申請人姓名

·提交嘅樣本數量

附件B提供了求職信樣本: 形式

1.1 包括糢塊在內嘅應用程序內容表 1 (糢塊 1-5)

目錄 (Toc) 成個監管檔案應該放喺一節. 它應該列出糢塊中包含嘅所有文檔 1-5. 每個糢塊都包含糢塊特定嘅ToC.

1.2 應用程序信息

1.2.1 申請信

1.2.2 報名表

1.2.3 公司成立證書

1.2.4 授權書

1.2.5 申請人公證申報. (申請人應聲明提交嘅信息真實且正確. 有關名稱嘅信息, 申請人嘅地位同簽名, 產品細節應在公證的申報中提供，並且應註明日期, 由公證人簽名和蓋章)

1.2.6 委託書/合同製造協議

1.2.7 醫藥產品證書

1.2.8 良好製造實踐證書

1.2.9 製造授權

1.2.10 商標註冊證據

1.2.11 藥劑師年度執業執照

1.2.12 房地登記和保留證書

1.2.13 以前營銷授權嘅证据 (如果適用,)

1.2.14 GMP檢查邀請函

1.2.15 歐洲藥典適宜性證書副本 (在適用的情況下)

1.2.16 APIMF嘅訪問權限(s) (在適用的情況下)

1.2.17 與開展基於BCS嘅生物可用性研究有關嘅生物豁免請求

1.2.18 與開展額外強度生物可用性研究相關嘅生物豁免請求

1.3. 產品信息

1.3.1. 產品特性摘要 (斯姆普克)

產品特徵摘要副本 (斯姆普克) 將放在本節中. 在評估過程中請求修訂時, 需要修訂後的SMPC的注釋版本. 註釋應識別所有更改, 或與上一次批准嘅 smpc 有關嘅, 或應監管當局的要求提出的要求.

1.3.2. 標籤 (外 & 內部標籤)

· All container labels, 包括內部和外部標籤, 應在本節中提供.

· This should include the labels for all strengths, 劑型和重組天拿水.

· When additional revisions are requested during the course of the review, 修改後的標籤的附加說明嘅版本可能會要求, 並應放置在節中.

1.3.3. 包裝插入 (都稱為患者信息PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (必) 將放在本節中.

1.4. 區域摘要

1.4.1. 生物等價試驗信息表 (Btif)

1.4.2. 質量信息摘要 (奇斯)

1.5. 電子審查文件

• 鼓勵使用可搜索嘅便攜式文檔格式使用應用程序嘅電子版本 (Pdf). 此電子文檔應保存到光盤中. 所有提交支持藥品監管文件嘅電子媒體都應放在本節中

1.6. 樣品

· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. 請注意，当最終產品包裝不可用時，可以使用模型包裝.

糢塊 2: 通用技術文檔 (Ctd) 摘要

糢塊 2 包括以下內容 7 部分. 對於多源 (通用) 藥物, 糢塊 2.4-2.7 通常不需要.

2.1 CTD目錄 (糢塊 2-5)

2.2 CTD簡介

2.3 質量總體摘要

2.4 非臨床概述

2.5 臨床概述

2.6 非臨床書面和表格摘要

2.7 臨床總結

 

2.1 CTD目錄 (糢塊 2-5)

糢塊內容表 2 自 5 應提供.

2.2 CTD簡介

簡介應包括專有名稱, 非專有名稱或藥物物質的通用名稱, 公司名稱, 劑型(s), 強度(s), 管理路線, 同建議嘅指示(s). 它應該簡要描述糢塊嘅内容 2 自 5 與適當嘅交叉引用佢哋.

2.3 質量總體摘要

質量總體摘要 (Qos) 係遵循範圍同大綱嘅摘要。

糢塊中嘅數據正文 3. QOS包含API部分 (2.3.S), Fpp部分 (2.3.P), 附錄 (2.3.A 個) 同區域信息 (2.3.R). QOS不應包含信息, 糢塊中尚未包含嘅數據或理由 3 或喺CTD嘅其他部分.

QOS-PD糢闆應按照本節中嘅指南完成.

請參閱ICH M4Q (R1).

2.3. S藥物 物質

對於含有多個藥物物質的藥物產品, 糢塊2.3.S.1至2.3.S.7中嘅信息應提交每種藥物物質, 明確識別每個糢塊標題中嘅物質名稱同製造商.

2.3. S.1一般信息 (名字, 製造商)

包括糢塊3.2.S.1中嘅信息

2.3. S.2製造 (名字, 物理地址, 即。, 網站)

包括糢塊3.2.S.2中嘅信息

有關製造商嘅信息,

·提供名稱, 每個製造商嘅地址同責任, 包括承包商, 以及每個提議嘅生產場地或設施，涉及製造和測試.

·製造過程簡要描述 (包括, 例如., 參考起始材料, 關鍵步驟, 和後處理) 以及旨在導致材料嘅常規同一致生產嘅控制(s) 適當質素; 可以呈現為流程圖.

·流程圖, 如3.2.S.2.2中提供;

·用于制造API嘅生物來源同起始材料和原材料嘅說明, 如3.2.S.2.3中所述;

·突出顯示關鍵工藝中間體, 如3.2.S.2.4中所述;

·過程驗證和/或評估嘅描述, 如3.2.S.2.5中所述.

2.3. S.3特徵 (名字, 製造商)

結構和異構體證據解釋嘅摘要, 如中所述

3.2.S.3.1, 應包括.

3.2.S.3.2中提供嘅數據嘅表格摘要, 具有圖形表示, 在適當時應包括.

2.3. S.4藥物物質控制 (名字, 製造商)

規範理由嘅簡要摘要(s), 分析程序, 和驗證應包括.

應提供3.2.S.4.1嘅規格.

3.2.S.4.4嘅批處理分析嘅表格摘要, 在適當時用圖形表示, 應提供.

2.3. S.5 參考標準或材料 (名字, 製造商)

來自3.2.S.5嘅信息 (表格演示文稿, 在適當時) 應包括.

2.3. S.6集裝箱封閉系統 (名字, 製造商)

簡要說明和討論信息, 從3.2.S.6應包括在內.

2.3. S.7穩定性 (名字, 製造商)

本節應包括所進行研究嘅摘要 (條件, 批次, 分析程序) 簡要討論結果和結論, 建議嘅存儲條件, 複試日期或保質期, 相關情況, 如中所述 3.2. S.7.1.

批准後穩定性協議, 如3.2.S.7.2中所述, 應包括.

穩定性嘅表格摘要來自3.2.S.7.3, 在適當時用圖形表示, 應提供.

2.3. P成品藥品

2.3. P.1藥品嘅描述同成分 (名字, 劑型) 應提供3.2.P.1嘅信息.

應提供3.2.P.1嘅組成.

2.3. P.2藥物開發 (名字, 劑型)

應討論3.2.P.2嘅信息同數據.

應提供臨床試驗中使用嘅配方成分嘅表格摘要同溶解圖嘅介紹, 相關情況.

2.3. P.3製造 (名字, 劑型) 3.2.P.3嘅信息應包括:

·製造商信息.

·簡要描述製造工藝和控制，旨在導致適當質量產品嘅常規同一致生產.

·流程圖, 根據以下規定 3.2. P.3.3.

·過程驗證和/或評估嘅簡要描述, 如中所述 3.2. P.3.5.

2.3. P.4輔料控制 (名字, 劑型)

關於輔料質素嘅簡要總結, 如3.2.P.4中所述, 應包括.

2.3. P.5藥品控制 (名字, 劑型)

規範理由嘅簡要摘要(s), 分析程序和驗證摘要, 和雜質的特徵應提供.

規範(s) 應提供3.2.P.5.1起.

3.2.P.5.4下提供嘅批次分析嘅表格摘要, 在適當時應包含圖形表示.

2.3. P.6 參考標準或材料 (名字, 劑型)

來自3.2.P.6嘅信息 (表格演示文稿, 在適當時) 應包括.

2.3. P.7集裝箱封閉系統 (名字, 劑型)

應包括3.2.P.7中嘅信息簡要說明和討論.

2.3. P.8穩定性 (名字, 劑型)

所進行的研究摘要 (條件, 批次, 分析程序) 簡要討論穩定性研究嘅結果同結論，並包括數據分析. 關於儲存條件同保質期嘅結論，, 如果適用,, 應給予使用中嘅存儲條件同保質期.

穩定性嘅表格摘要來自3.2.P.8.3, 在適當時用圖形表示, 應包括.

批准後穩定性協議, 如3.2.P.8.2中所述, 應提供.

2.3. 附錄

2.3. 區域信息

2.4. 非臨床概述

非臨床概述應提供糢塊中信息嘅綜合整體分析 4. 麻麻., 非臨床概述不應超過約 30 頁面.

非臨床概述應按以下順序顯示:

·非線性測試策略概述

·藥理學

·藥理動力學

·毒理學

·綜合概述和結論

·文獻參考列表

綜合概述和結論應明確界定非臨床研究所證明的人類藥物特徵，並得出邏輯, 支持產品用于預期臨床用途嘅充分結論. 服用藥理學, 藥代動力學, 同毒理學結果考慮在內, 應討論非臨床性發現對人類安全使用藥物的影響 (即。, 適用於標籤).

ICH M4S (R 2) 糢塊 2.4 為非臨床概述嘅內容提供指導. 糢塊中嘅非臨床信息 2.4 同糢塊 4 通常唔需要多源 (通用) 藥品. 但是，在某些情況下，例如安全雜質配置文件嘅變化, 應進行安全評估研究.

2.5 臨床概述

臨床概述旨在對常見技術文檔中嘅臨床數據進行批判性分析. 臨床概述必須參考綜合臨床摘要中提供的應用數據, 個別臨床研究報告 (ICH E3), 同其他相關報告; 但它應該主要提出呢啲數據嘅結論同影響, 唔應該重述佢哋.

特別, 臨床摘要應提供CTD臨床信息嘅詳細事實匯總, 臨床概述應提供呢啲發現以及任何其他相關信息嘅簡明討論同解釋 (例如., 可能具有臨床影響嘅相關動物數據或產品質量問題).

臨床概述應按以下順序顯示:

目錄

2.5.1 產品開發理念

2.5.2 生物製藥概述

2.5.3 臨床藥理學概述

2.5.4 效率概述

2.5.5 安全概述

2.5.6 收益和風險結論

2.5.7 文獻參考

ICH M4E (R1) 糢塊 2.5 為臨床概述嘅內容提供指導.

M奥杜莱 3: 質量

質素糢塊遵循ICH M4Q中概述嘅結構同說明性說明 (R1). 文本僅在需要強調的情況下由文檔中複製.

3.1 目錄 (糢塊 3)

目錄應畀出糢塊中每個研究報告嘅位置 3

3.2. S數據主體 – 藥物物質

以下信息可以作為API嘅信息提交（如適用）:

• 選項 1 – 確認API資格預審文件

• 選項 2- 歐洲藥典適用性證書 (Cep)

• 選項 3 – 活性藥物成分主文件 (阿普伊姆) 程序

• 選項 4 ·產品檔案中嘅完整詳細信息

對於含有多個藥物物質的藥物產品, 應提交每種藥物物質嘅信息.

其中提到CEP, 申請人必須提供CEP持有人嘅出（訪問信）. 訪問信應喺糢塊中提供 1.2.16. 世衛組織資格預審的證據也應在本節下提供（如適用）.

申請人應喺API部分嘅開頭明確說明 (喺Pd同Qos - pd中) 如何提交每個API製造商嘅API信息. 申請人或FPP製造商提交嘅API信息應包括以下選項，根據使用嘅選項.

選項 1: 確認API資格預審文件.

糢塊中應提供API資格預審文件確認嘅完整副本 1, 以及以FPP製造商或申請人嘅名義正式填寫嘅授權箱.

申請人應在檔案中提供以下信息, 數據匯總喺QOS-PD中.

– 3.2. S.1.3一般屬性–討論不受API製造商規範控制嘅其他適用物理化學品同其他相關API屬性, 例如:. 根據本節中嘅指南，溶解性同多態性.

– 3.2. S.2 =如果FPP嘅無菌性基於API嘅無菌製造，則應提供滅菌過程嘅數據以及完整嘅驗證數據.

– 3.2. S.3.1結構同其他特徵嘅闡明–用于識別多態和顆粒大小分布嘅研究, 在適用的情況下, 根據本節中嘅指南.

– 3.2.S.4.1規格- FPP製造商嘅規格，包括API製造商規格嘅所有測試和限制，以及API製造商嘅規格（如多態性同/或顆粒大小分布）無法控制嘅任何附加測試和驗收標準.

– 3.2. S.4.2/3.2.S.4.3分析程序和驗證–FPP製造商使用嘅任何方法，以及API製造商規範中嘅方法.

– 3.2. S.4.4批量分析–至少兩批試點比例嘅結果, 證明符合FPP製造商嘅API規範.

– 3.2. S.5參考標準或材料–有關FPP製造商參考標準嘅信息.

– 3.2.S.7穩定性–支持重新測試期嘅數據，如果提議嘅重試期較長，抑或建議嘅存儲條件溫度或濕度高於資格預審API.

·選項 2: 歐洲藥典嘅適用性證書 (Cep)

CEP嘅完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1. CEP嘅准入聲明應由CEP持有人代表FPP製造商或申請人向WHO藥品資格預審方案（參考CEP ）正式填寫，.

另外., 應包括書面承諾，如果CEP被撤銷，申請人將通知NAFDAC. 申請人仲應承認，退出CEP將需要額外考慮API數據要求以支持PD. 書面承諾應隨糢塊中嘅CEP副本一起附 1.

與CEP一起, 申請人應在檔案中提供以下信息, 數據匯總喺QOS-PD中.

• 3.2. S.1.3一般屬性–討論不受CEP同Ph.Eur控制嘅API任何其他適用物理化學品同其他相關屬性. 專著, 例如:. 根據本節中嘅指南，溶解性同多態性.

• 3.2. S.3.1結構同其他特徵嘅闡明–識別多態性嘅研究 (除非CEP指定多態形式) 同顆粒大小分佈, 在適用的情況下, 根據本節中嘅指南.

• 3.2. S.4.1規範–FPP製造商嘅規格，包括CEP同Ph.Eur嘅所有測試和限制. 專著同CEP同Ph.Eur中未控制嘅任何附加測試和驗收標準. 專著, 例如多態和/或顆粒大小分佈.

• 3.2. S.4.2/3.2. S.4.3分析程序和驗證–除CEP同Ph.Eur中嘅方法外，FPP製造商使用嘅任何方法. 專著.

• 3.2. S.4.4批量分析–至少兩批試點比例嘅結果, 證明符合FPP製造商嘅API規範.

• 3.2. S.5參考標準或材料–有關FPP製造商參考標準嘅信息.

• 3.2.S.6集裝箱封口系統-規格包括主要包裝部件嘅說明同識別，除非CEP指定咗集裝箱關閉系統，申請人聲明有意使用相同嘅容器閉合系統.

• 3.2.S.7穩定性–除非CEP指定與申請人提議嘅相同或更長嘅測試周期番, 和存儲條件相同或溫度和濕度高於申請人建議的溫度和濕度.

喺無菌API嘅情況下, 有關API滅菌過程嘅數據，包括驗證數據，應包含喺PD中.

選項 3: 活性藥物成分主文件 (阿普伊姆) 程序

化學嘅全部細節, 製造工藝, API製造和流程驗證期間嘅質素控制可能由API製造商作為APIMF提交

喺呢種情況下, 打開部分 (非專有信息) 需要作為3.2. s嘅附件完整地納入Pd. 另外., 申請人或FPP製造商應完全按照所提供的指導完成PD同QOS-PD中嘅以下部分，除非相關部分另有說明:

一般信息S.1.1+S.1.3

製造S.2

製造商(s) S.2.1

製造工藝和工藝控制S.2.2嘅描述

關鍵步驟同中間體嘅控制S.2.4結構同其他特徵嘅闡明S.3.1

雜質S.3.2

API S.4.1+S.4.5嘅控制

參考標準或材料S.5

集裝箱封閉系統S.6

穩定性S.7.1=S.7.3

申請人有責任確保完整嘅APIMF (即. 申請人嘅開放部件同API製造商嘅受限部件) 由API製造商直接提供畀NAFDAC，並且申請人有權訪問APIMF中有關API當前製造嘅相關信息.

PDF糢塊中應提供訪問信嘅副本 1. APIMF持有人可以使用為選項"PD中嘅全部詳細信息"提供嘅指南嚟準備其APIMF嘅開放同受限部分嘅相關部分.

仲應參考世衛組織技術報告系列中嘅亞太基金基金準則, 唔係.. 948, 附件 4 (4).

選項 4: PD中嘅完整詳細信息

有關3.2.S活性藥物成分部分嘅信息, 包括化學嘅全部細節, 製造工藝, API製造和流程驗證期間嘅質素控制, 應如本準則後續部分所述，PD中提交緊. QOS-PD應按節完成 3.1 呢啲準則.

3.2. S.1一般信息 (名字, 製造商)

3.2. S.1.1命名 (名字, 製造商)

應提供有關藥物物質名稱的信息. 例如:

·舉薦國際非專有名稱 (酒店.);

·簡稱（如果相關）;

·化學名稱(s);

·公司或實驗室代碼;

·其他非專有名稱(s), 例如., 國家名稱, 美國採用名稱 (蘇桑), 日語接受名稱 (1月); 英國批准名稱 (禁止), 同化學文摘服務 (Cas) 註冊表編號.

所列化學名稱應與科學文獻中出現嘅化學品名稱同產品標籤信息中出現嘅名稱一致 (例如:. 在產品特性摘要中 (斯姆普克) 同包裝傳單, 都稱為患者信息單張 (必)).

如果存在多個名稱，應指示首選名稱.

3.2. S.1.2結構 (名字, 製造商)

結構公式, 包括相對同絕對嘅立體化學, 分子公式, 同相對分子質素應提供.

此信息應與第一節中提供嘅信息一致 3.2. S.1.1. 對於作為鹽存在嘅API，仲應提供自由堿或酸嘅分子質素.

3.2. S.1.3一般屬性 (名字, 製造商)

結構, 分子公式, 分子量和結構公式指定. 人性中心，如果發現任何.

此信息可用于開發規範, 在制定FP和測試以釋放和穩定性目的.

應討論API嘅物理同化學性質, 包括物理描述, 普通溶劑中嘅溶解性 (例如:. 水, 醇, 二氯甲烷和丙酮), 定量水性pH溶解性剖面 (例如:. pH 1.2~6.8, 劑量/溶解度體積), 多態性, pH同pKa值, 紫外 (Uv) 吸收最大值和摩爾吸收率, 熔點, 折射 (液體), 吸濕性和分區系數 (請參閱QOS - pd中嘅表格). 此列表並非詳盡無遺，但會說明可包含的信息類型.

下面將更詳細地討論API需要考慮的一些最相關嘅屬性.

物理描述

物理描述應包括外觀, 顏色同物理狀態. 固體形式應確定為晶體或無定形 (有關API實體窗體嘅更多信息，請參閱3.2.S.3.1).

溶解度同定量水性pH溶解性剖面

對於提交API數據嘅所有選項，應提供以下內容.

應提供一些常見溶劑中的溶解性 (例如:. 在水中, 醇, 二氯甲烷和丙酮).

生理pH範圍內嘅溶解性 (pH 1.2~6.8) 在幾個緩衝介質中應提供毫克/毫升. 如果此信息不易獲得 (例如:. 從文獻參考), 它應該喺內部生成.

對於固體口服劑型, 劑量/溶解度應根據公式確定:

最大劑量強度 (鎂)

劑量/溶解量=

藥物的最小濃度 (毫克/毫升) *

* 對應於喺生理pH範圍內確定嘅最低溶解度 (pH 1.2~6.8) 同溫度 (37 ± 0.5 °C).

根據生物製藥分類系統 (Bcs), 高溶性 (或高水溶性) API係嗰啲劑量/溶解度≤ 250 毫升.

例如, 化合物A具有其最低的溶解度 37 ±0.5°C, 1.0 毫克/毫升在pH 6.8 並喺 100 鎂, 200 毫克和 400 毫克強度. 此API唔會被視為BCS高可溶性API，因為它的劑量/溶解度大於 250 毫升 (400 毫克/1.0毫克/毫升| 400 毫升).

多態性

如ICH嘅CTD-Q問題同答案/位置問題文檔中建議 (5) 以下列表說明特定數據應位於PD中嘅位置:

·多態形式(s) 建議嘅API中應列喺第一節中 3.2. S.1.3.

·製造工藝和工藝控制嘅描述 (3.2.S.2.2) 應指示製造哪種多態形式, 相關情況.

·為識別API嘅潛在多態形式而執行嘅文獻參考或研究, 包括研究結果, 應在第一節中提供 3.2. S.3.1.

·如果要定義或限制多態形式 (例如:. 對於非BCS高可溶性和/或多態性已被確定為問題嘅API), 詳細信息應包含在

3.2.S.4.1+ 3.2. S.4.5.

呢啲準則嘅參考部分包含其他信息.

顆粒大小分佈

如ICH嘅CTD-Q問題同答案/位置問題文檔中建議 (5), 為確定API嘅粒徑分布而進行的研究應喺第3.2.S.3.1節中提供 (有關更多信息，請參閱本指南嘅一部分).

來自文獻嘅信息

具體研究或出版文獻嘅支持性數據同結果可以包含喺本部分內或附加到本節中.

請參閱ICH指南: Q6A同Q6B

3.2. S.2製造 (名字, 製造商)

3.2. S.2.1製造商(s) (名字, 製造商)

的名稱, 地址, 同每個製造商嘅責任, 包括承包商, 以及每個提議嘅生產場地或涉及製造和測試嘅工廠.

製造所涉及的設施, 包裝, 標籤, 應列出API嘅測試同存儲. 如果某些公司只負責特定步驟 (例如:. API嘅銑削) 應該清楚地表明.

製造商或公司名單應指定生產或製造站點的實際地址(s) 涉及 (包括蚊(s) 同單位(s)), 而唔係行政辦公室. 電話號碼(s), 傳真號碼(s) 同電子郵件地址 (叶斯) 應提供.

應為API嘅生產提供有效的製造授權. 如果可用, 糢塊中嘅PD中應提供符合GMP嘅紙 1.

3.2. S.2.2製造工藝和工藝控制說明 (名字, 製造商)

API製造流程嘅描述代表申請人對API製造嘅承諾. 應提供信息，以充分描述製造流程和工藝控制. 例如:

合成過程嘅流程圖(叶斯) 應提供包括分子公式, 權重, 屈服範圍, 起始材料嘅化學結構, 中間體, 反映立體化學的試劑和API, 並確定工作條件和溶劑.

應提交製造過程嘅順序程序敘述. 敘述應包括, 例如., 原材料數量, 溶劑, 反映商業製造嘅代表性批次規模嘅催化劑和試劑, 確定關鍵步驟, 過程控制, 設備和操作條件 (例如:. 溫度, 壓力, Ph, 和時間).

應以與主要流程相同嘅細節嚟解釋同描述替代過程. 應確定後處理步驟並證明其合理性. 任何支持理由嘅數據都應引用或以3.2.S.2.5提交.

使用亞太基金基金程序嘅地方, 可指示對APIMF受限部分嘅交叉引用以提供機密信息. 喺呢種情況下, 如果詳細信息在"受限"部件中顯示, 為PD嘅一部分提供嘅信息包括流程圖 (包括分子結構和所有試劑和溶劑) 以及製造過程嘅簡要概述, 特別強調最後嘅步驟, 包括淨化程序. 然而, 用于無菌API, 應於"打開"部分提供滅菌過程嘅完整驗證數據 (如果冇對最終產品進行進一步滅菌).

以下要求適用於提交API信息嘅第四个選項, 其中完整嘅細節喺檔案中提供.

如ICH Q7同世衛組織技術報告系列所討論, 唔係.. 957, 附件 2, 把API起始材料引入製造流程嘅啲係應用GMP要求嘅起點. API起始材料本身需要提出，其選擇需要製造商證明其合理性，並由評估員接受。. 考慮到分子嘅複雜性，應提出API起始材料, API起始材料與最終API嘅接近性, API起始材料作為商用化學品嘅可用性以及對API起始材料嘅質素控制. 理由應記錄在檔案中，並可供NAFDAC GMP檢查員審查.

喺API起始材料係一個複雜嘅分子，並且只有最少數量嘅合成步驟由最終API, 應提出另一個稱為合成起始材料的分子，申請人有理由選擇. 合成起始材料定義製造過程中要喺應用程序中描述API嘅起點. 申請人應提出並證明哪些物質應被視為合成的起始材料 (有關進一步指導，請參閱第3.2.S.2.3節). 喺透過發酵獲得API嘅前體嘅情況下, 或植物或動物起源, 呢種分子可以被認為係API起始材料，無論複雜性如何.

在特殊情況下，可接受一步合成, 例如., 其中API起始材料由CEP覆蓋, 或API起始材料係透過喺世衛組織規劃嘅藥物資格預審程序中透過APIMF或API資格預審程序接受嘅API, 抑或当API嘅結構如此簡單，一步合成可以合理, 例如:. 埃瑟姆丁醇或乙酰胺.

除了根據ICH M4Q對製造流程嘅詳細說明, 材料回收, 如果有嘅話, 應詳細描述它們被引入到流程中嘅步驟. 應充分控制恢復操作，使雜質水平不會隨著時間的推移而增加. 用于溶劑嘅恢復, 任何加工，以提高回收溶劑嘅質素應描述. 關於過濾嘅回收 (母親酒) 獲得第二作物, 應提供母酒最大持有時間嘅信息，以及可回收材料嘅最大次數. 應提供雜質水平數據，以證明過濾油的回收合理性.

如果一個API製造商正在使用多個製造站點, 應提供表格形式嘅綜合列表，比較每個站點嘅流程並突出顯示任何差異.

製造中使用嘅所有溶劑 (包括淨化和/或結晶步驟(s)) 應明確識別. 最後步驟中使用的溶劑應是高純度. 不建議在淨化和/或結晶的最後步驟中使用回收溶劑; 然而, 提供足夠緊嘅數據以證明回收嘅溶劑符合ICH Q7中概述嘅適當標準時，其使用係合理嘅。.

已識別多態性或無定形形式嘅地方, 應說明合成產生嘅表單.

粒子大小被視為關鍵屬性嘅地方 (詳情請參閱3.2.S.3.1) 粒子大小縮小方法(s) (例如:. 銑削或微化) 應描述.

應為使用替代製造工藝提供理由. 替代流程嘅解釋應與主要流程嘅詳細程度相同. 應證明，替代流程獲得嘅批次與主要流程獲得嘅雜質配置文件相同. 如果獲得嘅雜質配置文件不同，則應根據S.3.2中描述嘅要求證明該配置文件係可以接受嘅.

提供試點規模製造嘅信息係可以接受嘅, 只要它代表生產規模，並根據NAFDAC變異指南嘅要求立即向NAFDAC報告規模.

3.2. S.2.3材料控制 (名字, 製造商)

用于制造API嘅材料 (例如:. 原料, 起始材料, 溶劑, 試劑, 催化劑) 應列出識別在此過程中使用每個材料嘅位置. 應提供有關呢啲材料嘅質素同控制嘅信息. 應提供表明材料符合其預期用途嘅標準嘅信息, 酌情 (詳細信息在

3.2.A.2). 使用亞太基金基金程序嘅地方, 對APIMF嘅受限部分嘅交叉引用被認為足以滿足本節.

以下要求適用於提交API信息嘅第四个選項, 其中完整嘅細節喺檔案中提供.

API起始材料應具有完全的特徵，並提出適當的規格並說明理由, 包括, 假假地., 標識控件, 測定, 雜質含量和材料的任何任何其他關鍵屬性. 對於每個API起始材料, 生產基地嘅名稱同地址(s) 製造商(s) 應指示. 應向每家製造商提供API起始材料嘅準備簡要說明, 包括溶劑, 使用嘅催化劑同試劑. 應為適用於來自所有來源嘅材料嘅起始材料提出一套單一嘅規格. API起始材料製造商嘅任何未來更改, 應通知準備模式或規格.

如第3.2.S.2節所述，有時可能需要定義合成的起始材料. 麻麻., PD中描述嘅合成嘅啟動材料應該:

a) 最終API中間體之前成為一個或多個合成步驟緊嘅合成前體. 酸, 基地, 鹽, API嘅酯同類似衍生物, 以及一個單一嘅阿尼蒂默API嘅種族伴侶, 唔被視為最終中間體;

B) 係一個良好嘅特點, 孤立和純化的物質，其結構完全闡明，包括其立體化學 (在適用的情況下);

C) 具有定義明確嘅規範，其中包括一個或多個特定嘅身份測試和測試，以及檢測和指定嘅限制, 未指定和總雜質;

D) 作為一個重要嘅結構片段納入API嘅結構.

合成材料使用嘅規格副本, 提取, PD中應提供隔離和淨化步驟, 包括起始材料, 試劑, 溶劑, 催化劑和回收材料. 應確認該規格適用於每個製造廠使用嘅材料. 應提供合成起始材料分析證書. 應喺QOS-PD中提供有關起始材料嘅信息摘要.

應考慮和討論合成成最終API的起始材料的雜質的結轉.

應提供證明信，確認API同用于製造API嘅起始材料同試劑冇傳播動物海綿狀腦病劑的風險.

可用時，CEP可證明符合關於可傳播海綿狀腦病的建議 (謝) 應提供. CEP嘅完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1.

參考文檔: ICH Q6A.

3.2. S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 (名字, 製造商)

關鍵步驟: 測試和驗收標準 (理由包括實驗數據) 喺製造工藝3.2.S.2中肯定嘅關鍵步驟執行，以確保流程得到控制.

中間體: 應提供在此過程中隔離嘅中間體嘅質素同控制信息.

使用亞太基金基金程序嘅地方, 對APIMF受限部分嘅交叉引用被認為足以滿足PD嘅部分, 除了與申請人相關嘅信息.

下列要求適用於提交API信息嘅第四个選項，其中喺檔案中提供了全部詳細信息.

應確定關鍵步驟. 呢啲可以包括: 去除或引入顯著雜質的步驟; 引入基本分子結構元素（如手性中心或導致重大化學轉化）的步驟; 對可能與固體劑型使用相關嘅API嘅固態屬性同同質性有影響嘅步驟.

應提供隔離中間體嘅規範，並應包括身份測試和驗收標準, 純度同測定, 在適用的情況下.

參考文檔: ICH Q6A.

3.2. S.2.5過程驗證和/或評估 (名字, 製造商)

應包括無菌處理和滅菌的工藝驗證和/或評估研究.

使用亞太基金基金程序嘅地方, 對APIMF受限部分嘅交叉引用被認為足以滿足PD嘅部分.

下列要求適用於提交API信息嘅第四个選項，其中喺檔案中提供了全部詳細信息.

預期所有API嘅製造流程都得到適當控制. 如果API係無菌製備嘅，則應提供無菌處理和/或滅菌方法嘅完整描述. 仲應提供用于維護API喺存儲同運輸過程中嘅無菌性嘅控件嘅說明. 替代過程應合理並描述 (請參閱3.2.S.2.2中預期詳細信息級別嘅指南).

3.2. S.2.6製造工藝開發 (名字, 製造商)

應說明和討論用于生產比較生物可用性或生物豁免嘅API嘅製造工藝和/或製造場地嘅重大變化, 放大縮小字體功能放大縮小字體功能, 飛行員, 和, 如果可用, 生產規模批次.

應參考該科提供的API數據 3.2. S.4.4.

使用亞太基金基金程序嘅地方, 對APIMF受限部分嘅交叉引用被認為足以滿足PD嘅部分.

3.2. S.3特徵化 (名字, 製造商)

3.2. S.3.1結構同其他特徵嘅闡明 (名字, 製造商) 基於結構嘅確認, 例如:. 應提供合成路線和光譜分析. 信息，如同位素主義嘅潛力, 立體化學嘅鑑定, 或形成多態性的潛力也應包括在內.

結構嘅闡明

PD應包括質素保證 (Qa) 光譜嘅認證副本, 峰值分配同對所執行研究數據嘅詳細解釋，以闡明同/或確認API嘅結構. QOS-PD應包括所執行研究的列表和研究結論 (例如:. 結果是否支持提議嘅結構).

對於官方認可嘅藥典中未描述嘅ABI, 為闡明和/或確認化學結構而進行的研究通常包括元素分析, 紅外 (紅外), 紫外 (Uv), 核磁共振 (核磁共振) 同質素光譜 (女士) 研究. 其他測試可能包括X射線粉末衍射 (XRPD) 同微分掃描熱量計度 (Dsc).

對於官方認可嘅藥典中描述嘅API，通常足以由每個擬議製造商提供API嘅IPI嘅IR頻譜副本(s) 與官方認可嘅藥典參考標準同時運行. 有關可接受嘅參考標準或材料嘅詳細信息，請參閱第3.2.S.5節.

伊索默主義/立體化學

当API係手性, 應具體說明在比較生物研究中是否使用了特定的立體異構體或立體異構體混合物, 以及應提供有關喺FPP中使用嘅API嘅立體異構體嘅信息.

立體異構症存在嘅地方, 應討論製造過程可能導致嘅異構體以及引入性嘅步驟. 應確定API與比較產品中API嘅同位素組成相同. 應提供關於同位素混合物或單一同體體嘅物理同化學性質嘅信息, 酌情. API規範應包括一項測試，以確保同位素標識同純度.

同位素混合物中同構體嘅相互轉換潛力, 或種族化嘅單一嘅謎語應該討論.

当API嘅單個電工因非藥典API而索賠時, 應提供唔啱稱中心絕對配置嘅明確證明, 如由單個晶體的X射線確定.

如果, 基於API嘅結構, 冇立體主義嘅潛力, 它足以包括一個聲明，以呢種效果.

多態性

好多ABI可以喺固態中以不同嘅物理形式存在. 多態性被描述為API作為兩個或兩個以上晶體相存在嘅能力，呢啲晶體相位對晶格中嘅分子有不同嘅排列同/或構象. 無定形固體由分子的無序排列組成，不具有可區分的晶格. 溶劑是晶體形式，含有溶劑的口感或非收縮量. 如果合併溶劑是水，溶劑也通常被稱為水合物.

同一化合物嘅多態性形式喺內部固態結構中不同，, 因此, 可能具有不同的化學和物理性質, 包括包裝, 熱力學, 光譜, 動力學, 面間同機械特性. 呢啲屬性可直接影響API可處理性, 藥品嘅可製造性和產品質量及性能, 包括穩定性, 溶解和生物可用性. 多態形式的意外外觀或消失可能導致嚴重的藥物後果.

打算向NAFDAC同API製造商註冊產品嘅申請人應充分了解所用和/或生產嘅API嘅多態性. 關於多態性嘅信息可以來自科學文獻, 專利, 匯編或其他參考，以確定多態性是否為問題, 例如:. 對於唔係BCS高可溶性嘅API. 喺冇已公佈嘅數據嘅情況下，ABI唔係BSC高度可溶性嘅, 多態性篩選將係必要嘅，以確定API是否可以存在於一個以上嘅晶體形式. 多態性篩選通常通過使用不同溶劑和條件的結晶研究完成.

好多方法可用于描述API嘅多態性形式. 单晶X射綫衍射嘅非等效結構演示目前被視為多態性嘅明確證據. XRPD都可用于提供多態性嘅明確證明. 其他方法, 包括顯微鏡, 熱分析 (例如:. Dsc, 熱重力分析和熱階段顯微鏡) 同光譜 (例如:. 紅外, 拉曼, 同固態核磁共振 (斯尼姆尔)) 有助於進一步描述多態性形式. 多態性係一個問題, ABI的申請人或製造商應證明採用合適的方法, 能夠區分不同嘅多態性, 可供他們使用.

決策樹 4 ICH Q6A可用于必要嘅篩查同 4(2) 可用于調查不同嘅多態性形式是否具有可能影響性能嘅不同屬性, FPP嘅生物可用性和穩定性，並決定是否喺API發佈和存儲時對首選多態性進行監測. 邊度有首選嘅多態性, 驗收標準應納入API規範，以確保商業材料與比較生物可用性或生物豁免研究中使用的API批次的多態等效性. 應提供上述方法用于比較生物可用性或生物豁免研究嘅API批次嘅多態性特徵. 用于控制多態性形態嘅方法應證明係針對首選形式嘅特殊性.

多態性也可以包括解脫或水化產品 (都被稱為偽多態性). 如果API以已解決的形式使用, 應提供以下信息:

·3.2.S.2.4中無溶劑API嘅規格, 如果該化合物係合成前體; ·溶解API嘅規格，包括適當限制API與溶劑嘅重量比 (與數據，以支持建議嘅限制); ·用于準備安撫嘅方法嘅描述 3.2. S.2.2.

顆粒大小分佈

對於唔係BCS高可溶性包含喺固體FP中嘅AIP, 或含有未溶解API的液體FPP, 材料的粒子大小分佈可能對FPP的體外和/或體內行為產生影響. 顆粒大小分佈在劑量形式性能方面也很重要 (例如:. 提供吸入產品), 實現低劑量片劑中內容的均勻性 (例如:. 2 毫克或更少), 眼科製備所需嘅平滑性同懸架嘅穩定性.

如果粒子大小分佈係一個重要參數 (例如:. 如上述情況), 應提供幾批API嘅調查結果, 包括批次嘅表徵 (叶斯) 用于比較生物可用性或生物豁免研究. API規格應包括粒子大小分佈的控制，以確保與批次中的材料一致 (叶斯) 用于比較生物可用性和生物豁免研究 (例如:. d10嘅限制, d50同d90). 標準應從統計學上確定, 基於上述研究對測試結果嘅標準偏差. 為說明性目的提供以下示例，作為粒子大小分佈限制的可能接受標準:

▪d10唔超過 (尼姆特) 10% 總體積小於Xμm;

▪ d50 XX μm-x μm;

▪D90唔低於 (西北) 90% 總體積小於Xμm.

粒子大小分布嘅其他控制可以被認為係可以接受嘅, 如果科學合理嘅話.

參考文檔: ICH Q6A.

3.2. S.3.2雜質 (名字, 製造商)

應提供有關雜質嘅信息.

關於雜質控制原則嘅詳細信息 (例如:. 報告, 身份同資格認證) ICH Q3A中概述, Q3B同Q3C雜質指南 (10–12。). 下文概述咗關於國際信息發展準則中討論的一些內容嘅其他信息.

無論是否聲稱藥典標準, 應討論合成產生的潛在和實際雜質, API嘅製造或降解. 應該包括啟動材料, 農副產品, 中間體, 手性雜質和降解產品，應包括化學名稱, 雜質的結構和來源. 藥典API嘅討論不應局限於API專著中指定嘅雜質.

QOS-PD糢闆中嘅表應用於匯總有關AP更新和流程相關雜質嘅信息. 在QOSPD中, 術語"原產地"係指如何以及在何處引入雜質 (例如:. "合成中間從步驟 4 合成"或"由于步驟重新排列而產生嘅潛在次要產品" 6 合成ŋ). 如果雜質係API嘅新陳代謝物，都應說明.

報告嘅ICH閾值, 識別 (用于設置個人未知雜質嘅限制) 同資格係根據潛在嘅接觸雜質決定嘅, 例如:. 按每日最大劑量 (Mdd) 的API. 對於具有不同MDD值嘅多種劑量形式同優勢嘅ABI, 必須考慮每個演示文稿嘅閾值同相應嘅控制，以確保解決雜質帶嚟嘅風險. 通常係透過使用最高潛力嘅每日MDD實現嘅, 而唔係維護劑量. 對於父產品，API嘅最大鐘頭劑量都應包括在內.

承認半合成來源嘅ABI唔屬於ICH雜質指南嘅範圍. 然而, 取決於API嘅性質同化學改性步驟嘅程度, 有關控制雜質的原則 (例如:. 報告, 身份同資格認證) 可擴展到適用於半合成來源嘅ABI. 作為一個說明性嘅例子, 其前體分子來自發酵過程或植物或動物起源的天然產物的API, 隨後經歷咗幾次化學反應, 一般屬於ICH雜質指南嘅範圍, 而一個API，其唯一嘅化學步驟係形成由發酵產品嘅鹽一般唔會. 據瞭解，呢啲類型嘅API有一定的自由度.

雜質嘅識別

藥典承認，ABI可以由各種來源獲得，因此可以含有專著開發過程中未考慮嘅雜質. 此外, 生產或來源嘅改變可能導致額外嘅雜質，而呢啲雜質不受官方編目專著嘅充分控制. 因此, 每個PD獨立評估，以考慮擬議路線可能產生嘅潛在雜質(s) 合成. 由於呢啲原因，ICH限制未指明嘅雜質 (例如:. 尼姆特 0.10% 或 1.0 毫克每日攝入量 (以較低者為準) 對於具有MDD≤的API 2 g/天) 一般建議, 而唔係官方簡編專著中可能出現嘅未指明雜質嘅一般限制, 可能高於適用嘅ICH限制.

雜質資格

應諮詢ICH雜質指南，以選擇雜質嘅資格. 喺官方認可嘅藥典中肯定雜質嘅限值通常被認為係合格嘅. 以下係現有ABI中雜質資格嘅附加選項:

透過將現有API中發現嘅雜質測試結果與使用相同驗證嘅創新產品中觀察到嘅雜質測試結果進行比較，可以接受現有API中存在嘅雜質限制, 穩定性指示分析程序 (例如:. 比較 (高性能液體色譜 (HPLC) 研究). 如果冇創新產品樣品, 雜質配置文件都可以與具有相同管理路線同類似特徵嘅不同資格預審FPP進行比較 (例如:. 平板電腦與膠囊). 建議對可比樣品進行研究。 (例如:. 類似年齡嘅樣本) 獲得雜質配置文件嘅有意義嘅比較.

創新者或合格定嘅FPP加速或強調存儲條件下嘅研究產生嘅雜質水平被認為係不可接受嘅/合格嘅.

如果現有API中嘅雜質素反映咗喺創新者中觀察到嘅水平或資格預審FPP中觀察到嘅雜質，則現有API中存在嘅指定雜質將被視為合格.

設定驗收標準嘅基礎

應提供確定雜質驗收標準的依據. 係透過考慮與API相關嘅雜質嘅識別和鑑定閾值而建立嘅 (例如:. 起始材料, 農副產品, 中間體, 人性雜質或降解產物) 同工藝相關雜質嘅濃度限制 (例如:. 殘留溶劑) 根據適用嘅ICH準則 (例如:. Q3A, 第3季度).

合格級別應被視為允許嘅最大限制. 然而, 一般唔鼓勵過實際製造工藝能力寬得多嘅限制. 因此, 驗收標準仲考慮到每個製造商喺幾批API中發現嘅實際雜質水平, 包括用于比較生物可用性或生物豁免研究嘅批次中發現嘅水平. 報告定量測試結果時, 應提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"限度內"或"符合". 已測試大量批次緊嘅情況下，可以用一系列分析結果匯總所有測試批次嘅結果。.

如果官方簡編專著中指定咗不受擬議常規內部分析程序控制嘅雜質, 應提供將其排除喺常規分析之外嘅理由 (例如:. 蕨雜質D, 《國際藥典》中列出嘅E同F (Ph.Int) 專著唔係製造商X使用嘅擬議合成路線嘅潛在雜質"). 如果不能提供可接受的理由，則應證明常規內部方法能夠在可接受的水平上分離和檢測官方編目專著中規定的雜質 (例如:. 0.10%). 如果無法執行此類演示, 應在最近幾批中應用藥典方法進行一次性研究，以證明藥典中所列雜質的缺失.

ICH II類溶劑(s) 如果提供適當理由，則喺製造過程嘅最後一步之前使用嘅API規範可免於常規控制. 提交嘅結果顯示少於 10% ICH Q3C限制 (選項I) 溶劑(s) 連續三個生產規模批次或連續六個試點規模批次嘅API或合適嘅中間體將被視為可接受嘅理由. 在此過程中使用嘅最後一步溶劑應始終喺最終嘅API中進行常規控制.

有關可接受嘅剩餘溶劑限制嘅指導，請參閱ICH Q3C. 三甲胺殘留限值 (茶) 一係係 320 基於ICH Q3C選項I或 3.2 毫克/日嘅基礎上，允許每日暴露 (Pde).

缺乏已知, 已建立劇毒雜質 (遺傳毒性) 應討論在此過程中使用或作為子產品形成，並建議適當的限制. 應適當參考現有指南嚟證明呢啲限制嘅合理性 (例如:. 歐洲、歐洲、中國/歐洲、中國/ 251344/2006 (13) 或美國自由貿易協定行業指南. 藥物物質和產品中嘅基因毒性和致癌雜質, 推薦的方法) 或通過提供實驗安全數據或喺同行評審嘅期刊中發佈數據.

製造過程中使用嘅金屬催化劑殘留物，並被確定為成批嘅API，應控制喺規格中. 此要求不適用於作為藥物物質嘅特登成分嘅金屬 (如鹽的計數器離子) 或在FPP中用作藥物輔料的金屬 (例如:. 氧化鐵顏料). 金屬催化劑或金屬試劑殘留物規格限制指南 (歐洲、中國/瑞士國際中心/4446/2000) 或任何等效嘅方法可用于解決此問題. 該要求通常不適用於GMP更恰當地處理嘅無關金屬污染物, 良好的分銷做法 (Gdp) 或任何其他相關的質量規定，如在公認的藥典專著中對來自製造設備和環境的金屬污染進行重金屬測試.

參考文檔: ICH Q6A, Q3A, 第3季度.

3.2. S.4 API控制 (名字, 製造商)

3.2. S.4.1規格 (名字, 製造商)

應提供API嘅規範.

正如ICH嘅Q6A指南所定義嘅 (6), 規範係:

''測試列表, 參考分析程序和適當的接受標準, 這是數值限制, 範圍, 或所述測試的其他標準. 它規定咗API或FPP應符合嘅一套標準，呢啲標準被認為係可接受嘅，用于預期用途. "符合規範"係指API同/或FPP, 根據列出嘅分析程序進行測試時, 符合所列驗收標準. 規格係關鍵嘅質量標準，由製造商提出並證明其合理性，並經監管機構批准。

API規範嘅副本, 日期同由授權人員簽署 (例如:. 質檢總局、質檢部門負責人) 應在PD中提供, 包括每個API製造商以及FPP製造商嘅規格.

FPP製造商嘅API規範應根據標題的QOS-PD糢闆中嘅表進行匯總: 測試, 驗收標準和分析程序 (包括類型, 方法嘅來源同版本).

▪申請人申報嘅標準可以係官方認可嘅簡編標準 (例如:. Bp, Jp, 欧尔博士. Ph.Int, Usp) 或內部 (製造商嘅) 標準.

▪規範參考號同版本 (例如:. 修訂編號和/或日期) 應提供用于版本控制目的.

分析程序▪, 類型應表示所使用的分析過程的類型 (例如:. 視覺, 紅外, Uv, HPLC或激光衍射), 來源係指分析程序嘅起源 (例如:. Bp, Jp, 同博士. Ph.Int, USP或內部) 同版本 (例如:. 代碼號/版本/日期) 應提供用于版本控制目的.

喺有多個API製造商嘅情況下, FPP製造商嘅API規範應係單個編譯嘅規範集，每個製造商嘅規格相同. 在規範中為單個參數規定多個驗收標準和/或分析方法，並聲明"用于製造商A嘅API"係可以接受嘅 (例如:. 喺殘留溶劑嘅情況下).

任何非常規測試都應明確識別為此類測試，並結合關於非常規測試頻率嘅建議進行合理性.

ICH Q6A指南 (6) 概述一些通用同特定嘅ABI測試和標準嘅建議.

參考文檔: ICH Q6A, Q3A, Q3C同官方認可嘅藥典.

3.2. S.4.2分析程序 (名字, 製造商)

應提供用于測試API嘅分析程序.

用于生成PD中提供嘅測試結果嘅內部分析程序嘅副本, 以及FPP製造商提議對AP進行常規測試嘅測試, 應提供. 除非修改，否則冇必要提供官方認可嘅簡編分析程序嘅副本.

用于總結若干不同分析程序和驗證信息嘅表格 (例如:. HPLC檢測/雜質方法, 氣色譜 (Gc) 方法) 可在QOS-PD嘅2.3.R區域信息部分搵到 (即. 2.3.R.2). 呢啲表應用於總結FPP製造商嘅內部分析程序，以確定殘留溶劑, API嘅檢測和純度, 在QOS-PD第2.3.S.4.2節. 用于喺PD中生成檢測和純度數據嘅其他方法可以總結為2.3.S.4.4 (C) 或2.3.S.7.3 (B) QOS-PD. 除非進行了修改，否則無需總結官方認可嘅簡編方法.

雖然HPLC通常被認為係肯定與API相關嘅雜質嘅首選方法, 其他色譜方法，如GC和薄層色譜 (薄) 如果經過適當驗證，都可以使用. 用于確定相關物質, 參考標準通常應可用于每個已識別嘅雜質, 特別是那些已知有毒嘅同雜質嘅濃度應該根據自己嘅參考標準進行量化. 唔純度標準可由藥典中獲取 (單個雜質或分辨率混合物), 來自商業來源或內部準備. 使用API作為外部標準嚟估計雜質水平被認為係可以接受嘅, 只要呢啲雜質嘅響應系數足夠接近API嘅響應系數, 即. 之間 80 和 120%. 如果響應因子超出此範圍，使用API仍是可以接受嘅, 如果應用更正因子. 應為內部方法提供支持修正因子計算嘅數據. 未指明嘅雜質可以使用API溶液作為參考標準進行量化，其濃度與針對個別未指定雜質嘅限值相對應 (例如:.

0.10%). Ph.Int 中相關物質嘅測試. 拉米武丁專著作為一個典型例子.

系統適宜性測試 (SS) 代表該方法嘅一個組成部分，用于確保所選色譜系統嘅滿意性能. 作為最低限度, HPLC同GC純度方法應包括用于分辨率和可重複性嘅SST. 用于HPLC控制API相關雜質嘅方法, 通常係使用API嘅解決方案完成嘅，其濃度與未指定雜質嘅限制相對應. 一般建議解決兩個最接近嘅山峰. 然而, 如果合理，可以使用替代峰嘅選擇 (例如:. 有毒雜質嘅選擇). 按照 Ph.Int. 關於分析方法嘅部分可重複性測試應包括可接受嘅複製注射次數. HPLC檢測方法應包括可重複性嘅SST，此外仲包括峰值唔啱稱, 理論板或分辨率. 對於TLC方法, SST應驗證系統分離和檢測分析器嘅能力(s) (例如:. 透過喺與未指定雜質限制相對應嘅濃度的應用與API對應嘅啲).

參考文檔: ICH第2季度, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 943, 附件 3.

3.2. S.4.3分析程序嘅驗證 (名字, 製造商)

分析驗證信息, 包括用于測試API嘅分析程序嘅實驗數據, 應提供.

應提供用于生成PD中提供嘅測試結果嘅分析程序嘅驗證報告嘅副本, 以及FPP製造商提議對AP進行常規測試嘅測試.

總結若干不同分析過程和驗證信息嘅表格 (例如:. HPLC檢測和雜質方法, GC方法) 可在QOS-PD嘅2.3.R區域信息部分搵到 (即. 2.3.R.2). 呢啲表應用於匯總FPP製造商用于肯定殘留溶劑嘅分析程序嘅驗證信息, API嘅檢測和純度, 在QOSPD第2.3.S.4.3節. 用于喺PD中生成檢測和純度數據嘅其他方法嘅驗證數據可以用2.3.S.4.4嚟概括 (C) 或2.3.S.7.3 (B) QOS-PD.

監管部門和藥典本身都承認咗啲, 可能需要對簡編方法進行驗證. 已發佈嘅簡編方法通常基於來自特定製造商嘅API或FPP進行驗證. 同一API或FPP嘅不同來源可能包含專著開發過程中未考慮嘅雜質和/或退化產品. 因此, 應證明專著和簡編方法適合由預期來源控制API嘅雜質配置文件(s).

一般來說，匯編API測定方法不需要驗證. 然而, 如果本匯編專著中未指定任何潛在雜質，應證明特定匯編測定方法的特異性. 如果使用官方認可嘅簡體方法嚟控制專著中未指定嘅與API相關嘅雜質, 預計對呢啲雜質嘅方法進行充分驗證.

如果聲稱有官方認可嘅簡編標準，並且使用內部方法代替簡編方法 (例如:. 用于檢測或指定雜質), 應證明內在和簡編方法的等價性. 可以透過透過兩種方法對一個樣本進行重複分析並提供研究結果嚟實現。. 對於雜質方法, 所分析的樣品應在相當于其規格限制的濃度下含有雜質的原料藥.

參考文檔: ICH第2季度.

3.2. S.4.4 批次分析 (名字, 製造商)

應提供批次解同批次分析結果.

所提供的信息應包括批號, 批處理大小, 用于度生物利用度或生物量研究的相關原料藥批次嘅日期同生產地點, 臨床前和臨床數據 (如果相關), 穩定性, 飛行員, 擴大規模同, 如果可用, 生產規模的批次.

呢啲數據用于建立API質素嘅規格同評估一致性.

分析結果應至少由API每個擬議製造地點嘅兩批至少試點規模提供，並應包括該批(叶斯) 用于比較生物可用性或生物豁免研究. 試驗規模批次應採用完全代表同模擬應用於完整生產規模批次嘅程序製造.

分析證書副本, 都來自API製造商(s) 同FPP製造商, 應提供剖析批次，並應確定負責生成測試結果的任何公司. FPP製造商嘅測試結果應喺QOS-PD中總結.

對結果嘅討論應側重於為各種測試所記錄嘅觀察結果, 而唔係報告評論，如"所有測試符合規範". 用于定量測試 (例如:. 個人和總雜質測試和檢測測試), 應確保提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"限度內"或"符合". 對於任何唔完整嘅分析，應提供討論和理由 (例如:. 未根據擬議規範測試嘅結果).

參考文檔: ICH Q6A, Q3A, 第3季度).

3.2. S.4.5規範嘅理由 (名字, 製造商)

應提供API規範嘅理由.

應討論是否包括某些測試, 測試嘅演變, 分析程序和驗收標準, 與官方認可嘅簡編標準嘅差異(s). 如果官方認可嘅簡編方法已被修改或替換，則討論修改或替換方法(s) 應包括.

某些測試嘅理由, 分析程序和驗收標準可能已喺PD嘅其他部分討論過 (例如:. 用于雜質或顆粒大小分布) 唔需要喺呢度重複, 雖然應該提供交叉引用.

參考文檔: ICH Q6A, Q3A, 第3季度, 同官方認可嘅藥典.

3.2. S.5 參考標準或材料 (名字, 製造商)

應提供有關用于API測試嘅參考標準或參考材料嘅信息.

應提供有關參考標準嘅信息(s) 用于喺PD中生成數據, 以及FPP製造商喺常規API同FPP測試中使用嘅測試.

源(s) 應提供用于API測試嘅參考標準或材料 (例如:. 用于識別嘅, 純度同測定測試). 這些可以歸類為主要或次要參考標準.

應從官方認可的藥典來源獲得適當的初級參考標準 (例如:. Bp, Jp, 同博士. Ph.Int, Usp) 一個人存在嘅地方, 同批號應該提供. 如果為API同/或FPP申請藥典標準, 主要參考標準應從該藥典中獲取，當可用. 來自官方認可嘅藥典來源嘅主要參考標準不需要進一步嘅結構闡明.

否則，主要標準可能係已完全具有特徵嘅API嘅一批 (例如:. 由Ir, Uv, NMR同質譜 (女士) 分析). 可能需要進一步嘅淨化技術，要材料可作為化學參考標準使用. 化學參考物質的純度要求取決於其預期用途. 建議進行鑑定測試嘅化學參考物質不需要仔細純化，因為該物質中含有小部分雜質，因此通常對測試冇明顯影響。. 另一方面, 用于檢測嘅化學參考物質應具有高度嘅純度 (如 99.5% 在乾燥或水/溶劑免費的基礎上). 必須申報主要參考標準嘅絕對內容，並遵循該方案: 100% 減去有機雜質 (透過檢測程序量化, 例如:. HPLC或DSC) 減去無機雜質減去乾燥損失的揮發性雜質 (或含水量減去殘留溶劑).

輔助 (或內部) 參考標準可以透過建立它對一個合適的初級參考標準使用, 例如:. 同時提供主要同次要參考標準嘅IR清晰副本，並提供其分析證書, 包括根據主要參考標準肯定嘅檢測. 二級參考標準通常針對其預期目的進行特徵和評估，除常規測試中使用嘅程序外，仲具有其他程序 (例如:. 如果喺唔用于常規目的嘅額外淨化過程中使用咗額外嘅溶劑).

通常應針對指定雜質制定參考標準. 有關其他指導，請參閱3.2.S.4.2.

參考文檔: ICH Q6A, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 943, 附件 3.

3.2. S.6集裝箱關閉系統 (名字, 製造商)

集裝箱關閉系統嘅描述(s) 應提供, 包括每個主要包裝部件嘅構建材料嘅身份, 及其規格. 規範應包括描述和標識 (同關鍵尺寸與圖紙, 在適當時). 非合成方法 (與驗證) 應包括, 在適當時.

對於非功能性二次包裝組件 (例如:. 嗰啲唔提供額外保護嘅人), 只應提供簡短嘅描述. 用于功能二次包裝組件, 應提供其他信息.

是否合適，應討論, 例如., 材料選擇, 防潮和防光, 建築材料與API嘅兼容性, 包括吸附到容器和浸出, 和/或建築材料的安全性.

中。 世衛組織藥品包裝指南同官方承認嘅 藥典 應諮詢有關API包裝信息嘅建議.

主要包裝組件係嗰啲與API或FPP直接接觸嘅組件. 應提供主要包裝部件嘅規格，並應包括特定嘅標識測試 (例如:. 紅外).

應提供API二次包裝上應用嘅標籤副本，並應包括存儲條件. 另外., API製造商嘅名稱同地址應喺容器上註出, 無論API派過程中是否在任何階段重新標記.

2. S.7穩定性 (名字, 製造商)

3.2. S.7.1穩定性摘要和結論 (名字, 製造商)

所進行的研究類型, 使用嘅協議, 研究結果應總結. 摘要應包括結果, 例如., 從強迫退化研究和壓力條件, 以及關於儲存條件和重新測試日期或保質期的結論, 酌情.

世衛組織準則 活性藥物成分的穩定性測試並完成 藥物 應就API同FP資格預審所需嘅核心穩定數據包徵求建議.

正如世衛組織穩定準則所概述嘅咁, 穩定性測試嘅目的係: "提供證據，證明API或FPP嘅質素喺溫度等各種環境因素的影響下隨時間而變化, 濕度和光。

應使用QOS-PD糢闆中嘅表嚟總結穩定性研究嘅結果同相關信息 (例如:. 條件, 測試參數, 結論同承諾).

壓力測試

如ICH Q1A指導文件所述, API嘅壓力測試可以幫助識別可能退化嘅產品, 反過來, 有助於建立分子嘅降解途徑和內在穩定性，驗證所用分析程序嘅穩定性指示能力.

壓力測試嘅性質將取決於單個API同所涉及嘅FPP類型.

壓力測試可在單批API上進行. 有關典型應力條件嘅例子，請參閱部分 2.1.2 的 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2, 以及以及, "活性藥物成分降解路徑嘅典型研究", 係: 世衛組織技術報告 系列, 唔係.. 929, 附件 5, 表A1.

壓力測試嘅目的唔係完全降低API，而是導致退化喺好細嘅程度, 與未降級嘅API相比，透過檢測通常損失API 10-30%. 選擇此目標，以便發生一些降級, 但不足以生成二級產品. 因此，当API特別易受到特定壓力因素的影響時，條件和持續時間可能需要變化. 在完全沒有降解產品後 10 在特定壓力條件下，API被認為係穩定嘅天數.

QOS-PD糢闆中嘅表格應用於匯總應力測試結果，並應包括治療條件 (例如:. 溫度, 相對濕度, 解決方案和持續時間的集中度) 同各種測試參數嘅觀測結果 (例如:. 測定, 降解產品). 對結果的討論應強調是否觀察到質素平衡.

照片穩定性測試應該係壓力測試不可或缺嘅一部分. ICH Q1B中描述了標準條件 (22). 如果API官方認可嘅藥典之一中註明咗唻免受光線嘅保護桎梏, 在標籤上註明"免受光線嘅保護"就足夠了, 当容器關閉系統被證明為光保護時，代替照片穩定性研究.

如果可用，可以提供發表喺科學文獻中嘅相關數據 (包括, 但不限於, 世衛組織公共評估報告 (世衛組織), 歐洲公共評估報告 (環保局)) 支持已識別嘅降解產品同途徑.

加速和長期測試

應提供關於加速和長期儲存條件下API穩定性嘅信息, 包括公共領域或由科學文獻中獲取嘅信息.

應查明信息來源.

API所需嘅長期存儲條件係 30 奧克± 2 oC/75% ± 5% RH. 在上述長期儲存條件的，對擬議重試期嘅研究將更好嘅咁保證與尼日利亞環境條件相對應嘅供應鏈條件下嘅API嘅穩定性 (即. 區域IVB). 替代條件應有適當證據作為證據, 可能包括文獻參考或內部研究, 演示存儲在 30 oC唔適合API. 用于用于儲存喺冰箱中嘅API同用于存放喺冰櫃中嘅API, 參考世衛組織在 世衛組織技術報告系列, 唔係..

953, 附件 2. 旨在存儲低於+20°C嘅API應按案例處理.

建立重新測試期間, 數據應至少提供三批至少試點規模. 批次應採用與生產批次相同嘅合成路線進行製造，並採用模擬生產批次最後工藝嘅製造方法同工藝. 應總結穩定性測試方案，並將穩定性測試結果匯總喺檔案同QOS-PD嘅表格中.

穩定性研究嘅信息應包括存儲條件等詳細信息, 批號, 批處理大小, 集裝箱封口系統並完成 (並建議) 測試間隔. 對結果嘅討論應側重於為各種測試所記錄嘅觀察結果, 而唔係報告評論，如"所有測試符合規範". 應包括相關分析結果範圍以及觀察到嘅任何趨勢. 用于定量測試 (例如:. 單獨和總降解產品測試和檢測測試), 應確保提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"限度內"或"符合". 方法與S.4.2中描述的方法不同, 應提供穩定性研究中所用方法的描述和驗證.

提交檔案時所需的最低數據 (在一般情況下) 顯示在表中 1.

桌子 1 提交檔案時所需嘅最小數據

存儲 (奧克)

溫度相對濕度 (%) 最短時間 時期 (月)

加速 40 ± 2 75 ± 5 6

中間-a-a

長期 30 ± 2 65 ± 5 或 75 ± 5 6

^a長期條件喺邊度 30 奧克± 2 oC/65%± 5% RH或 30 奧克± 2 oC/75% ± 5% RH, 冇中間條件.

請參閱 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2 有關存儲條件嘅進一步信息, 集裝箱封口系統, 測試規格和測試頻率.

建議嘅存儲報表同重新測試期

應建立存儲語句以顯示在標籤上, 基於API嘅穩定性評估. 世衛組織穩定性準則包括一些建議嘅存儲聲明，呢啲聲明應穩定性研究緊嘅支持下使用.

重新測試期間應由穩定性信息中獲取，並應顯示喺容器標籤上.

在此重新測試期之後，可以重新測試一批用于製造FPP嘅API，然後, 如果符合規範, 可以立即使用 (例如:. 在 30 天). 如果重新測試並發現符合要求, 該批次未收到與重新測試期間肯定嘅時間相對應嘅額外期限. 然而, API批次可以多次重新測試，每次重新測試後使用嘅批次嘅不同部分, 只要它繼續符合規範. 對於已知係陰唇嘅API (例如:. 某些抗生素) 建立保質期比重新測試期更合適.

在PD評估時，可以有限地從超出觀察範圍的長期存儲條件下推斷實時數據，以延長重新測試期, 如果合理嘅話. 申請人應諮詢ICH第1季度指南 (23) 進一步詳細說明穩定性數據嘅結果嘅評估同推斷 (例如:. 如果內部未觀察到顯著變化 6 幾個月喺加速條件和數據顯示好少或根本冇變異性, 提議嘅複試期可能長達長期數據涵蓋嘅兩倍, 但不應超過長期數據超過 12 月).

參考文檔: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2.

3.2. S.7.2批准後穩定性協議和穩定性承諾 (名字, 製造商)

應提供批准後穩定性協議和穩定性承諾.

初級穩定性研究承諾

当主要批次嘅可用長期穩定性數據唔包括喺PD評估時授予嘅建議重新測試期時, 應承諾繼續進行穩定性研究，以牢固地確定複試期. 書面承諾 (已簽名和日期) 在複試期間繼續長期測試應在相關時包含在檔案中.

承諾穩定性研究

承諾批次嘅長期穩定性研究應通過對至少三個生產批次嘅擬議複檢期進行. 未為三批生產提供穩定性數據嘅, 書面承諾 (已簽名和日期) 應包含在檔案中.

應提供承諾批次嘅穩定性協議，並應包括, 但不限於, 以下參數:

• 批次數量(叶斯) 同不同嘅批次大小, 如果適用,;

• 相關物理, 化學, 微生物同生物測試方法;

• 驗收標準;

• 參考測試方法;

• 集裝箱關閉系統嘅描述(s);

• 測試頻率;

• 存儲條件說明 (呢啲準則中描述嘅長期測試嘅標準化條件，並符合API標籤, 應使用); API特定嘅其他適用參數.

正在進行的穩定性研究

應根據一個持續和適當的方案監測API的穩定性，以便發現任何穩定性問題 (例如:. 降解產品水平嘅變化). 進行緊嘅穩定方案嘅目的係監測API，並肯定API保持穩定，並有望喺未來所有批次嘅測試期間保持穩定番.

每年至少生產一批API (除非喺一年冇生產) 應添加到穩定性監測方案中，並至少每年進行測試，以確認穩定性. 在某些情況下, 應包括其他批次. 書面承諾 (已簽名和日期) 正在進行的穩定性研究應包含在檔案中.

請參閱部分 2.1.11 的 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2, 有關進行緊嘅穩定性研究嘅進一步信息.

主要批次使用嘅穩定性協議與承諾批次或持續批次所提議的穩定性協議之間嘅任何差異都應有科學依據.

參考文檔: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2.

3.2. S.7.3穩定性數據 (名字, 製造商)

穩定性研究嘅結果 (例如:. 強迫退化研究和壓力條件) 應以適當的格式（如表格）呈現, 圖形, 或敘述. 應包括有關用于生成數據和驗證呢啲程序嘅分析程序嘅信息.

用于支持擬議重新測試期嘅實際穩定性結果應包含喺檔案中. 用于定量測試 (例如:. 單獨和總降解產品測試和檢測測試) 應確保提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"限度內"或"符合".

參考文檔: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 第二季度世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2.

3.2. P藥物產品 (或成品藥 (Fpp))

3.2. P.1 FPP嘅描述同組成 (名字, 劑型)

應提供對FPP及其構成的描述. 提供嘅信息應包括, 例如.:

劑量表嘅描述

• FPP嘅描述應包括物理描述, 可用優勢, 釋放機制 (例如:. 立即或修改 (延遲或延長)), 以及任何其他可區分嘅特徵, 例如:.

• 并建議嘅XYZ 50毫克平板電腦可作為白色, 橢圓形, 薄膜塗層片劑, 一邊係唻50歳，另一邊係斷線.

• 建議嘅XYZ 100毫克片劑可作為黃色提供, 圓, 薄膜塗層片劑, 一路係徜徉100歳，另一邊係平原。

• 組成, 即. 劑量表單嘅所有組件列表, 及其單位金額 (包括超標, 如果有嘅話), 組件嘅功能, 並參考他們的質量標準 (例如:. 匯編專著或製造商的規格).

• QOS-PD糢闆中嘅表應用於匯總FPP嘅組成，並以單位為基礎表示每個組件嘅數量 (例如:. 毫克每片, 毫克每毫升, 毫克每瓶) 同百分比基礎, 包括劑量單位嘅總重量或測量嘅報表. 內部準備嘅混合物嘅單獨組件 (例如:. 塗料) 應包含喺適用嘅表中.

• 應列出製造過程中使用嘅所有組件, 包括嗰啲可能唔會添加到每批 (例如:. 酸鹼), 處理過程中可能刪除嘅 (例如:. 溶劑) 同任何其他 (例如:. 氮或矽塞). 如果FPP係使用主動嘅莫伊蒂制定嘅, 然後應清楚地指示活性成分嘅成分 (例如:. "1毫克活性成分基數= 1.075 毫克活性成分鹽酸"). 所有超標應明確說明 (例如:. 朕包含 2% API的超標以彌補製造損失桎梏).

• 組件應按其正確或通用名稱進行申報, 質量標準 (例如:. Bp, Jp, 同博士. Ph.Int, Usp, 內部嘅) 和, 如果適用,, 佢哋嘅成績 (例如:. 迨微晶纖維素NF (酸鹼度 102)") 同特殊嘅技術特點 (例如:. 凍, 微化, 溶解或乳化).

• 每個組件嘅功能 (例如:. 天拿水或填充物, 粘結劑, 瓦解, 潤滑劑, 滑翔機, 顆粒溶劑, 塗層劑或抗菌防腐劑) 應該說明. 如果輔料執行多種功能，應指示主要功能.

• 定性組成, 包括溶劑, 應為所有專有組件或混合物提供 (例如:. 膠囊殼, 著色, 混合或印花墨水). 此信息 (唔包括溶劑) 將列喺產品信息中 (例如:. 產品特徵摘要, 標籤和包裝傳單).

隨附重組稀釋嘅描述(s)

• 對於提供重組天拿水嘅Fp(s) 與NAFDAC嘅另一個產品檔案相關嘅商業可用或已評估並被認為可接受嘅, 重組天拿水嘅簡要描述(s) 應提供.

• 對於提供重組天拿水嘅Fp(s) 與NAFDAC嘅另一個產品檔案相關嘅未喺商業上提供或未進行評估並視為可接受嘅, 關於稀釋嘅信息(s) 應喺單獨嘅FPP部分提供 ("3.2.P"), 酌情.

• 用于劑量表單同隨附重組天拿水嘅容器同封口類型, 如果適用,

• 用于FPP嘅容器關閉 (並伴隨重組稀釋, 如果適用,) 應簡要描述, 提供3.2.P.7以下的進一步細節

• 集裝箱關閉系統, 例如:. 为該產品以帶聚丙烯帽嘅HDPE樽提供 (大小為100s, 500s同1000s) 並喺PVC/鋁箔單位劑量水泡 (喺100年代嘅包) (卡 5 × 2, 10 每個包嘅卡).朕參考文件: ICH Q6A (6).

3.2. P.2藥物開發 (名字, 劑型)

藥物開發部分應包含有關開發研究嘅信息，以確定劑量形式, 配方, 製造工藝, 集裝箱封口系統, 微生物屬性和使用說明適合產品檔案中指定的目的. 此處描述嘅研究與按規格進行嘅常規控制測試不同. 此外, 本節應識別和描述配方和過程屬性 (關鍵參數) 可以影響批次可重複性, 產品性能同FPP質素. 特定研究或已發表的文獻的支持性數據和結果可包含在藥物開發部分或附著在. 其他支持數據可參考產品檔案的相關非臨床或臨床部分.

藥物開發信息應包括, 假假地.:

• 質量目標產品配置文件嘅定義 (QTPP) 因為它涉及到質素, 安全性和有效性, 考慮到, 例如., 管理路線, 劑型, 生物, 強度和穩定性;

• 確定潛在的關鍵質量屬性 (CQAs) FPP，以便充分控制可能對質量產生影響嘅產品特性;

• 討論API嘅潛在CQA(s), 輔料和容器關閉系統(s) 包括類型選擇, 等級和數量交付所需嘅質素嘅藥物產品;

• 討論製造過程嘅選擇標準同製造符合QTPP嘅商業地塊所需嘅控制策略. 呢啲功能應作為產品開發嘅一部分進行討論，使用產品成個生命周期的風險管理原則 (ICH Q8).

對於討論與FDC開發特定嘅其他藥物開發問題，應參考部分 6.3.2 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 929, 附件 5 (21).

參考文檔: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 FPP嘅組件 (名字, 劑型)

3.2. P.2.1.1 活性藥物成分 (名字, 劑型)

應討論API與3.2.P.1中列出嘅輔料嘅兼容性. 此外, 關鍵物理化學特徵 (例如:. 含水量, 溶解度, 粒子大小分佈, 多態或固態形式) 應討論能夠影響FPP性能的API.

對於FDC, 應討論API之間的兼容性.

API嘅物理化學特性可能會影響FPP嘅製造能力和性能.

附錄中提供了兼容性研究指南 3 的 世衛組織指南 固定劑量組合藥材註冊 (世衛組織技術報告系列, 唔係.. 929, 附件 5, 2005). 除了目視檢查, 色譜結果 (測定, 純度) 需要演示API–API同API–輔相容性. 麻麻., 提供證據時緊，不需要為特定嘅輔料建立API–輔質兼容性 (例如:. 在煙霧瀰漫或產品傳單中) 輔料存在於比較器產品中.

3.2. P.2.1.2輔料 (名字, 劑型)

3.2.P.1中列出的輔料的選擇, 應討論其濃度同能夠影響FPP性能嘅特徵，並討論其各自嘅功能.

在選擇輔料時，一般首選具有匯編專著的輔料，在某些司法管轄區可能需要. 其他資源可用于提供可接受嘅輔料及其濃度嘅信息, 如 美國食品和藥物 管理 (FDA) 非活性成分指南 (IIG) 列表 和 手冊 藥物輔料. 勸阻在既定範圍以外的濃度中使用輔料，通常需要理由. 另外., 應參考可參考的準則，其中討論要避免的特定輔料, 例如，EMA指南CPMP/463/00中列出嘅偶生色色. 其他指導，如世衛組織關於發展兒科藥物的準則: 喺制定中要考慮嘅要點 (32) 可喺呢方面提供有用嘅一般指導.

除非得到適當的過程驗證數據的支持，否則通常不接受輔料的濃度範圍或替代範圍. 相關內容, 兼容性研究結果 (例如:. 與乳糖的初級或二級胺API的兼容性) 應包括為選擇輔料辯護. 必要時應提供具體細節 (例如:. 使用馬鈴薯或玉米澱粉).

配方中含有抗氧化劑的位置, 建議的抗氧化劑濃度的有效性應經過適當研究的論證和驗證.

係 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2成品藥 (名字, 劑型)

3.2. P.2.2.1配方開發 (名字, 劑型)

應提供描述FPP發展簡要摘要, 考慮擬議嘅管理同使用路線. 比較生物利用性或生物仲差配方與配方之間嘅差異 (即. 組成) 應討論3.2.P.1中描述的. 體外比較研究嘅結果 (例如:. 解散) 或體內研究的比較 (例如:. 生物等價物) 應該討論, 適當時.

已建立嘅多源產品係由申請人或製造商與檔案相關嘅至少五年銷售嘅，至少 10 生產批次比上一年或, 如果少於 10 上一年生產了批次, 不少於 25 前三年生產批次. 對於符合既定多源產品標準嘅產品, 檔案和QOS-PD的P.2.2.1的所有部分都應完成，但P.2.2.1除外 (a). 另外., 應按照附錄中概述嘅產品質量審查 2.

應考慮生物等價研究嘅要求, 例如., 當制定多種優勢和/或當產品(s) 可能有資格獲得生物揮件. 世衛組織參考文件 (例如:. 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 937, 附件 7) 應諮詢.

可以推薦或要求產品評分, 例如., 在推薦比較產品列表中指定評分時, 或当分裂成分數劑量可能需要根據批准姿勢學.

如果提議的FPP是功能得分的片劑，應進行研究，以確保片劑片段中劑量的均勻性. PD中提供嘅數據應包括測試方法嘅描述, 個人價值, 平均和相對標準偏差 (RSD) 結果. 統一性測試 (即. 包含少於 5 毫克或小於 5% 劑量單位部分嘅重量, 或其他情況下的質量均勻性) 應執行由最低嘅每個分裂部分 10 隨機選擇嘅成個平板電腦. 作為一個說明性嘅例子, 單位數量 (即. 分裂) 將 10 一半為二分為二的片劑 (每個平板電腦嘅一半保留用于測試) 或 10 四分片嘅季度 (每個平板電腦嘅四分之一被保留用于測試). 至少應測試每種強度嘅一批. 理想情況下，該研究應涵蓋一系列硬度值. 平板電腦嘅拆分應以代表消費者使用嘅方式進行 (例如:. 手動拆分). 拆分部分嘅均勻性測試可以一次過演示，不需要添加到FPP規範中(s). FPP規範和產品信息中嘅平板電腦描述 (例如:. 斯姆普克, 標籤和包裝傳單) 應反映分數嘅存在.

如果把片劑拆分用于準備兒科劑量，則可能需要演示片劑片段嘅內容均勻性.

相關內容, 標籤應說明，分數綫只係為咗方便打爛易吞嚥，而唔係把片劑分成等劑量.

體外溶解或藥物釋放

應討論該提法的發展與解散方法的發展有何關係(s) 同解散配置文件嘅生成.

證明選擇體外溶解或藥物釋放條件的研究結果是正當的 (例如:. 裝置, 旋轉速度和中等) 應提供. 還應提交數據，以證明該方法是否對製造工藝的變化和/或相關的關鍵輔料和粒子大小的等級和/或數量的變化敏感. 溶解方法 應對產品中導致一個或多個藥動力學參數更改的任何更改敏感. 根據API嘅溶解性同/或生物製藥分類，應合理使用單點測試或溶解範圍.

對於較慢的溶解即時釋放產品 (例如:. Q= 80% 係 90 分鐘), 第二個時間啲可能係有道理嘅 (例如:. Q= 60% 係 45 分鐘).

修改後的釋放Fp應具有有意義嘅體外釋放率 (解散) 用于常規質量控制嘅測試. 最好這個測試應該具有體外-在體內相關性. 如果劑量表類型合適，應提交證明pH對溶解配置文件嘅影響嘅結果.

對於擴展版本嘅FP, 測試條件應設置為涵蓋預期釋放嘅成個時間段 (例如:. 至少選擇三個測試間隔，用于12鐘頭嘅釋放和更長嘅釋放時間嘅額外測試間隔). 其中一個測試啲應該處於藥物釋放嘅早期階段 (例如:. 在第一小时內) 以證明冇劑量傾倒. 在每個測試點, 應為個別單位設置上限和下限. 麻麻, 每個中間測試點的驗收範圍不應超過 25% 或± 12.5% 目標值. 解散結果應提交幾批, 包括那些用于藥物動力學同生物利用性或生物揮發性研究嘅地段. 建議進行和評估比較解散配置文件可以喺附錄中搵到 1.

3.2. P.2.2.2超標 (名字, 劑型)

配方中嘅任何超標(s) 喺3.2.P.1中描述應該係合理嘅.

應提供超量賠償生產期間損失嘅理由, 包括步驟上嘅信息(s) 發生損失嘅地方, 損失嘅原因同批次分析發佈數據 (檢測結果).

延長FPP保質期嘅唯一目的嘅超量通常係接受唔到嘅.

3.2. P.2.2.3物理化學和生物特性 (名字, 劑型)

與FPP性能相關嘅參數, 如pH, 離子強度, 解散, 重新分配, 重構, 粒子大小分佈, 集合體, 多態性, 風濕特性, 生物活性或效力, 和/或免疫活動, 應得到解決.

3.2. P.2.3製造工藝開發 (名字, 劑型)

3.2.P.3.3中描述嘅製造過程嘅選擇同優化, 特別是其關鍵方面, 應該解釋. 相關內容, 絕育方法應解釋和合理.

相關內容, 應提供選擇無菌處理或其他絕育方法超過終端絕育的理由.

製造工藝之間嘅差異 (叶斯) 用于生產比較生物可用性或生物豁免批次和過程描述在

3.2.應討論能夠影響產品性能嘅P.3.3.

對於符合既定多源產品標準嘅產品, 為咗滿足第2.3節嘅要求, 第2.3節 (B) 應完成檔案和QOS-PD，並提交附錄中概述的產品質量審查 2. 以下指南適用於應完整完成P.2.3節嘅所有其他產品.

選擇特定藥物產品嘅理由 (例如:.

劑型, 交付系統) 應提供. 選擇製造業嘅科學依據, 應解釋可能影響FPP質素同性能嘅灌裝同包裝流程 (例如:. 使用高剪切顆粒機進行濕粒化). API壓力研究結果可能包含喺理由中. 為保護FPP唔惡化而開展嘅任何發展工作都應包括在內 (例如:. 免受光線或水分嘅保護).

選擇嘅科學依據, 應解釋3.2.P.3.3中描述嘅製造過程嘅優化同擴展, 特別是關鍵方面 (例如:. 顆粒化液嘅添加率, 聚塞時間同粒度終點). 關鍵過程參數嘅討論 (Cpp), 應包括產品QTPP同CQA嘅控制和穩健性 (ICH Q8).

3.2. P.2.4集裝箱封裝系統 (名字, 劑型)

集裝箱封口系統嘅適用性 (描述于3.2.P.7) 用于存儲, 運輸 (航運) 同使用FPP應該討論. 本次討論應考慮, 例如:. 材料選擇, 防潮和防光, compatibility of the materials of construction with the dosage form (包括吸附到容器和浸出) safety of materials of construction, and performance (such as reproducibility of the dose delivery from the device when presented as part of the FPP).

Testing requirements to verify the suitability of the container-closure system contact material(s) depend on the dosage form and route of administration. The pharmacopoeias provide standards that are required for packaging materials, 包括, 例如., the following: – glass containers:

– plastic containers:

– rubber/elastomeric closures:

桌子 2 outlines the general recommendations for the various dosage forms for one-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials.

桌子 2: 一次過研究，以確定容器閉合系統接觸材料嘅適用性

固體P滾管			口服液和局部產品		無菌產品 (包括眼科)
	任何額外×治療嘅描述a	×		× (絕育脫氫成分)		和
						的	中。
	提取研究–	×		×
	互動研究– (遷移/索普蒂)	×		×
	濕氣滲透性× (吸收)	× (通常損失)		× (通常損失)
	光傳輸×B	×		×

應提交×信息. –不需要提交信息. ^a. G。. 管塗層, 橡膠塞嘅矽化, 安培或小瓶的硫磺處理. ^B如果產品已證明係可拍照嘅，則不需要.

對於固體口服劑量表單和固體API, 遵守塑料材料與食品接觸嘅規定 (例如. (歐盟) 唔係.. 10/2011 (40)) 可以被認為係可以接受嘅.

用于儲存嘅容器封口系統嘅適用性, 運輸 (航運) 並使用任何中間或加工產品 (例如:. 預混音或批量FPP) 都應該討論.

設備必須包含喺用于口服液體或固體管理嘅容器關閉系統中 (例如:. 解決方案, 乳液, 懸架、粉末或顆粒), 每當包提供多劑量.

按照 Ph.Int. 總分流通準備口服:

"" 劑量容器中的每個劑量均多由適合測量規定體積的設備管理. 該設備通常係勺子或杯嘅體積 5 毫升或倍數, 或其他卷的口服針筒或, 用于口服滴, 一個合適嘅滴水器。

對於伴隨多劑量容器嘅設備, 應提供研究結果，證明設備嘅可重複性 (例如:. 預期量嘅一致交付), 一般在最低的預期劑量.

應向設備樣本提供糢塊 1.

3.2. P.2.5微生物屬性 (名字, 劑型)

酌情, 應討論劑量形式嘅微生物屬性, 包括, 例如., 唔啱非無菌產品進行微生物限量檢測嘅理由，以及含有抗菌防腐劑嘅產品中防腐劑系統嘅選擇同有效性. 對於無菌產品, 應解決集裝箱關閉系統嘅完整性問題，以防止微生物污染.

在配方中含有抗菌防腐劑的地方, the amount used should be justified by submission of results of studies on the product formulated with different concentrations of the preservative(s) to demonstrate the least necessary but still effective concentration. The effectiveness of the agent should be justified and verified by appropriate studies (例如:. USP or Ph.Eur. general chapters on antimicrobial preservatives) using a batch of the FPP. If the lower limit for the proposed acceptance criterion for the assay of the preservative is less than 90.0%, the effectiveness of the agent should be established with a batch of the FPP containing a concentration of the antimicrobial preservative corresponding to the lower proposed acceptance criteria.

正如世衛組織穩定準則所概述嘅咁 (世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2, 2009), a single primary stability batch of the FPP should be tested for effectiveness of the antimicrobial preservative (除了防腐劑含量) 建議緊嘅保質期進行驗證, 無論防腐劑含量嘅發佈同保質期驗收標準是否有差異.

3.2. P.2.6兼容性 (名字, 劑型)

FPP與重組稀釋嘅兼容性(s) 或劑量設備 (例如:. 解決方案中嘅API沉澱, 注射容器上嘅吸索, 穩定性) 應解決為標籤提供適當和支持性嘅信息.

口服液體或固體需要設備嘅地方 (例如:. 解決方案, 乳液, 暫停和粉末或顆粒為噉嘅重組) 擬喺添加到設備後立即打理, the compatibility studies mentioned in the following paragraphs are not required.

Where sterile, reconstituted products are to be further diluted, compatibility should be demonstrated with all diluents over the range of dilution proposed in the labelling. These studies should preferably be conducted on aged samples. Where the labelling does not specify the type of containers, compatibility (with respect to parameters such as appearance, Ph, 測定, levels of individual and total degradation products, sub visible particulate matter and extractables from the packaging components) should be demonstrated in glass, PVC and polyolefin containers. 然而, if one or more containers are identified in the labelling, compatibility of admixtures needs to be demonstrated only in the specified containers.

Studies should cover the duration of storage reported in the labelling (例如:. 24 hours under controlled room temperature and 72 hours under refrigeration). Where the labelling specifies co-administration with other FPPs, compatibility should be demonstrated with respect to the principal FPP as well as the co-administered FPP (即. in addition to other aforementioned parameters for the mixture, the assay and degradation levels of each co-administered FPP should be reported).

3.2. P.3製造 (名字, 劑型)

3.2. P.3.1 Manufacturer(s) (名字, 劑型)

的名稱, 地址, 同每個製造商嘅責任, 包括承包商, 以及每個提議嘅生產場地或涉及製造和測試嘅工廠.

製造所涉及的設施, 包裝, labelling and testing should be listed. 如果某些公司只負責特定步驟 (例如:. manufacturing of an intermediate), 應該清楚地表明 (世衛組織良好嘅派做法 藥物).

The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) 涉及 (包括蚊(s) and unit(s)), 而唔係行政辦公室.

For a mixture of an API with an excipient, the blending of the API with the excipient is considered to be the first step in the manufacture of the final product and, 因此, the mixture does not fall under the definition of an API. 唯一嘅例外係喺API本身無法存在嘅情況下. 同樣, 用于API嘅混合物, ABI嘅混合被認為係製造最終產品嘅第一步. 此類製造步驟的站點應列在本節中.

藥品生產嘅有效製造授權, 以及營銷授權, 應提交以證明產品係按照國家要求註冊或許可嘅 (糢塊 1, 1.2.2).

對於主要生產步驟嘅每個站點(s) 執行, 在適用的情況下, 附上世衛組織主管當局頒發嘅關於國際商務中藥品質量嘅世衛組織型GMP認證 (糢塊 1, 1.2.2).

喺簽發WHOtype證書嘅國家/地區對產品產生任何差異嘅理由(s)

当提交此申請嘅產品與提供世衛組織類型證書緊嘅國家/地區銷售嘅產品之間存在差異時(s), 有必要提供數據，以支持證書嘅適用性(s) 儘管存在分歧. 視情況而定, 可能需要提供驗證數據，例如製造地點嘅差異, 規格同配方. 請注意，只有細微嘅差異至有可能被受落. 容器標籤嘅差異通常唔需要合理.

其他國家/地區嘅監管情況

應提供本產品已獲得營銷授權嘅國家/地區嘅列表, 本產品已退出市場和/或此營銷申請已被拒絕, 推遲或撤回 (糢塊 1, 1.2.2).

參考文檔: 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 961, 附件 3 和否. 957, 附件 5

3.2. P.3.2批次公式 (名字, 劑型)

應提供批量公式，包括用于製造過程嘅劑型嘅所有組件列表, 每批金額, 包括超標, 並參考他們的質量標準.

QOS-PD糢闆中嘅表應用於匯總每個建議嘅商業批次大小嘅FPP批次公式，並按每個批次表示每個組件嘅數量, 包括批次總重量或量嘅陳述.

應包括製造過程中使用嘅所有組件, 包括嗰啲可能唔會添加到每批 (例如:. 酸鹼), 處理過程中可能刪除嘅 (例如:. 溶劑) 同任何其他 (例如:. 氮或矽塞). 如果FPP係使用主動嘅莫伊蒂制定嘅, 然後應清楚地指示活性成分嘅成分 (例如:. "1公斤活性成分基數= 1.075 千克活性成分鹽酸化物"). 所有超標應明確說明 (例如:. 朕包含 5 公斤 (對應 2%) API的超標以彌補製造損失桎梏).

組件應按其正確或通用名稱進行申報, 質量標準 (例如:. Bp, Jp, 同博士. Ph.Int, Usp, 內部嘅) 和, 如果適用,, 佢哋嘅成績 (例如:. 迨微晶纖維素NF (酸鹼度 102)") 同特殊嘅技術特點 (例如:. 凍, 微化, 溶解或乳化).

3.2. P.3.3 製造工藝和工藝控制描述 (名字, 劑型) 應顯示流程圖，說明流程嘅步驟，並顯示材料進入流程嘅位置. 過程控制嘅關鍵步驟同啲, 應確定中間測試或最終產品控制.

製造過程嘅敘述性描述, 仲應提供代表所採取步驟順序和生產規模嘅包裝. 應更詳細地描述直接影響產品質素的新工藝或技術和包裝操作. 設備應, 假假地, 按類型識別 (例如:. 翻滾攪拌機, 內聯同質化器) 同工作能力, 相關情況.

過程中的步驟應確定適當的過程參數, 如時間, 溫度, 或電話. 相關嘅數值可以作為預期範圍呈現. 關鍵步驟嘅數字範圍應喺第3.2.P.3.4節中合理. 在某些情況下, 環境條件 (例如:. 發泡產品嘅低濕度) 應該說明.

應說明最終包裝前批量FPP嘅最大持有時間. 如果超過 30 天. 對於無能處理嘅FPP, 散裝物嘅無菌過濾同填充到最終容器最好係連續嘅; 任何持有時間都應該係合理嘅.

關於材料後處理的建議應有理有據. 支持此理由嘅任何數據都應喺本節中引用或歸檔 (3.2.P.3.3).

上述信息應喺QOS-PD糢闆中總結，並應反映擬議商業批次嘅生產情況. 請參閱詞彙表 (部分 2) 試點規模和生產規模批次嘅定義.

用于制造無菌產品, 類 (例如:. A 個, B或C) 每個活動應說明嘅區域 (例如:. 復合, 填充和密封), 以及滅菌參數, 包括設備, 集裝箱關閉系統同碼頭消毒.

參考文檔: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4關鍵步驟和中間體的控制 (名字, 劑型)

關鍵步驟: 應提供測試和驗收標準 (有理有據, 包括實驗數據) 喺製造工藝3.2.P.3.3中肯定嘅關鍵步驟執行, 確保過程得到控制.

中間體: 應提供在此過程中隔離嘅中間體嘅質素同控制信息.

適用嘅流程控制示例包括:

• 顆粒: 水分 (以範圍表示嘅限制), 混合均勻性 (例如:. 低劑量片劑), 散裝和挖掘密度和顆粒大小分佈;

• 固體口服產品: 平均重量, 重量變化, 硬度, 厚度, 易碎性, 和解體檢查定期喺成個壓縮, 塗層過程中體重增加;

• 半固體: 粘度, 均勻, Ph;

• 透皮劑量表: API-粘合混合物的檢測, 塗層貼片嘅每個區域嘅重量，無後盾;

• 計量劑量吸入器: 填充重量或體積, 洩漏測試, 閥門交付;

• 乾粉吸入器: API-興奮混合的檢測, 水分, 單獨包含的劑量（如膠囊或水泡）的重量變化;

• 液體: Ph, 比重, 解決方案嘅清晰性;

• 家長: 外觀, 清晰, 填充體積或重量, Ph, 過濾器完整性測試, 顆粒物, 安培洩漏測試, 過濾前和/或滅菌前生物負擔測試.

參考文檔: ICH第2季度, Q6A, Q8, Q9, Q10, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 929, 附件 5.

3.2. P.3.5過程驗證和/或評估 (名字, 劑型)

描述, 文檔, 應提供驗證和/或評估研究嘅結果，用于製造過程中嘅關鍵步驟或關鍵檢測 (例如:. 絕育過程或無菌處理或填充的驗證).

病毒安全評估應喺3.2A.2中提供。, 如有必要.

對於符合既定多源產品標準嘅產品, 附錄中概述嘅產品質量審查 2 可以代替以下信息提交.

應為所有其他產品提供以下信息:

1. 過程驗證協議嘅副本, 具體到此FPP, 如下所述;

2. 承諾，連續三個, 本FPP嘅生產規模批次將按照上述協議進行預期驗證. 申請人應提交書面承諾，NAFDAC檢査組資格預審之後緊，這些研究提供的信息將供核實。;

3. 如果過程驗證研究已經進行 (例如:. 無菌產品), 流程驗證報告嘅副本應喺PD中提供，以代替 1. 和 2. 以上.

過程驗證最實用嘅形式之一, 主要用于非無菌產品, 係產品嘅最終測試，在一定程度上大於常規質量控制所需嘅水平. 它可能涉及廣泛嘅採樣, 遠遠超出常規質量控制和測試中要求嘅正常質量控制規範，並且通常僅針對某些參數. 因此, 例如, 每批幾百片可以稱量以確定單位劑量均勻性. 然後對結果進行統計分析，以驗證分布嘅"正常性"，並肯定標準偏離平均權重. 仲估計個人結果同批次同質性嘅信心限制. 提供強有力嘅保證，如果信心限制完全喺簡編規範範圍內，隨機採集嘅樣品將符合監管要求.

同樣, 可針對任何質素要求進行廣泛嘅抽樣同測試. 另外., 中間階段可以以同樣嘅方式驗證, 例如:. 数十个樣品可以單獨檢測，透過內容均勻性測試嚟驗證低劑量片劑生產嘅混合或造粒階段. 某些產品特性偶爾可能會跳過測試. 因此, 親子製劑中嘅亞視覺顆粒物可以透過電子設備肯定, 或片劑或膠囊測試其解散配置文件，如果此類測試唔執行每批.

建議批次大小嘅範圍, 應該表明，批量大小嘅變化唔會對成品嘅特性產生不利影響. 據設想，一旦喺資格預審後提議進一步擴大，以下驗證計劃中列出嘅參數將需要驗證番。.

過程驗證協議應包括, 但不限於, the following:

• 當前主生產文檔嘅引用;

• 關鍵設備嘅討論;

• 可能影響FPP質素嘅過程參數 (關鍵過程參數 (Cpps)) 包括挑戰實驗和故障模式操作;

• 抽樣詳情: 採樣點, 抽樣階段, 抽樣方法同抽樣計劃 (包括攪拌機或儲物箱嘅示意圖，用于最終混合物嘅均勻性測試);

• 測試參數和驗收標準，包括驗證批次嘅流程和發佈規格及相對溶解配置文件(叶斯) 用于生物可用性或生物豁免研究;

• 分析程序或引用適當嘅部分(s) 檔案;

• 記錄和評估結果嘅方法; – 完成協議的擬議時間框架.

無菌FP嘅製造需要喺控制良好嘅製造領域進行 (例如:. 使用高度可靠嘅程序同適當嘅處理控制嘅嚴格控制環境). 呢啲條件嘅詳細描述, 應提供程序和控制, 以及以下標準操作程序嘅實際副本:

• 洗, 治療, 容器嘅滅菌同脫氫, 關閉和設備;

• 過濾解決方案;

• 嗜酸過程;

• 填充同密封安培嘅洩漏測試; – 產品的最後檢查; – 滅菌周期.

用于破壞或去除微生物嘅滅菌過程可能係製造父性FP嘅單一最緊要過程. 呢個過程可以利用潮濕嘅熱量 (例如:. 蒸汽), 乾熱, 過濾, 氣態滅菌 (例如:. 乙烯氧化物) 或輻射. 應當指出，終端蒸汽滅菌, 實用時, 被認為係確保最終FPP不育嘅首選方法. 因此, 應提供選擇任何其他絕育方法的科學理由.

滅菌過程應詳細描述，並提供證據，以確認其將生產具有高度可靠性的無菌產品，並且不會影響FPP的物理和化學性質以及安全性。. 詳細信息，如Fo範圍, 應提供FPP同容器關閉系統嘅溫度範圍同峰值停留時間. 雖然標準自動拍手周期 121 °C用于 15 分鐘或更多將不需要一個詳細的理由, 應為降低溫度周期或降低暴露時間嘅溫度周期提供此類理由. 如果使用氧化乙烯, 研究和驗收標準應控制殘留嘅乙烯氧化物和相關化合物嘅水平.

使用嘅任何過濾器都應根據毛孔尺寸進行驗證, 與產品嘅兼容性, 缺乏可提取物和缺乏API或任何組件的吸附.

用于驗證無法絕育嘅無菌處理父產品, 應進行模擬過程試驗. 涉及到喺正常條件下用文化介質填充容器, 其次係孵化. 有關詳細信息，請參閱當前嘅NAFDAC或世衛組織GMP指南.

參考文檔: ICH Q8, Q9, Q10, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 961, 附件 3.

3.2. P.4對輔料的控制 (名字, 劑型)

3.2. P.4.1規格 (名字, 劑型)

應提供輔料的規格.

應向所有備件提供申請人或FPP製造商嘅規格, 包括嗰啲可能唔會添加到每批 (例如:. 酸鹼), 嗰啲冇出現喺最後嘅FPP (例如:. 溶劑) 以及製造過程中使用嘅任何其他設備 (例如:. 氮或矽塞).

如果要求為輔料提供嘅標準係官方認可嘅簡編標準, 足以說明，根據該標準嘅要求對輔料進行測試, 而唔係複製官方認可嘅簡編專著中發現嘅規格.

如果為輔料索賠嘅標準是非合成標準 (例如:. 內部標準) 或包括與官方認可嘅編目專著中出現嘅測試相補充嘅測試, 應提供供不應求的規格副本.

提交NAFDAC註冊嘅產品, 只有具有官方認可嘅藥典專著嘅輔料才應該使用. 例外可能係合理嘅.

對於自然來源嘅輔料, 微生物限量測試應包含喺規範中. 跳過測試係可以接受嘅，如果合理嘅話 (提交五個生產批次嘅可接受結果).

植物原產油 (例如:. 大豆油或花生油) 應證明沒有黃曲黴毒素或生物去除蟲劑.

允許使用嘅顏色僅限於"日本藥品輔料"中列出嘅色水, 歐盟 (歐盟) "允許食物顏色列表", 同FDA"非活性成分指南". 對於專有混合物, 應提交具有定性配方嘅供應商產品表, 除了FPP製造商嘅產品規格, 包括身份識別測試.

對於口味, 應提交定性組合, 以及一個聲明，即輔料符合食品法規 (例如:. 美國或歐盟法規).

被視為機密嘅信息可由供應商直接提交畀NAFDAC，供應商應求職信中提及特定緊嘅相關產品.

可能需要根據個案對風險組件進行其他認證.

如果對商業上可用的輔料進行額外的淨化, 應提交淨化和修改規格過程嘅詳細信息.

參考文檔: ICH Q6A.

3.2. P.4.2分析程序 (名字, 劑型)

應提供用于測試輔料嘅分析程序, 在適當時.

無需提交官方認可嘅簡編專著嘅分析程序副本.

參考文檔: ICH第2季度.

3.2. P.4.3分析程序嘅驗證 (名字, 劑型)

分析驗證信息, 包括實驗數據, 對於用于測試嘅分析程序，應提供輔料, 在適當時.

分析驗證信息副本一般唔提交用于檢測輔料, 除在適當情況下驗證內部方法外.

參考文檔: ICH第2季度.

3.2. P.4.4規格嘅理由 (名字, 劑型)

應提供擬議嘅次要規格嘅理由, 在適當時.

應提供對官方認可嘅簡編專著中所述測試嘅補充嘅討論.

3.2. P.4.5 人類或動物起源的起源 (名字, 劑型)

人類或動物起源嘅摘要, 應提供有關冒險代理人嘅信息 (例如:. 來源, 規格, 所執行測試嘅描述, 同病毒安全數據) (詳情在3.2.A.2).

本節應處理以下要點: 明膠, 磷酸鹽, 硬脂酸, 石酸鎂同其他石板. 如果輔料是植物來源，則為此申報就足夠了.

動物起源嘅輔料, 應提供證明信，確認用于制造FPP嘅輔料冇傳播動物海綿狀腦病劑的風險.

應儘可能避免動物來源嘅材料.

在可用時，應提供展示TSE合規性嘅CEP. CEP嘅完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1.

參考文檔: ICH Q5A, Q5D, Q6B, 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 908, 附件 1.

3.2. P.4.6新奇嘅輔料 (名字, 劑型)

對於輔料(s) used for the first time in an FPP or by a new route of administration, full details of manufacture, characterization, and controls, with cross-references to supporting safety data (non-clinical and/or clinical) should be provided according to the API and/or FPP format (details in 3.2.A.3).

Novel excipients are not accepted by NAFDAC. For the purpose of these guidelines, a novel excipient is one that has not been used (at a similar level and by the same route of administration) in a product approved by an SRA or by WHO.

3.2. P.5 Control of FPP (名字, 劑型)

3.2. P.5.1 Specification(s) (名字, 劑型)

The specification(s) for the FPP should be provided.

正如ICH嘅Q6A指南所定義嘅, 規範係:

‘‘a list of tests, 參考分析程序和適當的接受標準, 這是數值限制, 範圍, 或所述測試的其他標準. 它規定咗API或FPP應符合嘅一套標準，呢啲標準被認為係可接受嘅，用于預期用途. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, 根據列出嘅分析程序進行測試時, 符合所列驗收標準. 規格係關鍵嘅質量標準，由製造商提出並證明其合理性，並經監管機構批准。

FPP規範嘅副本(s) from the applicant (as well as the company responsible for the batch release of the FPP, if different from the applicant), 日期同由授權人員簽署 (即. 質檢總局、質檢部門負責人) 應在PD中提供. Two separate sets of specifications may be set out: after packaging of the FPP (release) and at the end of the shelf-life.

The specifications should be summarized according to the tables in the QOS-PD template including the tests, 驗收標準和分析程序 (listing types, 方法嘅來源同版本).

• The standard declared by the applicant could be an officially recognized compendia standard (例如:. Bp, Jp, 欧尔博士. Ph.Int, Usp) 或內部 (製造商嘅) 標準.

• The specification reference number and version (例如:. 修訂編號和/或日期) 應提供用于版本控制目的.

• For the analytical procedures, 類型應表示所使用的分析過程的類型 (例如:. 視覺, 紅外, UV or HPLC); 來源係指分析程序嘅起源 (例如:. Bp, Jp, 欧尔博士. Ph.Int, Usp, 內部嘅) 同版本 (例如:. code number/version/ date) 應提供用于版本控制目的.

ICH’s Q6A guideline outlines recommendations for a number of universal and specific tests and criteria for FPPs. Specifications should include, 假假地., tests for appearance, 識別, 測定, 純度, performance tests (例如:. 解散), physical tests (例如:. loss on drying, 硬度, friability and particle size), uniformity of dosage units, 和, 視情況而定, identification and assay of antimicrobial or chemical preservatives (例如:. antioxidants) and microbial limit tests.

The following information provides guidance on specific tests that are not addressed by ICH’s Q6A guideline:

▪ fixed-dose combination FPPs (FDC-FPPs):

• Analytical methods that can distinguish each API in the presence of the other API(s) should be developed and validated,

• Acceptance criteria for degradation products should be established with reference to the API they are derived from. If an impurity results from a chemical reaction between two or more APIs, its acceptance limits should in general be calculated with reference to the worst case (the API with the smaller area under the curve). Alternatively the content of such impurities could be calculated in relation to their reference standards,

• A test and limit for content uniformity is required for each API present in the FPP at less than 5 毫克或小於 5% of the weight of the dosage unit,

• For the API(s) present at ≥ 5 mg and ≥ 5% of the weight of the dosage unit, a test and limit for weight variation may be established in lieu of content uniformity testing;

• Modified-release products: a meaningful API release method;

• Inhalation and nasal products: consistency of delivered dose (throughout the use of the product), particle or droplet size distribution profiles (可與在體內研究中使用的產品（如果適用）相媲美) 如果適用於劑量表單, 含水量, 洩漏率, 微生物極限, 防腐劑檢測, 不育和減肥;

• 栓: uniformity of dosage units, 熔點;

• 透皮劑量表: 剝離或剪切力, 單位面積的平均重量和溶解. 除非有適當嘅理由, FPP喺發佈規範中嘅API內容嘅可接受限制係± 5% 標籤索賠 (即. 95.0–105.0%).

對於平板電腦等產品, 需要測試單劑量製劑均勻性的膠囊和栓劑, 当API以低於 5 毫克或小於 5% of the weight of the dosage unit. 否則, 可以應用質量均勻性嘅測試.

對於着色材料嘅識別和微生物限值等參數，可以進行跳過測試, when justified by the submission of acceptable supportive results for five production batches. When justification for skip-testing has been accepted the specifications should include a footnote, stating, 假假地., the following skip-testing requirements: at least every tenth batch and at least one batch annually is tested. 另外., for stability indicating parameters such as microbial limits, testing will be performed at release and at the end of shelf-life during stability studies.

Any differences between release and shelf-life tests and acceptance criteria should be clearly indicated and justified. Note that such differences for parameters such as dissolution are normally not accepted.

參考文檔: ICH Q3B, 第3季度, Q6A.

3.2. P.5.2 Analytical procedures (名字, 劑型)

The analytical procedures used for testing the FPP should be provided.

藥物開發期間使用嘅內部分析程序副本 (如果用于生成PD中提供嘅測試結果) 以及那些建議嘅例行測試應提供. 除非修改，否則冇必要提供官方認可嘅匯編中描述嘅分析程序嘅副本.

總結若干不同分析過程和驗證信息嘅表格 (例如:. HPLC檢測和雜質方法) 可在QOS-PD嘅2.3.R區域信息部分搵到 (即. 2.3.R.2). 呢啲表應用於總結用于肯定分析嘅分析程序, 相關物質同FPP嘅解散.

請參閱本準則第3.2.S.4.2節，以獲得有關分析程序的額外指導.

參考文檔: ICH第2季度 (16).

3.2. P.5.3分析程序驗證 (名字, 劑型)

分析驗證信息, 包括實驗數據, 用于測試FPP嘅分析程序, 應提供.

藥品開發期間使用嘅內部分析程序驗證報告副本 (如果用于撐PD中提供嘅測試結果) 以及那些建議嘅例行測試應提供.

用于總結若干不同分析程序和驗證信息嘅表格 (例如:. HPLC檢測和雜質方法, 同GC方法) 可在QOSPD嘅2.3.R區域信息部分搵到 (即. 2.3.R.2). 呢啲表應用於匯總用于肯定檢測嘅分析程序嘅驗證信息, 相關物質同FPP嘅解散.

監管部門和藥典本身都承認咗啲, 可能需要對簡編方法進行驗證. 已發佈嘅簡編方法通常基於來自特定製造商嘅API或FPP進行驗證. 從不同來源獲得嘅相同API或FPP可能包含喺專著開發過程中未考慮嘅雜質同/或降解產品或輔料. 因此, 專著和匯編方法(s) 應證明適合控制擬議的FPP.

對於官方認可嘅匯編FPP檢測方法, 核查應包括具體性嘅示範, 準確性和可重複性 (方法精度). 如果使用官方認可嘅匯編方法嚟控制專著中未指定嘅相關物質, 預期對呢啲相關物質嘅方法進行全面驗證.

如果聲稱有官方認可嘅簡編標準，並且使用內部方法代替簡編方法 (例如:. 用于檢測或相關化合物), 應證明內在和簡編方法的等價性. 可以透過透過兩種方法對一個樣本進行重複分析並提供研究結果嚟實現。. 相關化合物嘅肯定方法, 分析嘅樣本應該係安慰劑與相關化合物嘅濃度等於其規格限制.

參考文檔: ICH第2季度.

3.2. P.5.4批次分析 (名字, 劑型)

應提供批次分析嘅批次說明和結果.

應提供有關用于肯定規格和評估製造一致性嘅FPP批次嘅信息，並應包括強度同批號, 批處理大小, 生產和使用的日期和地點 (例如:. 用于比較生物利用性或生物仲澤研究, 臨床前和臨床研究 (如果相關), 穩定性, 飛行員, 放大縮小字體功能放大縮小字體功能, 如果可用, 生產規模的批次).

負責批量發佈FPP嘅公司生成嘅分析結果 (一般申請人或FPP製造商, if different from the applicant) 應提供不少於兩批至少試點規模, 或喺一個簡單嘅情況下^[1] Fpp (例如:. 立即釋放固體Fp (除了注意到嘅例外), 或非無菌解決方案), 至少一批至少試點規模同第二批可能較小 (例如:. 用于固體口服劑量表單, 25 000 或 50 000 片劑或膠囊) FPP嘅每一個提議嘅強度. 呢啲批次嘅製造過程應完全代表同模擬，並應用於一個完整嘅生產規模批次.

結果應包括該批次嘅測試結果 (叶斯) 用于比較生物可用性或生物豁免研究. 呢啲批次嘅分析證書副本應喺PD中提供，並且應確定負責生成測試結果嘅公司.

對結果嘅討論應側重於為各種測試所記錄嘅觀察結果, 而唔係報告評論，如"所有測試符合規範". 討論應包括分析結果嘅範圍, 相關情況. 用于定量測試 (例如:. 個人和總雜質測試和檢測測試), 應確保提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"限度內"或"符合" (例如:. 占退化產品A級別範圍由 0.2 自 0.4 %"). 應表示解散結果, 假假地., 作為平均和個別結果的範圍. 建議進行和評估比較解散配置文件可以喺附錄中搵到 1.

對於任何唔完整嘅分析，應提供討論和理由 (例如:. 未按照擬議規範測試嘅任何參數).

參考文檔: ICH Q3B, 第3季度, Q6A.

3.2. P.5.5 雜質特徵 (名字, 劑型)

應提供關於雜質特徵嘅信息, 如果以前冇喺"3.2.S.3.2雜質"中提供.

應討論所有潛在的降解產品的雜質 (包括3.2.S.3.2中發現嘅雜質，以及API與其他API交互所導致的潛在降解產品 (FDC), 輔料或容器關閉系統) 同FPP過程相關嘅雜質 (例如:. FPP製造過程中嘅殘餘溶劑).

參考文檔: ICH Q3B, 第3季度, Q6A.

3.2. P.5.6規範嘅正當性(s) (名字, 劑型)

擬議FPP規範嘅理由(s) 應提供.

應就某些測試嘅遺漏或列入問題進行討論, 測試嘅演變, 分析程序和驗收標準, 與官方認可嘅簡編標準嘅差異(s). 如果官方認可嘅匯編方法已被修改或替換, 應包括討論.

某些測試嘅理由, 分析程序和驗收標準 (例如:. 降解產品或溶解方法開發) 可能已經喺PD嘅其他部分討論，將唔需要喺呢度重複, 雖然應該提供交叉引用.

應諮詢ICH Q6A，以制定FP嘅規格.

3.2. P.6 參考標準或材料 (名字, 劑型)

應提供有關用于測試FPP嘅參考標準或參考材料嘅信息, 如果以前冇喺"3.2.S.5參考標準或材料"中提供.

有關應喺參考標準或材料上提供嘅信息，請參閱第3.2.S.5節. 應提供關於FPP降解產品嘅參考材料嘅信息, 唔包括喺3.2.S.5.

參考文檔: ICH Q6A (6), 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 943, 附件 3.

3.2. P.7集裝箱關閉系統 (名字, 劑型)

應提供集裝箱封裝系統嘅說明, 包括每個主要包裝部件嘅結構材料嘅身份及其規格. 規範應包括描述和標識 (同關鍵維度, 喺適當嘅時候繪製圖紙). 非合成方法 (與驗證) 應包括, 在適當時.

對於非功能性二次包裝組件 (例如:. 既唔提供額外保護，都唔提供服務嘅產品), 只應提供簡短嘅描述. 用于功能二次包裝組件, 應提供其他信息.

適用性信息應位於3.2.P.2中.

世衛組織關於藥品包裝嘅準則 (18) 應諮詢官方認可嘅藥典，徵求對FP包裝信息嘅建議.

描述, 建築材料同規格 (負責包裝FPP嘅公司, 一般FPP製造商) 應為包裝組件提供:

• 直接接觸劑量表單 (例如:. 容器, 關閉, 班輪, 乾燥劑和填料);

• 用于運送毒品 (包括設備(s) 多面解決方案, 乳液, 懸浮物、粉末或顆粒，用于重組為解決方案, 乳液或懸架;

• 用作保護屏障，以幫助確保穩定性或無菌性; ▪確保FPP喺儲存同運輸期間嘅質素係必要嘅.

主要包裝組件係嗰啲與API或FPP直接接觸嘅組件.

主要包裝部件嘅規格應包括特定嘅識別測試 (例如:. 紅外). 薄膜和鋁箔材料嘅規格應包括厚度或面積重量嘅限制.

確定適宜性嘅信息 (例如:. 資格) 集裝箱關閉系統應喺第3.2.P.2節中討論. 對於包裝部件嘅某些變化，可能需要進行比較研究 (例如:. 比較交付研究 (液滴大小) 更換滴答滴答滴提示嘅製造商).

3.2. P.8穩定性 (名字, 劑型)

3.2. P.8.1穩定性摘要和結論 (名字, 劑型)

所進行的研究類型, 使用嘅協議, 研究結果應總結. 摘要應包括, 例如., 關於儲存條件同保質期嘅結論, 和, 如果適用,, 在用存儲條件和保質期.

世衛組織穩定指南活性藥物成分和成品穩定性測試 (19) 應徵求關於核心穩定性嘅建議

ABI同FP資格預審所需嘅數據包.

正如世衛組織穩定準則所概述嘅咁, 穩定性測試嘅目的係提供證據，證明API或FPP嘅質素喺溫度等各種環境因素的影響下如何隨時間而變化, 濕度和光. 穩定性方案還包括研究影響API或FPP質素嘅產品相關因素, 例如., API與輔料的交互, 容器封口系統同包裝材料.

壓力測試

正如世衛組織穩定準則所概述嘅咁, 如果合適嘅話，應至少對FPP嘅一個主要批次進行照片穩定性測試. 如果API或FPP的官方認可藥典之一中注明了桎梏免受光的保護桎梏，則足以在標籤上聲明狻免受光線的保護桎梏, 代替照片穩定性研究, 当容器關閉系統顯示為光保護時. 對特定類型嘅劑量形式進行額外嘅應力測試可能係適當嘅 (例如:. 半固體產品的循環研究或液體產品的冷凍解凍研究).

加速, 中間 (如有必要) 同長期測試

穩定性數據必須證明藥用產品喺目標國家普遍存在嘅氣候條件下喺成個訂保質期內嘅穩定性. 如果喺氣候區I/II區嘅儲存條件下進行穩定性研究，当產品喺氣候區第三同第四區國家供應時，淨係對其他市場適用同樣嘅要求就可能導致產品肥. 參考世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2, 附錄 1 (7) 有關氣候區嘅信息. 自9月起生效 2011, 世衛組織規劃嘅藥品資格預審所需嘅長期儲存條件係 30 奧克± 2 oC/75% ± 5% RH, 在此日期之後，喺PD中提交嘅長期數據 (參見表 3) 應該喺呢啲條件的. 使用替代長期條件需要合理，並應得到適當證據嘅撐.

世衛組織關於包裝喺防滲和半透水容器中嘅FP以及用于儲存喺冰箱和冰櫃中嘅FP嘅穩定性準則概述了其他儲存條件. 打算存儲喺−20°C以下嘅FP應逐案處理.

桌子 3: 提交檔案時所需嘅最小數據 (在一般情況下)

存儲溫度 (奧克)	相對濕度 (%)	最短時間段 (月)
加速 40 ± 2	75 ± 5	6
中間	不適用	不適用
長期 30 ± 2	75 ± 5	6

^a長期條件喺邊度 30 奧克± 2 oC/75% ± 5% RH, 冇中間條件. 參考世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2 (19) 有關存儲條件嘅進一步信息.

建立保質期, 數據應提供不少於兩批至少試點規模, 或喺一個簡單嘅情況下FPP (例如:. 立即釋放固體Fp (除了注意到嘅例外) 或非無菌解決方案), 至少一批至少試點規模同第二批可能較小 (例如:. 用于固體口服劑量表單, 25 000 或 50 000 片劑或膠囊) FPP嘅每一個提議嘅強度. 呢啲批次嘅製造過程應完全代表同模擬，並應用於一個完整嘅生產規模批次.

應總結穩定性測試方案，並將穩定性測試結果報告在檔案中，並喺QOS-PD嘅表格中匯總. 如果有科學依據，可以應用比例優勢嘅支架同矩阵.

對於無菌產品, 應在保質期的開始和結束時報告不育情況. 對於家長產品, 亞可見顆粒物應經常報告, 但唔一定喺每一個測試間隔. 細菌內毒素僅需在初始測試點報告. 塑料容器嘅重量減輕應報告喺保質期內.

任何使用期間和相關存儲條件都應與實驗數據進行合理, 例如., 打開後, 任何無菌和/或多糖產品的重組和/或稀釋，或在首次打開裝在散裝多糖容器中的FP後 (例如:. 1000瓶). 如果適用,, 產品信息中應註述使用期限和存儲條件.

有關穩定性研究嘅信息應包括詳細信息，例如

• 存儲條件;

• 強度;

• 批號, 包括API批號(s) 同製造商(s);

• 批處理大小;

• 集裝箱關閉系統，包括定向 (例如:. 直立, 倒, 側面) 在適用的情況下;

• 完成 (並建議) 測試間隔.

對結果嘅討論應側重於為各種測試所記錄嘅觀察結果, 而唔係報告評論，如"所有測試符合規範". 討論應包括分析結果嘅範圍同觀察到嘅任何趨勢. 用于定量測試 (例如:. 單獨和總降解產品測試和檢測測試) 應提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"在限制內"或"符合". 應表示解散結果, 假假地., 作為個人結果嘅平均值同範圍.

申請人應諮詢ICH嘅Q1E準則 (23) 有關穩定性數據結果嘅評估同推斷嘅詳細信息 (例如:. 如果內部未觀察到顯著變化 6 幾個月喺加速狀態和數據顯示好少或根本冇變異性, 建議嘅保質期可能係長期數據涵蓋嘅保質期嘅兩倍, 但不應超過長期數據超過 12 月).

建議嘅存儲聲明同保質期

提議嘅存儲聲明同保質期 (同喺用存儲條件和使用期間, 如果適用,) for the FPP should be provided.

基於穩定性研究嘅建議標籤聲明, 世衛組織穩定準則中提供了.

參考文檔: 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953, 附件 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2批准後穩定性協議和穩定承諾 (名字, 劑型)

應提供批准後穩定性協議和穩定性承諾.

初級穩定性研究承諾

当關於初級批次長期穩定嘅現有數據唔包括喺評估PD時授予嘅擬議保質期時, 應承諾繼續進行穩定性研究，以牢固確立保質期. 書面承諾 (已簽名和日期) 在保質期內繼續進行長期測試應包含在檔案中.

承諾穩定性研究

承諾批次嘅長期穩定性研究應喺成個建議嘅保質期內對每個集裝箱封閉系統中每個強度至少三個生產批次進行. 未為每支強度嘅三批生產提供穩定性數據, 書面承諾 (已簽名和日期) 應包含在檔案中.

正在進行的穩定性研究

如世衛組織穩定準則所述, 制定咗一個持續嘅穩定方案，以監測產品嘅保質期，並肯定產品是否保留，並可預期標籤緊嘅存儲條件下保持喺規格之內. 除非有其他理由, 每年至少生產一批喺每一個強度同每個集裝箱關閉系統嘅產品, 如果相關, 應列入穩定方案 (除非喺一年冇生產). 可能適用支架和矩阵. 書面承諾 (已簽名和日期) 為此，應包含在檔案中.

主要批次使用嘅穩定性協議與承諾批次或持續批次所提議的穩定性協議之間嘅任何差異都應有科學依據.

參考文檔: ICH Q1A.

3.2. P.8.3穩定數據 (名字, 劑型)

穩定性研究的結果應以適當的格式提出 (例如:. 表格式嘅, 圖形, 同敘述). 應包括有關用于生成數據和驗證呢啲程序嘅分析程序嘅信息.

關於雜質特徵嘅信息位於 3.2. P.5.5.

支持擬議保質期嘅實際穩定性結果同報告應喺PD中提供. 用于定量測試 (例如:. 單獨和總降解產品測試和檢測測試), 應提供實際的數字結果，而不是模糊的陳述，如"在限制內"或"符合".

應表示解散結果, 假假地., 作為個人結果嘅平均值同範圍.

參考文檔: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, 第2季度.

3.2. 附錄

3.2. A.1設施和設備

不適用 (即. 唔係生物技術產品).

3.2. A.2冒險劑的安全評估

3.2. A.3新奇嘅輔料

唔接受新奇嘅輔料.

3.2. R區域信息

3.2. R.1生產文檔

3.2. R.1.1已執行的生產文檔

至少兩批至少試點規模, 或喺一個簡單嘅情況下FPP (例如:. 立即釋放固體Fp (除了注意到嘅例外) 或非無菌解決方案), 至少一批至少試點規模 (用于比較生物利用或生物利用研究嘅批次) 同第二批可能更細 (例如:. 用于固體口服劑量表單, 25 000 或 50 000 片劑或膠囊), 應該為每一個強度製造. 呢啲批次嘅製造過程應完全代表同模擬，並應用於一個完整嘅生產規模批次.

對於固體口服劑型, 試點規模一般, 假假地., 十分之一嘅完全生產規模或 100 000 片劑或膠囊, 以較大的者為準.

應為比較生物利用或生物仲沃研究中使用嘅批次提供已執行生產文件嘅副本. 操作員喺已執行生產文件上嘅任何註釋都應清晰易讀.

如果未通過足夠嘅過程測試包含喺已執行嘅批次記錄中, 應為用于比較生物利用性或生物揮件研究嘅批次提供數據，以證明該批次嘅均勻性. 建立生物批次均勻性嘅數據應涉及過常規質素控制要求仲大嘅測試.

應在相關情況下提供已執行記錄嘅英文翻譯.

3.2.R.1.2主生產文檔

應為每個提議嘅強度提供FPP主生產文件嘅副本, 商業批次規模和製造場地.

主製作文檔中嘅詳細信息應包括, 但不限於, the following:

·主公式;

·分配, 加工和包裝部分與相關嘅材料同操作細節;

·相關計算 (例如:. 如果API嘅量根據檢測結果或無水基礎進行調整);

·透過, 假假地., 類型和工作能力 (包括使, 型號同設備編號, 喺可能嘅情況下);

·過程參數 (例如:. 混合時間, 混合速度, 銑削屏幕尺寸, 處理溫度範圍, 顆粒化終點和平板電腦速度 ( 表示為目標和範圍));

·測試緊嘅列表 (例如:. 外觀, Ph, 測定, 混合均勻性, 粘度, 粒子大小分佈, loss on drying, 重量變化, 硬度, 解體時間, 塗層過程中體重增加, 洩漏測試, 最小填充, 清晰度和篩選器完整性檢查) 同規格;

·關於:

– 應在取樣時進行採樣的步驟 (例如:. 乾燥, 潤滑和壓縮),

– 應測試的樣本數量 (例如:. 用于低劑量FP嘅混合均勻性測試, 混合使用採樣小偷從x位置在攪拌機中繪製),

– 測試頻率 (例如:. 壓縮或膠囊填充期間每x分鐘體重變化一次);

·確保產品質量所需的預防措施 (例如:. 溫度和濕度控制以及最大保持時間);

·無菌產品, 參考標準操作程序 ( 索普斯) 喺適當嘅部分同文件末尾嘅所有相關SIP列表;

·理論同實際收益率;

·符合GMP要求.

參考文檔: 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 961.

3.2. R.2分析程序和驗證信息

應使用QOS-PD糢闆中第2.3.R.2節中顯示嘅錶來匯總第3.2.S.4.2節嘅分析過程同驗證信息, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (B), 3.2.P.5.2同3.2.P.5.3 （相關）.

4.3 文獻參考

適當時，應喺PD嘅一節中包括與API同FPP相關嘅科學文獻.

糢塊 4: 非臨床摘要

此糢塊通常不需要用于多源 (通用) 藥物. 它處理毒性測試，旨在證明產品的穩定性和安全性. 該糢塊包含完整性，以指示非clinical數據嘅適當格式同位置.

請參閱ICH M4S (R 2) 有關糢塊組織嘅其他詳細信息 4 以及關於研究設計和數據內容嘅ICH參考文獻.

4.1 目錄 (糢塊 4)

4.2 學習報告

研究報告應按下列順序提交:

4.2.1 藥理學

4.2.1.1 初級藥理動力學

4.2.1.2 二級藥理動力學

4.2.1.3 安全藥理學

4.2.1.4 藥效藥物相互作用

4.2.2 藥代動力學

4.2.2.1 分析方法和驗證報告 (如果有單獨嘅報告)

4.2.2.2 吸收

4.2.2.3 分配 4.2.2.4 新陳代謝

4 2.2.5 排泄

4.2.2.6 藥用動力藥物相互作用 (非夾層)

4.2.2.7 其他藥用動力學研究

4.2.3 毒物學

4.2.3.1 單劑量毒性 (按物種順序排列, 按路線)

4.2.3.2 重複劑量毒性 (按物種順序排列, 按路線, 按持續時間; 包括支持性毒動力學評估)

4.2.3.3 基因毒性

4.2.3.3.1 體外

4.2.3.3.2 在體內 (撐毒動力學評價)

4.2.3.4 致癌性 (包括支持性毒動力學評估)

4.2.3.4.1 長期研究 (按物種順序排列; 包括喺重複劑量毒性或藥用動力學下不能適當包括嘅範圍查找研究)

4.2.3.4.2 短- 或中期研究 (包括喺重複劑量毒性或藥用動力學下不能適當包括嘅範圍查找研究)

4.2.3.4.3 其他研究

4.2.3.5 生殖發育毒性

4.2.3.5.1 生育和早期胚胎發育

4.2.3.5.2 胚胎胎兒發育

4.2.3.5.3 產前和產後發育, 包括母體功能

4.2.3.5.4 後代嘅研究 (幼年動物) 已劑和/或進一步評估.

4.2.3.6 當地容忍度

4.2.3.7 其他毒性研究 (如果可用)

4.2.3.7.1 抗原

4.2.3.7.2 免疫毒性

4.2.3.7.3 機械學研究 (如果冇包括喺其他地方)

4.2.3.7.4 依存

4.2.3.7.5 代謝產物

4.2.3.7.6 雜質

4.2.3.7.7 其他

4.3 文獻參考

糢塊 5: 臨床摘要

對於多源 (通用) 藥物, 僅糢塊 5.3.1 通常需要生物製藥研究報告. 然而, 包括糢塊嘅所有部分，以便完整性地指示非連續數據嘅適當格式同位置.

ICH E3為臨床研究報告嘅組織提供指導, 其他臨床數據, 以及共同技術文件中嘅引用 (Ctd).

糢塊 5 提供推薦組織，放置臨床研究報告和相關信息，以簡化檔案的編制和審查，並確保完整性. 報告的放置應由研究的主要目標決定. 每個研究報告只應出現喺一個部分. 有多個目標嘅地方, 研究應在各部分交叉引用. 喺冇報告或資料可用于某一節或小節時，應提供"唔適用"或"唔進行研究"等解釋.

請參閱ICH M4E (R 2) 有關糢塊組織嘅其他詳細信息 5 以及有關研究設計和數據內容嘅其他ICH參考文獻.

5.1 目錄 (糢塊 5)

應提供研究報告的內容表.

5.2 臨床研究嘅表格列表

5.3 臨床研究報告

5.3.1 生物製藥研究報告

生物 (八) 研究評估由藥用產品中釋放活性物質嘅速度同程度. 比較學士或生物等價物 (是) 研究可能使用藥劑動力學 (PK), 藥效學 (PD), 臨床或體外溶解端點, 可能係單劑量或多劑量. 当研究嘅主要目的係評估藥物嘅KB時, 但也包括英航信息, 研究報告應喺科提交 5.3.1, 並喺部分中引用 5.3.1.1 和/或 5.3.1.2.

5.3.1.1 生物 (八) 學習報告

本部分嘅學士學位研究應包括

·把藥物物質由固體口服劑量形式嘅釋放和系統可用性與靜脈注射或作為口服液體劑型給予的藥物物質嘅系統可用性進行比較嘅研究

·劑量形式相稱性研究, 和

·食物效應研究.

5.3.1.2 比較生物可用性 (八) 同生物等價物 (是) 學習報告

本節嘅研究比較咗類似藥物產品釋放藥物嘅速度同程度 (例如., 平板電腦到平板電腦, 片劑到膠囊). 比較學士學位或BE研究可能包括比較

·臨床研究中用於支持有效性和待銷藥物產品的藥物產品,

·臨床研究中用於支持療效的藥物產品和穩定批次使用的藥物產品, 和

·來自不同製造商嘅類似藥物產品.

5.3.1.3 體外體內相關性研究報告

提供BA信息嘅體外溶解研究, 包括用于尋求把體外數據與體內相關性相關嘅研究, 應放置在此部分. 用于批次質量控制和/或批次釋放嘅體外溶解測試報告應放在質量部分 (糢塊 3) CTD.

5.3.1.4 人類研究生物分析方法報告

生物製藥研究或體外溶解研究的生物分析和/或分析方法通常應在個別研究報告中提供. 在多個研究中使用方法, 該方法及其驗證應包含喺部分中一次 5.3.1.4 並喺適當嘅個人研究報告中引用.

5.3.2 使用人類生物材料與藥理動力學相關的研究報告

5.3.2.1 血漿蛋白結合研究報告

5.3.2.2 肝代謝與藥物相互作用研究報告

5.3.2.3 使用其他人類生物材料嘅研究報告

5.3.3 人類藥理動力學研究報告

5.3.3.1 健康學科 K 與初始耐受性研究報告

5.3.3.2 患者 8 和初始容忍度研究報告

5.3.3.3 內在因素 CUTE研究報告

5.3.3.4 外在因素 CUTE研究報告

5.3.3.5 人口 CUTE研究報告

5.3.4 人類藥理動力學研究報告

5.3.4.1 健康學科PD同KP/PD研究報告

5.3.4.2 患者PD同KP/PD研究報告

5.3.5 有效性和安全研究報告

5.3.5.1 與聲稱嘅指示相關嘅受控臨床研究研究報告

5.3.5.2 唔受控制嘅臨床研究參考研究報告

5.3.5.3 來自多個研究嘅數據分析報告, 包括任何正式嘅綜合分析, 元分析, 和橋接分析

5.3.5.4 其他臨床研究報告

5.3.6 營銷後經驗報告

對於目前銷售的產品, 總結營銷經驗嘅報告 (包括所有重要嘅安全觀察) 應包括.

5.3.7 病例報告表和個別患者列表 (提交時)

在ICH或WHO臨床研究報告指南中描述為附錄嘅病例報告表同單個患者數據列表，提交時應按與臨床研究報告相同緊嘅順序提交，並透過研究索引.

5.4 文獻參考

引用文檔嘅副本, 包括重要發表的文章, 正式會議紀要, 或應在此處提供其他監管指導或建議. 包括《臨床概覽》中引用嘅所有參考文獻嘅副本, 以及《臨床摘要》或糢塊中提供嘅個別技術報告中引用嘅重要參考文獻嘅副本 5, 佢應提供每個參考文獻嘅一個副本. 此處未包含的參考副本應應立即提供.

附錄 1

關於進行和評估比較解散概況嘅建議

兩個FP嘅解散測量 (例如:. 測試和參考 (比較) 或兩種不同的優勢) 應喺相同嘅測試條件下進行. 至少三個時間點 (零排除) 應包括, 兩個參考嘅時間啲 (比較) and test product being the same. The sampling intervals should be short for a scientifically sound comparison of the profiles (例如:. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) 分鐘). 15分鐘嘅時間啲對於肯定產品是否非常迅速溶解同肯定f₂ 必須計算. For extended release FPPs, the time-points should be set to cover the entire duration of expected release, 例如:. 1, 2, 3, 5 和 8 hours for a 12-hour release and additional test intervals for longer duration of release.

Studies should be performed in at least three media covering the physiological range, including pH 1.2 hydrochloric acid, Ph 4.5 buffer and pH 6.8 buffer. International Pharmacopoeia buffers are recommended; other pharmacopoeia buffers with the same pH and buffer capacity are also accepted. Water may be considered as an additional medium, 特別是当API喺緩衝介質中唔穩定，以至於數據無法使用時.

如果測試和參考 (比較) 產品顯示超過 85% 溶解在 15 分鐘, 配置文件被認為係類似嘅 (無需計算). 否則:

▪應使用定義相似性因子嘅以下方程計算由此產生嘅比較溶解配置文件嘅相似性 (F₂):

F₂ = 50 日誌 {[1+1/n ∑ⁿ_t=1 (R_t-T_t) ²] ^+0.5 × 100}

其中R_t 同T_t 是平均百分比API溶解參考 (比較) 同測試產品, 分別, 在每個時間點. 一個f₂ 價值之間 50 和 100 表明兩個解散配置文件係相似嘅.

▪之後應考慮最多一個時間點 85% 解散參考 (比較) 產品已到達. 在情況下， 85% 由於API嘅溶解性差，無法達成解散, the dissolution should be conducted until an asymptote (plateau) has been reached.

▪ At least 12 units should be used for determination of each profile. Mean dissolution values can be used to estimate the similarity factor, f2. To use mean data, the percentage coefficient of variation at the first time-point should be not more than 20% and at other time-points should be not more than 10%.

▪ When delayed-release products (例如:. enteric coated) are being compared, the recommended conditions are acid medium (Ph 1.2) 適用於 2 hours and buffer pH 6.8 medium.

▪ When comparing extended-release beaded capsules, where different strengths have been achieved solely by means of adjusting the number of beads containing the API, one condition (normally the release condition) will suffice.

▪ Surfactants should be avoided in comparative dissolution testing. 關於API喺任何媒體中不可溶性嘅聲明係唔夠嘅，應提供喺冇表面活性劑嘅情況下嘅配置文件. 應提供表面活性劑選擇和濃度的理由. 表面活性劑嘅濃度應係咁樣嘅，測試嘅歧視性權力唔會受到損害.

引用:

ICH通用技術文檔參考 (http://www.ich.org)

1. ICH M4 – 組織《人類用藥註冊共同技術文件》 (2016)

2. ICH M4E(R 2) – 人類用藥註冊通用技術文件: 療效 (2016)

3. ICH M4Q(R1) – 人類用藥註冊通用技術文件: 質量 (2002)

4. ICH M4S(R 2) – 人類藥品註冊通用技術文件

使用: 安全 (2002)

ICH質素指南

1. ICH Q1A(R 2) – 新藥物質和產品的穩定性測試 (2003)

2. ICH Q1B穩定性測試: 新藥物質和產品的照片穩定性測試 (1996)

3. ICH Q1D – 新藥物質穩定性測試嘅支架和矩阵設計

產品 (2002)

4. ICH Q1E – Evaluation for Stability Data (2003)

5. ICH第2季度(R1) – Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (2005) [combines the previous Q2A and Q2B Guidelines]

6. ICH Q3A(R 2) – Impurities in New Drug Substances (2006)

7. ICH Q3B(R 2) – Impurities in New Drug Products (2206)

8. ICH Q3C(R6) – 雜質: Guideline For Residual Solvents Q3C(2016)

9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [not needed for multisource (通用) 藥物]

10. ICH Q6A – Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (1999)

11. ICH Q6B Specifications: 生物技術/生物的測試程序和驗收標準

產品 (1999) [not needed for multisource (通用) 藥物]

World Health Organization Guidelines

1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, 世界衛生組織, 2002

( 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 902), 附件 9

2. 活性藥物成分和成品的穩定性測試: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva,

世界衛生組織, 2009 (世衛組織技術報告系列, 唔係.. 953), 附件 2. [䋰

2015 按區域分組更新世衛組織會員國嘅穩定狀況]

3. 多來源提交文檔指南 (通用) 成品藥 (Fpp): 質量部分, 在世衛組織藥物製劑規格專家委員會. Forty-third report. Geneva, 世界衛生組織, 2012 (世衛組織技術報告系列, 唔係.. 970), 附件 4

4. 多源 (通用) 藥物: 建立可互換性的註冊要求準則, 在世衛組織藥物製劑規格專家委員會: 第四十九份報告. . 世界衛生組織, 2015 (世衛組織技術報告系列, 唔係.. 992), 附件 7.

5. 關於選擇比較藥物產品進行可互換多來源等價評估的指導意見 (通用) 世衛組織規格專家委員會嘅產品

藥品製劑: 第四十九份報告. 世界衛生組織, (世衛組織技術

報告系列, 唔係.. 992), 附件 8 2015

6. 為從事體內生物等價研究的組織提供指導 (校訂), 在世衛組織藥物製劑規格專家委員會: 第五十份報告.

7. 世衛組織技術報告系列, 唔係.. 996, 附件 9, 2016

世界衛生組織糢闆

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

質量糢闆

1. 質量總體總結 – 產品檔案 (QOS-PD)

2. 質量信息摘要 (奇斯)

生物等價糢闆

1. 生物等價跟蹤信息表 (Btif)

2. 生物仲澤申請表 (巴夫)

3. 參考世衛組織生物可用性和生物等價研究指南以及世衛組織

生物豁免糢闆]

標籤糢闆

1. 患者信息傳單–糢闆

2. 簡要產品特性 (斯姆普克) 糢闆

3. 標籤糢闆

附件A: 產品標籤指南

產品標籤指南同糢闆應基於包裝傳單嘅NAFDAC標籤糢闆指南,

可由NAFDAC網站獲得嘅產品特徵同標籤摘要： https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

糢塊 1.3.1 產品特性摘要 (斯姆普克)

SMPC文檔嘅格式與北美自由貿易協定SMPC糢闆一致. 信息應以英文提供.

參閱北美自由貿易協定

使用纳夫达克斯姆PC糢闆

糢塊 1.3.2 患者信息傳單

PIL嘅格式應與NAFDAC PIL糢闆保持一致. 信息應以英文提供

參考北美自由貿易協定PIL指南

使用纳夫达克PIL糢闆

糢塊 1.3.3 容器標籤 (內部和外部標籤)

主包裝和二級包裝必須把以下信息包含喺清晰易讀嘅包裝中, 可以理解同不可磨滅嘅方式. 信息應以英文提供.

集裝箱標籤應與世衛組織糢闆一致.

參考北美自由貿易協定標籤指南

附件B: 糢闆

請參閱此處搵到嘅NAFDAC糢闆

質量總體摘要–產品檔案 (QOS-PD)

質量信息摘要 (奇斯)

附件C: 申請管理和標準操作程序

已獲得世界衛生組織資格預審嘅藥品, 註冊將透過世衛組織加速註冊合格藥品和疫苗的合作程序進行.

至於其他產品, 包括嗰啲特定或被忽視嘅熱帶疾病, 將需要完整嘅應用程序.

1.4 應用總體政策

每個產品需要單獨嘅應用程序. 為咗澄清嘅目的, 對於喺同一製造地點由同一製造商製造嘅含有相同活性成分同相同強度嘅產品，可提交一份申請, 以相同嘅規格同劑量形式, 但僅在包裝或包裝尺寸上有所不同. 另一方面, 對於含有相同活性成分嘅產品，應單獨提交申請(s) 但不同嘅鹽, 不同嘅強度, 劑型和專有或品牌名稱.

1.4.1 應用類

申請應分為三類 (3)

·新應用

·申請續訂 (即。, 註冊)

·應用變化 ( 即。, 註冊產品嘅 )

1.4.2 新應用

藥品註冊申請一係提交畀國家食品藥品監督管理局，一係抄襲主任註冊監管事務局，授予市場授權. 除了提交的檔案, 申請人應提供:

我. 生產該產品嘅工廠嘅站點主文件. (在糢塊中提交 3)

第二. 對於NCEs同創新產品，應提交藥監計劃. (在糢塊中提交 1.2.8 (普蘇斯).

1.4.3 註冊續期申請

至少應提出續簽登記嘅申請 3 在現有註冊期滿前幾個月，應遵循《市場授權許可證續期指南》。

藥品桎梏

1.4.4 註冊產品變更申請

註冊產品嘅變更申請應按照"NAFDAC"嘅要求進行

變化指南"

1.5 提交申請

產品市場授權登記申請，應當按照核准格式向國家食品藥品監督管理局總幹事提出，並抄送國家食品藥品監督管理局註冊監管司司長。. 用于特定國家/地區嘅營銷授權產品, 申請應發送畀該国嘅NMRA負責人.

1.6 申請費

提交的每份申請均應支付申請費. -應按照核准嘅北美自由貿易協定關稅.

其他國家MRA可能會根據其立法要求向其他國家MR收取費用.

1.8 時間表

完成快速註冊申請 (僅本地製造和優先藥物), 註冊後審批變更和續簽將在 90 收到申請的工作日. 完整嘅新申請將在內部處理 12 收到申請嘅月份. 申請人將被要求提供任何要求嘅其他數據內 6 月.

如果需要額外嘅時間, 必須提交正式請求.

1.9 撤回申請

當申請人未能提交書面答覆查詢內 6 自其發行之日起嘅幾個月, 將被視為申請人已撤回申請，抑或如果查詢已第二次發出番，並且申請人提供唔滿意嘅答覆, 產品將被取消資格，申請將被拒絕. 申請人必須重新申請.

1.10 註冊有效性

藥品註冊有效期為五 (5) 年，除非否則暫停或撤銷NAFDAC, 或由申請人撤回.

1.11 上訴

因任何藥品嘅營銷授權申請而受害嘅任何人，可在兩項範圍內 (2) 決定通知之日起數月, 以書面形式向NAFDAC提出陳述，並提交其他數據以支持上訴.

支持製造商對監管決定提出上訴請求嘅文件已放入糢塊中 1.1.5 CTD.

1.1.5 CTD.

北美自由貿易協定糢闆

質量糢闆

1. 質量總體總結 – 產品檔案 (QOS-PD)

2. 質量信息摘要 (奇斯)

生物等價糢闆

1. 生物等價試驗信息表 (Btif)

2. 生物仲澤申請表 ( 巴夫 )

a. 纳夫达克BCS生物豁免糢闆

B. 纳夫达克額外強度生物豁免糢闆.

標籤糢闆

1. 患者信息傳單 (必)– 模板

2. 簡要產品特性 (斯姆普克) 糢闆

3. 北美自由貿易協定標籤糢闆

管理糢闆

1. CEP嘅訪問權限

2. APIMF嘅訪問權限

[1] 術語"複雜嘅FPP"包括無菌產品, 計量劑量吸入器產品, 乾粉吸入器產品和皮下輸送系統. 徜徉複雜FPPx下嘅其他特定產品包括利托纳维尔/洛皮纳维尔FDC片劑和含有利福匹辛或青黴素嘅FDC.

 

關於 lex arif llp

lex artifex llp 係製造商嘅窗口, 出口商, 同受管制食品和藥品產品的經銷商在尼日利亞尋求許可證, 並尋求進入尼日利亞市場. 我哋係一站式服務 在尼日利亞的法律合規性和盡職調查服務. 我哋透過貿易流程嘅每一步及以後為客戶提供法律指導.

了解更多關於萊克斯阿蒂菲克斯 llp & #8217; 食品 & 藥物 (F&D) 幫助台以及我哋點樣幫助你在尼日利亞註冊您的藥品, 請發送電子郵件: lexartifexllp@lexartifexllp.com; 叫 +234.803.979.5959.