對於醫藥產品在尼日利亞註冊指南

質量準則醫藥產品在尼日利亞註冊

Lex Artifex LLP, 律師事務所在尼日利亞, 公司推出的食品 & 昂貴 (F&d) 服務台協助參與製造的個人和公司, 分配, 出口和管制的食品和藥品的進口以滿足尼日利亞國家局食品和藥品管理控制設置的要求 (“NAFDAC”). 本刊物提供的醫藥產品在尼日利亞註冊的質量方針.

致謝

該機構承認，世界衛生組織的技術支持 (誰), 西非衛生組織 (OUT) 和國際協調會議 (我) 在這個方針的發展.

目的

本文為準備監管意見書的藥品為尼日利亞境內的使用符合廣泛接受的格式，並通過國際理事會的協調過程實現共同要求登記提供指導 (我) 對醫藥產品的註冊供人類使用的監管要求.

特別是, 文檔努力協調機構的監管要求，提交了在西非國家經濟共同體與統一驅動人用藥品由西非衛生組織挂靠登記 (OUT).

因此, 出台這個文件最終將有助於以下;

• 監管意見書醫藥產品通過對產品檔案的組織和格式提供指導準備.

• 通用技術文件的通過， (CTD) 通過 ICH 流程製定並由世界衛生組織在世衛組織資格預審計劃中和西非衛生組織在促進人用醫藥產品註冊監管要求協調中採用的 ​​C2B7

• 在西非國家經濟共同體成員國監管協調的促進;

• 協作和信息藥物之間共享的指導監管機構規定的其他技術和總體要求

• 闡述活性藥物成分的要求 (API) 和製劑成品;

• 利於容易提交和評估;

• 加強獲得優質基本藥物;

• 一個更加透明的監管體系的推廣

縮略語表

艾滋病	獲得性免疫缺陷綜合症
API	活性藥物成分
APIMF	活性藥物成分主文件
.ATC	解剖治療和化學品的分類
MOBILE	質量認證證書由歐洲理事會的質量發出 藥品與保健 (EDQM)
CPP	藥劑製品證明書
CTD	通用技術文件
DMF	藥物主文件
西非國家經濟共同體	經濟共同體西非國家
FPP	製劑成品
GMP	良好生產規範
HIV	人類免疫缺陷病毒
我	國際理事會的技術要求協調 藥品註冊供人類使用
旅店	國際非專有名稱
MA	市場授權
NCE	新化學實體
NMRA	國家藥品監管局
OTC	非處方藥
PIL	病人資料單張
POM	只有處方藥品
藥品說明書	產品特性概要
OUT	西非衛生組織
誰	世界衛生組織

 

尼日利亞藥品註冊申請提交的一般原則

語言

• 產品尋求上市許可申請應以英文提交.

• 如果需要將文檔從原始語言翻譯成英語, 在翻譯的準確性是申請人的責任和翻譯應具有相應資質的專家在原產國進行認證.

數據展示

• 檔案應以電子形式提交，並應遵循CTD格式. 單獨的文件夾應當為不同的模塊和子文件夾的CTD的每個模塊中的不同部分來創建. 該文件應在可搜索的PDF格式與QIS除外，它應該是在MS Word提交.

參考文獻和文本

C2B7 必須遵循檔案任何部分中強制引用的國際標準. 任何參考源的最新版本, 指定必須使用出版年份.

C2B7文獻參考文獻應按照當前版本的《生物醫學期刊投稿統一要求》引用, 醫學期刊編輯國際委員會 (ICMJE).

C2B7 首字母縮略詞和縮寫詞應在每個模塊中首次使用時定義. 在必要時, 尤其是對分析方法, 規範和程序, 參考源的相關部分的副本(小號) 必須包括.

C2B7 文檔中引用的所有內部流程必須經過驗證並引用適當的參考文獻.

為了便於PD的準備, 這些準則被組織按照ICH通用技術文件的結構 - 質量 (M4Q) 指南.

該M4Q的文本 (CTD-Q) 指導方針是在這些指導方針進行了重述逐字 粗體, 稍作修改，以適應NAFDAC術語並包括某些文本，這將是適當的用於藥物產品, 特別是:

一個) E2809C 原料藥 E2809 替換為 E2809C 活性藥物成分 E2809DorE2809CAPIE2809D

b) E2809C藥品E2809替換為E2809C成品藥品E2809DorE2809CFPPE2809D.

C) E2809C應用程序E2809已替換為E2809C產品檔案E2809DorE2809CPDE2809D.

d) E2809C組合產品E2809替換為E2809C固定劑量組合E2809DorE2809CFDCE2809D.

由NAFDAC其他指導其從WHO準則對衍生提交文件的多源 (通用) 完成的產品, 繼 膽大 本文從M4Q轉載 (CTD-Q) 指南 (2), 打印在普通文本，使其容易從ICH文本區分開，並包括提供有關NAFDAC的預期對PD的內容進一步明晰. 這種方法是為了便於文字的準則中的標識和原產地 (即. 從ICH或WHO).

這些準則的內容應該與其他描述的相關資料一併閱讀現有WHO或ICH參考文件和準則. 現有的API和相應的多源產品的質量應該不會遜色於新的API和創新 (比較) FPP的. 因此, 即在本文檔中，並在其他WHO指南引用的ICH指南的原則也同樣適用於現有的API和多源產品.

科學文獻可適當履行一些在這些準則中的信息或參數的要求 (e.g. 的規定認定資格的雜質). 此外, 在某些章節規定的要求可能並不適用於所提出的API或FPP. 在這些情況下, 應提供任一的摘要或完整的參考科學文獻, 或所請求的信息的不適用性應該具有伴隨解釋性說明可以清楚地表明.

指導格式

在世衛組織總體備案指引準則中列出的文件提交了多源的建議 (通用) 完成的產品: 一般格式: 準備在通用技術文件格式產品檔案應遵循PD的格式和表現形式.

可能存在一些情況，其中區段的重複可以被認為是適當. 每當一個部分被重複, 應該通過建立在後面的括號中M4Q一個顯著的標題中明確了部分指的是什麼 (CTD-Q) 指引航向, e.g. 3.2.中華人民共和國藥品物質 (或API) (名稱, 製造商).

對於信息不同情況下的質量模塊中的演示以下是建議中可能遇到的:

• 開放部分 (非專有信息) 每個APIMF應該總是包含在其在PD整體, 作為附件3.2.S.

• 對於包含超過一個的API FPP, 應提供一個API一個完整的“3.2.S”節, 其次是每個其他API的另一個完整的“3.2.S”節.

• 來自多個製造商的 Foran API, 應提供一個完整的“3.2.S”部分的API從一個製造商, 接著又完成“3.2.S”為API從每個其他原料藥生產廠家節.

• 對於具有多個優勢的FPP (e.g. 10, 50, 100 毫克) 一個完整的“3.2.P”部分應提供的信息的小節中提供不同的優勢. 應提供對每個FPP強度PD的一個完整副本.

• 對於具有多個容器封閉系統的 FPP (e.g. 瓶和單位劑量的水泡) 一個完整的“3.2.P”部分應提供的信息對於各小節中提供的不同的顯示.

• 對於多個FPP的 (e.g. 片劑和腸胃外產物) 一個單獨的檔案必須為每個FPP.

• ForanFPP 配有重構稀釋劑(小號) 應提供的FPP一個完整的“3.2.P”節, 隨後在稀釋劑的信息(小號) 在一個單獨的部分“3.2.P”, 作為適當的.

• 對於共起泡FPP一個完整“3.2.P”部分，應提供各產品.

ECTD格式的結構

在CTD中的信息被組織成組織成模塊系列，它們又被結構化文檔中. 通用技術文件和ICH一般問題和解答的M4指導組織提供的目錄文件和指導的定義 (的ToC) 格式化, 的CTD內和用於文件分頁交叉引用, 隔離和部分編號.

桌子 1: 在通用技術文件主要部分的標題 (CTD) 格式

數	標題及主要段落標題
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.一個	模 1: 管理和產品信息 求職信 目錄 (模塊 1 至 5) 應用信息 產品信息 區域摘要 電子審查文件 產品樣本(小號) (如果有在提交時間) 附錄
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	模 2: 通用技術文件 (CTD) 摘要 內容CTD表 (模塊 2 至 5) CTD簡介 質量總體評價 非臨床概述 臨床概述 非臨床筆試和整理表摘要 臨床總結
3.1 3.2 3.3	模 3: 質量 的模塊的目錄 3 數據的身體 參考文獻
4.1 4.2 4.3	模 4: 非臨床研究報告 沒有要求。 的模塊的目錄 4 通用產品 研究報告 參考文獻
5.1 5.2 5.3 5.4	模 5: 臨床研究報告 生物等效性或 的模塊的目錄 5 需要生物豁免 仿製藥適用 所有臨床研究的表格清單 臨床研究報告 參考文獻

模塊 1 (行政和產品信息)

1.0 求職信:

C2B7 求職信應附有提交給監管機構的任何數據. 求職信應明確說明正在提交的內容, 包括參考請求信 (（如果適用）) 與封裝的簡要說明.

C2B7求職信不應包含任何科學信息.

C2B7 任何交叉引用的監管文件均應在求職信中明確說明, 並應包括以下信息:

E280A2應用類型, 指定是否新, 續期或更改;

E280A2NMR申請號 (由NMRA發行);

E280A2 監管授權日期（如果適用）.

E280A2品牌, DCI, 劑量, 介紹, 劑型;

E280A2製造商E28099s名稱

E280A2申請人E28099sname

E280A2提交的樣品數量

樣品蓋信附件B提供: 形式

1.1 應用程序內容表（包括模塊） 1 (模 1-5)

目錄表 (的ToC) 整個監管檔案應放在本節中. 它應該列出模塊中包含的所有文檔 1-5. 每個模塊都包含特定於模塊的 ToC.

1.2 應用信息

1.2.1 申請書

1.2.2 報名表格

1.2.3 公司註冊證書

1.2.4 授權書

1.2.5 經公證的申請人聲明. (申請人應當聲明，提交的資料真實無誤. 在名稱信息, 申請人的位置和簽名, 產品詳情應在公證聲明提供，並且應當註明日期, 由公證人簽署並蓋章)

1.2.6 授權書2F合同製造協議

1.2.7 藥劑製品證明書

1.2.8 良好製造規範證書

1.2.9 製造授權

1.2.10 商標註冊證據

1.2.11 主管藥劑師E28099s年度執業許可證

1.2.12 房屋登記及保留證明書

1.2.13 先前營銷授權的證據 (如果適用)

1.2.14 GMP檢查邀請函

1.2.15 歐洲藥典適用性證書副本 (適用)

1.2.16 對於APIMF訪問的信(小號) (適用)

1.2.17 與進行基於 BCS 的生物利用度研究相關的生物豁免請求

1.2.18 與進行額外強度生物利用度研究有關的生物豁免請求

1.3. 產品信息

1.3.1. 產品特性概要 (藥品說明書)

產品特徵總結的副本 (藥品說明書) 要被放置在該節. 當修正評估的過程中，被請求, 需要修訂版 SmPC 的註釋版本. 註釋應標識所做的所有更改, 無論是在關係到最後一個允許的SmPC或響應監管部門提出的要求.

1.3.2. 標籤 (外 & 內層標籤)

C2B7所有集裝箱標籤, 包括內層和外層標籤, 應在本節中提供.

C2B7這應該包括所有優勢的標籤, 劑型和重建稀釋劑.

C2B7 當審查過程中要求額外修改時, 修訂標籤的註釋版本可能要求, 和應放置在該節.

1.3.3. 藥品說明書 (也稱為患者信息PIL)

C2B7 患者信息傳單副本 (PIL) 要被放置在該節.

1.4. 區域摘要

1.4.1. 生物等效性試驗資料表格 (TIF)

1.4.2. 質量信息摘要 (QIS)

1.5. 電子審查文件

• 鼓勵無論是在搜索的可移植文檔格式的應用電子版本 (PDF). 這種電子文件應保存到CD-ROM. 提交支持藥品監管文檔中的所有電子媒體應放置在本節

1.6. 樣品

C2B7用於商業目的的同一包裝的產品樣品應與申請一起提交. 請注意，模擬式包裝可以用來當最終產品包裝不可用.

模 2: 通用技術文件 (CTD) 摘要

模 2 包括以下 7 部分. 對於多源 (通用) 醫藥產品, 模塊 2.4-2.7 通常不需要.

2.1 內容CTD表 (模塊 2-5)

2.2 CTD簡介

2.3 質量總體評價

2.4 非臨床概述

2.5 臨床概述

2.6 非臨床筆試和整理表摘要

2.7 臨床總結

 

2.1 C內容TD表 (模 2-5)

模塊目錄 2 至 5 應提供.

2.2 CTD簡介

引言應包含的專有名稱, 非專有名稱或原料藥的通用名稱, 公司名, 劑型(小號), 強度(小號), 給藥途徑, 並提出指示(小號). 它應簡要描述模塊的內容 2 至 5 與他們適當的交叉引用.

2.3 質量總體評價

質量總體評價 (QOS) 是遵循範圍和的輪廓摘要

數據的主體在模塊 3. 該QOS包括API部的 (2.3.小號), 一個FPP節 (2.3.P), 附錄 (2.3.一個) 與區域信息 (2.3.[R). 該QOS不應包括信息, 這是尚未包括在模塊數據或理由 3 或在CTD的其他部分.

該QOS-PD模板應按照本節的指導完成.

參見ICH M4Q (R1).

2.3. 藥物 物質

對於包含一種以上的藥物物質的藥物產品, 在模塊2.3.S.1到2.3.S.7的信息應提交每個藥物, 清楚地識別各模塊的標題的物質名稱和製造商.

2.3. S.1基本信息 (名稱, 生產廠家)

包括從模塊3.2.S.1信息

2.3. S.2製造 (名稱, 實際地址, 即, 現場)

包括從模塊3.2.S.2信息

在製造商信息,

E280A2提供名稱, 地址和每個製造商的責任, 包括承包商, 每個建議的生產場地或設施參與製造和測試.

E280A2製造工藝簡述 (包含, 例如, 參照起始材料, 關鍵步驟, 和後處理) 並且導致例程和一致的生產材料的意圖對照(小號) 適當的質量; 這可以被呈現為流程圖.

E280A2A流程圖, 在3.2.S.2.2提供;

E280A2 原料藥生產中使用的來源和起始材料以及生物來源原材料的描述, 如在3.2.S.2.3描述;

E280A2Highlight關鍵工藝中間體, 如在3.2.S.2.4描述;

E280A2過程驗證和2預測的描述, 如在3.2.S.2.5描述.

2.3. S.3表徵 (名稱, 生產廠家)

的結構和異構的證據解釋的總結, 如上述

3.2.S.3.1, 應包括.

在3.2.S.3.2提供的數據以表格總結, 用圖形表示, 在適當情況下應包括.

2.3. 藥物物質的S.4控制 (名稱, 生產廠家)

該規範的理由的小結(小號), 分析方法, 和驗證應包括.

應該被提供在從3.2.S.4.1規範.

該批次的表格總結從3.2.S.4.4分析, 用圖形表示在適當情況下, 應提供.

2.3. S.5參考標準或材料 (名稱, 生產廠家)

從3.2.S.5信息 (表格演示, 在適當情況下) 應包括.

2.3. S.6容器密閉系統 (名稱, 生產廠家)

簡要描述和信息討論, 從3.2.S.6應包括.

2.3. S.7穩定性 (名稱, 生產廠家)

這部分應包括所進行的研究的總結 (條件, 批次, 分析程序) 其結果和結論的簡單討論, 建議的儲存條件, 复測日期或保質期, 相關的, 如上述 3.2. S.7.1.

批准後的穩定協議, 如在3.2.S.7.2描述, 應包括.

穩定性的表格匯總從3.2.S.7.3結果, 用圖形表示在適當情況下, 應提供.

2.3. P製劑成品

2.3. P.1說明和組成藥物產品的 (名稱, 劑型) 應提供從3.2.P.1信息.

應提供從3.2.P.1組成.

2.3. P.2醫藥發展 (名稱, 劑型)

從3.2.P.2的信息和數據的討論應提交.

應提供在臨床試驗中使用的製劑中的組合物和的溶出曲線的呈現的表格總結, 相關的.

2.3. P.3製造 (名稱, 劑型) 從3.2.P.3信息應包括:

E280A2製造商信息.

E280A2 旨在實現常規且一致地生產具有適當質量的產品的製造過程和控制的簡要描述.

E280A2A流程圖, 之規定 3.2. P.3.3.

E280A2過程驗證和2前評估的簡要描述, 如上述 3.2. P.3.5.

2.3. 輔料的控制P.4 (名稱, 劑型)

對輔料的質量小結, 如在3.2.P.4描述, 應包括.

2.3. 藥物產品的P.5控制 (名稱, 劑型)

該規範的理由的小結(小號), 的分析方法和驗證的摘要, 並應提供雜質鑑定.

規格(小號) 從3.2.P.5.1應提供.

該批次的表格總結分析下3.2.P.5.4提供, 用圖形表示在適當情況下應包括.

2.3. 第6頁參考標準或材料 (名稱, 劑型)

從3.2.P.6信息 (表格演示, 在適當情況下) 應包括.

2.3. P.7容器密閉系統 (名稱, 劑型)

在3.2.P.7信息的簡要描述和討論應包括.

2.3. P.8穩定性 (名稱, 劑型)

該研究的摘要進行 (條件, 批次, 分析程序) 和穩定性研究和數據分析的結果和結論的簡單討論應包括. 相對於儲存條件和保質期和結論, （如果適用）, 使用中的貯存條件和保質期應給予.

穩定性的表格匯總從3.2.P.8.3結果, 用圖形表示在適當情況下, 應包括.

批准後的穩定協議, 如在3.2.P.8.2描述, 應提供.

2.3. 附錄

2.3. 區域信息

2.4. 非臨床概述

非臨床概述應提供在模塊的信息的綜合分析整體 4. 一般來說, 非臨床概述不應超過約 30 網頁.

非臨床概述應該按以下順序呈現:

E280A2非臨床測試策略概述

E280A2藥理學

E280A2藥代動力學

E280A2毒理學

E280A2綜合概述和結論

E280A2文獻參考文獻列表

綜合概述和結論應明確界定人類藥物的特性這表現在非臨床研究，並在邏輯到達, 論據充分的結論支持了產品的安全性的預期臨床使用. 以藥理學, 藥代動力學, 和毒理學結果考慮在內, 為安全人用藥品的非臨床發現的意義應該討論 (即, 作為適用於標籤).

我M4S (R2) 模 2.4 為非臨床概述的內容提供指導. 模塊中的非臨床信息 2.4 和模塊 4 通常不需要為多源 (通用) 藥品. 然而，在某些情況下，如改變安全雜質分佈, 安全性評估研究應進行.

2.5 臨床概述

臨床概述旨在在通用技術文件提供了臨床數據的關鍵分析. 臨床概述將一定是指在全面總結臨床應用提供數據, 個別臨床研究報告 (我E3), 和其他有關報告; 但應該主要存在這些數據的結論與啟示, 且不應概括他們.

特別, 臨床摘要應提供在CTD臨床信息的詳細的事實總結, 和臨床概述應該提供這些調查結果的簡要討論和解釋與其他相關信息一起 (例如, 相關的動物數據或產品質量問題，可能有臨床意義).

臨床概述應該按以下順序出現:

目錄

2.5.1 產品開發的基本原理

2.5.2 生物製藥的概述

2.5.3 臨床藥理學概述

2.5.4 功效的概述

2.5.5 安全概述

2.5.6 收益和風險的結論

2.5.7 參考文獻

我M4E (R1) 模 2.5 對於臨床概況的內容提供指導.

中號odule 3: 質量

質量模塊遵循在ICH M4Q概述的結構和說明性的解釋 (R1). 在需要強調的情況下，文本僅從文檔中復制.

3.1 目錄 (模 3)

內容表應該給在模塊每個研究報告的位置 3

3.2. 數據的身體 – 原料藥

以下信息可提交的信息的API適用:

• 選項 1 – API資格預審文件的確認

• 選項 2- 歐洲藥典適用性證書 (MOBILE)

• 選項 3 – 活性藥物成分主文件 (APIMF) 程序

• 選項 4 - 在產品檔案的詳細介紹

對於包含一種以上的藥物物質的藥物產品, 信息應提交每個藥物.

在提及一個CEP做, 申請人必須提供接入的來信CEP持有人. 訪問的信函應在模塊中提供 1.2.16. 也應根據本條適用時提供WHO資格預審的證據.

申請人應清楚在API部分的開頭表示 (在PD，並在QOS-PD) 如何為每個API生產商的API的信息被提交. 申請人提交或FPP製造商的API的信息應包括以下根據所使用的選項.

選項 1: API資格預審文件的確認.

應在模塊提供的API資格預審文件的確認的完整副本 1, 與在FPP製造商或申請人的名稱正確填寫了授權盒一起.

申請人應在檔案中提供以下信息, 與數據總結了QOS-PD.

– 3.2. S.1.3一般性質 - 即不是由API製造商的規格控制上的任何額外的應用物理化學和其他相關API特性的討論, e.g. 溶解度和多晶型根據本節中的指導.

– 3.2. S.2 - 如果FPP的無菌性與完全驗證數據基於所述API的無菌製造然後在滅菌過程數據一起應提供.

– 3.2. 結構等特點S.3.1闡釋 - 研究，以確定多晶型和粒度分佈, 適用, 根據本節中的指導.

– 3.2.S.4.1 規範 E28093FPP 製造商的規範，包括 API 製造商 E28099 規範的所有測試和限制以及不受 API 製造商控制的任何附加測試和驗收標準 E28099 規範，例如多晶型物和 2 對於顆粒尺寸分佈.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3分析方法和驗證 - 除了那些在API生產商的說明使用的FPP製造商的任何方法.

– 3.2. S.4.4批次分析 - 從至少中試規模的兩批結果, 證明遵守FPP製造商的API規範.

– 3.2. S.5參考標準或材料 - 對FPP製造商的參考標準信息.

– 3.2.S.7 穩定性 E28093 數據支持測試週期（建議的重新測試週期較長，或者建議的儲存條件高於預審 API 的溫度或濕度）.

■選項 2: 歐洲藥典的適用性證書 (MOBILE)

在CEP的完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1. 對於CEP訪問的聲明應由誰指CEP代表FPP製造商或申請人藥品程控世界衛生組織資格預審的CEP持有人妥為填寫.

此外, 書面承諾應包括申請人將通知NAFDAC事件的CEP被撤回. 還應當由申請人承認，CEP的撤出將需要的API數據要求額外的考慮，支持PD. 該書面承諾應陪同CEP的模塊複製 1.

連同CEP, 申請人應在檔案中提供以下信息, 與數據總結了QOS-PD.

• 3.2. S.1.3一般性質 - 對任何附加適用理化討論，不由的CEP和歐洲藥典控制的API的其他相關特性. 專著, e.g. 溶解度和多晶型根據本節中的指導.

• 3.2. 結構等特點S.3.1闡釋 - 研究，以確定多晶型 (除非該CEP指定一個多晶型形式) 和顆粒尺寸分佈, 適用, 根據本節中的指導.

• 3.2. S.4.1規範 - 的FPP製造商的規格，包括所有的測試和CEP和歐洲藥典的限制. 專著和未在CEP和歐洲藥典控制的任何附加的測試和驗收標準. 專著, 如多晶型物和/或顆粒尺寸分佈.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3分析方法和驗證 - 在除了那些在CEP和歐洲藥典所用的FPP製造商的任何方法. 專著.

• 3.2. S.4.4批次分析 - 從至少中試規模的兩批結果, 證明遵守FPP製造商的API規範.

• 3.2. S.5參考標準或材料 - 對FPP製造商的參考標準信息.

• 3.2.S.6 容器封閉系統 E28093 規範，包括主要包裝組件的描述和標識，除非 CEP 指定了容器封閉系統並且申請人聲明打算使用相同的容器封閉系統.

• 3.2.S.7穩定性 - 除非該CEP指定再試驗期即由申請人提出的相同或比其更長, 和儲存條件是相同的或在較高的溫度和濕度比由本申請人提出.

在無菌原料藥的情況下，, 關於包括驗證數據的API的滅菌過程數據應被包括在PD.

選項 3: 活性藥物成分主文件 (APIMF) 程序

化學的全部細節, 製造工藝, 製造和工藝驗證的API中的質量控制可能由API生產商提交作為APIMF

在這種情況下，, 開放部分 (非專有信息) 需要被包含在其中整體PD作為附件3.2.S. 此外, 申請人或FPP製造商應根據提供，除非在各部分另有說明的指導完成在PD和QOS-PD以下各節中充分:

一般信息S.1.1-S.1.3

製造S.2

生產廠家(小號) S.2.1

製造過程和過程控制的描述 S.2.2

關鍵步驟和中間體的控制 S.2.4 結構和其他特性的說明 S.3.1

雜質S.3.2

該API S.4.1-第4.5節的控制

參考標準或材料S.5

容器密閉系統中六

穩定性S.7.1-S.7.3

這是申請人的責任，以確保完全APIMF (即. 這兩個申請人的公開部分和API製造商的部分限制) 直接由API製造商和申請人有權訪問在APIMF關於API的當前製造的相關信息提供給NAFDAC.

應在PD模塊提供接入的信件的副本 1. APIMF持有人可使用為準備公開的有關章節選項“，在PD的全部細節”，限制他們的APIMFs的部分指導.

還應提到在世界衛生組織技術報告系列的APIMF準則作出, 沒有. 948, 附件 4 (4).

選項 4: 在PD的全部細節

在3.2.S活性藥物成分的部分信息, 包括化學的全部細節, 製造工藝, 製造和工藝驗證的API中的質量控制, 應在PD提交在這些準則的後續部分概述. 該QOS-PD應根據部分完成 3.1 這些指南.

3.2. S.1一般信息 (名稱, 生產廠家)

3.2. S.1.1 命名法 (名稱, 生產廠家)

應提供原料藥的命名信息. 例如:

E280A2推薦國際非專有名稱 (旅店);

E280A2藥典名稱相關;

E280A2化學名稱(小號);

E280A2公司或實驗室代碼;

E280A2其他非專有名稱(小號), 例如, 國家名稱, 美國採用的名稱 (USAN), 日本接受的名稱 (JAN); 英國批准名稱 (BAN), 和化學文摘社 (CAS) 登記號.

列出的化學名稱應與那些出現在科學文獻和那些出現在產品標籤信息一致 (e.g. 在產品特性概要 (藥品說明書) 和包裝說明書, 也被稱為患者信息傳單 (PIL)).

其中幾個名字存在應當註明的首選名稱.

3.2. S.1.2結構 (名稱, 生產廠家)

結構式, 包括相對和絕對立體化學, 分子式, 並應提供的相對分子質量.

這些信息應符合在部分中提供 3.2. S.1.1. 現有的鹽的游離鹼或酸的分子質量的API也應提供.

3.2. S.1.3一般性質 (名稱, 生產廠家)

結構, 分子式, 分子量和結構式被指定. 手性中心，如果任何標識.

這些信息可以在發展中規範使用, 在制定的FPP和測試用於釋放和穩定的目的.

API的物理和化學性質應討論, 包括物理描述, 在普通溶劑中的溶解度 (e.g. 水, 醇, 二氯甲烷和丙酮), 定量水相pH溶解度特徵 (e.g. pH值1.2-6.8, 劑量/體積溶解度), 多態性, pH值和pKa值, 紫外線 (UV) 吸收最大值和摩爾吸光係數, 熔點, 折射率 (用於液體), 吸濕性和分配係數 (看到表中QOS-PD). 此列表並非意圖是窮盡性的，但提供的指示，以可列入的信息的類型.

一些最相關的屬性來考慮的API的更詳細討論.

物理描述

物理描述應包括外觀, 顏色和物理狀態. 固體形式應該被識別為晶體或無定形 (見3.2.S.3.1對API的固體形式的進一步信息).

溶解度和定量水相pH溶解度特徵

下面應提供所有選項為提交API數據.

在許多普通溶劑中的溶解度應提供 (e.g. 在水里, 醇, 二氯甲烷和丙酮).

在生理pH範圍內的溶解度 (pH值1.2-6.8) 在若干緩衝介質應以mg / ml的被提供. 如果該信息不容易獲得 (e.g. 從參考文獻), 它應該在公司內部產生.

對於固體口服劑型, 作為根據公式確定應該提供的劑量/體積溶解度:

最大劑量強度 (毫克)

劑量 2F 溶解度 體積 3D

藥物最低濃度 (毫克/毫升) *

* 對應於在生理pH範圍內所確定的最低溶解度 (pH值1.2-6.8) 和溫度 (37 ± 0.5 C).

根據生物藥劑學分類系統 (BCS), 極易溶於 (或高度水溶性) API是那些具有的劑量/溶解度體積≤ 250 毫升.

例如, 化合物A具有如在其最低的溶解度 37 ±0.5°C, 1.0 毫克/毫升，在pH 6.8 並可用 100 毫克, 200 mg和 400 毫克優勢. 此API將不被視為一個BCS高度可溶的API作為其劑量/溶解度體積大於 250 毫升 (400 毫克/ 1.0毫克/毫升= 400 毫升).

多態性

作為推薦ICH的CTD-Q問題和答案/定位問題文件 (5) 下面的列表說明在何處的具體數據應設在PD:

■多晶型(小號) 本擬議的API中應部分中列出 3.2. S.1.3.

■製造工藝和過程控制的說明 (3.2.S.2.2) 應該指示哪個多晶型物製造, 相關的.

■進行識別API的潛在的多晶形的參考文獻或研究, 包括研究成果, 應部分被提供 3.2. S.3.1.

■如果多晶型形式是要定義或限制 (e.g. 對於不是BCS高度可溶性和/或在多態性已被確定為一個問題的API), 詳細信息應包括在

3.2.S.4.1- 3.2. 第4.5節.

附加信息包含在這些準則的相關章節.

粒度分佈

作為推薦ICH的CTD-Q問題和答案/定位問題文件 (5), 執行以確定API的粒度分佈的研究應在部分3.2.S.3.1被提供 (請參閱有關其他信息，這些準則本節).

從文獻資料

支持性的數據和從具體的研究或公開的文獻的結果可以包括在或附連到該部.

參見ICH指南: Q6A和Q6B

3.2. S.2製造 (名稱, 生產廠家)

3.2. S.2.1生產商(小號) (名稱, 生產廠家)

名字, 地址, 每個製造商的責任, 包括承包商, 並應提供參與製造和測試每個提議的生產場地或設施.

參與生產設施, 打包, 標籤, 該API的測試和儲存應列出. 如果某些公司只負責具體步驟 (e.g. API的銑削) 這應該被明確指出.

製造商或企業名單應指定生產或製造現場的實際地址(小號) 參與 (包括塊(小號) 和單位(小號)), 而不是行政辦公室. 電話號碼(小號), 傳真號碼(小號) 和E-mail地址 (這是) 應提供.

有效的生產許可，應提供生產原料藥的. 如果可供使用的話, 符合GMP的證書應在PD中模塊提供 1.

3.2. 製造工藝和工藝控制的S.2.2描述 (名稱, 生產廠家)

該API製造過程的描述代表本申請人的用於API的製造承諾. 應提供充分地描述製造過程和工藝控制. 例如:

合成工藝流程圖(這是) 應提供，其包括分子式, 權重, 產量範圍, 起始原料的化學結構, 中間體, 試劑和API反射立體化學, 並識別操作條件和溶劑.

應提交製造過程的後續程序說明. 敘述應包括, 例如, 原材料供應, 溶劑, 催化劑和試劑反映了工業生產的代表一批規模, 的關鍵步驟，, 過程控制, 設備和操作條件 (e.g. 溫度, 壓力, pH值, 和時間).

應使用與主要流程相同的詳細程度來解釋和描述替代流程. 後處理步驟，應查明並合理. 支持此理由的任何數據均應參考 3.2.S.2.5 中的文件.

凡APIMF程序是用, 交叉參考APIMF的受限制的部分可以被指示為機密信息. 在這種情況下, 如果詳細信息處於限制部分呈現, 用於PD的這一部分要提供的信息包括流程圖 (包括分子結構和所有的試劑和溶劑) 和製造過程的簡要概述, 特別強調的最後步驟, 包括純化過程. 然而, 對無菌原料藥, 在滅菌過程中充分驗證數據應在打開部分被提供 (在情況下，有最終產品的進一步殺菌).

以下要求適用於第四個選項提交API信息, 其中，在檔案中提供的全部細節.

正如在ICH Q7和世衛組織技術報告系列討論, 沒有. 957, 附件 2, 在該API起始材料被引入到製造過程中的點為GMP要求的應用程序的起點. 本身需要的API原料來提出，其選擇由製造商充分理由，並由評審接受的了. 該API原料應提出考慮到分子的複雜性, 該API原料的接近最終API, 放置在API起始原料的API原料作為商業化學和質量控制的可用性. 該論證應在檔案文件，並有NAFDAC GMP檢查員在審核時可用.

在的情況下的API起始材料是一個複雜的分子，並且只從最終API最小數量的合成步驟的, 進一步的分子稱為用於合成的起始材料應提出並其選擇由本申請人有理由. 用於合成的起始材料限定用於在應用程序中描述的API在製造過程的起點. 申請人應提出並證明這些物質應被視為起始原料合成 (見進一步引導部分3.2.S.2.3). 在通過發酵獲得的前體到API的情況下, 或者是植物或動物來源的, 這樣的分子可被認為是API的起始材料的複雜性無關的.

的一步合成可以在特殊情況下被接受, 例如, 其中API起始材料由CEP覆蓋, 或其中起始原料的API是藥品編程的WHO資格預審內通過APIMF或API預認證程序接受的API, 或當API的結構非常簡單，單步合成可以是合理的, e.g. 乙胺丁醇或ethionamide藥物.

除了在製造過程的詳細描述按照ICH M4Q, 材料回收, 如果有的話, 應詳細與其中它們被引入到過程中的步驟進行說明. 恢復操作應適當控制，使得雜質含量不隨時間增加. 對於溶劑的回收, 任何處理，以改善應說明的回收的溶劑的質量. 關於濾液回收 (母液) 以獲得第二作物, 信息應提供的材料可以回收母液和最大次數的最大保留時間. 應提供雜質含量數據來證明濾液回收.

在有多個生產基地正在使用一個API生產商, 應提供以表格形式的完整列表，在每個站點的比較過程，並強調任何差異.

在生產中使用的所有溶劑 (包括純化和/或結晶步驟(小號)) 應明確. 在最後的步驟中使用的溶劑應是高純度的. 不建議在純化和/或結晶的最後步驟中回收的溶劑的使用; 然而, 它們的使用可以對回收溶劑符合相應標準，在ICH Q7概述足夠的數據表明的表現是合理的.

其中多晶型或無定形的形式已經確定, 從合成得到的形式應說明.

當粒徑被認為是一個關鍵屬性 (詳見3.2.S.3.1) 粒度降低方法(小號) (e.g. 銑削或微粉化) 應加以說明.

理由應提供使用替代的製造工藝. 替代方法應與相同詳細程度作為主要過程進行說明. 應當證明，通過替代方法得到的批次具有相同的雜質分佈由主工序所獲得. 如果所獲得的雜質分佈是不同的，應該根據下S.3.2描述的要求來證明是可接受的.

可以接受的是提供關於試規模製造信息, 只要它是代表的生產規模和放大立即根據的NAFDAC變化指南的要求報告給NAFDAC.

3.2. 材料S.2.3控制 (名稱, 生產廠家)

在API的製造中使用的材料 (e.g. 原料, 原料, 溶劑, 試劑, 催化劑) 應列出查明在該方法中使用的每種材料. 應提供質量和這些材料的控制信息. 應提供資料證明材料符合相應達到預定可使用標準, 作為適當的 (詳細

3.2.A2). 凡APIMF程序是用, 交叉參考APIMF的受限制的部分被認為是足夠了本節.

以下要求適用於第四個選項提交API信息, 其中，在檔案中提供的全部細節.

該API原料應充分的特點，並提出合理和適當的規範, 包含, 最低限度, 控制身份, 化驗, 雜質含量和材料的任何其他關鍵屬性. 為每個API的起始材料, 名稱和生產基地的地址(小號) 製造商(小號) 應該指出. 應提供對每個製造商提供的API的起始原料的製備的簡要說明, 包括溶劑, 催化劑和試劑. 規格單套應被提議適用於材料來自所有來源的原料. 任何未來的API原料製造商改變, 準備或規範的模式應該被通知.

如第3.2.S.2指示有場合為合成的起始材料也可以根據需要被限定. 一般來說, 在PD描述的用於合成的原材料應:

一個) 最終 API 中間體之前的一個或多個合成步驟的合成前體. 酸, 基地, 鹽, 酯和該API的類似衍生物, 以及單一對映體API的種族伴侶, 不被認為是最後的中間體;

b) 比韋爾表徵, 與它的結構分離和純化的物質完全闡明，包括其立體化學 (當適用);

C) 具有明確的規格，其中包括一個或多個特定的身份測試以及測定和指定的測試和限制, 不明確的，總雜質;

d) 作為重要的結構片段併入 API 的結構中.

在合成中使用的規格為材料的副本, 萃取, 應在PD提供分離和純化步驟, 包括原料, 試劑, 溶劑, 催化劑和回收物料. 應當提供確認該規範適用於在每個生產現場使用的材料. 應該提供用於合成的起始原料的分析證書. 應在QOS-PD被提供的起始原料中的信息的摘要.

的合成到最終API的起始原料的雜質的結轉應考慮和討論.

應提供認證的信確認API和用於製造API的起始原料和試劑是不含動物海綿狀腦病的發射劑的風險.

當可用CEP證明符合對傳染性海綿狀腦病的建議 (TSE) 應提供. 在CEP的完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1.

參考文件: 我Q6A.

3.2. 的關鍵步驟和中間體S.2.4控制 (名稱, 生產廠家)

關鍵步驟: 試驗及驗收標準 (與理由包括實驗數據) 在製造過程的3.2.S.2.2識別關鍵步驟進行，以確保所述過程控制應該提供.

中間體: 應提供對質量和過程中分離的中間體的控制信息.

凡APIMF程序是用, 交叉參考APIMF的受限制的部分被認為足以使PD的這一部分, 用的信息外，這也是相關申請.

以下要求適用於那些在檔案中提供了詳盡的資料提交API信息的第四選項.

關鍵步驟應該確定. 這些可以包括: 其中顯著除去雜質或引入步驟; 步驟中引入一個基本分子結構元件，例如在主要的化學轉化的手性中心或所得; 具有上的固態特性和API的均勻性產生影響可能相關於固體劑型的步驟.

用於分離中間體規格應提供並應包括身份測試和驗收標準, 純度和測定, 適用.

參考文件: 我Q6A.

3.2. S.2.5工藝驗證和/或評估 (名稱, 生產廠家)

用於無菌處理和滅菌過程驗證和/或評估研究應包括.

凡APIMF程序是用, 交叉參考APIMF的受限制的部分被認為足以使PD的這一部分.

以下要求適用於那些在檔案中提供了詳盡的資料提交API信息的第四選項.

預計對所有API的製造工藝控制不當. 如果API被無菌製備應無菌處理和/或消毒方法來提供的完整描述. 還應當提供用於維持API的儲存和運輸期間不育的控件的說明. 替代工藝應是合理的和所描述 (見3.2.S.2.2指導具體的預期水平).

3.2. S.2.6生產工藝開發 (名稱, 生產廠家)

的描述和討論應以生產比較生物利用度或生物豁免中使用的API的製造過程和/或製造場所進行的顯著變化來提供, 放大, 飛行員, 和, 如果可供使用的話, 生產規模批次.

應參考章節中提供的 API 數據 3.2. S.4.4.

凡APIMF程序是用, 交叉參考APIMF的受限制的部分被認為足以使PD的這一部分.

3.2. S.3表徵 (名稱, 生產廠家)

3.2. 結構和其它特性的S.3.1闡釋 (名稱, 生產廠家) 基於結構的確認, e.g. 合成路線和光譜分析應提供. 如對異性的潛在信息, 立體的識別, 或形成多晶型的可能性也應包括在內.

結構的闡明

該PD應該包括質量保證 (QA) 光譜的核證副本, 峰分配，並從研究的數據的詳細解釋進行澄清和/或確認的API的結構. 該QOS-PD應包括進行的研究的列表，並從研究的結論 (e.g. 結果是否支持該建議的結構).

對於未在官方認可的藥典中描述的API, 進行的研究，以闡明和/或證實其化學結構一般包括元素分析, 紅外線 (與), 紫外線 (UV), 核磁共振 (NMR) 和質譜 (女士) 學習. 其他測試可能包括X射線粉末衍射 (XRPD) 和差示掃描量熱 (DSC).

對於在官方認可的藥典中描述的API其通常足以提供API的IR光譜的副本從各製造商建議的(小號) 與之同時官方認可的藥典參考標準運行. 見3.2.S.5上可接受的參考標準或材料的信息.

異構/立體

當API是手性, 應是否特定立體異構體指定或立體異構體的混合物都在比較生物研究已經使用, 和信息應被給定為到API的立體異構體是在FPP中使用.

凡立體異構的可能性存在, 的討論應當被包括在可能的異構體，可能導致從製造過程和以下步驟，其中引入手性. 該API是，在比較產品的API的異構體組合物的相同的應建立. 應該被提供在異構體混合物或單一對映體的物理和化學特性的信息, 作為適當的. API規範應包括一個測試，以確保同分異構體的身份和純度.

在異構體混合物的異構體的互變的電勢, 或單一對映體的外消旋化應討論.

當API的單一對映體，其特徵為非藥典的API, 應提供非對稱中心的絕對構型的明確證據, 如由單晶X-射線測定.

如果, 基於API的結構, 沒有對立體異構潛在, 它足以包括這種效果的陳述.

多態性

許多API可以在不同的物理形式存在於固態. 多態性的特徵在於作為API的存在，作為具有在晶格中不同的佈置和/或分子的構象的兩個或多個晶相的能力. 無定形固體的組成分子的無序安排和不具有可區別的晶格. 溶劑化物是含有化學計量或非化學計量的量的溶劑的晶體形式. 如果摻入的溶劑是水的溶劑化物也通常被稱為水合物.

相同的化學化合物的多晶型形式在內部固態結構不同，並, 因此, 可以具有不同的化學和物理性質, 包括包裝, 熱力學, 光譜, 動能, 界面和機械性能. 這些特性可以對API的加工有直接影響, 醫藥產品製造和產品的質量和性能, 包括穩定性, 溶出度和生物利用度. 多晶型的意外出現或消失，可能導致嚴重後果的藥品.

打算註冊產品與NAFDAC和原料藥生產廠家的申請人預計將有大約使用和/或生產的原料藥的多態性足夠的知識. 多態信息可以來自科學文獻, 專利, 簡編或其他引用，以確定是否多態性是一個問題, e.g. 對於未BCS高度可溶的API. 在沒有公佈的數據的適用於不BSC高度可溶的API, 多晶型篩選將是必要的，以確定該API可以以多於一種晶體的形式存在. 多晶型篩選通過結晶研究使用不同的溶劑和條件通常實現.

許多方法可用於表徵一個API的多晶型形式. 通過單晶X射線衍射的非等效結構的示範目前被認為是多態性的確切的證據. XRPD還可以用來提供多態性的明確證據. 其他方法, 包括顯微鏡, 熱分析 (e.g. DSC, 熱重分析和熱台顯微術) 和光譜 (e.g. 與, 拉曼, 和固態核磁共振 (SSNMR)) 對於多晶型進一步鑑定有幫助. 當多態性是一個問題, 的API的申請人或製造商應證明一種合適的方法, 能夠區分不同的多晶型物的, 是提供給他們.

決策樹 4 ICH的可用於Q6A其中篩選是必要的和 4(2) 可用於調查，如果不同的多晶型有可能影響性能的不同特性, 生物利用度和所述FPP和穩定性來決定是否一個優選的多晶型物應在釋放進行監測和對API的存儲. 那裡是一個首選的多晶型, 驗收標準應納入API規範，以確保該商業材料的多晶型等價並且在比較生物利用度或生物豁免研究中使用的API批次. 應當提供由上述方法在比較生物利用度或生物豁免研究中使用的API批次的多態表徵. 用於控制多晶型物的方法應該被證明是特異於優選的形式.

多態性還可以包括溶劑化或水化產物 (也被稱為多晶型物的偽). 如果API在溶劑化形式使用, 應提供以下資料:

■規格在3.2.S.2.4無溶劑API, 如果該化合物是合成前體; ■規格為溶劑化API包括重量比API與溶劑適當的限制 (用數據，以支持所提出的限制); ■該方法的描述用於製備所述溶劑化物 3.2. S.2.2.

粒度分佈

對於不屬於BCS高度可溶性所含固體的FPP的API, 或含有未溶解的API液體的FPP, 該材料的粒度分佈可具有和/或在FPP的體內行為在體外的效果. 粒度分佈，也可以在劑型性能很重要 (e.g. 交付吸入產品), 實現的含量均勻度在低劑量片劑 (e.g. 2 mg以下), 在眼用製劑和懸浮液的穩定性所需的光滑.

如果粒度分佈是重要的參數 (e.g. 如在上述情況下), 從API的幾個批次的調查結果應提供, 包括批號的表徵 (這是) 在比較生物利用度或生物豁免研究使用. API規格應包括的顆粒尺寸分佈的控制，以確保與該批次的材料的一致性 (這是) 在比較生物利用度和生物豁免研究使用 (e.g. 對於D10的限制, D50和D90). 該標準應建立統計, 根據測試結果，從前面提到的研究標準偏差. 下面的示例被提供用於說明的目的，作為粒度分佈的限制可能驗收標準:

E296AAd10不超過 (NMT) 10% 總體積小於X微米;

E296AAd50XXC2B5mE28093XXXC2B5m;

E296AAD90不小於 (NLT) 90% 總體積小於XXXX微米的.

上的顆粒尺寸分佈的其他控件可以被認為是可接受, 如果科學合理.

參考文件: 我Q6A.

3.2. S.3.2雜質 (名稱, 生產廠家)

應提供雜質信息.

為控制雜質的原則詳情 (e.g. 報告, 識別和鑑定) 在ICH Q3A概述, Q3B和Q3C雜質指南 (10-12). 附加信息詳細闡述了某些在ICH指南所討論的元素的概述如下.

無論藥典標準是否要求, 討論應該從合成所產生的潛在的和實際的雜質提供, 製造或API的降解. 這應包括原料, 副產品, 中間體, 手性雜質和降解產物，並應包括化學名稱, 結構和雜質來源. 藥典的API的討論不應局限於API專著中規定的雜質.

在QOS-PD模板表不應被用來概括在APIrelated和工藝相關的雜質的信息. 在QOSPD, 在“原產地”一詞指的雜質是如何以及在何處介紹 (e.g. “從步合成中間 4 合成的“或”的副產物，由於從步驟重排的潛在 6 合成“的). 還應該指出，如果雜質是API的代謝產物.

報告的ICH閾值, 鑑定 (用於設置單獨的未知雜質限度) 和資格的潛在風險的基礎上的雜質確定, e.g. 通過每日最大劑量 (MDD) API的. 對於具有不同的MDD值多種劑型可用的API和優勢, 當務之急是對於每個呈現的閾值和對應的控制來考慮，以確保由雜質造成的風險已經解決. 這通常是通過使用最高潛在每天MDD實現, 而不是維持劑量. 對於非腸道產品的API的最大小時劑量也應包括在內.

應當承認，半合成來源的API不落的ICH雜質準則的範圍內. 然而, 根據API的性質和化學改性步驟的程度, 關於雜質的控制原則 (e.g. 報告, 識別和鑑定) 可以擴展到適用於半合成來源的API. 作為一個說明性實例, 的API，其前體分子是從發酵過程中或植物或動物來源的天然產物衍生, 已隨後經歷了幾次的化學修飾反應, 一般會下降的ICH雜質準則的範圍內, 而一個API，其唯一的化學步驟是從發酵產物鹽的形成通常不會. 據了解，有一定的自由度，這些類型的API.

雜質鑑定

它是由API可從各種來源獲得，因此可以包含專著的開發過程中不被認為是雜質的藥典認可. 此外, 在生產或源的改變可能會引起未充分由官方概略專著控制另外的雜質. 結果是, 每個PD獨立地評估，以考慮了可以從提議的路線產生的潛在雜質(小號) 合成. 出於這些原因，限制了非物質文化遺產的不明雜質 (e.g. NMT 0.10% 要么 1.0 每天攝入毫克 (以較低者為準) 用於具有MDD≤的API 2 克/天) 一般建議, 而不是不明雜質可能出現在官方概略專著一般限制, 這可能比適用ICH限值.

雜質資格

ICH的雜質指導原則應諮詢有關選項的雜質資格. 在官方認可的藥典的鑑定雜質指定的限制通常被認為是合格的. 以下是在現有的API雜質資格的附加選項:

用於本現有API中的雜質的限制可以通過比較測試的結果為現有的API中發現與那些在使用同樣的創新者產品觀察到的驗證雜質被接受, 穩定性指示分析方法 (e.g. 比較 (高效液相色譜 (HPLC) 學習). 如果創新產品樣品不可用, 雜質分佈也可以相比於不同預認證FPP與施用和相似的特性相同的路由 (e.g. 平板電腦與膠囊). 建議在研究中的可比樣品進行 (e.g. 年紀相仿的樣本) 以獲得的雜質分佈進行有意義的比較.

從研究中產生的雜質水平下加速或強調創新的貯存條件或預認證FPP不被認為是可接受的/合格.

如果現有的API中的雜質的量反映了創新者或預認證FPP觀察到的水平存在於現有的API在指定的雜質被認為是合格.

依據用於設置驗收標準

應該提供用於設置所述雜質的驗收標準為基礎. 這是通過考慮API相關雜質的鑑別和資質門檻成立 (e.g. 原料, 副產品, 中間體, 手性雜質或降解產物) 和過程相關的雜質的濃度範圍 (e.g. 殘留溶劑) 根據適用的ICH指南 (e.g. Q3A, Q3C).

合格水平應被視為最大允許限制. 然而, 其比實際的製造過程能力相當寬範圍通常洩氣. 為此原因, 驗收標準也被設定考慮到雜質在從各製造商的API幾個批次中發現的實際水平, 包括用於比較的生物利用度或生物豁免研究發現批次的水平. 在報告的定量測試結果, 實際數值結果應提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”. 在大量批料的已經測試的情況下是可以接受的總結了一系列的分析結果所測試的所有批次的結果.

如果被確定在官方概略專著指定雜質不被建議的日常內部分析過程控制, 應提供從常規分析將其排除在外的理由 (e.g. “雜質d, E和F在國際藥典所列 (Ph.Int。) 專著不是製造商X使用從合成的建議路線的潛在雜質“). 如果無法提供可接受的理由，應當表明，常規的內部方法能夠在可接受的水平分離和檢測在官方概略專著中指定的雜質的 (e.g. 0.10%). 如果不能進行這樣的示範, 一次性研究應當進行施加藥典方法最近幾批以證明不存在的在藥典中列出的雜質.

我II類溶劑(小號) 之前使用的製造過程的最後步驟可以從API規格常規控制被免除如果提供合適的理由. 結果證明提交小於 10% 的ICH Q3C極限 (我的選擇) 所述溶劑的(小號) 在三個連續的生產規模的批次或API或合適中間體的六個連續中試規模的批次將被認為是可接受的理由. 在該方法中使用的最後一個步驟的溶劑應始終常規控制最終API中.

有關上可接受的殘留溶劑限值的指導請參見ICH Q3C. 三甲胺殘留極限 (茶) 或者是 320 PPM ICH Q3C選項的基礎上，我還是 3.2 允許每日暴露的基礎上毫克/天 (PDE).

不存在已知, 建立高毒雜質 (遺傳毒性) 在該方法中使用或形成為副產品應該討論並在合適的限度應該被提出. 這些限制應適當參考現有指導是合理的 (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) 或美國FDA行業指南. 在原料藥和產品的遺傳毒性和致癌性雜質, 推薦方案) 或者通過同行評審期刊提供了實驗的安全數據或公佈的數據.

在製造過程中使用，並確定為是存在於API的批次的金屬催化劑殘留物是在規格要被控制. 此要求並不適用於屬於藥用物質的故意成分的金屬 (如鹽的抗衡離子) 被用作在FPP的藥物賦形劑或金屬 (e.g. 氧化鐵顏料). 上的金屬催化劑或金屬試劑殘基的規格界限的方針 (EMEA / GMP / SWP /2000分之4446) 或任何等同方法可以用來解決這個問題. 要求通常並不適用於由GMP更適當地解決外來金屬污染物, 良好的銷售實踐 (GDP) 或任何其他相關的質量規定，如在覆蓋金屬污染公認藥典專著從製造設備和環境始發重金屬測試.

參考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. API的S.4控制 (名稱, 生產廠家)

3.2. S.4.1規格 (名稱, 生產廠家)

應提供的API規範.

正如在ICH的指南Q6A定義 (6), 說明的是:

''的測試列表, 到分析程序和適當的驗收標準的引用, 其是數值限制, 範圍, 或為測試的其它標準描述. 它建立了一套標準，其API或FPP應符合被認為其預期使用是可接受的. “一致性規範”意味著API和/或FPP, 當根據所列出的分析方法進行測試, 將滿足所列出的驗收標準. 規格有被提議和合理的製造商和監管部門批准的關鍵質量標準。''

該API規格的副本, 註明日期並經授權的人員簽字 (e.g. 該負責人的質量控制和質量保證部門) 應在PD提供, 包括從每個API製造商的規格，以及那些對FPP製造商的.

該FPP製造商的API規範應根據標題下的QOS-PD模板表中可以總結: 測試, 驗收標準和分析程序 (包括類型, 來源和版本的方法).

▪由申請人申報的標準可以是官方認可的標準概略 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP) 或內部 (製造商) 標準.

E296AA的規格參考號和版本 (e.g. 版本號和/或日期) 應提供版本控制的目的.

▪對於分析程序, 類型應指示使用的那種分析程序的 (e.g. 視覺, 與, UV, HPLC或激光衍射), 源指的是分析程序的原點 (e.g. BP, J.P, 和歐洲藥典. Ph.Int。, USP或內部) 和版本 (e.g. 碼數/版本/日期) 應提供版本控制的目的.

在情況下，有一個以上的原料藥生產企業, 在FPP製造商的API規範應該是單個編譯的組規範，是為每個製造商相同. 這是可以接受放下在說明書中用於與所述語句中的單個參數超過一個可接受的標準和/或分析的方法“為製造商甲API” (e.g. 在殘留溶劑的情況下).

任何非例行測試應明確標誌，並與非例行測試頻率的建議有道理在一起.

在ICH Q6A指南 (6) 概述了一些通用和專用測試和標準原料藥建議.

參考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C和官方認可的藥典.

3.2. S.4.2分析程序 (名稱, 生產廠家)

應提供用於測試API的分析方法.

的內部分析程序副本用於生成在PD提供的測試結果, 以及由FPP製造商提出了API的常規檢測那些, 應提供. 除非修改沒有必要提供的官方認可的概略的分析程序副本.

表用於概括一個數的不同分析方法和驗證信息 (e.g. HPLC分析/雜質的方法, 氣相色譜法 (GC) 方法) 可以在QOS-PD的2.3.R區域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 這些表應該用來總結FPP製造商的內部分析程序用於測定殘留溶劑的, 測定和純度的API的, 在QOS-PD的部分2.3.S.4.2. 用於生成在PD測定和純度數據的其它方法可以在2.3.S.4.4概括 (C) 或2.3.S.7.3 (b) 在QOS-PD的. 官方認可的概略方法不需要總結除非做過修改.

雖然HPLC通常被認為選擇的方法，用於確定API相關的雜質, 其他色譜方法如氣相色譜和薄層色譜 (TLC) 也可使用，如果適當驗證. 為了確定有關物質, 參考標準通常應可用於每個所識別的雜質, 特別是那些已知是有毒的雜質的濃度應針對自己的參考標準進行定量. 雜質標準可以從藥典獲得 (單獨雜質或分辨率的混合物), 從商業來源或準備在內部. 它被認為是可以接受的使用API​​作為外標來估計雜質水平, 提供的那些雜質的響應因子是足夠接近的API, 即. 之間 80 和 120%. 另外，在響應因子是此範圍以外的情況下，可能仍然是可以接受使用API, 提供了一種校正因子被施加. 數據，以支持所述校正因子計算應提供一個內部的方法. 未指定的雜質可以使用API​​的溶液作為的濃度的參考標準對應於個別未指定的雜質建立的極限來量化 (e.g.

0.10%). 該測試在Ph.Int有關物質. 專著拉米夫定作為一個典型的例子.

該系統適用性試驗 (海表溫度) 表示的方法的一個組成部分，用於確保所選擇的色譜系統的令人滿意的性能. 作為最低要求, 高效液相色譜法和氣相色譜純度方法應包括分辨率和可重複性的SST. 用於HPLC的方法來控制API相關的雜質, 這是使用API​​的溶液與相應於為未指定的雜質的極限的濃度通常所做. 兩個最接近洗脫峰的分辨率，一般建議. 然而, 如果合理，可以使用替代的峰的選擇 (e.g. 一種有毒的雜質的選擇). 按照Ph.Int. 節上的方法分析的可重複性測試應包括重複注射的可接受數. HPLC測定方法應包括的SST用於重複性和除了任一峰不對稱性, 理論塔板或分辨率. 薄層色譜法的方法, 在海面溫度應驗證系統的分離和檢測分析能力(小號) (e.g. 通過施加光點對應於所述API在對應於非特定雜質的極限的濃度).

參考文件: ICH Q2, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 943, 附件 3.

3.2. 分析程序S.4.3驗證 (名稱, 生產廠家)

分析驗證信息, 包括用於測試API的分析方法的實驗數據, 應提供.

副本應在PD提供用於生成測試結果的分析方法的驗證的報告中提供, 以及由FPP製造商提出了API的常規檢測那些.

表用於概括一個數字的不同的分析過程和驗證信息 (e.g. HPLC分析和雜質的方法, GC方法) 可以在QOS-PD的2.3.R區域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 這些表應該用來概括的FPP製造商的分析方法的驗證信息用於測定殘留溶劑的, 測定和純度的API的, 在QOSPD的部分2.3.S.4.3. 用於生成在PD測定和純度數據的其它方法中的驗證數據可以在2.3.S.4.4概括 (C) 或2.3.S.7.3 (b) 在QOS-PD的.

作為公認的監管當局和藥典自己, 的概略方法驗證可能是必要. 的概略方法公佈根據API或來自特定製造商的FPP始發通常驗證. 相同的API或FPP的不同來源可含有雜質和/或專著的發展過程中沒有考慮降解產物. 因此, 專著和概略方法應被證明是合適的，以從所述預定源控制API的雜質分佈(小號).

一般來說驗證是沒有必要的概略API的分析方法. 然而, 如果有未在專著概略指定的任何可能的雜質的特定概略測定方法的特異性應證明. 如果官方認可的概略方法用於控制未在指定的專著API相關的雜質, 該方法的全面驗證預期相對於那些雜質.

如果官方認可的概略標準要求和一個內部方法代替概略方法的使用 (e.g. 用於分析或用於指定的雜質), 的室內和概略方法等價應當證明. 這可以通過從研究進行重複的兩種方法一個樣品的分析，並提供結果來完成. 為雜質方法中的樣品進行分析應該是等效的濃度雜質摻入到他們的規格界限的API.

參考文件: ICH Q2.

3.2. S.4.4批次分析 (名稱, 生產廠家)

應提供批和批分析結果的說明.

應提供包括批號信息, 批量大小, 相關API批次的日期和生產現場的相對生物利用度或生物豁免研究使用, 臨床前和臨床數據 (如果相關), 穩定性, 飛行員, 擴大和, 如果可供使用的話, 生產規模批次.

這些數據被用來建立規範和評估API質量的一致性.

分析結果應該從至少試規模的至少兩批從API的每個提議的製造現場提供，並且應包括批次(這是) 在比較生物利用度或生物豁免研究使用. 中試規模的批次應該由程序充分代表性的製造，並模擬在要被施加到一個完整的生產規模的批次.

分析證明複印件, 無論是從API生產商(小號) 與FPP製造商, 應提供異形批次和任何一家公司負責生成測試結果應確定. 該FPP製造商的測試結果應在QOS-PD總結.

結果應重點觀察的討論指出了各種測試, 而不是報告的意見，如“所有測試符合規格”. 對於定量測試 (e.g. 個人和總雜質測試和測定測試), 它應當確保實際數值結果提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”. 應提供任何不完整的分析討論和理由 (e.g. 根據所提出的規範結果未測試).

參考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. 規範第4.5節理由 (名稱, 生產廠家)

應提供理由的API規範.

討論應提供關於納入某些測試, 試驗發展, 分析程序和驗收標準, 從官方認可的概略標準的差異(小號). 如果官方認可的概略方法已被修改或替換修改或替換方法的討論(小號) 應包括.

對於某些測試的理由, 分析方法和驗收標準可能已經在PD的其他部分已經討論 (e.g. 為雜質或顆粒尺寸分佈) 並且不需要在這裡重複, 雖然交叉引用應提供.

參考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C, 和官方認可的藥典.

3.2. S.5參考標準或材料 (名稱, 生產廠家)

應提供用於API的測試參考標準或參考材料信息.

應該提供的參考標準(小號) 用於生成在PD數據, 以及那些通過在常規API和FPP測試FPP製造商使用.

來源(小號) 在API的測試中使用的參考標準或材料應提供 (e.g. 那些用於識別, 純度和測定測試). 這些可以被歸類為原發性或繼發性的參考標準.

合適的基本參考標準應該由官方認可的藥典來源獲得 (e.g. BP, J.P, 和歐洲藥典. Ph.Int。, USP) 其中一個存在, 和應提供的批號. 凡藥典標準聲稱對API和/或FPP, 主要參考標準應從藥典時可用來獲得. 從官方認可的藥典來源主要參考標準，並不需要進一步的結構解析.

否則一級標準可以是間歇的API已完全表徵的 (e.g. 通過IR, UV, NMR和質譜 (女士) 分析). 可能需要進一步的純化技術，以使材料可以接受的用作化學標準參考. 對於化學對照品的純度要求取決於它的預期用途. 提出了用於識別測試的化學對照品不需要細緻純化由於在物質的雜質的小百分比的存在通常對測試沒有明顯的影響. 另一方面, 是在測定法中使用的化學物質的參考應具有高純度的 (如 99.5% 乾燥的或水/溶劑的分類的基礎上). 主要參考標準的絕對含量必須申報，並應遵循方案: 100% 減去有機雜質 (通過測定程序定量, e.g. HPLC或DSC) 減去無機雜質減去由乾燥失重揮發性雜質 (或水含量減去殘留溶劑).

次要 (或內部) 參考標準可以靠對適當基本參考標準建立它被用來, e.g. 通過提供主要和次要參考標準伴隨運行的IR的清晰複製，並且通過提供其分析證書, 包括測定來確定針對主要參考標準. 一種二次參考標準常常表徵和評價與比在常規試驗中使用的其它附加的程序其預期目的 (e.g. 如果在另外的純化過程中使用另外的溶劑未用於常規目的).

參考標準，通常應為指定的雜質成立. 參見3.2.S.4.2得到進一步的指導.

參考文件: 我Q6A, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 943, 附件 3.

3.2. S.6容器密閉系統 (名稱, 生產廠家)

容器閉合系統的描述(小號) 應提供, 包括的結構中，每個初級包裝部件的材料的身份, 及其規格. 該標準應包括描述和識別 (並用附圖臨界尺寸, 在適當情況下). 非概略方法 (與驗證) 應包括, 在適當情況下.

對於非官能二級包裝組件 (e.g. 那些不提供額外的保護), 只應提供簡要說明. 對於功能二級包裝組件, 應提供更多的信息.

討論的適用性應考慮到, 例如, 材料的選擇, 防止潮濕和光, 結構與API的材料的相容性, 包括吸附到容器和浸出, 和/或構造材料安全.

該 上的藥品包裝。WHO指南和官方認可 藥典 應諮詢建議，對API的包裝信息.

初級包裝組件是那些在與API或FPP直接接觸. 用於主包裝成分的規格應提供，並應包括用於識別的特定的測試 (e.g. 與).

施加的API的輔助包裝上的標籤的副本應提供，並應包括儲存條件. 此外, 名稱和API的生產廠家的地址應在容器上註明, 無論是否重新貼標籤的任何階段期間API分發處理進行.

2. S.7穩定性 (名稱, 生產廠家)

3.2. S.7.1穩定性摘要和結論 (名稱, 生產廠家)

進行該類型的研究, 使用協議, 而研究的結果應總結. 摘要應包括結果, 例如, 從強制降解研究和壓力條件, 以及相對於儲存條件和複檢日期或保質期的結論, 作為適當的.

世衛組織的指導方針 活性藥物成分及成品的穩定性測試 醫藥產品 應該參考API和FPP的資格預審所需的核心穩定性數據包的建議.

正如世界衛生組織的穩定性測試概述, 穩定性測試的目的是為了: “提供如何API或FPP的質量隨時間的各種環境因素如溫度的影響下發生變化的證據, 濕度和光照“。

在QOS-PD模板的表格應該用來總結從穩定性研究和相關信息的結果 (e.g. 條件, 測試參數, 結論和承諾).

壓力測試

由於ICH Q1A指導文件中概述, 該API的壓力測試可以幫助識別可能的降解產物, 反過來, 可以幫助建立降解途徑和分子的內在穩定性和驗證中使用的分析方法的穩定性指示功率.

壓力測試的性質將取決於各個API和FPP涉及的類型.

壓力測試可以在單個批次的API的情況下進行. 對於典型的應力條件的例子請參見 2.1.2 的 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2, 以及, “一組典型的活性藥物成分的降解路徑的研究”, 在: 世界衛生組織技術報告 系列, 沒有. 929, 附件 5, 表A1.

壓力測試的目的是不完全降解的API，但以引起降解發生在小程度上, 通常為10-30％通過測定API的損失當與非惡化API相比. 選擇該目標，使得一些降解發生, 但不足以產生二次產品. 出於這個原因的條件和持續時間可能需要被改變時，API是一個特定的應力因子特別敏感. 在之後的完全不存在的降解產物 10 天API是特定脅迫條件下認為是穩定的.

在QOS-PD模板的表應當用來總結壓力測試的結果，並應包括處理條件 (e.g. 溫度, 相對濕度, 解決方案和持續時間的濃度) 及對不同的測試參數的觀察 (e.g. 化驗, 降解產物). 結果的討論應突出是否觀察到的質量平衡.

光穩定性測試應該是壓力測試的一個組成部分. 標準條件在ICH Q1B描述 (22). 如果“避光”中的API官方認可的藥典中的一個規定, 這足以說明“由輕保護”的標籤, 代替相片穩定性研究當容器封閉系統被示出為光保護.

當可用它是可以接受的，以提供發表在科學文獻中的相關數據 (包含, 但不限於, WHO公共評估報告 (WHOPARs), 歐洲公眾評估報告 (EPARs)) 支持鑑定降解產物和途徑.

加速和長期測試

下的API的穩定性可用信息加速並應提供長期的儲存條件, 包括在公共領域的信息或從科學文獻中獲得的.

信息來源應確定.

原料藥所需的長期儲存條件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH. 研究覆蓋上述長期儲存條件下提出的复驗期將在供應鏈中的對應尼日利亞環境條件的條件下提供原料藥的穩定性更好的保證 (即. IVB區). 替代條件應與相應的證據支持, 其中可能包括文獻引用或內部研究, 這表明存儲在 30 ºC是不合適的API. 對於API的用於儲存在冰箱和那些適用於存儲在冰箱, 是指在世界衛生組織的穩定性測試 世界衛生組織技術報告系列, 沒有.

953, 附件 2. 用於低於-20℃存儲API應在逐案基礎上處理.

要建立复驗期, 數據應該被提供在不小於3的至少試規模的批次. 批次應該由作為生產批次相同的合成路線來製造和使用的製造和模擬的最終處理的步驟的方法被用於生產批次. 穩定性測試程序值得總結和穩定性測試的結果應在卷宗，並在QOS-PD表中總結.

在穩定性研究的信息應該包括諸如貯存條件, 批號, 批量大小, 容器封閉系統，並完成 (並提出) 測試時間間隔. 結果應重點觀察的討論指出了各種測試, 而不是報告的意見，如“所有測試符合規格”. 其中，相關性和觀察任何趨勢應包含的分析結果範圍. 對於定量測試 (e.g. 個人和總降解產物的測試和測定測試), 它應當確保實際數值結果提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”. 凡方法不同於S.4.2描述的不同, 在穩定性研究中使用的方法的描述和驗證應提供.

在提交卷宗時所需的最小數據 (在一般情況下) 示於表 1.

表 1 提交檔案時所需的最低數據

存儲 (ºC)

溫度相對濕度 (%) 最短時間 期 (個月)

加速 40 ± 2 75 ± 5 6

中級E28093aE28093a

長期 30 ± 2 65 ± 5 要么 75 ± 5 6

^一個凡長期條件 30 ºC± 2 ºC/ 65％± 5% RH或 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 沒有中間狀態.

請參閱 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2 對於有關儲存條件的更多信息, 容器密閉系統, 測試規範和測試頻率.

建議儲存說明和复驗期

存儲聲明應該在標籤上顯示成立, 基於API的穩定性評價. 世衛組織的穩定性測試包括了一些應使用推薦的存儲報表時的穩定性研究的支持.

再試驗期應該從穩定性信息中導出，並應在容器標籤上顯示.

在此之後再試驗期一批運往一個FPP的製造中使用的API可以重新測試，然後, 如果符合規範, 可以立即使用 (e.g. 內 30 天). 如果重新測試，證明符合, 該批次不接收對應於用於再測試期間設立的時間的額外時間. 然而, 一個API批次可以被重新測試多次，並且每個复測之後使用的批次的不同部分, 只要它繼續符合規範. 由於眾所周知的API是不穩定 (e.g. 某些抗生素) 它更適合於建立一個保質期比一期复驗.

從超出所觀察到的範圍中的長期貯存條件下的實時數據的有限外推延長再試驗期可以在PD的評估的時間內完成, 如果有道理. 申請人應參考ICH指導Q1E (23) 從穩定性數據對結果的評價和推斷的進一步細節 (e.g. 如果顯著變化沒有觀察到內 6 在加速條件個月的數據顯示，很少或根本沒有變化, 所提出的複檢期可能會高達兩倍由長期的數據所涵蓋的時期, 但不應該超過超過長期數據 12 個月).

參考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2.

3.2. S.7.2後批准的穩定性方案和穩定性承諾 (名稱, 生產廠家)

應提供批准後的穩定性方案和穩定性承諾.

初步穩定性研究承諾

當主批次可用的長期穩定性數據沒有覆蓋PD的評估時給予建議的复驗期, 應作出承諾，繼續以牢固樹立复驗期的穩定性研究. 的書面承諾 (簽名並註明日期) 繼續在複試期間長期測試應包括在相關的檔案時.

承諾穩定性研究

為承諾批次的長期穩定性研究應通過提出复驗期至少3個生產批次進行. 凡沒有提供3個生產批次的穩定性數據, 書面承諾 (簽名並註明日期) 應列入檔案.

應提供承諾批次穩定性協議，並應包括, 但不限於, 以下參數:

• 批次數(這是) 不同批量大小, （如果適用）;

• 相關的物理, 化學, 微生物和生物測試方法;

• 驗收標準;

• 參考試驗方法;

• 所述容器封閉系統的描述(小號);

• 測試頻率;

• 的儲存條件描述 (根據這些準則和描述與所述API標記一致的長期測試標準化條件, 應使用); EF82A7特定於 API 的其他適用參數.

正在進行的穩定性研究

API的穩定性應根據連續和適當的程序，將允許任何穩定性問題的檢測來監測 (e.g. 變化的降解產物的水平). 持續穩定程序的目的是監測API，並確定該API保持穩定，可以預計在今後所有批次複檢的時間內保持穩定.

至少有一個生產批次每個API的一年 (除非都不是在這一年產生的) 應添加到穩定性監測計劃和測試至少每年以確認穩定性. 在某些情況下，, 另外批次應包括. 的書面承諾 (簽名並註明日期) 正在進行的穩定性研究應納入檔案.

請參見 2.1.11 的 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2, 對於正在進行的穩定性研究的詳細信息.

用於主批次穩定性協議和這些擬議的承諾批次或正在進行批次之間的任何分歧應科學合理.

參考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2.

3.2. S.7.3穩定性數據 (名稱, 生產廠家)

穩定性研究結果 (e.g. 強制降解研究和壓力條件) 應以適當的格式被呈現諸如片狀, 圖形, 或敘事. 用於生成這些程序的數據和驗證分析程序的信息應包括.

用來支持所提出的复驗期的實際穩定性結果應納入檔案. 對於定量測試 (e.g. 個人和總降解產物的測試和測定測試) 它應當確保實際數值結果提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”.

參考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2.

3.2. P藥品 (或藥物成品 (FPP))

3.2. P.1描述和FPP的組合物 (名稱, 劑型)

應提供FPP和其組成的描述. 提供的信息應包括：, 例如:

劑型的描述

• 在FPP的描述應包括物理描述, 可用的優勢, 釋放機制 (e.g. 直接或修改 (延遲或延長)), 以及任何其他明顯特徵, e.g.

• E2809C 提議的 XYZ 50 毫克片劑為白色, 橢圓, 薄膜包衣片劑, 與'50'凹陷在一側和另一側的斷開線.

• 所提出的XYZ 100毫克的片劑可作為黃色, 回合, 薄膜包衣片劑, 與'100'凹陷在一側和滑動在另一側“。

• 組成, 即. 劑型的所有組件列表, 及其上的每單位量的基礎 (包括超額, 如果有的話), 的部件的功能, 並且其質量標準的參照 (e.g. 簡編專著或製造商的規格).

• 在QOS-PD模板的表應當用來總結FPP的組成和表達在每個單元的基礎的各成分的量 (e.g. 每片mg, 毫克每毫升, 毫克每小瓶) 和按百分比, 包括劑量單位的總重量的陳述或度量. 對於混合物內部製備的各個組分 (e.g. 塗料) 應列入表中的適用.

• 在製造過程中使用的所有組件應列出, 包括那些可能不會被添加到每一批 (e.g. 酸和鹼), 那些可能在加工過程中被除去 (e.g. 溶劑) 和其他任何 (e.g. 氮或矽為塞子). 如果FPP是使用活性部分配製, 然後活性成分組合物，應清楚地表明 (e.g. “1毫克活性成分的鹼= 1.075 毫克活性成分鹽酸鹽“). 所有超額應清楚地標明 (e.g. “載 2% API的過量，以補償製造損失“).

• 該組件應該由他們適當的或通用名稱聲明, 質量標準 (e.g. BP, J.P, 和歐洲藥典. Ph.Int。, USP, 在內部) 和, （如果適用）, 他們的成績 (e.g. “微晶纖維素NF (PH 102)“) 和特殊的技術特點 (e.g. 凍乾, 微粉化, 溶解或乳化).

• 每個組件的功能 (e.g. 稀釋劑或填料, 粘合劑, 瓦解, 滑潤劑, 助流劑, 製粒溶劑, 包衣劑或抗微生物防腐劑) 應當說明. 如果賦​​形劑執行多種功能應當註明的主導作用.

• 定性組成, 包括溶劑, 應提供所有的專有組件或混紡 (e.g. 膠囊殼, 染色, 共混物或壓印油墨). 此信息 (不含溶劑) 是在產品信息中列出 (e.g. 產品特點總結, 標籤和包裝說明書).

伴隨重建的稀釋劑的說明(小號)

• 對於重構的稀釋劑供給的FPP(小號) 可商購的或已經評估，並與另一種產品有檔案NAFDAC連接認為是可接受, 重建稀釋劑的簡要說明(小號) 應提供.

• 對於重構的稀釋劑供給的FPP(小號) 是不可商購的，或者沒有與另一產品檔案與NAFDAC連接被評定和認為是可以接受, 在稀釋劑信息(小號) 應在一個單獨的FPP部設置 (“3.2.P”), 作為適當的.

• 用於劑型和隨附重構稀釋劑的容器和封閉類型, （如果適用）

• 容器閉合用於FPP (和相應的重建稀釋劑, （如果適用）) 應簡要說明, 詳細信息請參見 3.2.P.7

• 容器密閉系統, e.g. “該產品是與聚丙烯帽HDPE瓶可用 (在100秒的大小, 500S和1000) 和在PVC /鋁箔單位劑量的水泡 (100 件一包) (卡 5 × 2, 10 每包卡).E2809D參考文檔: 我Q6A (6).

3.2. P.2藥業發展 (名稱, 劑型)

醫藥發展部分應包含所進行的開發研究信息，以證明該劑型, 制定, 製造工藝, 容器密閉系統, 微生物屬性和使用說明適合在產品檔案指定的目的. 這裡所描述的研究是從常規控制測試根據規範進行區分. 另外, 本節應該確定和描述的配方和方法的屬性 (關鍵參數) 可以影響一批重現, 產品性能和質量FPP. 支持性的數據和從具體的研究或公開的文獻的結果可以包括在或附連到藥物開發部. 額外的支持數據可以參考的產品資料中相應非臨床或臨床科室.

藥品研發信息應包括, 最低限度:

• 質量目標產品規格的定義 (QTPP) 因為它涉及到質量, 安全性和有效性, 考慮, 例如, 給藥途徑, 劑型, 生物利用度, 強度和穩定性;

• 潛在關鍵質量屬性識別 (越早) 成品製劑以便充分控制可能對質量有影響的產品特性;

• 該API的潛力CQAs討論(小號), 賦形劑和容器封閉系統(小號) 包括類型的選擇, 級和量以提供所希望的質量的藥物產品;

• 製造過程和製造商業地段以一致的方式滿足QTPP所需的控制策略的選擇標準討論. 這些功能應該使用風險管理的原則，在產品的整個生命週期的產品開發的一部分進行討論 (ICH Q8).

對於特定的固定劑量複合劑參考發展的另一種藥物的發展問題的討論應節進行 6.3.2 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 929, 附件 5 (21).

參考文件: 我Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. 成品製劑P.2.1組件 (名稱, 劑型)

3.2. P.2.1.1活性藥物成分 (名稱, 劑型)

的API與賦形劑在3.2.P.1列出的兼容性，應討論. 另外, 關鍵的物理化學特性 (e.g. 含水量, 可溶性, 粒度分佈, 多晶型或固態形式) 那會影響FPP性能的API應該討論.

對於固定劑量複合劑, 彼此的API的相容性應討論.

該API的物理化學特徵會影響雙方的製造能力和FPP的性能.

在兼容性研究的指導見附錄 3 的 WHO指南 的固定劑量組合藥物產品登記 (世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 929, 附件 5, 2005). 除了視覺檢查, 色譜分析結果 (化驗, 純度) 都需要證明API-API和API-賦形劑相容性. 一般來說, 不需要API-賦形劑相容性的具體的賦形劑將要建立提供證據時 (e.g. 在藥品說明書或產品說明書) 該賦形劑存在於所述比較器的產品.

3.2. P.2.1.2輔料 (名稱, 劑型)

賦形劑在3.2.P.1列出的選擇, 它們的濃度和它們的特性可以影響FPP性能應相對於它們各自的功能加以討論.

當選擇賦形劑那些具有概略專著通常是優選的，並且可以在某些司法管轄區需要. 其他資源可用於對藥用賦形劑和它們的濃度信息, 如那個 美國食品和藥物 管理 (FDA) 非活性成分指南 (IIG) 名單 和 手冊 藥用輔料. 在境外設立的濃度範圍內的輔料不鼓勵使用，一般需要理由. 此外, 提供指導方針應該參考哪些討論特定輔料要避免, 為/如EMA準則CPMP列出例如偶氮染料463/00. 在兒科藥物的發展，如世界衛生組織指引其他指導意見: 指出在制定考慮 (32) 可以在這方面提供了有用的一般性指導.

在濃度或賦形劑的替代範圍通常不接受，除非通過適當的工藝驗證數據的支持. 相關的, 相容性研究結果 (e.g. 上的伯或仲胺與API乳糖兼容性) 應包括證明輔料的選擇. 具體細節應提供必要 (e.g. 在使用的馬鈴薯或玉米澱粉).

當抗氧化劑包含在製劑, 抗氧化劑的濃度提出的有效性應合理和適當的研究證實.

抗微生物防腐劑中討論 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2藥物成品 (名稱, 劑型)

3.2. P.2.2.1製劑研發 (名稱, 劑型)

應提供說明FPP的發展的一個小結, 考慮到管理和使用的建議路線. 比較生物利用度或生物豁免製劑和製劑之間的差異 (即. 組成) 在3.2.P.1描述應討論. 結果從體外對比研究 (e.g. 解散) 或比較體內研究 (e.g. 生物等效性) 應該討論, 在適當的時候.

已建立的多源產品是指已通過與卷宗至少五年相關申請人或製造商和銷售其至少 10 生產批次分別比上年同期產生或, 如果低於 10 批前一年生產, 不小於 25 批在過去三年生產. 對於符合既定的多源產品的標準產品, 在卷宗和QOS-PD的P.2.2.1的所有部分，應與P.2.2.1外完成 (一個). 此外, 如附錄所列應當提供產品質量評審 2.

對於生物等效性研究的要求，應考慮, 例如, 配製多種強度和/或當產品時(小號) 可能有資格獲得一個生物豁免. WHO參考文件 (e.g. 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 937, 附件 7) 應諮詢.

產品評分可推薦或要求, 例如, 當在推薦比較產品上市被指定得分, 或當劃分成分數劑量可以根據批准的劑量學是必要.

如果所提出的FPP是功能上拿下平板電腦研究應承擔保證劑量的藥片片段均勻度. 在PD提供的數據應包括測試方法的描述, 單個值, 平均和相對標準偏差 (RSD) 結果. 一致性測試 (即. 對於含有小於分割部分的含量均勻度 5 Mg或小於 5% 劑量單位部分的重量的, 對於其他情況或質量的均勻性) 應當從最小的在每個分割部分上執行 10 隨機選擇的整個藥片. 作為一個說明性實例, 單位數目 (即. 劈叉) 將會 10 半平分用於平板電腦 (每個片劑的一半被保持在測試) 要么 10 宿舍quadrisect片 (每個片劑的四分之一被保留用於測試). 每個強度中的至少一個批量應測試. 理想情況下，研究應涵蓋的範圍內的硬度值的. 片劑的分割應以將代表由消費者使用的方式來執行 (e.g. 用手手動分割). 上分割部的均勻性測試可以一次性基礎上表現出與不需要被添加到FPP規範(小號). 在FPP說明書和產品信息的描述片劑 (e.g. 藥品說明書, 標籤和包裝說明書) 應反映得分的存在.

如果藥片的分割是用於製備兒科劑量可能需要片劑片段的含量均勻度的一個示範.

相關的, 標籤應當說明的分數線是僅僅是為了便於打破了易於吞嚥，而不是把數位板分為相等的劑量.

在體外溶出或藥物釋放

的討論應被包括作為對所述製劑的發展如何與溶解方法的發展(小號) 和溶出曲線的產生.

研究證明在體外溶出或藥物釋放條件的選擇結果 (e.g. 儀器, 轉速和中等) 應提供. 數據還應當提交證明該方法是否是在製造過程中的變化和/或更改，等級和/或關鍵的賦形劑和顆粒尺寸在相關的量的敏感. 溶解方法應是在產品的任何變化將導致在一個或多個藥物代謝動力學參數的變化敏感. 單點試驗或溶出範圍的使用應是合理的基於API的溶解度和/或生物藥物分類.

對於較慢的溶解速釋產品 (e.g. Q = 80% 在 90 分鐘), 的第二時間點可能有必要 (e.g. Q = 60% 在 45 分鐘).

緩釋的FPP應在體外釋放率有意義 (解散) 測試，其用於常規質量控制. 優選地，該測試應具備體外 - 體內相關性. 結果證明pH對溶出曲線的影響應該如果合適的話將提交劑型的類型.

對於緩釋的FPP, 測試條件應設定為包括預計發售的整個時間段 (e.g. 至少三個測試間隔選擇用於12小時釋放的和額外的測試間隔釋放的更長的持續時間). 其中一個測試點應在藥物釋放的早期階段 (e.g. 在第一個小時內) 以證明不存在劑量傾倒. 在每個測試點, 上限和下限應該為各個單元設置. 通常, 在每個中間測試點的可接受範圍不應超過 25% 或± 12.5% 目標值的. 溶出結果應當提交幾個批次, 包括用於藥物代謝動力學和生物利用度或生物豁免研究這些地段. 進行和評估比較溶出曲線建議可以在附錄中找到 1.

3.2. P.2.2.2超額數 (名稱, 劑型)

製劑中的任何過剩(小號) 在3.2.P.1描述應合理.

應提供超齡製造期間，以補償損失的理由, 包括關於步驟的信息(小號) 在那裡發生的損失, 的原因，損失和批量分析發布數據 (化驗結果).

用於延長FPP的貨架壽命的唯一目的超支通常不是可接受的.

3.2. P.2.2.3理化和生物學特性 (名稱, 劑型)

相關的FPP的性能參數, 如pH, 離子強度, 解散, 再分散, 重建, 粒度分佈, 聚合, 多態性, 流變性能, 生物活性或效能, 和/或免疫學活性, 應該解決.

3.2. P.2.3製造工藝開發 (名稱, 劑型)

在3.2.P.3.3中描述的製造工藝的選擇和優化, 特別是其重要方面, 需要說明的. 相關的, 滅菌的方法應該被解釋並說明理由.

相關的, 應提供理由無菌處理或過終端滅菌其它滅菌方法的選擇.

製造工藝之間的差別 (這是) 用於生產中所描述的比較生物利用度或生物豁免批次並且處理

3.2.可以影響產品性能P.3.3應該討論.

對於符合既定的多源產品的標準產品, 為了滿足部分P.2.3的要求, 部分P.2.3 (b) 在卷宗和QOS-PD的應完成並如附錄所列產品質量審核應當提交 2. 下面的指南適用於針對部分P.2.3應全部完成所有其他產品.

對於選擇特定醫藥產品的理由 (e.g.

劑型, 輸送系統) 應提供. 對於製造業的選擇的科學原理, 可影響FPP的質量和性能的填充和包裝過程需要說明的 (e.g. 使用高剪切製粒機中的濕法製粒). API應力的研究結果可以被包含在基本原理. 採取的保護從惡化FPP任何開發工作也應包括在內 (e.g. 保護從光或水分).

對於選擇的科學原理, 優化和3.2.P.3.3中描述的製造過程的規模擴大，應解釋, 特別是關鍵方面 (e.g. 此外製粒流體的速度, 集結時間和製粒終點). 的關鍵過程參數的討論 (CPP), 控制和健壯性相對於所述產品的QTPP和CQA應包括 (ICH Q8).

3.2. P.2.4容器密閉系統 (名稱, 劑型)

所述容器封閉系統的適用性 (在3.2.P.7描述) 用於存儲, 運輸 (運輸) 和使用FPP的應討論. 這種討論應該考慮, e.g. 材料的選擇, 防止潮濕和光, 構造材料的相容性與劑型 (包括吸附到容器和浸出) 的材料的安全性, 和性能 (如從裝置的劑量遞送的可再現時呈現為FPP的一部分).

測試要求驗證容器封閉系統接觸材料的適用性(小號) 依靠劑型和給藥途徑上. 藥典提供所需要的包裝材料的標準, 包含, 例如, 下列: – 玻璃容器:

– 塑料容器:

– 橡膠2彈性體封閉件:

表 2 概述了一次性研究各種劑型一般建議建立容器封閉系統接觸材料的適用性.

表 2: 確定容器封閉系統接觸材料適用性的一次性研究

固體PRODUCTS			口服液和外用產品		無菌產品 (包括眼藥)
	的任何額外治療×描述一個	×		× (殺菌成分脫氫)		和
						的	該
	提取工藝的研究 -	×		×
	交互研究E28093 (遷移/吸附)	×		×
	透濕度C397 (攝取)	× (通常損失)		× (通常損失)
	光傳輸×B	×		×

×信息應提交. E28093信息不需要提交. ^一個E.g. 管的塗層, 橡膠塞的矽化, 安瓿或小瓶的硫處理. ^b不是必需的，如果產品已經被證明是耐光.

對於固體口服劑型和固體的API, 遵守有關的塑料材料的規定進入與食品接觸 (例如 (美國) 沒有. 10/2011 (40)) 可以被認為是可接受.

所述容器封閉系統的用於存儲的適用性, 運輸 (運輸) 和使用的任何中間體或過程中的產品 (e.g. 預混物或散裝FPP) 還應該討論.

需要一種裝置，將包含在用於口服的液體或固體給藥的容器封閉系統 (e.g. 解決方案, 乳劑, 懸浮液和粉末或顆粒), 每當包提供多個劑量.

按照Ph.Int. 一般章液體製劑口服使用:

''從多劑量容器中的每個劑量通過適合於測量所述規定容積的裝置來施用. 該設備通常是一湯匙或體積的杯子 5 毫升或其倍數, 或用於其他卷的口服注射器或, 口服降, 合適的滴管。'

對於伴隨多劑量容器中的裝置, 應提供表明該裝置的再現性的研究結果 (e.g. 預期體積的持續交付), 通常在最低計劃劑量.

該裝置的樣品應提供模塊 1.

3.2. P.2.5微生物特性 (名稱, 劑型)

在適當情況下, 該劑型的微生物屬性應該被討論, 包含, 例如, 理在含有抗微生物防腐劑的產品不執行防腐劑體系的非無菌產品微生物限度檢測和選擇和有效性. 對於無菌產品, 所述容器封閉系統，以防止微生物污染的完整性應該解決.

其中的抗微生物防腐劑包括在製劑中, 使用量應提交研究結果對不同濃度的防腐劑配方的產品是合理的(小號) 證明所需最低限度的，但仍有效濃度. 代理的有效性應是合理的，並通過適當的研究證實 (e.g. USP或歐洲藥典. 對抗菌防腐劑一般章節) 使用間歇的FPP的. 如果用於該防腐劑的測定法所提出的接受標準的下限為小於 90.0%, 的劑的有效性應該與含有抗微生物防腐劑的對應於下提出的驗收標準濃度的一批FPP來建立.

正如世界衛生組織的穩定性測試概述 (世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2, 2009), 單個初級穩定性批次的FPP的應為抗菌防腐劑的效力測試 (除了防腐劑含量) 在所提出的保質期為核查目的, 不管是否有防腐劑含量的釋放和貨架壽命的驗收標準之間的差.

3.2. P.2.6兼容性 (名稱, 劑型)

的FPP與重構的稀釋劑的相容性(小號) 或劑量裝置 (e.g. 在溶液API的沉澱, 吸附在注射血管, 穩定性) 應給為標籤提供適當的支持信息.

當需要用於口服的液體或固體的裝置 (e.g. 解決方案, 乳劑, 懸浮液和粉末或顆粒用於這種重構) 其意圖被添加到設備之後立即施用, 在下面的段落中提到的兼容性研究不需要.

凡不育, 重構產品將被進一步稀釋, 兼容性應與在標籤上提出的稀釋度的範圍內的所有的稀釋劑來證實. 這些研究應當優選地在老化的樣品進行. 凡標註不指定容器的類型, 兼容性 (相對於參數如外觀, pH值, 化驗, 個人和總降解產物的水平, 子可見顆粒物和萃取物從包裝組件) 應在玻璃證明, PVC和聚烯烴容器. 然而, 如果一個或多個容器中的標籤識別, 需要被指定的容器只證明外加劑兼容性.

研究應包括存儲在標籤中報告的時間 (e.g. 24 控制室溫下小時，並 72 下製冷小時). 凡標註規定共給予與其他的FPP, 兼容性應該相對於所述主要FPP以及共同施用的FPP證明 (即. 除了用於混合物中的其它前述參數, 各共同施用FPP的測定和降解水平應報告).

3.2. P.3製造 (名稱, 劑型)

3.2. P.3.1製造商(小號) (名稱, 劑型)

名字, 地址, 每個製造商的責任, 包括承包商, 並應提供參與製造和測試每個提議的生產場地或設施.

參與生產設施, 打包, 標籤和測試應列出. 如果某些公司只負責具體步驟 (e.g. 製造的中間的), 這應該被明確指出 (世衛組織分佈良好做法 醫藥產品).

製造商或企業名單應規定生產或製造現場的實際地址(小號) 參與 (包括塊(小號) 和單位(小號)), 而不是行政辦公室.

對於API的與賦形劑的混合物, 與賦形劑的API的混合被認為是在最終產品的製造中的第一步驟和, 因此, 該混合物不屬於API的定義下. 唯一的例外是在情況下API不能單獨存在. 同樣, 對API的混合物, 這些API的混合被認為是在最終產品的製造中的第一步. 對於這樣的製造步驟的站點應該在這個部分中列出.

藥品生產的有效製造授權, 以及上市許可, 應提交證明該產品註冊或者按照國家要求持牌 (模 1, 1.2.2).

對於每一個網站，主要生產工序(小號) 被執行, 當適用, 附上由主管機關簽發的GMP的世衛組織型證書中的WHO認證制度方面對醫藥產品在國際貿易活動質量 (模 1, 1.2.2).

有理由在國家發出WHOtype證書對產品有任何差異或國家(小號)

當有針對此應用程序提交並在其中提供的WHO型證書的國家或國家的市場上銷售的產品之間的差異(小號), 有必要提供數據支持的證書的適用性(小號) 儘管分歧. 視情況而定, 可能需要一種用於在製造現場的差異提供例如驗證數據, 規格和劑型. 請注意，只有細微的差別可能是可以接受的. 在容器標籤的差別通常不需要理由.

其他國家的監管情況

一上市應該在該產品已獲得上市許可的國家提供, 該產品已經退出市場和/或本申請營銷已被拒絕, 延期或撤銷 (模 1, 1.2.2).

參考文件: 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 961, 附件 3 和不. 957, 附件 5

3.2. P.3.2批量式 (名稱, 劑型)

應提供批次式，包括在製造過程中所使用的劑型的所有組件的列表, 他們對每批次的基礎金額, 包括超額, 並且其質量標準的參照.

在QOS-PD模板的表應當用來總結FPP的批次式對於每個提議的商業批量大小和表達在每批次基礎的各成分的量, 包括批料的總重量的陳述或度量.

在製造過程中使用的所有組件應包括, 包括那些可能不會被添加到每一批 (e.g. 酸和鹼), 那些可能在加工過程中被除去 (e.g. 溶劑) 和其他任何 (e.g. 氮或矽為塞子). 如果FPP是使用活性部分配製, 然後活性成分組合物，應清楚地表明 (e.g. “1千克活性成分的鹼= 1.075 公斤活性成分鹽酸鹽“). 所有超額應清楚地標明 (e.g. “包含 5 公斤 (對應 2%) API的過量，以補償製造損失“).

該組件應該由他們適當的或通用名稱聲明, 質量標準 (e.g. BP, J.P, 和歐洲藥典. Ph.Int。, USP, 在內部) 和, （如果適用）, 他們的成績 (e.g. “微晶纖維素NF (PH 102)“) 和特殊的技術特點 (e.g. 凍乾, 微粉化, 溶解或乳化).

3.2. 製造工藝和工藝控制的P.3.3說明 (名稱, 劑型) 甲流程圖應該被呈現給該方法的步驟和示出的材料進入過程. 的關鍵步驟和點，其處理控制, 中間測試或最終產物控件進行應該被識別.

製造過程的敘述性描述, 還應該提供一種包括一個表示所採取的步驟的順序和生產規模的包裝. 直接影響產品質量的新方法或技術和包裝操作應與細節的更大的電平來描述. 設備應, 至少, 按類型來確定 (e.g. 桶混, 在線均化器) 和工作能力, 相關的.

流程中的步驟應確定適當的流程參數, 如時間, 溫度, 或pH. 關聯的數值可以呈現為期望範圍. 關鍵步驟的數值範圍應在第3.2.P.3.4是合理的. 在某些情況下，, 環境條件 (e.g. 低濕度下的泡騰產品) 應當說明.

最大限度的最終包裝的保持時間為散裝FPP之前應說明. 保持時間應提交穩定性數據，如果長於支持 30 天. 對於無菌加工的FPP, 本體的無菌過濾並裝入最終容器應當優選為連續; 任何保溫時間應合理.

對於材料的再處理建議應合理. 支持這一理由的任何數據應被引用的或者在本條提交 (3.2.P.3.3).

以上信息應該被歸納在QOS-PD模板，並應反映生產提出的商業批次. 見名詞解釋 (部分 2) 對於中試規模的定義和生產規模批次.

對於無菌產品的製造, 班級 (e.g. 一個, B或C) 的地區應為每項活動加以說明 (e.g. 複利, 填充和密封), 以及殺菌參數, 包括設備, 容器封閉系統和終端滅菌.

參考文件: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. 的關鍵步驟和中間體P.3.4控制 (名稱, 劑型)

關鍵步驟: 試驗及驗收標準，應提供 (說明理由, 包括實驗數據) 在製造過程的3.2.P.3.3確定的關鍵步驟中執行, 以確保該過程是受控.

中間體: 應提供對質量和過程中分離的中間體的控制信息.

適用於過程控制的實例包括:

• 造粒: 濕氣 (限度表示為一個範圍), 混合均勻度 (e.g. 低劑量片劑), 體積和密度抽頭和粒度分佈;

• 固體口服產品: 平均重量, 體重變化, 硬度, 厚度, 脆性, 和解體定期檢查整個壓縮, 塗佈期間的體重增加;

• 半固體: 粘性, 同質化, pH值;

• 透皮劑型: API-粘合劑混合物的測定, 無背襯塗層貼片單位面積重量;

• 定量吸入器: 填充重量或體積, 洩漏測試, 閥門交貨;

• 乾粉吸入器: API-賦形劑共混物的測定, 濕氣, 的單獨重量變化劑量含有，例如膠囊或泡罩;

• 液體: pH值, 比重, 解決方案的清晰度;

• 非腸道: 出現, 明晰, 填充體積或重量, pH值, 過濾器完整性測試, 顆粒物, 洩漏安瓿測試, 預過濾和/或預滅菌的生物負載測試.

參考文件: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 929, 附件 5.

3.2. P.3.5工藝驗證和/或評估 (名稱, 劑型)

描述, 文件, 和驗證和/或評估研究的結果應提供在製造過程中使用的關鍵步驟或關鍵測定 (e.g. 滅菌過程或無菌處理或填充的驗證).

病毒安全性評價應在3.2A.2提供, 如果必要的話.

對於符合既定的多源產品的標準產品, 產品質量回顧如附錄所列 2 可以代替下面的信息提交.

應提供所有其他產品的下列信息:

1. 過程驗證協議的副本, 具體到本FPP, 如下面所描述的;

2. 連續三次的承諾, 此FPP的生產規模的批次將經受預驗證在根據上述協議. 申請人應提交書面承諾，從這些研究中的信息將被NAFDAC檢查組資格預審後，可用於驗證;

3. 如果已經進行了流程驗證研究 (e.g. 對無菌產品), 應在PD代替提供的工藝驗證報告的副本 1. 和 2. 以上.

其中的工藝驗證的最實用的形式, 主要用於非無菌產品, 比在常規質量控制需要更大的產品的在一定程度上的最終測試. 它可能涉及廣泛的取樣, 遠遠超過了呼籲在常規質量控制和檢測，以正常的質量控制標準，往往對某些參數僅. 從而, 例如, 每批幾百片劑可以稱重，以確定單位劑量的均勻性. 然後將結果進行統計學分析，以驗證分佈的“常態”，並確定從平均重量的標準偏差. 個別結果和一批同質置信限估計也. 有力的保證提供了隨機抽取的樣本將滿足監管要求，如果置信區間非常概略規格範圍內.

同樣, 廣泛的取樣和測試可關於任何質量要求來進行. 此外, 中間階段可以以相同的方式進行驗證, e.g. 幾十個樣品可以單獨測定通過使用含量均勻度測試，以驗證低劑量片劑生產的混合或造粒階段. 某些產品特性可能偶爾會跳過測試. 從而, 在腸胃外製劑subvisual顆粒物質可通過電子裝置來確定, 或為他們的溶出曲線測試片劑或膠囊，如果這種測試不能在每一批進行.

當批量的範圍，提出了, 應當表明，在批量大小的變化不會有害地改變最終產品的特性. 據設想，在以下驗證方案中列出的參數需要重新驗證一次進一步擴大規模的資格預審後提議.

該過程驗證方案應當包括, 但不限於, 下列:

• 甲參考當前主生產文檔;

• 關鍵設備的討論;

• 工藝參數可以影響FPP的質量 (關鍵工藝參數 (每次通話費用)) 包括攻擊實驗和故障模式操作;

• 採樣的詳細信息: 採樣點, 採樣階段, 抽樣方法和抽樣計劃 (包括用於最終共混物的均勻性測試攪拌器或存儲箱的示意圖);

• 測試參數和驗收標準，包括在處理和釋放規格和驗證批次的針對該批次比較溶出曲線(這是) 在生物利用度或生物豁免研究使用;

• 分析程序或適當部分的參考(小號) 該檔案的;

• 記錄和評估結果的方法; E28093 完成協議的建議時間範圍.

無菌的FPP的製造需要發生在一個良好控制的製造領域 (e.g. 採用高可靠的程序和適當的。過程控制嚴格控制的環境). 這些條件的詳細描述, 應提供的程序和控制, 用以下的標準作業程序實際拷貝在一起:

• 洗滌, 治療, 消毒和容器的脫氫, 封閉裝置和設備;

• 解決方案的過濾;

• 凍乾過程;

• 填充和密封的安瓿的洩密測試; - 產品的最終檢驗; - 滅菌週期.

用於破壞或去除微生物的消毒過程可能是胃腸外的FPP製造的一個最重要的過程. 該工藝可利用濕熱 (e.g. 蒸汽), 乾熱, 過濾, 氣態殺菌 (e.g. 環氧乙烷) 或輻射. 應當注意的是，終端蒸汽滅菌, 當實際, 被認為是選擇的方法，以確保最終的FPP的無菌性. 因此, 應該提供用於選擇滅菌的任何其它方法科學理由.

滅菌過程應進行詳細說明，並應提供的證據，以確認它會產生一個無菌產品具有高度的可靠性和物理和化學特性以及所述FPP的安全性不會受到影響. 詳細信息如佛範圍, 溫度範圍和峰值停留時間用於FPP和應設置在容器閉合系統. 雖然標準高壓滅菌循環 121 °下 15 分鐘以上就不需要詳細的理由, 這樣的理由應提供降低的溫度循環或升高的溫度下循環具有縮短的曝光時間. 如果環氧乙烷被用於, 研究和驗收標準應控制殘餘的環氧乙烷和相關化合物的水平.

使用的任何過濾器應相對於孔徑被驗證, 與產品兼容性, 不存在可萃取物和缺乏的API的吸附或任何組件.

對於不能最終滅菌注射用產品的無菌加工的驗證, 模擬試驗過程應進行. 這涉及到與正常情況下的培養基填充容器, 然後孵育. 詳情請參閱當前NAFDAC或WHO的GMP指南.

參考文件: ICH Q8, Q9, Q10, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 961, 附件 3.

3.2. 賦形劑P.4控制 (名稱, 劑型)

3.2. P.4.1規格 (名稱, 劑型)

應提供輔料規格.

從申請人或FPP製造商的規格應提供所有的賦形劑, 包括那些可能不會被添加到每一批 (e.g. 酸和鹼), 那些沒有出現在最終的FPP (e.g. 溶劑) 並且在製造過程中使用的任何其他 (e.g. 氮或矽為塞子).

如果聲稱對輔料的標準是官方認可的標準概略, 就足夠了說明根據該標準的要求，所述賦形劑被測試, 而不是再現官方認可的概略專著中建立的規範.

如果聲稱對輔料的標準是一種非標概略 (e.g. 內部標準) 或包括在補充那些出現在官方認可的概略專著測試, 應提供規範的賦形劑的副本.

對於提交NAFDAC註冊產品, 只有官方認可的藥典專論輔料應使用. 異常可能是合理的.

對於天然來源的輔料, 微生物限度測試應包括在規格. Skiptesting是可以接受的，如果有理由， (提交可接受的五個生產批次的結果).

對於植物來源的油 (e.g. 大豆油或花生油) 不存在黃曲霉毒素或殺生物劑的應證明.

允許使用的顏色僅限於那些在“日本藥物賦形劑”中列出, 歐盟 (美國) “允許的食品色素清單”, 和FDA“非活性成分指南”. 對於專利混合物, 供應商與定性製劑產品說明書應提交, 除了FPP製造商的規格的產品, 包括鑑定檢測.

對於口味, 定性組成應提交, 以及作為輔料符合食品法規的聲明 (e.g. 美國或歐盟法規).

被認為是機密的信息可以由誰應該對具體的相關產品在求職信中引用的供應商直接提交NAFDAC.

有風險的組件的其他證書可以根據具體情況逐案被要求.

如果需要額外的純化進行上市售輔料, 純化過程的細節和修改規格應提交.

參考文件: 我Q6A.

3.2. P.4.2分析程序 (名稱, 劑型)

應提供用於測試的賦形劑的分析方法, 在適當情況下.

從官方認可的專論概略分析程序副本不需要提交.

參考文獻: ICH Q2.

3.2. 分析程序P.4.3驗證 (名稱, 劑型)

分析驗證信息, 包括實驗數據, 對於用於測試的賦形劑混合的分析方法應提供, 在適當情況下.

的分析驗證信息的副本一般都不會提交輔料的測試, 與內部方法驗證的例外，適當.

參考文獻: ICH Q2.

3.2. 規格P.4.4理由 (名稱, 劑型)

應提供正當理由提出的賦形劑規格, 在適當情況下.

應提供的是補充那些出現在官方認可的概略專著測試的討論.

3.2. 人或動物來源的P.4.5輔料 (名稱, 劑型)

對於人或動物來源的輔料, 應針對外來試劑提供信息 (e.g. 來源, 規格, 執行的測試的說明, 和病毒安全性數據) (在3.2.A.2細節).

以下賦形劑應在此節得到解決: 明膠, 磷酸鹽, 硬脂酸, 硬脂酸鎂和硬脂酸等. 如果賦​​形劑是植物來源的聲明，這種效果就足夠了.

對於動物來源的輔料, 應提供認證信確認用於製造FPP的賦形劑是無動物海綿狀腦病的發射劑的風險.

動物來源的材料應盡可能避免.

當可用應當提供證明CEP TSE-達標. 在CEP的完整副本 (包括任何附件) 應在模塊中提供 1.

參考文件: 我Q5A, Q5D, Q6B, 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 908, 附件 1.

3.2. P.4.6新型輔料 (名稱, 劑型)

對於賦形劑(小號) 在FPP或通過施用新的路線用於第一時間, 生產的全部細節, 描述, 和控制, 與支持安全數據交叉引用 (非臨床和/或臨床) 應根據API和/或FPP格式提供 (在3.2.A.3細節).

新穎的賦形劑不被接受NAFDAC. 對於這些準則的目的, 一種新穎的賦形劑是一個還沒有被使用 (在相似的水平，並通過相同的給藥途徑) 在由SRA或由世界衛生組織認可的產品.

3.2. FPP的P.5控制 (名稱, 劑型)

3.2. P.5.1規格(小號) (名稱, 劑型)

該規範(小號) 對於FPP應提供.

正如在ICH的指南Q6A定義, 說明的是:

''的測試列表, 到分析程序和適當的驗收標準的引用, 其是數值限制, 範圍, 或為測試的其它標準描述. 它建立了一套標準，其API或FPP應符合被認為其預期使用是可接受的. “一致性規範”指的是API和/或FPP, 當根據所列出的分析方法進行測試, 將滿足所列出的驗收標準. 規格有被提議和合理的製造商和監管部門批准的關鍵質量標準。''

在FPP規範副本(小號) 從申請人 (還有公司負責FPP批簽發, 如果從申請人不同), 註明日期並經授權的人員簽字 (即. 該負責人的質量控制和質量保證部門) 應在PD提供. 規格兩套獨立的可載: 在FPP的包裝後 (發布) 並在保質期結束.

規格應根據在QOS-PD模板，包括測試表匯總, 驗收標準和分析程序 (上市類型, 來源和版本的方法).

• 申請人申報的標準可能是官方認可的標準概略 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP) 或內部 (製造商) 標準.

• 本說明書參考號和版本 (e.g. 版本號和/或日期) 應提供版本控制的目的.

• 對於分析程序, 類型應指示使用的那種分析程序的 (e.g. 視覺, 與, UV或HPLC); 源指的是分析程序的原點 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP, 在內部) 和版本 (e.g. 碼數/版本/日期) 應提供版本控制的目的.

ICH的指南Q6A概述了一些通用和專用測試和標準FPP的建議. 技術指標應包括, 最低限度, 測試外觀, 鑑定, 化驗, 純度, 性能測試 (e.g. 解散), 物理測試 (e.g. 乾燥失重, 硬度, 脆碎度和粒度), 劑量單位的均勻性, 和, 適用, 鑑定和抗菌劑或化學防腐劑的測定 (e.g. 抗氧化劑) 和微生物限度檢查.

以下信息提供上不被ICH的指南Q6A解決的特定測試指導:

▪固定劑量組合的FPP (劑量複方製劑):

• 可在其他的API的存在區分每個API的分析方法(小號) 應開發和驗證,

• 為降解產物的驗收標準應參考它們衍生自的API來建立. 如果雜質從兩個或更多個API之間的化學反應導致, 其可接受限度一般應參照最壞的情況下被計算 (與曲線下面積小的API). 或者這樣的雜質含量可在關係計算自己的參考標準,

• 一種用於內容均勻性測試和限制是必需的用於每個API存在於FPP在小於 5 Mg或小於 5% 所述劑量單位的重量的,

• 對於API(小號) 存在於≥ 5 毫克和≥ 5% 所述劑量單位的重量的, 為重量的變化的測試和限制可以代替含量均勻度測試來建立;

• 緩釋產品: 一個有意義的API釋放方法;

• 吸入和鼻腔的產品: 輸送劑量的一致性 (在整個產品的使用), 顆粒或液滴尺寸分佈曲線 (可比的體內研究中使用的產品適用) 如果適用劑型, 水分含量, 洩漏率, 微生物限度, 防腐劑檢測, 不育和減肥;

• 栓劑: 劑量單位的均勻性, 熔點;

• 透皮劑型: 剝離或剪切力, 意味著每單位面積和溶解重量. 除非有適當的理由, 用於FPP在釋放規格API內容可接受的限度為± 5% 標籤索賠 (即. 95.0-105.0％).

對於產品，如平板電腦, 其中需要對單劑量製劑的均勻性的試驗膠囊和栓劑, 對於含量均勻度測試和限制是必需的，當API存在於FPP在小於 5 Mg或小於 5% 所述劑量單位的重量的. 除此以外, 測試為質量均勻性也可以應用於.

跳過測試為參數上可接受的，如著色材料和微生物限度的識別, 當被提交可接受的結果支持五個生產批次有道理. 當理由跳過測試已經接受了規範應包括一個腳註, 說明, 最低限度, 以下跳過測試要求: 至少每第十批和至少一個批次每年被測試. 此外, 穩定性指示參數如微生物限度, 測試將在釋放和保質期的過程中的穩定性研究結束時進行.

釋放和貨架壽命試驗和驗收標準之間的任何差異，應清楚地表明和合理. 注意參數，如溶解，這樣的差異通常不接受.

參考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2分析程序 (名稱, 劑型)

應提供用於測試FPP的分析方法.

藥物開發過程中使用的內部分析程序副本 (如果用於產生在PD提供的測試結果) 以及那些建議常規檢測應提供. 除非修改了它是沒有必要提供的官方認可的概略描述分析程序副本.

表用於概括一個數字的不同的分析過程和驗證信息 (e.g. HPLC分析和雜質的方法) 可以在QOS-PD的2.3.R區域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 這些表應該用來概括用於確定所述測定的分析方法, 有關物質和FPP解散.

請參閱這些準則第3.2.S.4.2對分析過程的其他指導.

參考文獻: ICH Q2 (16).

3.2. 分析程序P.5.3驗證 (名稱, 劑型)

分析驗證信息, 包括實驗數據, 對於用於測試FPP的分析方法, 應提供.

的藥物開發過程中使用的內部分析方法的驗證報告副本 (如果用來支持在PD提供的測試結果) 以及那些建議常規檢測應提供.

表用於概括一個數的不同分析方法和驗證信息 (e.g. HPLC分析和雜質的方法, 和GC方法) 可以在QOSPD的2.3.R區域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 這些表應該用來概括用於確定所述測定的分析方法的驗證信息, 有關物質和FPP解散.

作為公認的監管當局和藥典自己, 的概略方法驗證可能是必要. 的概略方法公佈根據API或來自特定製造商的FPP始發通常驗證. 從不同的源獲得的相同API或FPP可以含有雜質和/或該專著的發展過程中不被認為是降解產物或賦形劑. 因此, 專論和方法概略(小號) 應當證明適合於所提出的FPP的控制.

對於官方認可的概略FPP的測定方法, 驗證應包括特異性的示範, 精度和可重複性 (方法的精密度). 如果官方認可的概略方法用於控制未在指定的專著有關物質, 該方法的全面驗證預期相對於那些相關物質.

如果官方認可的概略標準要求和一個內部方法代替概略方法的使用 (e.g. 用於分析或用於相關化合物), 的室內和概略方法等價應當證明. 這可以通過從研究進行重複的兩種方法一個樣品的分析，並提供結果來完成. 用於相關化合物的測定方法, 分析應該是安慰劑樣品與相關化合物摻入的濃度相當於其規格界限.

參考文獻: ICH Q2.

3.2. P.5.4一批分析 (名稱, 劑型)

應提供批次，批次分析的結果的說明.

在用於建立規範和評估生產一致性相關FPP批次應提供資料，並應包括強度和批號, 批量大小, 日期，生產和使用的網站 (e.g. 在相對生物利用度或生物豁免研究使用, 臨床前和臨床研究 (如果相關), 穩定性, 飛行員, 規模化和, 如果可供使用的話, 生產規模批次).

由公司負責FPP批簽發產生的分析結果 (通常申請人或FPP製造商, 如果從申請人不同) 應提供不少於兩個至少試規模的批次, 或以不複雜的情況下^[1] FPP (e.g. 速釋固體的FPP (地注意到異常), 或者非無菌溶液), 至少試規模中的至少一個批量和第二批，其可以更小 (e.g. 用於固體口服劑型, 25 000 要么 50 000 片劑或膠囊) 的FPP的每個提議實力. 這些批次應由過程充分代表性的製造，並模擬在要被施加到一個完整的生產規模的批次.

結果應當包括對這些批次的檢驗 (這是) 在比較生物利用度或生物豁免研究使用. 分析這些批次的證書的副本應在PD和公司負責生成測試結果提供應確定.

結果應重點觀察的討論指出了各種測試, 而不是報告的意見，如“所有測試符合規格”. 討論應包括的分析結果範圍, 相關的. 對於定量測試 (e.g. 個人和總雜質測試和測定測試), 它應當確保實際數值結果提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合” (e.g. “降解產物A的水平從 0.2 至 0.4 %“). 溶出結果應表示, 最低限度, 作為平均和個別結果的範圍都. 進行和評估比較溶出曲線建議可以在附錄中找到 1.

應提供任何不完整的分析討論和理由 (e.g. 對於任何參數根據所提出的規範未測試).

參考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 雜質P.5.5表徵 (名稱, 劑型)

應提供有關的雜質的特性信息, 如果在“3.2.S.3.2雜質”以前沒有提供.

討論應的是潛在的降解產物的所有雜質提供 (包括那些在3.2.S.3.2鑑定的雜質中以及潛在的降解產物從與其他API的API相互作用而產生的 (固定劑量複合劑), 賦形劑或容器封閉系統) 和FPP工藝相關的雜質 (e.g. 在用於FPP製造工藝的殘留溶劑).

參考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 規範的P.5.6理由(小號) (名稱, 劑型)

理由提出的FPP規範(小號) 應提供.

討論應設置在省略或包括某些測試, 試驗發展, 分析程序和驗收標準, 從官方認可的概略標準的差異(小號). 如果官方認可的概略方法已被修改或替換, 討論應包括.

對於某些測試的理由, 分析程序和驗收標準 (e.g. 降解產物或溶解法發展) 可能在PD的其他部分進行了討論，並就不需要在這裡重複, 雖然交叉引用應提供.

ICH Q6A應該參考的規範發展的FPP.

3.2. P.6參考標準或材料 (名稱, 劑型)

應提供用於FPP的測試參考標準或參考材料信息, 如果在“3.2.S.5參考標準或材料”不預先提供.

的信息請參見部3.2.S.5應該對參考標準或材料提供. 應提供對FPP降解產物的參考材料, 其中，不包括在3.2.S.5.

參考文件: 我Q6A (6), 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 943, 附件 3.

3.2. P.7容器密閉系統 (名稱, 劑型)

應設置在容器閉合系統的描述, 包括的結構中，每個初級包裝組件及其規範的材料的身份. 該標準應包括描述和識別 (和關鍵尺寸, 與附圖酌情). 非概略方法 (與驗證) 應包括, 在適當情況下.

對於非官能二級包裝組件 (e.g. 那些既沒有提供額外的保護，也有助於提供的產品), 只應提供簡要說明. 對於功能二級包裝組件, 應提供更多的信息.

適用性信息應位於 3.2.P.2 中.

世界衛生組織指引的藥品包裝。 (18) 與官方認可的藥典中應徵詢對FPP的包裝信息推薦.

說明, 建設和規格的材料 (該公司負責包裝成品製劑, 一般FPP製造商) 應提供屬於包裝組件:

• 在與劑型直接接觸 (e.g. 容器, 關閉, 襯墊, 乾燥劑和填料);

• 用於藥物輸送 (包括設備(小號) 多劑量方案, 乳劑, 懸浮液和粉末或顆粒用於重建成溶液, 乳液或懸浮液;

• 作為保護屏障，以確保穩定性或不育; E296A 在儲存和運輸過程中確保 FPP 質量所必需的.

初級包裝組件是那些在與API或FPP直接接觸.

用於主包裝成分的規格應包括用於識別的特定的測試 (e.g. 與). 用於薄膜和金屬箔材料的規範應包括厚度或面積的重量限制.

信息來建立的適用性 (e.g. 合格) 容器封閉系統的應該在第3.2.P.2地討論. 比較研究可能有必要在包裝組件的某些變化 (e.g. 比較交付研究 (液滴尺寸) 在滴管尖端的製造商改變).

3.2. P.8穩定性 (名稱, 劑型)

3.2. P.8.1穩定性總結和結論 (名稱, 劑型)

進行該類型的研究, 使用協議, 而研究的結果應總結. 摘要應包括：, 例如, 相對於儲存條件和保質期的結論, 和, （如果適用）, 使用中的貯存條件和保質期.

活性藥物成分和成品藥物產品的穩定性WHO準則穩定性測試 (19) 應諮詢的核心穩定性的建議

所需的數據包的API和的FPP資格預審.

正如世界衛生組織的穩定性測試概述, 穩定性測試的目的是要提供各種環境因素如溫度的影響下的API或FPP的質量隨時間變化的證據, 濕度和光照. 穩定計劃還包括對影響API或FPP的產品質量相關因素研究, 例如, 與賦形劑的API相互作用, 容器封閉系統和包裝材料.

壓力測試

正如世界衛生組織的穩定性測試概述, 光穩定性測試應該在至少一個主批的FPP如果適當的情況下進行. 如果“避光”中的API或FPP官方認可的藥典中的一個聲明就足夠了狀態上標註“避光”, 代替光穩定性研究, 當容器封閉系統被示出為光保護. 特定類型的劑型的另外的壓力測試可能是適當的 (e.g. 為半固體產品或凍融研究液體產品循環研究).

加速, 中間 (如果必要的話) 和長期測試

穩定性數據必須展示出醫藥產品的穩定性，在整個預期的保質期在目標國家盛行的氣候條件下，. 僅僅將適用於其他市場，可能會導致不合格產品相同的要求，如果穩定性研究是在儲存條件在氣候帶I / II，當產品在各國都在提供氣候帶III和IV國家開展. 請參考世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2, 附錄 1 (7) 關於氣候區信息. 有效截至9月 2011, 藥品編程的WHO預認證所需要的長期儲存條件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 在此日期後的PD提交的長期數據 (請參閱表 3) 應該是在這些條件下. 使用替代性的長期條件需要是合理的，並應適當的證據.

其它存儲條件在WHO穩定性準則中概述用於包裝在不透水和半滲透容器的FPP和那些用於存儲在冰箱和冷凍機. 的FPP用於低於-20存儲℃下應在逐案基礎上處理.

表 3: 提交檔案時所需的最低數據 (在一般情況下)

貯存溫度 (ºC)	相對濕度 (%)	最小時間段 (個月)
加速 40 ± 2	75 ± 5	6
中間	N / A	N / A
長期 30 ± 2	75 ± 5	6

^一個凡長期條件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 沒有中間狀態. 請參考世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2 (19) 對於有關儲存條件的更多信息.

要建立保質期, 數據應該被提供在不小於兩個至少試規模的批次, 或在不複雜的FPP的情況下 (e.g. 速釋固體的FPP (地注意到異常) 或者非無菌溶液), 至少試規模中的至少一個批量和第二批，其可以更小 (e.g. 用於固體口服劑型, 25 000 要么 50 000 片劑或膠囊) 的FPP的每個提議實力. 這些批次應由過程充分代表性的製造，並模擬在要被施加到一個完整的生產規模的批次.

穩定性測試程序應該在QOS-PD總結和穩定性測試的結果應該在卷宗中報告，並在表中總結. 比例優勢的包圍和矩陣可如果科學依據可以應用.

對於無菌產品, 不育應該在開始和保質期結束時報告. 對於非腸道產品, 子可見顆粒物，應經常報導, 但不一定在每個測試的時間間隔. 細菌內毒素只需要在初始測試點報告. 從塑料容器減肥應在保質期報告.

任何在使用期間以及相關聯的儲存條件應與實驗數據是合理的, 例如, 開盤後, 重組和/或任何無菌的和/或多劑量的產品或的FPP第一開口裝在散裝的多劑量容器後稀釋 (e.g. 1000瓶). 如果適用, 的INUSE期間和儲存條件應當在產品信息中說明.

在穩定性研究的信息應該包括諸如

• 儲藏條件;

• 強度;

• 批號, 包括API批號(小號) 和製造商(小號);

• 批量大小;

• 包括定向的容器封閉系統 (e.g. 直立, 倒, 一邊) 適用;

• 完成 (並提出) 測試時間間隔.

結果應重點觀察的討論指出了各種測試, 而不是報告的意見，如“所有測試符合規格”. 討論應包括分析結果的範圍和觀察到的任何趨勢. 對於定量測試 (e.g. 個人和總降解產物的測試和測定測試) 實際數值結果應提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”. 溶出結果應表示, 最低限度, 作為平均和單獨的結果的範圍都.

申請人應參考ICH的指南Q1E (23) 從穩定性數據對結果的評價和推斷細節 (e.g. 如果顯著變化沒有觀察到內 6 在加速條件個月的數據顯示，很少或根本沒有變化, 所提出的保質期可達到兩次通過長期的數據所涵蓋的時期, 但不應該超過超過長期數據 12 個月).

建議儲存說明和保質期

建議的存儲聲明和保質期 (並且在使用的存儲條件和使用期間, （如果適用）) 對於FPP應提供.

基於穩定性研究中使用的標籤說明中建議, 在WHO的穩定性測試中提供.

參考文件: 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953, 附件 2, 我Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2後批准的穩定性方案和穩定性承諾 (名稱, 劑型)

應提供批准後的穩定性方案和穩定性承諾.

初步穩定性研究承諾

當主要批次的長期穩定性現有的數據不包括在PD的評估時給予建議的保質期, 應作出承諾，繼續進行穩定性研究，以牢固樹立保質期. 的書面承諾 (簽名並註明日期) 繼續在保質期內長期測試應包括在卷宗.

承諾穩定性研究

為承諾批次的長期穩定性研究應在擬議的保質期上的每個強度的至少3個生產批次中的每個容器封閉系統中進行. 凡沒有提供對每個強度的3個生產批次的穩定性數據, 書面承諾 (簽名並註明日期) 應列入檔案.

正在進行的穩定性研究

正如世界衛生組織的穩定性測試描述, 一個持續穩定程序，建立監測在其保質期的產品，並確定該產品依然存在，可以預期的貯存條件下，保持規範內的標籤上. 除非另有理由, 每個產品的每年至少一個批次中的每個強度和每一個容器封閉系統製造, 如果相關, 應包括在穩定程序 (除非都不是在這一年產生的). 包圍和矩陣可以適用. 的書面承諾 (簽名並註明日期) 這方面應包括在卷宗.

用於主批次穩定性協議和這些擬議的承諾批次或正在進行批次之間的任何分歧應科學合理.

參考文獻: 我Q1A.

3.2. P.8.3穩定性數據 (名稱, 劑型)

穩定性研究的結果應以適當的形式呈現 (e.g. 表格式的, 圖形, 和敘事). 用於生成這些程序的數據和驗證分析程序的信息應包括.

有關雜質表徵的信息位於 3.2. P.5.5.

用來支持所提出的保質期的實際穩定性結果和報告應在PD提供. 對於定量測試 (e.g. 個人和總降解產物的測試和測定測試), 實際數值結果應提供，而不是模糊的語句，如“限制範圍內”或“符合”.

溶出結果應表示, 最低限度, 作為平均和單獨的結果的範圍都.

參考文件: 我Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A附錄

3.2. A.1設施和設備

不適用 (即. 不是生物技術產品).

3.2. A.2 外來劑E28099s安全性評價

3.2. A.3新型賦形劑

新穎的賦形劑是不能接受的.

3.2. R區域信息

3.2. R.1生產文件

3.2. R.1.1執行的生產文件

最小至少試規模的兩批, 或在不複雜的FPP的情況下 (e.g. 速釋固體的FPP (地注意到異常) 或者非無菌溶液), 至少一個批次的至少試規模 (在相對生物利用度或生物豁免研究使用的批次) 和第二批，其可以更小 (e.g. 用於固體口服劑型, 25 000 要么 50 000 片劑或膠囊), 應來製造每個強度. 這些批次應由過程充分代表性的製造，並模擬在要被施加到一個完整的生產規模的批次.

對於固體口服劑型, 中試規模通常是, 最低限度, 十分之一，全面的生產規模或 100 000 片劑或膠囊, 無論哪個較大.

執行的生產文件的副本應提供的相對生物利用度或生物豁免研究使用的批次. 運營商在執行生產文件所做的任何符號應清晰可辨.

如果不包含在測試過程中，通過充分完成的批記錄, 數據應該被提供用於在演示此批次的均勻性比較生物利用度或生物豁免研究中使用的批次. 的數據以建立生物批次的均勻性應該涉及測試，以比常規質量控制需要更大的程度.

的執行記錄的英文翻譯應提供相關的地方.

3.2.R.1.2主生產文件

在FPP主生產文件的副本應提供每一所提出強度, 商業批量大小和生產基地.

在主生產文件的詳細內容應包括, 但不限於, 下列:

■主式;

■配送, 與有關材料和操作細節的加工和包裝部;

■相關計算 (e.g. 如果API的量是基於所述測定結果或無水基礎上進行調節);

■所有設備通過鑑定, 最低限度, 類型和工作能力 (包括使, 模型和設備數量, 在可能的情況);

■工藝參數 (e.g. 混合時間, 混合速度, 銑削屏幕尺寸, 加工溫度範圍, 製粒終點和壓片機的速度 ( 表示為目標和範圍));

■在生產過程測試列表 (e.g. 出現, pH值, 化驗, 混合均勻度, 粘性, 粒度分佈, 乾燥失重, 體重變化, 硬度, 崩解時間, 塗佈期間的體重增加, 洩密者測試, 最小填充, 清晰度和過濾器的完整性檢查) 和規格;

■抽樣計劃相對於:

E28093應進行抽樣的步驟 (e.g. 烘乾, 潤滑和壓縮),

E28093應該測試的樣本數量 (e.g. 對於低劑量的FPP共混物的均勻性測試, 使用從X位置的採樣小偷在混合器中混合繪製),

E28093測試頻率 (e.g. 重量的變化壓縮或膠囊填充期間每隔x分鐘);

■要保證產品質量的注意事項 (e.g. 溫度和濕度控制和最大保持時間);

■為無菌產品, 參照標準操作程序 ( 標準操作程序) 在適當的部分，並在文件末尾的所有相關標準作業程序的列表;

■理論和實際產量;

■符合GMP要求.

參考文獻: 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 961.

3.2. R.2分析方法和驗證信息

在QOS-PD模板部分2.3.R.2提出的表格應該用來匯總來自部分3.2.S.4.2分析方法和驗證信息, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2和3.2.P.5.3相關地方.

4.3 文獻參考

引用有關API和FPP既科學文獻應包括在PD的這一部分在適當的時候.

模 4: 非臨床總結

通常不需要此模塊的多源 (通用) 醫藥產品. 它與旨在證明該產品的穩定性和安全性的毒性測試交易. 該模塊是出於完整性，以指示非臨床數據的適當格式和佈局.

參見ICH M4S (R2) 對模塊的組織的附加細節 4 並研究設計和數據內容ICH引用.

4.1 目錄 (模 4)

4.2 研究報告

該研究報告應按照下列順序呈現:

4.2.1 藥理

4.2.1.1 主要藥效學

4.2.1.2 二級藥效學

4.2.1.3 安全藥理學

4.2.1.4 藥效學藥物相互作用

4.2.2 藥代動力學

4.2.2.1 分析方法和驗證報告 (如果單獨報告可用)

4.2.2.2 吸收

4.2.2.3 分配 4.2.2.4 代謝

4 2.2.5 排泄

4.2.2.6 藥代動力學藥物相互作用 (非臨床)

4.2.2.7 其他的藥代動力學研究

4.2.3 毒理學

4.2.3.1 單劑量毒性 (為了通過種, 按航線)

4.2.3.2 重複劑量毒性 (為了通過種, 按航線, 通過時間; 包括支持毒代動力學評價)

4.2.3.3 遺傳毒性

4.2.3.3.1 體外

4.2.3.3.2 體內 (支持毒代動力學評價)

4.2.3.4 致癌性 (包括支持毒代動力學評價)

4.2.3.4.1 長期研究 (為了通過種; 包括範圍尋找研究，不能適當地被包括在重複給藥毒性或藥代動力學)

4.2.3.4.2 短- 或中期研究 (包括範圍尋找研究，不能適當地被包括在重複給藥毒性或藥代動力學)

4.2.3.4.3 其他研究

4.2.3.5 生殖發育毒性

4.2.3.5.1 生育力和早期胚胎發育

4.2.3.5.2 胚胎，胎兒發育

4.2.3.5.3 產前和產後的發展, 包括產婦功能

4.2.3.5.4 研究中，後代 (幼年動物) 進行給藥和/或進一步評估.

4.2.3.6 局部耐受性

4.2.3.7 其他毒性研究 (如果可供使用的話)

4.2.3.7.1 抗原

4.2.3.7.2 免疫毒性

4.2.3.7.3 機理研究 (如果其他地方沒有包括)

4.2.3.7.4 依賴

4.2.3.7.5 代謝產物

4.2.3.7.6 雜質

4.2.3.7.7 其他

4.3 參考文獻

模 5: 臨床總結

對於多源 (通用) 醫藥產品, 只有模塊 5.3.1 通常需要生物製藥研究報告. 然而, 模塊的所有部件都包括為了完整性，以指示非臨床數據的適當格式和佈局.

ICH E3上的臨床研究報告的組織提供指導, 其他臨床資料, 和通用技術文件中引用 (CTD).

模 5 提供了推薦組織的臨床研究報告及相關信息的安排，以簡化檔案的編制和審查，並確保完整性. 報告的位置應在研究的主要目標確定. 每個研究報告應該會出現在只有一節. 在有多個目標, 在各個部分的研究應該是交叉引用. 一種解釋，如“不適用”或應提供“不進行研究”時，沒有報告或信息可用於一個區域或子.

參見ICH M4E (R2) 對模塊的組織的附加細節 5 並研究設計和數據內容的附加ICH引用.

5.1 目錄 (模 5)

應提供的內容對研究報告的表.

5.2 臨床研究的表格清單

5.3 臨床研究報告

5.3.1 生物製藥研究報告

生物利用度 (BA) 研究評估從藥物產品率和活性物質的釋放的程度. 比較BA或生物等效性 (是) 研究可以使用藥代動力學 (PK), 藥效學 (PD), 臨床或體外溶出端點, 並且可以是單次劑量或多次劑量. 當研究的主要目的是評估藥物的PK, 而且還包括BA信息, 該研究報告應科提交 5.3.1, 而在第引用 5.3.1.1 和/或 5.3.1.2.

5.3.1.1 生物利用度 (BA) 研究報告

在本節BA研究應包括

E280A2 比較固體口服劑型的藥物釋放度和全身利用度與靜脈注射或口服液體劑型的藥物的全身利用度的研究

E280A2劑型比例研究, 和

E280A2食物影響研究.

5.3.1.2 相對生物利用度 (BA) 和生物等效性 (是) 研究報告

在本節的研究比較來自同類藥品的速率和藥物物質的釋放程度 (例如, 平板電腦平板電腦, 片劑膠囊). 比較BA或BE研究可以包括之間的比較

E280A2用於支持有效性的臨床研究的藥品和即將上市的藥品,

E280A2用於支持有效性的臨床研究的藥品和用於不穩定批次的藥品, 和

E280A2不同廠家的類似藥品.

5.3.1.3 在體內外的相關性研究報告

在體外溶出研究，提供BA信息, 包括尋求體外數據與體內的相關性關聯用於研究, 應放置在該節. 的用於分批的質量控制和/或批次釋放的體外溶出試驗報告應該被放置在質量部 (模 3) 在CTD的.

5.3.1.4 人類研究生物分析和分析方法的報告

對於生物藥劑學研究或體外溶出度研究生物分析和/或分析方法通常應在各研究報告中提供. 其中一個方法是在多項研究中使用, 方法及其驗證應包括一次在節 5.3.1.4 並在適當的各研究報告中引用.

5.3.2 使用人類生物材料研究的相關報告，以藥代動力學

5.3.2.1 血漿蛋白結合研究報告

5.3.2.2 肝臟代謝的報告和藥物相互作用研究

5.3.2.3 使用其他人的生物材料研究的報告

5.3.3 人體藥代動力學研究報告

5.3.3.1 健康個體PK和耐受性初步研究報告

5.3.3.2 患者PK和耐受性初步研究報告

5.3.3.3 內在因素PK研究報告

5.3.3.4 外因PK研究報告

5.3.3.5 群體PK研究報告

5.3.4 人類藥效學研究的報告

5.3.4.1 健康者PD和PK / PD研究報告

5.3.4.2 患者PD和PK / PD研究報告

5.3.5 療效和安全性研究報告

5.3.5.1 對照臨床研究的研究報告的相關要求保護的指示

5.3.5.2 不受控制的臨床研究文獻的研究報告

5.3.5.3 從以上研究數據進行分析報告, 包括任何正式的綜合分析, 薈萃分析, 和橋接分析

5.3.5.4 其他臨床研究報告

5.3.6 後營銷經驗的報告

對於目前正在銷售的產品, 該總結營銷經驗報告 (包括所有顯著安全觀察) 應包括.

5.3.7 病例報告表和個體患者人數 (提交時)

病例報告表和個別患者數據列表被描述為在ICH附錄或WHO的臨床研究報告準則應放置在相同的順序臨床研究報告提交，並通過研究建立索引時，本節.

5.4 參考文獻

引用文件的副本, 包括重要的發表文章, 正式會議紀要, 或其他監管指導或建議，應該在這裡提供. 這包括在臨床綜述中引用的所有文獻的複印件, 並在模塊中提供的在臨床總結或在個別技術報告中引用的重要參考副本 5, 他應該提供的每個參考的只有一個副本. 這裡沒有列入參考文獻的複印件應立即根據要求提供.

附錄 1

進行和評估比較溶出曲線建議

這兩個的FPP的溶解測量 (e.g. 測試和參考 (比較) 或兩個不同的優勢) 應在相同的測試條件下進行. 最小的三個時間點 (排除零) 應包括, 的時間點兩者的參考 (比較) 和測試產品是相同的. 採樣間隔應為短的配置文件的科學合理的比較 (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) 分鐘). 在15分鐘的時間點是關鍵的，以確定產品是否非常迅速溶解，並確定F是否₂ 必須計算. 對於緩釋的FPP, 在時間點應設置以應付預計釋放的整個持續時間, e.g. 1, 2, 3, 5 和 8 為12小時的釋放時間和額外的測試間隔釋放的更長的持續時間.

研究應在至少三個介質覆蓋的生理範圍內進行, 包括pH 1.2 鹽酸, pH值 4.5 緩衝器和pH 6.8 緩衝. 國際藥典緩衝區推薦; 用相同的pH和緩衝容量的其他藥典緩衝液也被接受. 水可以被認為是附加的介質, 特別是當API中的緩衝介質的範圍內是不穩定的，該數據是不可用的.

如果這兩個測試和參考 (比較) 產品展示超過 85% 溶解在 15 分鐘, 配置文件被認為是相似 (不需要計算). 除此以外:

▪的所得比較溶出曲線相似性應使用下列公式定義的相似性因子計算 (F₂):

F₂ = 50 LOG {[1+1/ñΣ^ñ_{t = 1時} ([R_Ť-T_Ť) ²] ^-0.5 × 100}

其中R_Ť 和T_Ť 是百分之API的平均溶解在參考 (比較) 和測試產品, 分別, 在每個時間點. 一個f₂ 之間的值 50 和 100 表明兩種溶出曲線是相似的.

▪最大一個時間點後應考慮 85% 參考解散 (比較) 產品已達到. 在情況 85% 溶解不能達到由於API的溶解度差, 解散應該直到漸近進行 (高原) 已達到.

▪至少 12 單元應該用於確定每個輪廓的. 平均溶解值可用於估計相似性因子, F2. 要使用平均數據, 在第一時間點的變化的百分比係數應該不超過 20% 而在其他的時間點應不超過 10%.

▪當緩釋產品 (e.g. 腸溶包衣) 被比較, 推薦的條件是酸性介質 (pH值 1.2) 對於 2 小時，緩衝液pH 6.8 介質.

▪當比較緩釋膠囊串珠, 其中不同的強度可以通過調整的珠含有API的許多手段實現完全, 一個條件 (正常釋放條件) 就足夠了.

▪表面活性劑應在比較溶出度試驗可避免. 該API是不溶於任何媒體的說法是不充分的，並應提供在不存在表面活性劑的輪廓. 應提供的選擇和表面活性劑的濃度的理由. 表面活性劑的濃度應使得測試的區分能力不會受損.

參考:

ICH通用技術參考文件 (http://www.ich.org)

1. ICHM4 – 通用技術文件的組織藥品的人用註冊 (2016)

2. 我M4E(R2) – 對於藥品的人用註冊通用技術文件: 功效 (2016)

3. ICHM4Q(R1) – 對於藥品的人用註冊通用技術文件: 質量 (2002)

4. 我M4S(R2) – 對於藥品的人力註冊通用技術文件

使用: 安全 (2002)

ICH質量指南

1. 我Q1A(R2) – 新原料藥和製劑的穩定性試驗 (2003)

2. ICHQ1B穩定性測試: 新原料藥和製劑的光穩定性測試 (1996)

3. ICHQ1D – 包圍和矩陣運算設計新原料藥的穩定性測試和

製品 (2002)

4. ICHQ1E – 評價穩定性數據 (2003)

5. ICH Q2(R1) – 分析方法驗證: 文本和方法論 (2005) [結合以前的Q2A和Q2B指南]

6. ICHQ3A(R2) – 新原料藥中的雜質 (2006)

7. 我Q3B(R2) – 在新製劑中的雜質 (2206)

8. ICHQ3C(R6) – 雜質: 指南殘留溶劑Q3C(2016)

9. 我Q5A, Q5B, Q5C, Q5D生物製品質量 [不需要多源 (通用) 醫藥產品]

10. 我Q6A – 產品規格: 試驗程序和驗收標準，進行新原料藥和新藥產品: 化學物質 (1999)

11. ICHQ6B規格: 試驗程序和驗收標準為生物技術/生物

製品 (1999) [不需要多源 (通用) 醫藥產品]

世界衛生組織的準則

1. 藥品包裝指南: 世衛組織專家委員會對藥物製劑規格. 43次報告. 日內瓦, 世界衛生組織, 2002

( 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 902), 附件 9

2. 活性藥物成分和成品藥物的穩定性測試: 世衛組織專家委員會對藥物製劑規格. 43次報告. 日內瓦,

世界衛生組織, 2009 (世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 953), 附件 2. [和...一起

2015 更新表穩定性條件世衛組織會員國按地區]

3. 多源文件提交指南 (通用) 藥物成品 (FPP): 部分質量, 在世衛組織專家委員會對藥物製劑規格. 43次報告. 日內瓦, 世界衛生組織, 2012 (世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 970), 附件 4

4. 多源 (通用) 醫藥產品: 關於註冊要求的指導方針，建立互換性, 在世衛組織專家委員會對藥物製劑規格: 第四十九報告. . 世界衛生組織, 2015 (世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 992), 附件 7.

5. 可互換多源等效性評估對照藥品選擇指南 (通用) 產品在世衛組織專家委員會規格

藥物製劑: 第四十九報告. 世界衛生組織, (世衛組織技術

系列報告, 沒有. 992), 附件 8 2015

6. 進行體內生物等效性研究的組織指南 (調整), 在世衛組織專家委員會對藥物製劑規格: 五十報告.

7. 世界衛生組織技術報告系列, 沒有. 996, 附件 9, 2016

世界衛生組織模板

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

質量模板

1. 質量全面總結 – 規範 (QOS-PD)

2. 質量信息匯總 (QIS)

生物等效性模板

1. 生物等效性試驗信息表 (TIF)

2. 生物豁免申請表 (BAF)

3. 參考WHO生物利用度和生物等效性研究指南以及WHO

模板上的生物豁免]

標籤模板

1. 患者信息傳單E28093模板

2. 摘要產品特點 (藥品說明書) 模板

3. 標籤模板

附錄A: 產品標籤指導

產品標籤的指導和模板應基於對包裝說明書的NAFDAC標籤模板指導,

產品特點和標籤內容，其可從NAFDAC網站 https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

模 1.3.1 產品特性概要 (藥品說明書)

採用SMPC文件的格式必須與NAFDAC模板藥品說明書一致. 應以英語語言提供的信息.

請參閱NAFDAC的SmPC指導

使用NAFDAC模板藥品說明書

模 1.3.2 病人資料單張

PIL層的格式必須與NAFDAC PIL模板一致. 應在英語語言中提供的信息

請參閱NAFDAC PIL指導

使用NAFDAC PIL模板

模 1.3.3 集裝箱標籤 (內層和外層標籤)

初級和次級包裝必須包括以可閱讀的以下信息, 可以理解的，不可磨滅的方式. 應以英文提供的信息.

容器標籤是要與世界衛生組織模板一致.

請參閱NAFDAC標籤指引

附件B: TEMPLATES

請參閱NAFDAC模板在發現

質量總體評價 - 產品檔案 (QOS-PD)

質量信息綜述 (QIS)

附件C: 應用程序管理和標準操作程序

對於已通過資格預審世界衛生組織醫藥產品, 註冊將經由協作程序WHO資格預審的藥物和疫苗的加速登記.

至於其他產品, 包括那些用於特定或忽視的熱帶病, 一個完整的應用程序將需要.

1.4 一般政策上的應用程序

單獨的應用程序，需要對每個產品. 為明確起見, 一個應用程序可以提交含有相同的活性成分，由同一製造商在相同的生產基地由相同強度的產品, 相同的規格和劑型, 但不同之處僅在包裝或包裝規格. 另一方面, 單獨的應用程序應提交包含相同的活性成分的產品(小號) 但不同的鹽, 不同強度, 劑型和專有名稱或品牌名稱.

1.4.1 的應用程序的類

申請應分為三種 (3)

E280A2新應用

E280A2申請續期 (即, 註冊)

E280A2應用變化 ( 即, 註冊產品 )

1.4.2 新應用

對於無論是提交給總幹事NAFDAC和複製處處長登記和監管事務局市場批准時的藥品的註冊申請. 除了提交的卷宗, 申請人應當提供:

一世. 製造產品的工廠的站點主文件. (在提交模塊 3)

二. 對於 NCE 和創新產品，應提交藥物警戒計劃. (在提交模塊 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 註冊續期申請

註冊續期申請應至少進行 3 現有註冊期滿前幾個月，並應遵循“市場營銷授權許可證的續期為準則

醫藥產品“

1.4.4 將註冊製品的變化應用

對於變化，將其註冊產品的應用領域，應當按照要求製作“NAFDAC

變異指引“

1.5 遞交申請

對產品市場授權登記申請，應當作出NAFDAC總幹事和複製董事登記和監管事務NAFDAC按照批准的格式. 對於在某一特定國家意味著銷售授權產品, 申請須在該國被發送到NMRA元首.

1.6 申請費用

申請費應支付提交的每個應用程序. -這應按照批准的電價NAFDAC.

其他人可以通過各種互認協議的國家作為其立法需要充電.

1.8 時間線

加急註冊完整的應用程序 (當地生產的藥品優先僅), 登記批准後變異和重建將在被處理 90 收到申請的工作日. 完整的新申請將在 12 收到申請之月. 申請人將被要求提供內的任何請求的附加數據 6 個月.

如果需要額外的時間, 正式請求必須提交.

1.9 提款的應用程序

當申請人未能在提交查詢的書面答复 6 從簽發之日起個月, 將被視為申請人已取出的應用程序或者如果該查詢已經被重新發出的第二次和申請人提供不令人滿意的響應, 該產品將被取消資格，並申請將被拒絕. 申請人須重新申請.

1.10 有效期登記註冊

醫藥產品的註冊的有效期五年 (5) 年，除非另有中止或撤銷NAFDAC, 或由申請人撤回.

1.11 上訴

任何人通過的決定中關係感到不滿的任何申請可在兩個醫藥產品的銷售授權 (2) 從決定的通知之日起個月, 作出申述以書面形式向NAFDAC並提交其它數據來支持上訴.

在支持製造商的要求，呼籲監管決定的文件放在模塊 1.1.5 在CTD的.

1.1.5 在CTD的.

NAFDAC模板

質量模板

1. 質量全面總結 – 規範 (QOS-PD)

2. 質量信息匯總 (QIS)

生物等效性模板

1. 生物等效性試驗資料表格 (TIF)

2. 生物豁免申請表 ( BAF )

一個. NAFDAC BCS生物豁免模板

b. NAFDAC額外的強度生物豁免模板.

標籤模板

1. 患者信息單張 (PIL) - 模板

2. 摘要產品特點 (藥品說明書) 模板

3. NFDAC標籤模板

管理模板

1. 對於CEP訪問的信

2. 對於APIMF訪問的信

[1] 術語“複雜FPP”包括無菌產品, 定量吸入器產品, 乾粉吸入器的產品和透皮遞送系統. 下的“複雜FPP”其它具體產品包括利托那韋/洛匹那韋FDC片劑和固定劑量複合劑含有利福平或青蒿素.

 

關於LEX ARTIFEX LLP

萊克斯ARTIFEX LLP是廠家的窗口, 出口商, 和監管食品和藥品尋求在尼日利亞許可和尋求進入尼日利亞市場經銷商. 我們是一個一站式服務 在尼日利亞法律合規和盡職調查服務. 我們通過貿易過程中和以後的每一步提供法律指導客戶.

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