对于医药产品在尼日利亚注册指南

质量准则医药产品在尼日利亚注册

Lex Artifex LLP, 律师事务所在尼日利亚, 公司推出的食品 & 昂贵 (F&d) 服务台协助参与制造的个人和公司, 分配, 出口和管制的食品和药品的进口以满足尼日利亚国家局食品和药品管理控制设置的要求 (“NAFDAC”). 本刊物提供的医药产品在尼日利亚注册的质量方针.

致谢

该机构承认，世界卫生组织的技术支持 (谁), 西非卫生组织 (OUT) 和国际协调会议 (我) 在这个方针的发展.

目的

本文为准备监管意见书的药品为尼日利亚境内的使用符合广泛接受的格式，并通过国际理事会的协调过程实现共同要求登记提供指导 (我) 对医药产品的注册供人类使用的监管要求.

特别是, 文档努力协调机构的监管要求，提交了在西非国家经济共同体与统一驱动人用药品由西非卫生组织挂靠登记 (OUT).

因此, 出台这个文件最终将有助于以下;

• 监管意见书医药产品通过对产品档案的组织和格式提供指导准备.

• 通用技术文件的通过， (CTD) 通过 ICH 流程制定并由世界卫生组织在世卫组织资格预审计划中和西非卫生组织在促进人用医药产品注册监管要求协调中采用的 C2B7

• 在西非国家经济共同体成员国监管协调的促进;

• 协作和信息药物之间共享的指导监管机构规定的其他技术和总体要求

• 阐述活性药物成分的要求 (API) 和制剂成品;

• 利于容易提交和评估;

• 加强获得优质基本药物;

• 一个更加透明的监管体系的推广

缩略语表

艾滋病	获得性免疫缺陷综合症
API	活性药物成分
APIMF	活性药物成分主文件
.ATC	解剖治疗和化学品的分类
MOBILE	质量认证证书由欧洲理事会的质量发出 药品与保健 (EDQM)
CPP	药剂制品证明书
CTD	通用技术文件
DMF	药物主文件
西非国家经济共同体	经济共同体西非国家
FPP	制剂成品
GMP	良好生产规范
HIV	人类免疫缺陷病毒
我	国际理事会的技术要求协调 药品注册供人类使用
旅店	国际非专有名称
MA	市场授权
NCE	新化学实体
NMRA	国家药品监管局
OTC	非处方药
PIL	病人资料单张
POM	只有处方药品
药品说明书	产品特性概要
OUT	西非卫生组织
谁	世界卫生组织

 

介绍尼日利亚药品注册申请的一般原则

语言

• 产品寻求上市许可申请应以英文提交.

• 如果需要将文档从其原始语言翻译成英语, 在翻译的准确性是申请人的责任和翻译应具有相应资质的专家在原产国进行认证.

数据展示

• 档案应以电子形式提交，并应遵循CTD格式. 单独的文件夹应当为不同的模块和子文件夹的CTD的每个模块中的不同部分来创建. 该文件应在可搜索的PDF格式与QIS除外，它应该是在MS Word提交.

参考文献和文​​本

C2B7 必须遵循档案任何部分中强制引用的国际标准. 任何参考源的最新版本, 指定必须使用出版年份.

C2B7文献参考文献应按照当前版本的《生物医学期刊投稿统一要求》引用, 医学期刊编辑国际委员会 (ICMJE).

C2B7 首字母缩略词和缩写词应在每个模块中首次使用时定义. 在必要时, 尤其是对分析方法, 规范和程序, 参考源的相关部分的副本(小号) 必须包括.

C2B7 文档中引用的所有内部流程必须经过验证并引用适当的参考文献.

为了便于PD的准备, 这些准则被组织按照ICH通用技术文件的结构 - 质量 (M4Q) 指南.

该M4Q的文本 (CTD-Q) 指导方针是在这些指导方针进行了重述逐字 粗体, 稍作修改，以适应NAFDAC术语并包括某些文本，这将是适当的用于药物产品, 特别是:

一个) “药品”被“活性药物成分”或“ API”代替

b) “药品”被“药品成品”或“ FPP”代替.

C) “申请”替换为“产品档案”或“ PD”.

d) 将“组合产品”替换为“固定剂量组合”或“ FDC”.

由NAFDAC其他指导其从WHO准则对衍生提交文件的多源 (通用) 完成的产品, 继 胆大 本文从M4Q转载 (CTD-Q) 指南 (2), 打印在普通文本，使其容易从ICH文本区分开，并包括提供有关NAFDAC的预期对PD的内容进一步明晰. 这种方法是为了便于文字的准则中的标识和原产地 (即. 从ICH或WHO).

这些准则的内容应该与其他描述的相关资料一并阅读现有WHO或ICH参考文件和准则. 现有的API和相应的多源产品的质量应该不会逊色于新的API和创新 (比较) FPP的. 因此, 即在本文档中，并在其他WHO指南引用的ICH指南的原则也同样适用于现有的API和多源产品.

科学文献可适当履行一些在这些准则中的信息或参数的要求 (e.g. 的规定认定资格的杂质). 此外, 在某些章节规定的要求可能并不适用于所提出的API或FPP. 在这些情况下, 应提供任一的摘要或完整的参考科学文献, 或所请求的信息的不适用性应该具有伴随解释性说明可以清楚地表明.

指导格式

在世卫组织总体备案指引准则中列出的文件提交了多源的建议 (通用) 完成的产品: 一般格式: 准备在通用技术文件格式产品档案应遵循PD的格式和表现形式.

可能存在一些情况，其中区段的重复可以被认为是适当. 每当一个部分被重复, 应该通过建立在后面的括号中M4Q一个显着的标题中明确了部分指的是什么 (CTD-Q) 指引航向, e.g. 3.2.中华人民共和国药品物质 (或API) (名称, 制造商).

对于信息不同情况下的质量模块中的演示以下是建议中可能遇到的:

• 开放部分 (非专有信息) 每个APIMF应该总是包含在其在PD整体, 作为附件3.2.S.

• 对于包含超过一个的API FPP, 应提供一个API一个完整的“3.2.S”节, 其次是每个其他API的另一个完整的“3.2.S”节.

• 对于来自多个制造商的API, 应提供一个完整的“3.2.S”部分的API从一个制造商, 接着又完成“3.2.S”为API从每个其他原料药生产厂家节.

• 对于具有多个优势的FPP (e.g. 10, 50, 100 毫克) 一个完整的“3.2.P”部分应提供的信息的小节中提供不同的优势. 应提供对每个FPP强度PD的一个完整副本.

• 对于具有多个容器封闭系统的FPP (e.g. 瓶和单位剂量的水泡) 一个完整的“3.2.P”部分应提供的信息对于各小节中提供的不同的显示.

• 对于多个FPP的 (e.g. 片剂和肠胃外产物) 一个单独的档案必须为每个FPP.

• 对于配有稀释剂的FPP(小号) 应提供的FPP一个完整的“3.2.P”节, 随后在稀释剂的信息(小号) 在一个单独的部分“3.2.P”, 作为适当的.

• 对于共起泡FPP一个完整“3.2.P”部分，应提供各产品.

CTD格式的结构

在CTD中的信息被组织成组织成模块系列，它们又被结构化文档中. 通用技术文件和ICH一般问题和解答的M4指导组织提供的目录文件和指导的定义 (的ToC) 格式化, 的CTD内和用于文件分页交叉引用, 隔离和部分编号.

表 1: 在通用技术文件主要部分的标题 (CTD) 格式

数	标题及主要段落标题
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.一个	模 1: 管理和产品信息 求职信 目录 (模块 1 至 5) 应用信息 产品信息 区域摘要 电子审查文件 产品样本(小号) (如果有在提交时间) 附录
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	模 2: 通用技术文件 (CTD) 摘要 内容CTD表 (模块 2 至 5) CTD简介 质量总体评价 非临床概述 临床概述 非临床笔试和整理表摘要 临床总结
3.1 3.2 3.3	模 3: 质量 的模块的目录 3 数据的身体 参考文献
4.1 4.2 4.3	模 4: 非临床研究报告 没有要求。 的模块的目录 4 通用产品 研究报告 参考文献
5.1 5.2 5.3 5.4	模 5: 临床研究报告 生物等效性或 的模块的目录 5 需要生物豁免 仿制药适用 所有临床研究的表格清单 临床研究报告 参考文献

模组 1 (行政和产品信息)

1.0 求职信:

C2B7 求职信应附有提交给监管机构的任何数据. 求职信应清楚说明正在提交的内容, 包括参考请求信 (（如果适用）) 与封装的简要说明.

C2B7求职信不应包含任何科学信息.

C2B7 任何交叉引用的监管文件均应在求职信中明确说明, 并应包括以下信息:

• 申请类型, 指定是否新, 续期或更改;

•NMRA申请号 (由NMRA发行);

•监管授权日期（如适用）.

• 品牌, DCI, 剂量, 介绍, 剂型;

•制造商名称

• 申请人姓名

•提交的样品数量

样品盖信附件B提供: 形式

1.1 包括模块在内的应用程序目录 1 (模 1-5)

目录表 (的ToC) 整个法规档案应放在本节中. 它应该列出模块中包含的所有文档 1-5. 每个模块均包含特定于模块的ToC.

1.2 应用信息

1.2.1 申请书

1.2.2 报名表格

1.2.3 公司注册证书

1.2.4 授权书

1.2.5 申请人的公证声明. (申请人应当声明，提交的资料真实无误. 在名称信息, 申请人的位置和签名, 产品详情应在公证声明提供，并且应当注明日期, 由公证人签署并盖章)

1.2.6 授权书/合同制造协议

1.2.7 药剂制品证明书

1.2.8 良好生产规范证书

1.2.9 制造授权

1.2.10 商标注册证明

1.2.11 主管药剂师的年度执业许可证

1.2.12 处所注册及保留证明书

1.2.13 先前的行销授权的证据 (如果适用)

1.2.14 GMP检验邀请函

1.2.15 欧洲药典适用性证书副本 (适用)

1.2.16 对于APIMF访问的信(小号) (适用)

1.2.17 有关进行基于BCS的生物利用度研究的生物豁免请求

1.2.18 有关进行额外强度生物利用度研究的生物豁免要求

1.3. 产品信息

1.3.1. 产品特性概要 (药品说明书)

产品特征总结的副本 (药品说明书) 要被放置在该节. 当修正评估的过程中，被请求, 需要修订版SmPC的带注释的版本. 注释应标识所做的所有更改, 无论是在关系到最后一个允许的SmPC或响应监管部门提出的要求.

1.3.2. 标签 (外 & 内层标签)

C2B7所有集装箱标签, 包括内层和外层标签, 应在本节中提供.

C2B7这应该包括所有优势的标签, 剂型和重建稀释剂.

C2B7 当审查过程中要求额外修改时, 修订标签的注释版本可能要求, 和应放置在该节.

1.3.3. 药品说明书 (也称为患者信息PIL)

C2B7 患者信息传单副本 (PIL) 要被放置在该节.

1.4. 区域摘要

1.4.1. 生物等效性试验资料表格 (TIF)

1.4.2. 质量信息汇总 (QIS)

1.5. 电子审查文件

• 鼓励无论是在搜索的可移植文档格式的应用电子版本 (PDF). 这种电子文件应保存到CD-ROM. 提交支持药品监管文档中的所有电子媒体应放置在本节

1.6. 样品

C2B7用于商业目的的同一包装的产品样品应与申请一起提交. 请注意，模拟式包装可以用来当最终产品包装不可用.

模 2: 通用技术文件 (CTD) 摘要

模 2 包括以下 7 部分. 对于多源 (通用) 医药产品, 模块 2.4-2.7 通常不需要.

2.1 内容CTD表 (模块 2-5)

2.2 CTD简介

2.3 质量总体评价

2.4 非临床概述

2.5 临床概述

2.6 非临床笔试和整理表摘要

2.7 临床总结

 

2.1 C内容TD表 (模 2-5)

模块目录 2 至 5 应提供.

2.2 CTD简介

引言应包含的专有名称, 非专有名称或原料药的通用名称, 公司名, 剂型(小号), 强度(小号), 给药途径, 并提出指示(小号). 它应简要描述模块的内容 2 至 5 与他们适当的交叉引用.

2.3 质量总体评价

质量总体评价 (QOS) 是遵循范围和的轮廓摘要

数据的主体在模块 3. 该QOS包括API部的 (2.3.小号), 一个FPP节 (2.3.P), 附录 (2.3.一个) 与区域信息 (2.3.[R). 该QOS不应包括信息, 这是尚未包括在模块数据或理由 3 或在CTD的其他部分.

该QOS-PD模板应按照本节的指导完成.

参见ICH M4Q (R1).

2.3. 朋友 物质

对于包含一种以上的药物物质的药物产品, 在模块2.3.S.1到2.3.S.7的信息应提交每个药物, 清楚地识别各模块的标题的物质名称和制造商.

2.3. S.1基本信息 (名称, 生产厂家)

包括从模块3.2.S.1信息

2.3. S.2制造 (名称, 实际地址, 即, 现场)

包括从模块3.2.S.2信息

在制造商信息,

•提供名称, 地址和每个制造商的责任, 包括承包商, 每个建议的生产场地或设施参与制造和测试.

•制造过程的简要说明 (包含, 例如, 参照起始材料, 关键步骤, 和后处理) 并且导致例程和一致的生产材料的意图对照(小号) 适当的质量; 这可以被呈现为流程图.

•流程图, 在3.2.S.2.2提供;

•说明原料药生产中使用的来源和起始原料以及生物来源的原料, 如在3.2.S.2.3描述;

•突出关键的过程中间体, 如在3.2.S.2.4描述;

•对过程验证和/或评估的描述, 如在3.2.S.2.5描述.

2.3. S.3表征 (名称, 生产厂家)

的结构和异构的证据解释的总结, 如上述

3.2.S.3.1, 应包括.

在3.2.S.3.2提供的数据以表格总结, 用图形表示, 在适当情况下应包括.

2.3. 药物物质的S.4控制 (名称, 生产厂家)

该规范的理由的小结(小号), 分析方法, 和验证应包括.

应该被提供在从3.2.S.4.1规范.

该批次的表格总结从3.2.S.4.4分析, 用图形表示在适当情况下, 应提供.

2.3. S.5参考标准或材料 (名称, 生产厂家)

从3.2.S.5信息 (表格演示, 在适当情况下) 应包括.

2.3. S.6容器密闭系统 (名称, 生产厂家)

简要描述和信息讨论, 从3.2.S.6应包括.

2.3. S.7稳定性 (名称, 生产厂家)

这部分应包括所进行的研究的总结 (条件, 批次, 分析程序) 其结果和结论的简单讨论, 建议的储存条件, 复测日期或保质期, 相关的, 如上述 3.2. S.7.1.

批准后的稳定协议, 如在3.2.S.7.2描述, 应包括.

稳定性的表格汇总从3.2.S.7.3结果, 用图形表示在适当情况下, 应提供.

2.3. P制剂成品

2.3. P.1说明和组成药物产品的 (名称, 剂型) 应提供从3.2.P.1信息.

应提供从3.2.P.1组成.

2.3. P.2医药发展 (名称, 剂型)

从3.2.P.2的信息和数据的讨论应提交.

应提供在临床试验中使用的制剂中的组合物和的溶出曲线的呈现的表格总结, 相关的.

2.3. P.3制造 (名称, 剂型) 从3.2.P.3信息应包括:

•制造商信息.

•简要描述旨在导致常规和一致的适当质量产品生产的制造过程和控制措施.

•流程图, 之规定 3.2. P.3.3.

•流程验证和/或评估的简短描述, 如上述 3.2. P.3.5.

2.3. 辅料的控制P.4 (名称, 剂型)

对辅料的质量小结, 如在3.2.P.4描述, 应包括.

2.3. 药物产品的P.5控制 (名称, 剂型)

该规范的理由的小结(小号), 的分析方法和验证的摘要, 并应提供杂质鉴定.

规格(小号) 从3.2.P.5.1应提供.

该批次的表格总结分析下3.2.P.5.4提供, 用图形表示在适当情况下应包括.

2.3. 第6页参考标准或材料 (名称, 剂型)

从3.2.P.6信息 (表格演示, 在适当情况下) 应包括.

2.3. P.7容器密闭系统 (名称, 剂型)

在3.2.P.7信息的简要描述和讨论应包括.

2.3. P.8稳定性 (名称, 剂型)

该研究的摘要进行 (条件, 批次, 分析程序) 和稳定性研究和数据分析的结果和结论的简单讨论应包括. 相对于储存条件和保质期和结论, （如果适用）, 使用中的贮存条件和保质期应给予.

稳定性的表格汇总从3.2.P.8.3结果, 用图形表示在适当情况下, 应包括.

批准后的稳定协议, 如在3.2.P.8.2描述, 应提供.

2.3. 附录

2.3. 区域信息

2.4. 非临床概述

非临床概述应提供在模块的信息的综合分析整体 4. 一般来说, 非临床概述不应超过约 30 网页.

非临床概述应该按以下顺序呈现:

•非临床测试策略概述

•药理学

•药代动力学

•毒理学

•综合概述和结论

•参考文献清单

综合概述和结论应明确界定人类药物的特性这表现在非临床研究，并在逻辑到达, 论据充分的结论支持了产品的安全性的预期临床使用. 以药理学, 药代动力学, 和毒理学结果考虑在内, 为安全人用药品的非临床发现的意义应该讨论 (即, 作为适用于标签).

我M4S (R2) 模 2.4 为《非临床概述》的内容提供指导. 模块中的非临床信息 2.4 和模块 4 通常不需要为多源 (通用) 药品. 然而，在某些情况下，如改变安全杂质分布, 安全性评估研究应进行.

2.5 临床概述

临床概述旨在在通用技术文件提供了临床数据的关键分析. 临床概述将一定是指在全面总结临床应用提供数据, 个别临床研究报告 (我E3), 和其他有关报告; 但应该主要存在这些数据的结论与启示, 且不应概括他们.

特别, 临床摘要应提供在CTD临床信息的详细的事实总结, 和临床概述应该提供这些调查结果的简要讨论和解释与其他相关信息一起 (例如, 相关的动物数据或产品质量问题，可能有临床意义).

临床概述应该按以下顺序出现:

目录

2.5.1 产品开发的基本原理

2.5.2 生物制药的概述

2.5.3 临床药理学概述

2.5.4 功效的概述

2.5.5 安全概述

2.5.6 收益和风险的结论

2.5.7 参考文献

我M4E (R1) 模 2.5 对于临床概况的内容提供指导.

中号odule 3: 质量

质量模块遵循在ICH M4Q概述的结构和说明性的解释 (R1). 仅在需要强调的情况下才从文档中复制文本.

3.1 目录 (模 3)

内容表应该给在模块每个研究报告的位置 3

3.2. 数据的身体 – 原料药

以下信息可提交的信息的API适用:

• 选项 1 – API资格预审文件的确认

• 选项 2- 欧洲药典适用性证书 (MOBILE)

• 选项 3 – 活性药物成分主文件 (APIMF) 程序

• 选项 4 - 在产品档案的详细介绍

对于包含一种以上的药物物质的药物产品, 信息应提交每个药物.

在提及一个CEP做, 申请人必须提供接入的来信CEP持有人. 访问的信函应在模块中提供 1.2.16. 也应根据本条适用时提供WHO资格预审的证据.

申请人应清楚在API部分的开头表示 (在PD，并在QOS-PD) 如何为每个API生产商的API的信息被提交. 申请人提交或FPP制造商的API的信息应包括以下根据所使用的选项.

选项 1: API资格预审文件的确认.

应在模块提供的API资格预审文件的确认的完整副本 1, 与在FPP制造商或申请人的名称正确填写了授权盒一起.

申请人应在档案中提供以下信息, 与数据总结了QOS-PD.

– 3.2. S.1.3一般性质 - 即不是由API制造商的规格控制上的任何额外的应用物理化学和其他相关API特性的讨论, e.g. 溶解度和多晶型根据本节中的指导.

– 3.2. S.2 - 如果FPP的无菌性与完全验证数据基于所述API的无菌制造然后在灭菌过程数据一起应提供.

– 3.2. 结构等特点S.3.1阐释 - 研究，以确定多晶型和粒度分布, 适用, 根据本节中的指导.

– 3.2.S.4.1规范– FPP制造商的规范，包括API制造商规范的所有测试和限制，以及不受API制造商规范控制的任何其他测试和接受标准，例如多晶型物和/或粒度分布.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3分析方法和验证 - 除了那些在API生产商的说明使用的FPP制造商的任何方法.

– 3.2. S.4.4批次分析 - 从至少中试规模的两批结果, 证明遵守FPP制造商的API规范.

– 3.2. S.5参考标准或材料 - 对FPP制造商的参考标准信息.

– 3.2.S.7稳定性–如果建议的重新测试时间较长或建议的存储条件在比预认证的API更高的温度或湿度下，则可以支持重新测试时间的数据.

■选项 2: 欧洲药典的适用性证书 (MOBILE)

在CEP的完整副本 (包括任何附件) 应在模块中提供 1. 对于CEP访问的声明应由谁指CEP代表FPP制造商或申请人药品程控世界卫生组织资格预审的CEP持有人妥为填写.

此外, 书面承诺应包括申请人将通知NAFDAC事件的CEP被撤回. 还应当由申请人承认，CEP的撤出将需要的API数据要求额外的考虑，支持PD. 该书面承诺应陪同CEP的模块复制 1.

连同CEP, 申请人应在档案中提供以下信息, 与数据总结了QOS-PD.

• 3.2. S.1.3一般性质 - 对任何附加适用理化讨论，不由的CEP和欧洲药典控制的API的其他相关特性. 专着, e.g. 溶解度和多晶型根据本节中的指导.

• 3.2. 结构等特点S.3.1阐释 - 研究，以确定多晶型 (除非该CEP指定一个多晶型形式) 和颗粒尺寸分布, 适用, 根据本节中的指导.

• 3.2. S.4.1规范 - 的FPP制造商的规格，包括所有的测试和CEP和欧洲药典的限制. 专着和未在CEP和欧洲药典控制的任何附加的测试和验收标准. 专着, 如多晶型物和/或颗粒尺寸分布.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3分析方法和验证 - 在除了那些在CEP和欧洲药典所用的FPP制造商的任何方法. 专着.

• 3.2. S.4.4批次分析 - 从至少中试规模的两批结果, 证明遵守FPP制造商的API规范.

• 3.2. S.5参考标准或材料 - 对FPP制造商的参考标准信息.

• 3.2.S.6容器密闭系统–包括主要包装部件的描述和标识在内的规范，除非CEP规定了容器密闭系统，并且申请人声明有意使用同一容器密闭系统.

• 3.2.S.7稳定性 - 除非该CEP指定再试验期即由申请人提出的相同或比其更长, 和储存条件是相同的或在较高的温度和湿度比由本申请人提出.

在无菌原料药的情况下，, 关于包括验证数据的API的灭菌过程数据应被包括在PD.

选项 3: 活性药物成分主文件 (APIMF) 程序

化学的全部细节, 制造工艺, 制造和工艺验证的API中的质量控制可能由API生产商提交作为APIMF

在这种情况下，, 开放部分 (非专有信息) 需要被包含在其中整体PD作为附件3.2.S. 此外, 申请人或FPP制造商应根据提供，除非在各部分另有说明的指导完成在PD和QOS-PD以下各节中充分:

一般信息S.1.1-S.1.3

制造S.2

生产厂家(小号) S.2.1

制造过程和过程控制说明S.2.2

关键步骤和中间体的控制S.2.4结构和其他特性的阐明S.3.1

杂质S.3.2

该API S.4.1-第4.5节的控制

参考标准或材料S.5

容器密闭系统中六

稳定性S.7.1-S.7.3

这是申请人的责任，以确保完全APIMF (即. 这两个申请人的公开部分和API制造商的部分限制) 直接由API制造商和申请人有权访问在APIMF关于API的当前制造的相关信息提供给NAFDAC.

应在PD模块提供接入的信件的副本 1. APIMF持有人可使用为准备公开的有关章节选项“在PD的全部细节”，限制他们的APIMFs的部分指导.

还应提到在世界卫生组织技术报告系列的APIMF准则作出, 没有. 948, 附件 4 (4).

选项 4: 在PD的全部细节

在3.2.S活性药物成分的部分信息, 包括化学的全部细节, 制造工艺, 制造和工艺验证的API中的质量控制, 应在PD提交在这些准则的后续部分概述. 该QOS-PD应根据部分完成 3.1 这些指南.

3.2. S.1一般信息 (名称, 生产厂家)

3.2. S.1.1命名法 (名称, 生产厂家)

应提供原料药的命名信息. 例如:

•推荐的国际非专有名称 (旅店);

•简要名称（如果有）;

• 化学名称(小号);

•公司或实验室代码;

•其他非专有名称(小号), 例如, 国家名称, 美国采用的名称 (USAN), 日本接受的名称 (JAN); 英国批准名称 (BAN), 和化学文摘社 (CAS) 登记号.

列出的化学名称应与那些出现在科学文献和那些出现在产品标签信息一致 (e.g. 在产品特性概要 (药品说明书) 和包装说明书, 也被称为患者信息传单 (PIL)).

其中几个名字存在应当注明的首选名称.

3.2. S.1.2结构 (名称, 生产厂家)

结构式, 包括相对和绝对立体化学, 分子式, 并应提供的相对分子质量.

这些信息应符合在部分中提供 3.2. S.1.1. 现有的盐的游离碱或酸的分子质量的API也应提供.

3.2. S.1.3一般性质 (名称, 生产厂家)

结构, 分子式, 分子量和结构式被指定. 手性中心，如果任何标识.

这些信息可以在发展中规范使用, 在制定的FPP和测试用于释放和稳定的目的.

API的物理和化学性质应讨论, 包括物理描述, 在普通溶剂中的溶解度 (e.g. 水, 醇, 二氯甲烷和丙酮), 定量水相pH溶解度特征 (e.g. pH值1.2-6.8, 剂量/体积溶解度), 多态性, pH值和pKa值, 紫外线 (UV) 吸收最大值和摩尔吸光系数, 熔点, 折射率 (用于液体), 吸湿性和分配系数 (看到表中QOS-PD). 此列表并非意图是穷尽性的，但提供的指示，以可列入的信息的类型.

一些最相关的属性来考虑的API的更详细讨论.

物理描述

物理描述应包括外观, 颜色和物理状态. 固体形式应该被识别为晶体或无定形 (见3.2.S.3.1对API的固体形式的进一步信息).

溶解度和定量水相pH溶解度特征

下面应提供所有选项为提交API数据.

在许多普通溶剂中的溶解度应提供 (e.g. 在水里, 醇, 二氯甲烷和丙酮).

在生理pH范围内的溶解度 (pH值1.2-6.8) 在若干缓冲介质应以mg / ml的被提供. 如果该信息不容易获得 (e.g. 从参考文献), 它应该在公司内部产生.

对于固体口服剂型, 作为根据公式确定应该提供的剂量/体积溶解度:

最大剂量强度 (毫克)

剂量/溶解度=

药物的最低浓度 (毫克/毫升) *

* 对应于在生理pH范围内所确定的最低溶解度 (pH值1.2-6.8) 和温度 (37 ± 0.5 C).

根据生物药剂学分类系统 (BCS), 极易溶于 (或高度水溶性) API是那些具有的剂量/溶解度体积≤ 250 毫升.

例如, 化合物A具有如在其最低的溶解度 37 ±0.5°C, 1.0 毫克/毫升，在pH 6.8 并可用 100 毫克, 200 mg和 400 毫克优势. 此API将不被视为一个BCS高度可溶的API作为其剂量/溶解度体积大于 250 毫升 (400 毫克/ 1.0毫克/毫升= 400 毫升).

多态性

作为推荐ICH的CTD-Q问题和答案/定位问题文件 (5) 下面的列表说明在何处的具体数据应设在PD:

■多晶型(小号) 本拟议的API中应部分中列出 3.2. S.1.3.

■制造工艺和过程控制的说明 (3.2.S.2.2) 应该指示哪个多晶型物制造, 相关的.

■进行识别API的潜在的多晶形的参考文献或研究, 包括研究成果, 应部分被提供 3.2. S.3.1.

■如果多晶型形式是要定义或限制 (e.g. 对于不是BCS高度可溶性和/或在多态性已被确定为一个问题的API), 详细信息应包括在

3.2.S.4.1- 3.2. 第4.5节.

附加信息包含在这些准则的相关章节.

粒度分布

作为推荐ICH的CTD-Q问题和答案/定位问题文件 (5), 执行以确定API的粒度分布的研究应在部分3.2.S.3.1被提供 (请参阅有关其他信息，这些准则本节).

从文献资料

支持性的数据和从具体的研究或公开的文献的结果可以包括在或附连到该部.

参见ICH指南: Q6A和Q6B

3.2. S.2制造 (名称, 生产厂家)

3.2. S.2.1生产商(小号) (名称, 生产厂家)

名字, 地址, 每个制造商的责任, 包括承包商, 并应提供参与制造和测试每个提议的生产场地或设施.

参与生产设施, 打包, 标签, 该API的测试和储存应列出. 如果某些公司只负责具体步骤 (e.g. API的铣削) 这应该被明确指出.

制造商或企业名单应指定生产或制造现场的实际地址(小号) 参与 (包括块(小号) 和单位(小号)), 而不是行政办公室. 电话号码(小号), 传真号码(小号) 和E-mail地址 (这是) 应提供.

有效的生产许可，应提供生产原料药的. 如果可供使用的话, 符合GMP的证书应在PD中模块提供 1.

3.2. 制造工艺和工艺控制的S.2.2描述 (名称, 生产厂家)

该API制造过程的描述代表本申请人的用于API的制造承诺. 应提供充分地描述制造过程和工艺控制. 例如:

合成过程流程图(这是) 应提供，其包括分子式, 权重, 产量范围, 起始原料的化学结构, 中间体, 试剂和API反射立体化学, 并识别操作条件和溶剂.

应提交制造过程的顺序过程说明. 叙述应包括, 例如, 原材料供应, 溶剂, 催化剂和试剂反映了工业生产的代表一批规模, 的关键步骤，, 过程控制, 设备和操作条件 (e.g. 温度, 压力, pH值, 和时间).

替代过程应以与主要过程相同的详细程度进行解释和描述. 后处理步骤，应查明并合理. 任何支持该理由的数据都应在3.2.S.2.5中引用或归档。.

凡APIMF程序是用, 交叉参考APIMF的受限制的部分可以被指示为机密信息. 在这种情况下, 如果详细信息处于限制部分呈现, 用于PD的这一部分要提供的信息包括流程图 (包括分子结构和所有的试剂和溶剂) 和制造过程的简要概述, 特别强调的最后步骤, 包括纯化过程. 然而, 对无菌原料药, 在灭菌过程中充分验证数据应在打开部分被提供 (在情况下，有最终产品的进一步杀菌).

以下要求适用于第四个选项提交API信息, 其中，在档案中提供的全部细节.

正如在ICH Q7和世卫组织技术报告系列讨论, 没有. 957, 附件 2, 在该API起始材料被引入到制造过程中的点为GMP要求的应用程序的起点. 本身需要的API原料来提出，其选择由制造商充分理由，并由评审接受的了. 该API原料应提出考虑到分子的复杂性, 该API原料的接近最终API, 放置在API起始原料的API原料作为商业化学和质量控制的可用性. 该论证应在档案文件，并有NAFDAC GMP检查员在审核时可用.

在的情况下的API起始材料是一个复杂的分子，并且只从最终API最小数量的合成步骤的, 进一步的分子称为用于合成的起始材料应提出并其选择由本申请人有理由. 用于合成的起始材料限定用于在应用程序中描述的API在制造过程的起点. 申请人应提出并证明这些物质应被视为起始原料合成 (见进一步引导部分3.2.S.2.3). 在通过发酵获得的前体到API的情况下, 或者是植物或动物来源的, 这样的分子可被认为是API的起始材料的复杂性无关的.

的一步合成可以在特殊情况下被接受, 例如, 其中API起始材料由CEP覆盖, 或其中起始原料的API是药品编程的WHO资格预审内通过APIMF或API预认证程序接受的API, 或当API的结构非常简单，单步合成可以是合理的, e.g. 乙胺丁醇或ethionamide药物.

除了在制造过程的详细描述按照ICH M4Q, 材料回收, 如果有的话, 应详细与其中它们被引入到过程中的步骤进行说明. 恢复操作应适当控制，使得杂质含量不随时间增加. 对于溶剂的回收, 任何处理，以改善应说明的回收的溶剂的质量. 关于滤液回收 (母液) 以获得第二作物, 信息应提供的材料可以回收母液和最大次数的最大保留时间. 应提供杂质含量数据来证明滤液回收.

在有多个生产基地正在使用一个API生产商, 应提供以表格形式的完整列表，在每个站点的比较过程，并强调任何差异.

在生产中使用的所有溶剂 (包括纯化和/或结晶步骤(小号)) 应明确. 在最后的步骤中使用的溶剂应是高纯度的. 不建议在纯化和/或结晶的最后步骤中回收的溶剂的使用; 然而, 它们的使用可以对回收溶剂符合相应标准，在ICH Q7概述足够的数据表明的表现是合理的.

其中多晶型或无定形的形式已经确定, 从合成得到的形式应说明.

当粒径被认为是一个关键属性 (详见3.2.S.3.1) 粒度降低方法(小号) (e.g. 铣削或微粉化) 应加以说明.

理由应提供使用替代的制造工艺. 替代方法应与相同详细程度作为主要过程进行说明. 应当证明，通过替代方法得到的批次具有相同的杂质分布由主工序所获得. 如果所获得的杂质分布是不同的，应该根据下S.3.2描述的要求来证明是可接受的.

可以接受的是提供关于试规模制造信息, 只要它是代表的生产规模和放大立即根据的NAFDAC变化指南的要求报告给NAFDAC.

3.2. 材料S.2.3控制 (名称, 生产厂家)

在API的制造中使用的材料 (e.g. 原料, 原料, 溶剂, 试剂, 催化剂) 应列出查明在该方法中使用的每种材料. 应提供质量和这些材料的控制信息. 应提供资料证明材料符合相应达到预定可使用标准, 作为适当的 (详细

3.2.A2). 凡APIMF程序是用, 交叉参考APIMF的受限制的部分被认为是足够了本节.

以下要求适用于第四个选项提交API信息, 其中，在档案中提供的全部细节.

该API原料应充分的特点，并提出合理和适当的规范, 包含, 最低限度, 控制身份, 化验, 杂质含量和材料的任何其他关键属性. 为每个API的起始材料, 名称和生产基地的地址(小号) 制造商(小号) 应该指出. 应提供对每个制造商提供的API的起始原料的制备的简要说明, 包括溶剂, 催化剂和试剂. 规格单套应被提议适用于材料来自所有来源的原料. 任何未来的API原料制造商改变, 准备或规范的模式应该被通知.

如第3.2.S.2指示有场合为合成的起始材料也可以根据需要被限定. 一般来说, 在PD描述的用于合成的原材料应:

一个) 在最终的API中间体之前是一个或多个合成步骤的合成前体. 酸, 基地, 盐, 酯和该API的类似衍生物, 以及单一对映体API的种族伴侣, 不被认为是最后的中间体;

b) 表现良好, 与它的结构分离和纯化的物质完全阐明，包括其立体化学 (当适用);

C) 具有明确定义的规范，其中包括一项或多项特定的身份验证测试以及测试的限制以及特定的, 不明确的，总杂质;

d) 作为重要的结构片段纳入API的结构.

在合成中使用的规格为材料的副本, 萃取, 应在PD提供分离和纯化步骤, 包括原料, 试剂, 溶剂, 催化剂和回收物料. 应当提供确认该规范适用于在每个生产现场使用的材料. 应该提供用于合成的起始原料的分析证书. 应在QOS-PD被提供的起始原料中的信息的摘要.

的合成到最终API的起始原料的杂质的结转应考虑和讨论.

应提供认证的信确认API和用于制造API的起始原料和试剂是不含动物海绵状脑病的发射剂的风险.

当可用CEP证明符合对传染性海绵状脑病的建议 (TSE) 应提供. 在CEP的完整副本 (包括任何附件) 应在模块中提供 1.

参考文件: 我Q6A.

3.2. 的关键步骤和中间体S.2.4控制 (名称, 生产厂家)

关键步骤: 试验及验收标准 (与理由包括实验数据) 在制造过程的3.2.S.2.2识别关键步骤进行，以确保所述过程控制应该提供.

中间体: 应提供对质量和过程中分离的中间体的控制信息.

凡APIMF程序是用, 交叉参考APIMF的受限制的部分被认为足以使PD的这一部分, 用的信息外，这也是相关申请.

以下要求适用于那些在档案中提供了详尽的资料提交API信息的第四选项.

关键步骤应该确定. 这些可以包括: 其中显著除去杂质或引入步骤; 步骤中引入一个基本分子结构元件，例如在主要的化学转化的手性中心或所得; 具有上的固态特性和API的均匀性产生影响可能相关于固体剂型的步骤.

用于分离中间体规格应提供并应包括身份测试和验收标准, 纯度和测定, 适用.

参考文件: 我Q6A.

3.2. S.2.5工艺验证和/或评估 (名称, 生产厂家)

用于无菌处理和灭菌过程验证和/或评估研究应包括.

凡APIMF程序是用, 交叉参考APIMF的受限制的部分被认为足以使PD的这一部分.

以下要求适用于那些在档案中提供了详尽的资料提交API信息的第四选项.

预计对所有API的制造工艺控制不当. 如果API被无菌制备应无菌处理和/或消毒方法来提供的完整描述. 还应当提供用于维持API的储存和运输期间不育的控件的说明. 替代工艺应是合理的和所描述 (见3.2.S.2.2指导具体的预期水平).

3.2. S.2.6生产工艺开发 (名称, 生产厂家)

的描述和讨论应以生产比较生物利用度或生物豁免中使用的API的制造过程和/或制造场所进行的显著变化来提供, 放大, 飞行员, 和, 如果可供使用的话, 生产规模批次.

应当参考本节中提供的API数据 3.2. S.4.4.

凡APIMF程序是用, 交叉参考APIMF的受限制的部分被认为足以使PD的这一部分.

3.2. S.3表征 (名称, 生产厂家)

3.2. 结构和其它特性的S.3.1阐释 (名称, 生产厂家) 基于结构的确认, e.g. 合成路线和光谱分析应提供. 如对异性的潜在信息, 立体的识别, 或形成多晶型的可能性也应包括在内.

结构的阐明

该PD应该包括质量保证 (QA) 光谱的核证副本, 峰分配，并从研究的数据的详细解释进行澄清和/或确认的API的结构. 该QOS-PD应包括进行的研究的列表，并从研究的结论 (e.g. 结果是否支持该建议的结构).

对于未在官方认可的药典中描述的API, 进行的研究，以阐明和/或证实其化学结构一般包括元素分析, 红外线 (与), 紫外线 (UV), 核磁共振 (NMR) 和质谱 (女士) 学习. 其他测试可能包括X射线粉末衍射 (XRPD) 和差示扫描量热 (DSC).

对于在官方认可的药典中描述的API其通常足以提供API的IR光谱的副本从各制造商建议的(小号) 与之同时官方认可的药典参考标准运行. 见3.2.S.5上可接受的参考标准或材料的信息.

异构/立体

当API是手性, 应是否特定立体异构体指定或立体异构体的混合物都在比较生物研究已经使用, 和信息应被给定为到API的立体异构体是在FPP中使用.

凡立体异构的可能性存在, 的讨论应当被包括在可能的异构体，可能导致从制造过程和以下步骤，其中引入手性. 该API是，在比较产品的API的异构体组合物的相同的应建立. 应该被提供在异构体混合物或单一对映体的物理和化学特性的信息, 作为适当的. API规范应包括一个测试，以确保同分异构体的身份和纯度.

在异构体混合物的异构体的互变的电势, 或单一对映体的外消旋化应讨论.

当API的单一对映体，其特征为非药典的API, 应提供非对称中心的绝对构型的明确证据, 如由单晶X-射线测定.

如果, 基于API的结构, 没有对立体异构潜在, 它足以包括这种效果的陈述.

多态性

许多API可以在不同的物理形式存在于固态. 多态性的特征在于作为API的存在，作为具有在晶格中不同的布置和/或分子的构象的两个或多个晶相的能力. 无定形固体的组成分子的无序安排和不具有可区别的晶格. 溶剂化物是含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的晶体形式. 如果掺入的溶剂是水的溶剂化物也通常被称为水合物.

相同的化学化合物的多晶型形式在内部固态结构不同，并, 因此, 可以具有不同的化学和物理性质, 包括包装, 热力学, 光谱, 动能, 界面和机械性能. 这些特性可以对API的加工有直接影响, 医药产品制造和产品的质量和性能, 包括稳定性, 溶出度和生物利用度. 多晶型的意外出现或消失，可能导致严重后果的药品.

打算注册产品与NAFDAC和原料药生产厂家的申请人预计将有大约使用和/或生产的原料药的多态性足够的知识. 多态信息可以来自科学文献, 专利, 简编或其他引用，以确定是否多态性是一个问题, e.g. 对于未BCS高度可溶的API. 在没有公布的数据的适用于不BSC高度可溶的API, 多晶型筛选将是必要的，以确定该API可以以多于一种晶体的形式存在. 多晶型筛选通过结晶研究使用不同的溶剂和条件通常实现.

许多方法可用于表征一个API的多晶型形式. 通过单晶X射线衍射的非等效结构的示范目前被认为是多态性的确切的证据. XRPD还可以用来提供多态性的明确证据. 其他方法, 包括显微镜, 热分析 (e.g. DSC, 热重分析和热台显微术) 和光谱 (e.g. 与, 拉曼, 和固态核磁共振 (SSNMR)) 对于多晶型进一步鉴定有帮助. 当多态性是一个问题, 的API的申请人或制造商应证明一种合适的方法, 能够区分不同的多晶型物的, 是提供给他们.

决策树 4 ICH的可用于Q6A其中筛选是必要的和 4(2) 可用于调查，如果不同的多晶型有可能影响性能的不同特性, 生物利用度和所述FPP和稳定性来决定是否一个优选的多晶型物应在释放进行监测和对API的存储. 那里是一个首选的多晶型, 验收标准应纳入API规范，以确保该商业材料的多晶型等价并且在比较生物利用度或生物豁免研究中使用的API批次. 应当提供由上述方法在比较生物利用度或生物豁免研究中使用的API批次的多态表征. 用于控制多晶型物的方法应该被证明是特异于优选的形式.

多态性还可以包括溶剂化或水化产物 (也被称为多晶型物的伪). 如果API在溶剂化形式使用, 应提供以下资料:

■规格在3.2.S.2.4无溶剂API, 如果该化合物是合成前体; ■规格为溶剂化API包括重量比API与溶剂适当的限制 (用数据，以支持所提出的限制); ■该方法的描述用于制备所述溶剂化物 3.2. S.2.2.

粒度分布

对于不属于BCS高度可溶性所含固体的FPP的API, 或含有未溶解的API液体的FPP, 该材料的粒度分布可具有和/或在FPP的体内行为在体外的效果. 粒度分布，也可以在剂型性能很重要 (e.g. 交付吸入产品), 实现的含量均匀度在低剂量片剂 (e.g. 2 mg以下), 在眼用制剂和悬浮液的稳定性所需的光滑.

如果粒度分布是重要的参数 (e.g. 如在上述情况下), 从API的几个批次的调查结果应提供, 包括批号的表征 (这是) 在比较生物利用度或生物豁免研究使用. API规格应包括的颗粒尺寸分布的控制，以确保与该批次的材料的一致性 (这是) 在比较生物利用度和生物豁免研究使用 (e.g. 对于D10的限制, D50和D90). 该标准应建立统计, 根据测试结果，从前面提到的研究标准偏差. 下面的示例被提供用于说明的目的，作为粒度分布的限制可能验收标准:

▪d10不超过 (NMT) 10% 总体积小于X微米;

▪d50 XX µm–XXX µm;

▪D90不小于 (NLT) 90% 总体积小于XXXX微米的.

上的颗粒尺寸分布的其他控件可以被认为是可接受, 如果科学合理.

参考文件: 我Q6A.

3.2. S.3.2杂质 (名称, 生产厂家)

应提供杂质信息.

为控制杂质的原则详情 (e.g. 报告, 识别和鉴定) 在ICH Q3A概述, Q3B和Q3C杂质指南 (10-12). 附加信息详细阐述了某些在ICH指南所讨论的元素的概述如下.

无论药典标准是否要求, 讨论应该从合成所产生的潜在的和实际的杂质提供, 制造或API的降解. 这应包括原料, 副产品, 中间体, 手性杂质和降解产物，并应包括化学名称, 结构和杂质来源. 药典的API的讨论不应局限于API专着中规定的杂质.

在QOS-PD模板表不应被用来概括在APIrelated和工艺相关的杂质的信息. 在QOSPD, 在“原产地”一词指的杂质是如何以及在何处介绍 (e.g. “从步合成中间 4 合成的”或“的副产物，由于从步骤重排的潜在 6 合成”的). 还应该指出，如果杂质是API的代谢产物.

报告的ICH阈值, 鉴定 (用于设置单独的未知杂质限度) 和资格的潜在风险的基础上的杂质确定, e.g. 通过每日最大剂量 (MDD) API的. 对于具有不同的MDD值多种剂型可用的API和优势, 当务之急是对于每个呈现的阈值和对应的控制来考虑，以确保由杂质造成的风险已经解决. 这通常是通过使用最高潜在每天MDD实现, 而不是维持剂量. 对于非肠道产品的API的最大小时剂量也应包括在内.

应当承认，半合成来源的API不落的ICH杂质准则的范围内. 然而, 根据API的性质和化学改性步骤的程度, 关于杂质的控制原则 (e.g. 报告, 识别和鉴定) 可以扩展到适用于半合成来源的API. 作为一个说明性实例, 的API，其前体分子是从发酵过程中或植物或动物来源的天然产物衍生, 已随后经历了几次的化学修饰反应, 一般会下降的ICH杂质准则的范围内, 而一个API，其唯一的化学步骤是从发酵产物盐的形成通常不会. 据了解，有一定的自由度，这些类型的API.

杂质鉴定

它是由API可从各种来源获得，因此可以包含专着的开发过程中不被认为是杂质的药典认可. 此外, 在生产或源的改变可能会引起未充分由官方概略专着控制另外的杂质. 结果是, 每个PD独立地评估，以考虑了可以从提议的路线产生的潜在杂质(小号) 合成. 出于这些原因，限制了非物质文化遗产的不明杂质 (e.g. NMT 0.10% 要么 1.0 每天摄入毫克 (以较低者为准) 用于具有MDD≤的API 2 克/天) 一般建议, 而不是不明杂质可能出现在官方概略专着一般限制, 这可能比适用ICH限值.

杂质资格

ICH的杂质指导原则应咨询有关选项的杂质资格. 在官方认可的药典的鉴定杂质指定的限制通常被认为是合格的. 以下是在现有的API杂质资格的附加选项:

用于本现有API中的杂质的限制可以通过比较测试的结果为现有的API中发现与那些在使用同样的创新者产品观察到的验证杂质被接受, 稳定性指示分析方法 (e.g. 比较 (高效液相色谱 (HPLC) 学习). 如果创新产品样品不可用, 杂质分布也可以相比于不同预认证FPP与施用和相似的特性相同的路由 (e.g. 平板电脑与胶囊). 建议在研究中的可比样品进行 (e.g. 年纪相仿的样本) 以获得的杂质分布进行有意义的比较.

从研究中产生的杂质水平下加速或强调创新的贮存条件或预认证FPP不被认为是可接受的/合格.

如果现有的API中的杂质的量反映了创新者或预认证FPP观察到的水平存在于现有的API在指定的杂质被认为是合格.

依据用于设置验收标准

应该提供用于设置所述杂质的验收标准为基础. 这是通过考虑API相关杂质的鉴别和资质门槛成立 (e.g. 原料, 副产品, 中间体, 手性杂质或降解产物) 和过程相关的杂质的浓度范围 (e.g. 残留溶剂) 根据适用的ICH指南 (e.g. Q3A, Q3C).

合格水平应被视为最大允许限制. 然而, 其比实际的制造过程能力相当宽范围通常泄气. 为此原因, 验收标准也被设定考虑到杂质在从各制造商的API几个批次中发现的实际水平, 包括用于比较的生物利用度或生物豁免研究发现批次的水平. 在报告的定量测试结果, 实际数值结果应提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”. 在大量批料的已经测试的情况下是可以接受的总结了一系列的分析结果所测试的所有批次的结果.

如果被确定在官方概略专着指定杂质不被建议的日常内部分析过程控制, 应提供从常规分析将其排除在外的理由 (e.g. “杂质d, E和F在国际药典所列 (Ph.Int。) 专着不是制造商X使用从合成的建议路线的潜在杂质”). 如果无法提供可接受的理由，应当表明，常规的内部方法能够在可接受的水平分离和检测在官方概略专着中指定的杂质的 (e.g. 0.10%). 如果不能进行这样的示范, 一次性研究应当进行施加药典方法最近几批以证明不存在的在药典中列出的杂质.

我II类溶剂(小号) 之前使用的制造过程的最后步骤可以从API规格常规控制被免除如果提供合适的理由. 结果证明提交小于 10% 的ICH Q3C极限 (我的选择) 所述溶剂的(小号) 在三个连续的生产规模的批次或API或合适中间体的六个连续中试规模的批次将被认为是可接受的理由. 在该方法中使用的最后一个步骤的溶剂应始终常规控制最终API中.

有关上可接受的残留溶剂限值的指导请参见ICH Q3C. 三甲胺残留极限 (茶) 或者是 320 PPM ICH Q3C选项的基础上，我还是 3.2 允许每日暴露的基础上毫克/天 (PDE).

不存在已知, 建立高毒杂质 (遗传毒性) 在该方法中使用或形成为副产品应该讨论并在合适的限度应该被提出. 这些限制应适当参考现有指导是合理的 (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) 或美国FDA行业指南. 在原料药和产品的遗传毒性和致癌性杂质, 推荐方案) 或者通过同行评审期刊提供了实验的安全数据或公布的数据.

在制造过程中使用，并确定为是存在于API的批次的金属催化剂残留物是在规格要被控制. 此要求并不适用于属于药用物质的故意成分的金属 (如盐的抗衡离子) 被用作在FPP的药物赋形剂或金属 (e.g. 氧化铁颜料). 上的金属催化剂或金属试剂残基的规格界限的方针 (EMEA / GMP / SWP /2000分之4446) 或任何等同方法可以用来解决这个问题. 要求通常并不适用于由GMP更适当地解决外来金属污染物, 良好的销售实践 (GDP) 或任何其他相关的质量规定，如在覆盖金属污染公认药典专着从制造设备和环境始发重金属测试.

参考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. API的S.4控制 (名称, 生产厂家)

3.2. S.4.1规格 (名称, 生产厂家)

应提供的API规范.

正如在ICH的指南Q6A定义 (6), 说明的是:

““的测试列表, 到分析程序和适当的验收标准的引用, 其是数值限制, 范围, 或为测试的其它标准描述. 它建立了一套标准，其API或FPP应符合被认为其预期使用是可接受的. “一致性规范”意味着API和/或FPP, 当根据所列出的分析方法进行测试, 将满足所列出的验收标准. 规格有被提议和合理的制造商和监管部门批准的关键质量标准。””

该API规格的副本, 注明日期并经授权的人员签字 (e.g. 该负责人的质量控制和质量保证部门) 应在PD提供, 包括从每个API制造商的规格，以及那些对FPP制造商的.

该FPP制造商的API规范应根据标题下的QOS-PD模板表中可以总结: 测试, 验收标准和分析程序 (包括类型, 来源和版本的方法).

▪由申请人申报的标准可以是官方认可的标准概略 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP) 或内部 (制造商) 标准.

▪规格参考编号和版本 (e.g. 版本号和/或日期) 应提供版本控制的目的.

▪对于分析程序, 类型应指示使用的那种分析程序的 (e.g. 视觉, 与, UV, HPLC或激光衍射), 源指的是分析程序的原点 (e.g. BP, J.P, 和欧洲药典. Ph.Int。, USP或内部) 和版本 (e.g. 码数/版本/日期) 应提供版本控制的目的.

在情况下，有一个以上的原料药生产企业, 在FPP制造商的API规范应该是单个编译的组规范，是为每个制造商相同. 这是可以接受放下在说明书中用于与所述语句中的单个参数超过一个可接受的标准和/或分析的方法“为制造商甲API” (e.g. 在残留溶剂的情况下).

任何非例行测试应明确标志，并与非例行测试频率的建议有道理在一起.

在ICH Q6A指南 (6) 概述了一些通用和专用测试和标准原料药建议.

参考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C和官方认可的药典.

3.2. S.4.2分析程序 (名称, 生产厂家)

应提供用于测试API的分析方法.

的内部分析程序副本用于生成在PD提供的测试结果, 以及由FPP制造商提出了API的常规检测那些, 应提供. 除非修改没有必要提供的官方认可的概略的分析程序副本.

表用于概括一个数的不同分析方法和验证信息 (e.g. HPLC分析/杂质的方法, 气相色谱法 (GC) 方法) 可以在QOS-PD的2.3.R区域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 这些表应该用来总结FPP制造商的内部分析程序用于测定残留溶剂的, 测定和纯度的API的, 在QOS-PD的部分2.3.S.4.2. 用于生成在PD测定和纯度数据的其它方法可以在2.3.S.4.4概括 (C) 或2.3.S.7.3 (b) 在QOS-PD的. 官方认可的概略方法不需要总结除非做过修改.

虽然HPLC通常被认为选择的方法，用于确定API相关的杂质, 其他色谱方法如气相色谱和薄层色谱 (TLC) 也可使用，如果适当验证. 为了确定有关物质, 参考标准通常应可用于每个所识别的杂质, 特别是那些已知是有毒的杂质的浓度应针对自己的参考标准进行定量. 杂质标准可以从药典获得 (单独杂质或分辨率的混合物), 从商业来源或准备在内部. 它被认为是可以接受的使用API​​作为外标来估计杂质水平, 提供的那些杂质的响应因子是足够接近的API, 即. 之间 80 和 120%. 另外，在响应因子是此范围以外的情况下，可能仍然是可以接受使用API, 提供了一种校正因子被施加. 数据，以支持所述校正因子计算应提供一个内部的方法. 未指定的杂质可以使用API​​的溶液作为的浓度的参考标准对应于个别未指定的杂质建立的极限来量化 (e.g.

0.10%). 该测试在Ph.Int有关物质. 专着拉米夫定作为一个典型的例子.

该系统适用性试验 (海表温度) 表示的方法的一个组成部分，用于确保所选择的色谱系统的令人满意的性能. 作为最低要求, 高效液相色谱法和气相色谱纯度方法应包括分辨率和可重复性的SST. 用于HPLC的方法来控制API相关的杂质, 这是使用API​​的溶液与相应于为未指定的杂质的极限的浓度通常所做. 两个最接近洗脱峰的分辨率，一般建议. 然而, 如果合理，可以使用替代的峰的选择 (e.g. 一种有毒的杂质的选择). 按照Ph.Int. 节上的方法分析的可重复性测试应包括重复注射的可接受数. HPLC测定方法应包括的SST用于重复性和除了任一峰不对称性, 理论塔板或分辨率. 薄层色谱法的方法, 在海面温度应验证系统的分离和检测分析能力(小号) (e.g. 通过施加光点对应于所述API在对应于非特定杂质的极限的浓度).

参考文件: ICH Q2, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 943, 附件 3.

3.2. 分析程序S.4.3验证 (名称, 生产厂家)

分析验证信息, 包括用于测试API的分析方法的实验数据, 应提供.

副本应在PD提供用于生成测试结果的分析方法的验证的报告中提供, 以及由FPP制造商提出了API的常规检测那些.

表用于概括一个数字的不同的分析过程和验证信息 (e.g. HPLC分析和杂质的方法, GC方法) 可以在QOS-PD的2.3.R区域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 这些表应该用来概括的F​​PP制造商的分析方法的验证信息用于测定残留溶剂的, 测定和纯度的API的, 在QOSPD的部分2.3.S.4.3. 用于生成在PD测定和纯度数据的其它方法中的验证数据可以在2.3.S.4.4概括 (C) 或2.3.S.7.3 (b) 在QOS-PD的.

作为公认的监管当局和药典自己, 的概略方法验证可能是必要. 的概略方法公布根据API或来自特定制造商的FPP始发通常验证. 相同的API或FPP的不同来源可含有杂质和/或专着的发展过程中没有考虑降解产物. 因此, 专着和概略方法应被证明是合适的，以从所述预定源控制API的杂质分布(小号).

一般来说验证是没有必要的概略API的分析方法. 然而, 如果有未在专着概略指定的任何可能的杂质的特定概略测定方法的特异性应证明. 如果官方认可的概略方法用于控制未在指定的专着API相关的杂质, 该方法的全面验证预期相对于那些杂质.

如果官方认可的概略标准要求和一个内部方法代替概略方法的使用 (e.g. 用于分析或用于指定的杂质), 的室内和概略方法等价应当证明. 这可以通过从研究进行重复的两种方法一个样品的分析，并提供结果来完成. 为杂质方法中的样品进行分析应该是等效的浓度杂质掺入到他们的规格界限的API.

参考文件: ICH Q2.

3.2. S.4.4批次分析 (名称, 生产厂家)

应提供批和批分析结果的说明.

应提供包括批号信息, 批量大小, 相关API批次的日期和生产现场的相对生物利用度或生物豁免研究使用, 临床前和临床数据 (如果相关), 稳定性, 飞行员, 扩大和, 如果可供使用的话, 生产规模批次.

这些数据被用来建立规范和评估API质量的一致性.

分析结果应该从至少试规模的至少两批从API的每个提议的制造现场提供，并且应包括批次(这是) 在比较生物利用度或生物豁免研究使用. 中试规模的批次应该由程序充分代表性的制造，并模拟在要被施加到一个完整的生产规模的批次.

分析证明复印件, 无论是从API生产商(小号) 与FPP制造商, 应提供异形批次和任何一家公司负责生成测试结果应确定. 该FPP制造商的测试结果应在QOS-PD总结.

结果应重点观察的讨论指出了各种测试, 而不是报告的意见，如“所有测试符合规格”. 对于定量测试 (e.g. 个人和总杂质测试和测定测试), 它应当确保实际数值结果提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”. 应提供任何不完整的分析讨论和理由 (e.g. 根据所提出的规范结果未测试).

参考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. 规范第4.5节理由 (名称, 生产厂家)

应提供理由的API规范.

讨论应提供关于纳入某些测试, 试验发展, 分析程序和验收标准, 从官方认可的概略标准的差异(小号). 如果官方认可的概略方法已被修改或替换修改或替换方法的讨论(小号) 应包括.

对于某些测试的理由, 分析方法和验收标准可能已经在PD的其他部分已经讨论 (e.g. 为杂质或颗粒尺寸分布) 并且不需要在这里重复, 虽然交叉引用应提供.

参考文件: 我Q6A, Q3A, Q3C, 和官方认可的药典.

3.2. S.5参考标准或材料 (名称, 生产厂家)

应提供用于API的测试参考标准或参考材料信息.

应该提供的参考标准(小号) 用于生成在PD数据, 以及那些通过在常规API和FPP测试FPP制造商使用.

来源(小号) 在API的测试中使用的参考标准或材料应提供 (e.g. 那些用于识别, 纯度和测定测试). 这些可以被归类为原发性或继发性的参考标准.

合适的基本参考标准应该由官方认可的药典来源获得 (e.g. BP, J.P, 和欧洲药典. Ph.Int。, USP) 其中一个存在, 和应提供的批号. 凡药典标准声称对API和/或FPP, 主要参考标准应从药典时可用来获得. 从官方认可的药典来源主要参考标准，并不需要进一步的结构解析.

否则一级标准可以是间歇的API已完全表征的 (e.g. 通过IR, UV, NMR和质谱 (女士) 分析). 可能需要进一步的纯化技术，以使材料可以接受的用作化学标准参考. 对于化学对照品的纯度要求取决于它的预期用途. 提出了用于识别测试的化学对照品不需要细致纯化由于在物质的杂质的小百分比的存在通常对测试没有明显的影响. 另一方面, 是在测定法中使用的化学物质的参考应具有高纯度的 (如 99.5% 干燥的或水/溶剂的分类的基础上). 主要参考标准的绝对含量必须申报，并应遵循方案: 100% 减去有机杂质 (通过测定程序定量, e.g. HPLC或DSC) 减去无机杂质减去由干燥失重挥发性杂质 (或水含量减去残留溶剂).

次要 (或内部) 参考标准可以靠对适当基本参考标准建立它被用来, e.g. 通过提供主要和次要参考标准伴随运行的IR的清晰复制，并且通过提供其分析证书, 包括测定来确定针对主要参考标准. 一种二次参考标准常常表征和评价与比在常规试验中使用的其它附加的程序其预期目的 (e.g. 如果在另外的纯化过程中使用另外的溶剂未用于常规目的).

参考标准，通常应为指定的杂质成立. 参见3.2.S.4.2得到进一步的指导.

参考文件: 我Q6A, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 943, 附件 3.

3.2. S.6容器密闭系统 (名称, 生产厂家)

容器闭合系统的描述(小号) 应提供, 包括的结构中，每个初级包装部件的材料的身份, 及其规格. 该标准应包括描述和识别 (并用附图临界尺寸, 在适当情况下). 非概略方法 (与验证) 应包括, 在适当情况下.

对于非官能二级包装组件 (e.g. 那些不提供额外的保护), 只应提供简要说明. 对于功能二级包装组件, 应提供更多的信息.

适用性应就以下方面进行讨论, 例如, 材料的选择, 防止潮湿和光, 结构与API的材料的相容性, 包括吸附到容器和浸出, 和/或构造材料安全.

该 上的药品包装。WHO指南和官方认可 药典 应咨询建议，对API的包装信息.

初级包装组件是那些在与API或FPP直接接触. 用于主包装成分的规格应提供，并应包括用于识别的特定的测试 (e.g. 与).

施加的API的辅助包装上的标签的副本应提供，并应包括储存条件. 此外, 名称和API的生产厂家的地址应在容器上注明, 无论是否重新贴标签的任何阶段期间API分发处理进行.

2. S.7稳定性 (名称, 生产厂家)

3.2. S.7.1稳定性摘要和结论 (名称, 生产厂家)

进行该类型的研究, 使用协议, 而研究的结果应总结. 摘要应包括结果, 例如, 从强制降解研究和压力条件, 以及相对于储存条件和复检日期或保质期的结论, 作为适当的.

世卫组织的指导方针 活性药物成分及成品的稳定性测试 医药产品 应该参考API和FPP的资格预审所需的核心稳定性数据包的建议.

正如世界卫生组织的稳定性测试概述, 稳定性测试的目的是为了: “提供如何API或FPP的质量随时间的各种环境因素如温度的影响下发生变化的证据, 湿度和光照“。

在QOS-PD模板的表格应该用来总结从稳定性研究和相关信息的结果 (e.g. 条件, 测试参数, 结论和承诺).

压力测试

由于ICH Q1A指导文件中概述, 该API的压力测试可以帮助识别可能的降解产物, 反过来, 可以帮助建立降解途径和分子的内在稳定性和验证中使用的分析方法的稳定性指示功率.

压力测试的性质将取决于各个API和FPP涉及的类型.

压力测试可以在单个批次的API的情况下进行. 对于典型的应力条件的例子请参见 2.1.2 的 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2, 以及, “一组典型的活性药物成分的降解路径的研究”, 在: 世界卫生组织技术报告 系列, 没有. 929, 附件 5, 表A1.

压力测试的目的是不完全降解的API，但以引起降解发生在小程度上, 通常为10-30％通过测定API的损失当与非恶化API相比. 选择该目标，使得一些降解发生, 但不足以产生二次产品. 出于这个原因的条件和持续时间可能需要被改变时，API是一个特定的应力因子特别敏感. 在之后的完全不存在的降解产物 10 天API是特定胁迫条件下认为是稳定的.

在QOS-PD模板的表应当用来总结压力测试的结果，并应包括处理条件 (e.g. 温度, 相对湿度, 解决方案和持续时间的浓度) 及对不同的测试参数的观察 (e.g. 化验, 降解产物). 结果的讨论应突出是否观察到的质量平衡.

光稳定性测试应该是压力测试的一个组成部分. 标准条件在ICH Q1B描述 (22). 如果“避光”中的API官方认可的药典中的一个规定, 这足以说明“由轻保护”的标签, 代替相片稳定性研究当容器封闭系统被示出为光保护.

当可用它是可以接受的，以提供发表在科学文献中的相关数据 (包含, 但不限于, WHO公共评估报告 (WHOPARs), 欧洲公众评估报告 (EPARs)) 支持鉴定降解产物和途径.

加速和长期测试

下的API的稳定性可用信息加速并应提供长期的储存条件, 包括在公共领域的信息或从科学文献中获得的.

信息来源应确定.

原料药所需的长期储存条件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH. 研究覆盖上述长期储存条件下提出的复验期将在供应链中的对应尼日利亚环境条件的条件下提供原料药的稳定性更好的保证 (即. IVB区). 替代条件应与相应的证据支持, 其中可能包括文献引用或内部研究, 这表明存储在 30 ºC是不合适的API. 对于API的用于储存在冰箱和那些适用于存储在冰箱, 是指在世界卫生组织的稳定性测试 世界卫生组织技术报告系列, 没有.

953, 附件 2. 用于低于-20℃存储API应在逐案基础上处理.

要建立复验期, 数据应该被提供在不小于3的至少试规模的批次. 批次应该由作为生产批次相同的合成路线来制造和使用的制造和模拟的最终处理的步骤的方法被用于生产批次. 稳定性测试程序值得总结和稳定性测试的结果应在卷宗，并在QOS-PD表中总结.

在稳定性研究的信息应该包括诸如贮存条件, 批号, 批量大小, 容器封闭系统，并完成 (并提出) 测试时间间隔. 结果应重点观察的讨论指出了各种测试, 而不是报告的意见，如“所有测试符合规格”. 其中，相关性和观察任何趋势应包含的分析结果范围. 对于定量测试 (e.g. 个人和总降解产物的测试和测定测试), 它应当确保实际数值结果提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”. 凡方法不同于S.4.2描述的不同, 在稳定性研究中使用的方法的描述和验证应提供.

在提交卷宗时所需的最小数据 (在一般情况下) 示于表 1.

表 1 提交档案时所需的最低数据

存储 (ºC)

温度相对湿度 (%) 最短时间 期 (个月)

加速 40 ± 2 75 ± 5 6

中级–a –a

长期 30 ± 2 65 ± 5 要么 75 ± 5 6

^一个凡长期条件 30 ºC± 2 ºC/ 65％± 5% RH或 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 没有中间状态.

请参阅 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2 对于有关储存条件的更多信息, 容器密闭系统, 测试规范和测试频率.

建议储存说明和复验期

存储声明应该在标签上显示成立, 基于API的稳定性评价. 世卫组织的稳定性测试包括了一些应使用推荐的存储报表时的稳定性研究的支持.

再试验期应该从稳定性信息中导出，并应在容器标签上显示.

在此之后再试验期一批运往一个FPP的制造中使用的API可以重新测试，然后, 如果符合规范, 可以立即使用 (e.g. 内 30 天). 如果重新测试，证明符合, 该批次不接收对应于用于再测试期间设立的时间的额外时间. 然而, 一个API批次可以被重新测试多次，并且每个复测之后使用的批次的不同部分, 只要它继续符合规范. 由于众所周知的API是不稳定 (e.g. 某些抗生素) 它更适合于建立一个保质期比一期复验.

从超出所观察到的范围中的长期贮存条件下的实时数据的有限外推延长再试验期可以在PD的评估的时间内完成, 如果有道理. 申请人应参考ICH指导Q1E (23) 从稳定性数据对结果的评价和推断的进一步细节 (e.g. 如果显著变化没有观察到内 6 在加速条件个月的数据显示，很少或根本没有变化, 所提出的复检期可能会高达两倍由长期的数据所涵盖的时期, 但不应该超过超过长期数据 12 个月).

参考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2.

3.2. S.7.2后批准的稳定性方案和稳定性承诺 (名称, 生产厂家)

应提供批准后的稳定性方案和稳定性承诺.

初步稳定性研究承诺

当主批次可用的长期稳定性数据没有覆盖PD的评估时给予建议的复验期, 应作出承诺，继续以牢固树立复验期的稳定性研究. 的书面承诺 (签名并注明日期) 继续在复试期间长期测试应包括在相关的档案时.

承诺稳定性研究

为承诺批次的长期稳定性研究应通过提出复验期至少3个生产批次进行. 凡没有提供3个生产批次的稳定性数据, 书面承诺 (签名并注明日期) 应列入档案.

应提供承诺批次稳定性协议，并应包括, 但不限于, 以下参数:

• 批数(这是) 不同批量大小, （如果适用）;

• 相关的物理, 化学, 微生物和生物测试方法;

• 验收标准;

• 参考试验方法;

• 所述容器封闭系统的描述(小号);

• 测试频率;

• 的储存条件描述 (根据这些准则和描述与所述API标记一致的长期测试标准化条件, 应使用); 特定于API的其他适用参数.

正在进行的稳定性研究

API的稳定性应根据连续和适当的程序，将允许任何稳定性问题的检测来监测 (e.g. 变化的降解产物的水平). 持续稳定程序的目的是监测API，并确定该API保持稳定，可以预计在今后所有批次复检的时间内保持稳定.

至少有一个生产批次每个API的一年 (除非都不是在这一年产生的) 应添加到稳定性监测计划和测试至少每年以确认稳定性. 在某些情况下，, 另外批次应包括. 的书面承诺 (签名并注明日期) 正在进行的稳定性研究应纳入档案.

请参见 2.1.11 的 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2, 对于正在进行的稳定性研究的详细信息.

用于主批次稳定性协议和这些拟议的承诺批次或正在进行批次之间的任何分歧应科学合理.

参考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2.

3.2. S.7.3稳定性数据 (名称, 生产厂家)

稳定性研究结果 (e.g. 强制降解研究和压力条件) 应以适当的格式被呈现诸如片状, 图形, 或叙事. 用于生成这些程序的数据和验证分析程序的信息应包括.

用来支持所提出的复验期的实际稳定性结果应纳入档案. 对于定量测试 (e.g. 个人和总降解产物的测试和测定测试) 它应当确保实际数值结果提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”.

参考文件: 我Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2.

3.2. P药品 (或药物成品 (FPP))

3.2. P.1描述和FPP的组合物 (名称, 剂型)

应提供FPP和其组成的描述. 提供的信息应包括：, 例如:

剂型的描述

• 在FPP的描述应包括物理描述, 可用的优势, 释放机制 (e.g. 直接或修改 (延迟或延长)), 以及任何其他明显特征, e.g.

• “拟议的XYZ 50毫克片剂有白色, 椭圆, 薄膜包衣片剂, 与“50”凹陷在一侧和另一侧的断开线.

• 所提出的XYZ 100毫克的片剂可作为黄色, 回合, 薄膜包衣片剂, 与“100”凹陷在一侧和滑动在另一侧“。

• 组成, 即. 剂型的所有组件列表, 及其上的每单位量的基础 (包括超额, 如果有的话), 的部件的功能, 并且其质量标准的参照 (e.g. 简编专着或制造商的规格).

• 在QOS-PD模板的表应当用来总结FPP的组成和表达在每个单元的基础的各成分的量 (e.g. 每片mg, 毫克每毫升, 毫克每小瓶) 和按百分比, 包括剂量单位的总重量的陈述或度量. 对于混合物内部制备的各个组分 (e.g. 涂料) 应列入表中的适用.

• 在制造过程中使用的所有组件应列出, 包括那些可能不会被添加到每一批 (e.g. 酸和碱), 那些可能在加工过程中被除去 (e.g. 溶剂) 和其他任何 (e.g. 氮或硅为塞子). 如果FPP是使用活性部分配制, 然后活性成分组合物，应清楚地表明 (e.g. “1毫克活性成分的碱= 1.075 毫克活性成分盐酸盐”). 所有超额应清楚地标明 (e.g. “载 2% API的过量，以补偿制造损失”).

• 该组件应该由他们适当的或通用名称声明, 质量标准 (e.g. BP, J.P, 和欧洲药典. Ph.Int。, USP, 在内部) 和, （如果适用）, 他们的成绩 (e.g. “微晶纤维素NF (PH 102)”) 和特殊的技术特点 (e.g. 冻干, 微粉化, 溶解或乳化).

• 每个组件的功能 (e.g. 稀释剂或填料, 粘合剂, 瓦解, 滑润剂, 助流剂, 制粒溶剂, 包衣剂或抗微生物防腐剂) 应当说明. 如果赋形剂执行多种功能应当注明的主导作用.

• 定性组成, 包括溶剂, 应提供所有的专有组件或混纺 (e.g. 胶囊壳, 染色, 共混物或压印油墨). 此信息 (不含溶剂) 是在产品信息中列出 (e.g. 产品特点总结, 标签和包装说明书).

伴随重建的稀释剂的说明(小号)

• 对于重构的稀释剂供给的FPP(小号) 可商购的或已经评估，并与另一种产品有档案NAFDAC连接认为是可接受, 重建稀释剂的简要说明(小号) 应提供.

• 对于重构的稀释剂供给的FPP(小号) 是不可商购的，或者没有与另一产品档案与NAFDAC连接被评定和认为是可以接受, 在稀释剂信息(小号) 应在一个单独的FPP部设置 (“3.2.P”), 作为适当的.

• 剂型和配套稀释剂使用的容器和瓶盖类型, （如果适用）

• 容器闭合用于FPP (和相应的重建稀释剂, （如果适用）) 应简要说明, 在3.2.P.7中提供了更多详细信息

• 容器密闭系统, e.g. “该产品是与聚丙烯帽HDPE瓶可用 (在100秒的大小, 500S和1000) 和在PVC /铝箔单位剂量的水泡 (每100包) (卡 5 × 2, 10 每包卡).“ 参考文件: 我Q6A (6).

3.2. P.2药业发展 (名称, 剂型)

医药发展部分应包含所进行的开发研究信息，以证明该剂型, 制定, 制造工艺, 容器密闭系统, 微生物属性和使用说明适合在产品档案指定的目的. 这里所描述的研究是从常规控制测试根据规范进行区分. 另外, 本节应该确定和描述的配方和方法的属性 (关键参数) 可以影响一批重现, 产品性能和质量FPP. 支持性的数据和从具体的研究或公开的文献的结果可以包括在或附连到药物开发部. 额外的支持数据可以参考的产品资料中相应非临床或临床科室.

药品研发信息应包括, 最低限度:

• 质量目标产品规格的定义 (QTPP) 因为它涉及到质量, 安全性和有效性, 考虑, 例如, 给药途径, 剂型, 生物利用度, 强度和稳定性;

• 潜在关键质量属性识别 (越早) 成品制剂以便充分控制可能对质量有影响的产品特性;

• 该API的潜力CQAs讨论(小号), 赋形剂和容器封闭系统(小号) 包括类型的选择, 级和量以提供所希望的质量的药物产品;

• 制造过程和制造商业地段以一致的方式满足QTPP所需的控制策略的选择标准讨论. 这些功能应该使用风险管理的原则，在产品的整个生命周期的产品开发的一部分进行讨论 (ICH Q8).

对于特定的固定剂量复合剂参考发展的另一种药物的发展问题的讨论应节进行 6.3.2 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 929, 附件 5 (21).

参考文件: 我Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. 成品制剂P.2.1组件 (名称, 剂型)

3.2. P.2.1.1活性药物成分 (名称, 剂型)

的API与赋形剂在3.2.P.1列出的兼容性，应讨论. 另外, 关键的物理化学特性 (e.g. 含水量, 可溶性, 粒度分布, 多晶型或固态形式) 那会影响FPP性能的API应该讨论.

对于固定剂量复合剂, 彼此的API的相容性应讨论.

该API的物理化学特征会影响双方的制造能力和FPP的性能.

在兼容性研究的指导见附录 3 的 WHO指南 的固定剂量组合药物产品登记 (世界卫生组织技术报告系列, 没有. 929, 附件 5, 2005). 除了视觉检查, 色谱分析结果 (化验, 纯度) 都需要证明API-API和API-赋形剂相容性. 一般来说, 不需要API-赋形剂相容性的具体的赋形剂将要建立提供证据时 (e.g. 在药品说明书或产品说明书) 该赋形剂存在于所述比较器的产品.

3.2. P.2.1.2辅料 (名称, 剂型)

赋形剂在3.2.P.1列出的选择, 它们的浓度和它们的特性可以影响FPP性能应相对于它们各自的功能加以讨论.

当选择赋形剂那些具有概略专着通常是优选的，并且可以在某些司法管辖区需要. 其他资源可用于对药用赋形剂和它们的浓度信息, 如那个 美国食品和药物 管理 (FDA) 非活性成分指南 (IIG) 名单 和 手册 药用辅料. 在境外设立的浓度范围内的辅料不鼓励使用，一般需要理由. 此外, 提供指导方针应该参考哪些讨论特定辅料要避免, 为/如EMA准则CPMP列出例如偶氮染料463/00. 在儿科药物的发展，如世界卫生组织指引其他指导意见: 指出在制定考虑 (32) 可以在这方面提供了有用的一般性指导.

在浓度或赋形剂的替代范围通常不接受，除非通过适当的工艺验证数据的支持. 相关的, 相容性研究结果 (e.g. 上的伯或仲胺与API乳糖兼容性) 应包括证明辅料的选择. 具体细节应提供必要 (e.g. 在使用的马铃薯或玉米淀粉).

当抗氧化剂包含在制剂, 抗氧化剂的浓度提出的有效性应合理和适当的研究证实.

抗微生物防腐剂中讨论 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2药物成品 (名称, 剂型)

3.2. P.2.2.1制剂研发 (名称, 剂型)

应提供说明FPP的发展的一个小结, 考虑到管理和使用的建议路线. 比较生物利用度或生物豁免制剂和制剂之间的差异 (即. 组成) 在3.2.P.1描述应讨论. 结果从体外对比研究 (e.g. 解散) 或比较体内研究 (e.g. 生物等效性) 应该讨论, 在适当的时候.

已建立的多源产品是指已通过与卷宗至少五年相关申请人或制造商和销售其至少 10 生产批次分别比上年同期产生或, 如果低于 10 批前一年生产, 不小于 25 批在过去三年生产. 对于符合既定的多源产品的标准产品, 在卷宗和QOS-PD的P.2.2.1的所有部分，应与P.2.2.1外完成 (一个). 此外, 如附录所列应当提供产品质量评审 2.

对于生物等效性研究的要求，应考虑, 例如, 配制多种强度和/或当产品时(小号) 可能有资格获得一个生物豁免. WHO参考文件 (e.g. 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 937, 附件 7) 应咨询.

产品评分可推荐或要求, 例如, 当在推荐比较产品上市被指定得分, 或当划分成分数剂量可以根据批准的剂量学是必要.

如果所提出的FPP是功能上拿下平板电脑研究应承担保证剂量的药片片段均匀度. 在PD提供的数据应包括测试方法的描述, 单个值, 平均和相对标准偏差 (RSD) 结果. 一致性测试 (即. 对于含有小于分割部分的含量均匀度 5 Mg或小于 5% 剂量单位部分的重量的, 对于其他情况或质量的均匀性) 应当从最小的在每个分割部分上执行 10 随机选择的整个药片. 作为一个说明性实例, 单位数目 (即. 劈叉) 将会 10 半平分用于平板电脑 (每个片剂的一半被保持在测试) 要么 10 宿舍quadrisect片 (每个片剂的四分之一被保留用于测试). 每个强度中的至少一个批量应测试. 理想情况下，研究应涵盖的范围内的硬度值的. 片剂的分割应以将代表由消费者使用的方式来执行 (e.g. 用手手动分割). 上分割部的均匀性测试可以一次性基础上表现出与不需要被添加到FPP规范(小号). 在FPP说明书和产品信息的描述片剂 (e.g. 药品说明书, 标签和包装说明书) 应反映得分的存在.

如果药片的分割是用于制备儿科剂量可能需要片剂片段的含量均匀度的一个示范.

相关的, 标签应当说明的分数线是仅仅是为了便于打破了易于吞咽，而不是把数位板分为相等的剂量.

在体外溶出或药物释放

的讨论应被包括作为对所述制剂的发展如何与溶解方法的发展(小号) 和溶出曲线的产生.

研究证明在体外溶出或药物释放条件的选择结果 (e.g. 仪器, 转速和中等) 应提供. 数据还应当提交证明该方法是否是在制造过程中的变化和/或更改，等级和/或关键的赋形剂和颗粒尺寸在相关的量的敏感. 溶解方法应是在产品的任何变化将导致在一个或多个药物代谢动力学参数的变化敏感. 单点试验或溶出范围的使用应是合理的基于API的溶解度和/或生物药物分类.

对于较慢的溶解速释产品 (e.g. Q = 80% 在 90 分钟), 的第二时间点可能有必要 (e.g. Q = 60% 在 45 分钟).

缓释的FPP应在体外释放率有意义 (解散) 测试，其用于常规质量控制. 优选地，该测试应具备体外 - 体内相关性. 结果证明pH对溶出曲线的影响应该如果合适的话将提交剂型的类型.

对于缓释的FPP, 测试条件应设定为包括预计发售的整个时间段 (e.g. 至少三个测试间隔选择用于12小时释放的和额外的测试间隔释放的更长的持续时间). 其中一个测试点应在药物释放的早期阶段 (e.g. 在第一个小时内) 以证明不存在剂量倾倒. 在每个测试点, 上限和下限应该为各个单元设置. 通常, 在每个中间测试点的可接受范围不应超过 25% 或± 12.5% 目标值的. 溶出结果应当提交几个批次, 包括用于药物代谢动力学和生物利用度或生物豁免研究这些地段. 进行和评估比较溶出曲线建议可以在附录中找到 1.

3.2. P.2.2.2超额数 (名称, 剂型)

制剂中的任何过剩(小号) 在3.2.P.1描述应合理.

应提供超龄制造期间，以补偿损失的理由, 包括关于步骤的信息(小号) 在那里发生的损失, 的原因，损失和批量分析发布数据 (化验结果).

用于延长FPP的货架寿命的唯一目的超支通常不是可接受的.

3.2. P.2.2.3理化和生物学特性 (名称, 剂型)

相关的FPP的性能参数, 如pH, 离子强度, 解散, 再分散, 重建, 粒度分布, 聚合, 多态性, 流变性能, 生物活性或效能, 和/或免疫学活性, 应该解决.

3.2. P.2.3制造工艺开发 (名称, 剂型)

在3.2.P.3.3中描述的制造工艺的选择和优化, 特别是其重要方面, 需要说明的. 相关的, 灭菌的方法应该被解释并说明理由.

相关的, 应提供理由无菌处理或过终端灭菌其它灭菌方法的选择.

制造工艺之间的差别 (这是) 用于生产中所描述的比较生物利用度或生物豁免批次并且处理

3.2.可以影响产品性能P.3.3应该讨论.

对于符合既定的多源产品的标准产品, 为了满足部分P.2.3的要求, 部分P.2.3 (b) 在卷宗和QOS-PD的应完成并如附录所列产品质量审核应当提交 2. 下面的指南适用于针对部分P.2.3应全部完成所有其他产品.

对于选择特定医药产品的理由 (e.g.

剂型, 输送系统) 应提供. 对于制造业的选择的科学原理, 可影响FPP的质量和性能的填充和包装过程需要说明的 (e.g. 使用高剪切制粒机中的湿法制粒). API应力的研究结果可以被包含在基本原理. 采取的保护从恶化FPP任何开发工作也应包括在内 (e.g. 保护从光或水分).

对于选择的科学原理, 优化和3.2.P.3.3中描述的制造过程的规模扩大，应解释, 特别是关键方面 (e.g. 此外制粒流体的速度, 集结时间和制粒终点). 的关键过程参数的讨论 (CPP), 控制和健壮性相对于所述产品的QTPP和CQA应包括 (ICH Q8).

3.2. P.2.4容器密闭系统 (名称, 剂型)

所述容器封闭系统的适用性 (在3.2.P.7描述) 用于存储, 运输 (运输) 和使用FPP的应讨论. 这种讨论应该考虑, e.g. 材料的选择, 防止潮湿和光, 构造材料的相容性与剂型 (包括吸附到容器和浸出) 的材料的安全性, 和性能 (如从装置的剂量递送的可再现时呈现为FPP的一部分).

测试要求验证容器封闭系统接触材料的适用性(小号) 依靠剂型和给药途径上. 药典提供所需要的包装材料的标准, 包含, 例如, 下列: – 玻璃容器:

– 塑料容器:

– 橡胶/弹性盖:

表 2 概述了一次性研究各种剂型一般建议建立容器封闭系统接触材料的适用性.

表 2: 一次性研究以建立容器密闭系统接触材料的适用性

固体PRODUCTS			口服液和外用产品		无菌产品 (包括眼药)
	的任何额外治疗×描述一个	×		× (杀菌成分脱氢)		和
						的	该
	提取工艺的研究 -	×		×
	互动研究– (迁移/吸附)	×		×
	透湿性× (摄取)	× (通常损失)		× (通常损失)
	光传输×B	×		×

×信息应提交. –不需要提交信息. ^一个E.g. 管的涂层, 橡胶塞的硅化, 安瓿或小瓶的硫处理. ^b不是必需的，如果产品已经被证明是耐光.

对于固体口服剂型和固体的API, 遵守有关的塑料材料的规定进入与食品接触 (例如 (美国) 没有. 10/2011 (40)) 可以被认为是可接受.

所述容器封闭系统的用于存储的适用性, 运输 (运输) 和使用的任何中间体或过程中的产品 (e.g. 预混物或散装FPP) 还应该讨论.

需要一种装置，将包含在用于口服的液体或固体给药的容器封闭系统 (e.g. 解决方案, 乳剂, 悬浮液和粉末或颗粒), 每当包提供多个剂量.

按照Ph.Int. 一般章液体制剂口服使用:

““从多剂量容器中的每个剂量通过适合于测量所述规定容积的装置来施用. 该设备通常是一汤匙或体积的杯子 5 毫升或其倍数, 或用于其他卷的口服注射器或, 口服降, 合适的滴管。”

对于伴随多剂量容器中的装置, 应提供表明该装置的再现性的研究结果 (e.g. 预期体积的持续交付), 通常在最低计划剂量.

该装置的样品应提供模块 1.

3.2. P.2.5微生物特性 (名称, 剂型)

在适当情况下, 该剂型的微生物属性应该被讨论, 包含, 例如, 理在含有抗微生物防腐剂的产品不执行防腐剂体系的非无菌产品微生物限度检测和选择和有效性. 对于无菌产品, 所述容器封闭系统，以防止微生物污染的完整性应该解决.

其中的抗微生物防腐剂包括在制剂中, 使用量应提交研究结果对不同浓度的防腐剂配方的产品是合理的(小号) 证明所需最低限度的，但仍有效浓度. 代理的有效性应是合理的，并通过适当的研究证实 (e.g. USP或欧洲药典. 对抗菌防腐剂一般章节) 使用间歇的FPP的. 如果用于该防腐剂的测定法所提出的接受标准的下限为小于 90.0%, 的剂的有效性应该与含有抗微生物防腐剂的对应于下提出的验收标准浓度的一批FPP来建立.

正如世界卫生组织的稳定性测试概述 (世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2, 2009), 单个初级稳定性批次的FPP的应为抗菌防腐剂的效力测试 (除了防腐剂含量) 在所提出的保质期为核查目的, 不管是否有防腐剂含量的释放和货架寿命的验收标准之间的差.

3.2. P.2.6兼容性 (名称, 剂型)

的FPP与重构的稀释剂的相容性(小号) 或剂量装置 (e.g. 在溶液API的沉淀, 吸附在注射血管, 稳定性) 应给为标签提供适当的支持信息.

当需要用于口服的液体或固体的装置 (e.g. 解决方案, 乳剂, 悬浮液和粉末或颗粒用于这种重构) 其意图被添加到设备之后立即施用, 在下面的段落中提到的兼容性研究不需要.

凡不育, 重构产品将被进一步稀释, 兼容性应与在标签上提出的稀释度的范围内的所有的稀释剂来证实. 这些研究应当优选地在老化的样品进行. 凡标注不指定容器的类型, 兼容性 (相对于参数如外观, pH值, 化验, 个人和总降解产物的水平, 子可见颗粒物和萃取物从包装组件) 应在玻璃证明, PVC和聚烯烃容器. 然而, 如果一个或多个容器中的标签识别, 需要被指定的容器只证明外加剂兼容性.

研究应包括存储在标签中报告的时间 (e.g. 24 控制室温下小时，并 72 下制冷小时). 凡标注规定共给予与其他的FPP, 兼容性应该相对于所述主要FPP以及共同施用的FPP证明 (即. 除了用于混合物中的其它前述参数, 各共同施用FPP的测定和降解水平应报告).

3.2. P.3制造 (名称, 剂型)

3.2. P.3.1制造商(小号) (名称, 剂型)

名字, 地址, 每个制造商的责任, 包括承包商, 并应提供参与制造和测试每个提议的生产场地或设施.

参与生产设施, 打包, 标签和测试应列出. 如果某些公司只负责具体步骤 (e.g. 制造的中间的), 这应该被明确指出 (世卫组织分布良好做法 医药产品).

制造商或企业名单应规定生产或制造现场的实际地址(小号) 参与 (包括块(小号) 和单位(小号)), 而不是行政办公室.

对于API的与赋形剂的混合物, 与赋形剂的API的混合被认为是在最终产品的制造中的第一步骤和, 因此, 该混合物不属于API的定义下. 唯一的例外是在情况下API不能单独存在. 同样, 对API的混合物, 这些API的混合被认为是在最终产品的制造中的第一步. 对于这样的制造步骤的站点应该在这个部分中列出.

药品生产的有效制造授权, 以及上市许可, 应提交证明该产品注册或者按照国家要求持牌 (模 1, 1.2.2).

对于每一个网站，主要生产工序(小号) 被执行, 当适用, 附上由主管机关签发的GMP的世卫组织型证书中的WHO认证制度方面对医药产品在国际贸易活动质量 (模 1, 1.2.2).

有理由在国家发出WHOtype证书对产品有任何差异或国家(小号)

当有针对此应用程序提交并在其中提供的WHO型证书的国家或国家的市场上销售的产品之间的差异(小号), 有必要提供数据支持的证书的适用性(小号) 尽管分歧. 视情况而定, 可能需要一种用于在制造现场的差异提供例如验证数据, 规格和剂型. 请注意，只有细微的差别可能是可以接受的. 在容器标签的差别通常不需要理由.

其他国家的监管情况

一上市应该在该产品已获得上市许可的国家提供, 该产品已经退出市场和/或本申请营销已被拒绝, 延期或撤销 (模 1, 1.2.2).

参考文件: 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 961, 附件 3 和不. 957, 附件 5

3.2. P.3.2批量式 (名称, 剂型)

应提供批次式，包括在制造过程中所使用的剂型的所有组件的列表, 他们对每批次的基础金额, 包括超额, 并且其质量标准的参照.

在QOS-PD模板的表应当用来总结FPP的批次式对于每个提议的商业批量大小和表达在每批次基础的各成分的量, 包括批料的总重量的陈述或度量.

在制造过程中使用的所有组件应包括, 包括那些可能不会被添加到每一批 (e.g. 酸和碱), 那些可能在加工过程中被除去 (e.g. 溶剂) 和其他任何 (e.g. 氮或硅为塞子). 如果FPP是使用活性部分配制, 然后活性成分组合物，应清楚地表明 (e.g. “1千克活性成分的碱= 1.075 公斤活性成分盐酸盐”). 所有超额应清楚地标明 (e.g. “包含 5 公斤 (对应 2%) API的过量，以补偿制造损失”).

该组件应该由他们适当的或通用名称声明, 质量标准 (e.g. BP, J.P, 和欧洲药典. Ph.Int。, USP, 在内部) 和, （如果适用）, 他们的成绩 (e.g. “微晶纤维素NF (PH 102)”) 和特殊的技术特点 (e.g. 冻干, 微粉化, 溶解或乳化).

3.2. 制造工艺和工艺控制的P.3.3说明 (名称, 剂型) 甲流程图应该被呈现给该方法的步骤和示出的材料进入过程. 的关键步骤和点，其处理控制, 中间测试或最终产物控件进行应该被识别.

制造过程的叙述性描述, 还应该提供一种包括一个表示所采取的步骤的顺序和生产规模的包装. 直接影响产品质量的新方法或技术和包装操作应与细节的更大的电平来描述. 设备应, 至少, 按类型来确定 (e.g. 桶混, 在线均化器) 和工作能力, 相关的.

过程中的步骤应确定适当的过程参数, 如时间, 温度, 或pH. 关联的数值可以呈现为期望范围. 关键步骤的数值范围应在第3.2.P.3.4是合理的. 在某些情况下，, 环境条件 (e.g. 低湿度下的泡腾产品) 应当说明.

最大限度的最终包装的保持时间为散装FPP之前应说明. 保持时间应提交稳定性数据，如果长于支持 30 天. 对于无菌加工的FPP, 本体的无菌过滤并装入最终容器应当优选为连续; 任何保温时间应合理.

对于材料的再处理建议应合理. 支持这一理由的任何数据应被引用的或者在本条提交 (3.2.P.3.3).

以上信息应该被归纳在QOS-PD模板，并应反映生产提出的商业批次. 见名词解释 (部分 2) 对于中试规模的定义和生产规模批次.

对于无菌产品的制造, 班级 (e.g. 一个, B或C) 的地区应为每项活动加以说明 (e.g. 复利, 填充和密封), 以及杀菌参数, 包括设备, 容器封闭系统和终端灭菌.

参考文件: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. 的关键步骤和中间体P.3.4控制 (名称, 剂型)

关键步骤: 试验及验收标准，应提供 (说明理由, 包括实验数据) 在制造过程的3.2.P.3.3确定的关键步骤中执行, 以确保该过程是受控.

中间体: 应提供对质量和过程中分离的中间体的控制信息.

适用于过程控制的实例包括:

• 造粒: 湿气 (限度表示为一个范围), 混合均匀度 (e.g. 低剂量片剂), 体积和密度抽头和粒度分布;

• 固体口服产品: 平均重量, 体重变化, 硬度, 厚度, 脆性, 和解体定期检查整个压缩, 涂布期间的体重增加;

• 半固体: 粘性, 同质化, pH值;

• 透皮剂型: API-粘合剂混合物的测定, 不含衬纸的涂布贴剂的单位面积重量;

• 定量吸入器: 填充重量或体积, 泄漏测试, 阀门交货;

• 干粉吸入器: API-赋形剂共混物的测定, 湿气, 的单独重量变化剂量含有，例如胶囊或泡罩;

• 液体: pH值, 比重, 解决方案的清晰度;

• 非肠道: 出现, 明晰, 填充体积或重量, pH值, 过滤器完整性测试, 颗粒物, 泄漏安瓿测试, 预过滤和/或预灭菌的生物负载测试.

参考文件: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 929, 附件 5.

3.2. P.3.5工艺验证和/或评估 (名称, 剂型)

描述, 文件, 和验证和/或评估研究的结果应提供在制造过程中使用的关键步骤或关键测定 (e.g. 灭菌过程或无菌处理或填充的验证).

病毒安全性评价应在3.2A.2提供, 如果必要的话.

对于符合既定的多源产品的标准产品, 产品质量回顾如附录所列 2 可以代替下面的信息提交.

应提供所有其他产品的下列信息:

1. 过程验证协议的副本, 具体到本FPP, 如下面所描述的;

2. 连续三个承诺, 此FPP的生产规模的批次将经受预验证在根据上述协议. 申请人应提交书面承诺，从这些研究中的信息将被NAFDAC检查组资格预审后，可用于验证;

3. 如果已经进行过工艺验证研究 (e.g. 对无菌产品), 应在PD代替提供的工艺验证报告的副本 1. 和 2. 以上.

其中的工艺验证的最实用的形式, 主要用于非无菌产品, 比在常规质量控制需要更大的产品的在一定程度上的最终测试. 它可能涉及广泛的取样, 远远超过了呼吁在常规质量控制和检测，以正常的质量控制标准，往往对某些参数仅. 从而, 例如, 每批几百片剂可以称重，以确定单位剂量的均匀性. 然后将结果进行统计学分析，以验证分布的“常态”，并确定从平均重量的标准偏差. 个别结果和一批同质置信限估计也. 有力的保证提供了随机抽取的样本将满足监管要求，如果置信区间非常概略规格范围内.

同样, 广泛的取样和测试可关于任何质量要求来进行. 此外, 中间阶段可以以相同的方式进行验证, e.g. 几十个样品可以单独测定通过使用含量均匀度测试，以验证低剂量片剂生产的混合或造粒阶段. 某些产品特性可能偶尔会跳过测试. 从而, 在肠胃外制剂subvisual颗粒物质可通过电子装置来确定, 或为他们的溶出曲线测试片剂或胶囊，如果这种测试不能在每一批进行.

当批量的范围，提出了, 应当表明，在批量大小的变化不会有害地改变最终产品的特性. 据设想，在以下验证方案中列出的参数需要重新验证一次进一步扩大规模的资格预审后提议.

该过程验证方案应当包括, 但不限于, 下列:

• 甲参考当前主生产文档;

• 关键设备的讨论;

• 工艺参数可以影响FPP的质量 (关键工艺参数 (每次通话费用)) 包括攻击实验和故障模式操作;

• 采样的详细信息: 采样点, 采样阶段, 抽样方法和抽样计划 (包括用于最终共混物的均匀性测试搅拌器或存储箱的示意图);

• 测试参数和验收标准，包括在处理和释放规格和验证批次的针对该批次比较溶出曲线(这是) 在生物利用度或生物豁免研究使用;

• 分析程序或适当部分的参考(小号) 该档案的;

• 记录和评估结果的方法; –建议完成议定书的时间表.

无菌的FPP的制造需要发生​​在一个良好控制的制造领域 (e.g. 采用高可靠的程序和适当的。过程控制严格控制的环境). 这些条件的详细描述, 应提供的程序和控制, 用以下的标准作业程序实际拷贝在一起:

• 洗涤, 治疗, 消毒和容器的脱氢, 封闭装置和设备;

• 解决方案的过滤;

• 冻干过程;

• 填充和密封的安瓿的泄密测试; - 产品的最终检验; - 灭菌周期.

用于破坏或去除微生物的消毒过程可能是胃肠外的FPP制造的一个最重要的过程. 该工艺可利用湿热 (e.g. 蒸汽), 干热, 过滤, 气态杀菌 (e.g. 环氧乙烷) 或辐射. 应当注意的是，终端蒸汽灭菌, 当实际, 被认为是选择的方法，以确保最终的FPP的无菌性. 因此, 应该提供用于选择灭菌的任何其它方法科学理由.

灭菌过程应进行详细说明，并应提供的证据，以确认它会产生一个无菌产品具有高度的可靠性和物理和化学特性以及所述FPP的安全性不会受到影响. 详细信息如佛范围, 温度范围和峰值停留时间用于FPP和应设置在容器闭合系统. 虽然标准高压灭菌循环 121 °下 15 分钟以上就不需要详细的理由, 这样的理由应提供降低的温度循环或升高的温度下循环具有缩短的曝光时间. 如果环氧乙烷被用于, 研究和验收标准应控制残余的环氧乙烷和相关化合物的水平.

使用的任何过滤器应相对于孔径被验证, 与产品兼容性, 不存在可萃取物和缺乏的API的吸附或任何组件.

对于不能最终灭菌注射用产品的无菌加工的验证, 模拟试验过程应进行. 这涉及到与正常情况下的培养基填充容器, 然后孵育. 详情请参阅当前NAFDAC或WHO的GMP指南.

参考文件: ICH Q8, Q9, Q10, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 961, 附件 3.

3.2. 赋形剂P.4控制 (名称, 剂型)

3.2. P.4.1规格 (名称, 剂型)

应提供辅料的规格.

从申请人或FPP制造商的规格应提供所有的赋形剂, 包括那些可能不会被添加到每一批 (e.g. 酸和碱), 那些没有出现在最终的FPP (e.g. 溶剂) 并且在制造过程中使用的任何其他 (e.g. 氮或硅为塞子).

如果声称对辅料的标准是官方认可的标准概略, 就足够了说明根据该标准的要求，所述赋形剂被测试, 而不是再现官方认可的概略专着中建立的规范.

如果声称对辅料的标准是一种非标概略 (e.g. 内部标准) 或包括在补充那些出现在官方认可的概略专着测试, 应提供规范的赋形剂的副本.

对于提交NAFDAC注册产品, 只有官方认可的药典专论辅料应使用. 异常可能是合理的.

对于天然来源的辅料, 微生物限度测试应包括在规格. Skiptesting是可以接受的，如果有理由， (提交可接受的五个生产批次的结果).

对于植物来源的油 (e.g. 大豆油或花生油) 不存在黄曲霉毒素或杀生物剂的应证明.

允许使用的颜色仅限于那些在“日本药物赋形剂”中列出, 欧盟 (美国) “允许的食品色素清单”, 和FDA“非活性成分指南”. 对于专利混合物, 供应商与定性制剂产品说明书应提交, 除了FPP制造商的规格的产品, 包括鉴定检测.

对于口味, 定性组成应提交, 以及作为辅料符合食品法规的声明 (e.g. 美国或欧盟法规).

被认为是机密的信息可以由谁应该对具体的相关产品在求职信中引用的供应商直接提交NAFDAC.

有风险的组件的其他证书可以根据具体情况逐案被要求.

如果需要额外的纯化进行上市售辅料, 纯化过程的细节和修改规格应提交.

参考文件: 我Q6A.

3.2. P.4.2分析程序 (名称, 剂型)

应提供用于测试的赋形剂的分析方法, 在适当情况下.

从官方认可的专论概略分析程序副本不需要提交.

参考文献: ICH Q2.

3.2. 分析程序P.4.3验证 (名称, 剂型)

分析验证信息, 包括实验数据, 对于用于测试的赋形剂混合的分析方法应提供, 在适当情况下.

的分析验证信息的副本一般都不会提交辅料的测试, 与内部方法验证的例外，适当.

参考文献: ICH Q2.

3.2. 规格P.4.4理由 (名称, 剂型)

应提供正当理由提出的赋形剂规格, 在适当情况下.

应提供的是补充那些出现在官方认可的概略专着测试的讨论.

3.2. 人或动物来源的P.4.5辅料 (名称, 剂型)

对于人或动物来源的辅料, 应针对外来试剂提供信息 (e.g. 来源, 规格, 执行的测试的说明, 和病毒安全性数据) (在3.2.A.2细节).

以下赋形剂应在此节得到解决: 明胶, 磷酸盐, 硬脂酸, 硬脂酸镁和硬脂酸等. 如果赋形剂是植物来源的声明，这种效果就足够了.

对于动物来源的辅料, 应提供认证信确认用于制造FPP的赋形剂是无动物海绵状脑病的发射剂的风险.

动物来源的材料应尽可能避免.

当可用应当提供证明CEP TSE-达标. 在CEP的完整副本 (包括任何附件) 应在模块中提供 1.

参考文件: 我Q5A, Q5D, Q6B, 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 908, 附件 1.

3.2. P.4.6新型辅料 (名称, 剂型)

对于赋形剂(小号) 在FPP或通过施用新的路线用于第一时间, 生产的全部细节, 描述, 和控制, 与支持安全数据交叉引用 (非临床和/或临床) 应根据API和/或FPP格式提供 (在3.2.A.3细节).

新颖的赋形剂不被接受NAFDAC. 对于这些准则的目的, 一种新颖的赋形剂是一个还没有被使用 (在相似的水平，并通过相同的给药途径) 在由SRA或由世界卫生组织认可的产品.

3.2. FPP的P.5控制 (名称, 剂型)

3.2. P.5.1规格(小号) (名称, 剂型)

该规范(小号) 对于FPP应提供.

正如在ICH的指南Q6A定义, 说明的是:

““的测试列表, 到分析程序和适当的验收标准的引用, 其是数值限制, 范围, 或为测试的其它标准描述. 它建立了一套标准，其API或FPP应符合被认为其预期使用是可接受的. “一致性规范”指的是API和/或FPP, 当根据所列出的分析方法进行测试, 将满足所列出的验收标准. 规格有被提议和合理的制造商和监管部门批准的关键质量标准。””

在FPP规范副本(小号) 从申请人 (还有公司负责FPP批签发, 如果从申请人不同), 注明日期并经授权的人员签字 (即. 该负责人的质量控制和质量保证部门) 应在PD提供. 规格两套独立的可载: 在FPP的包装后 (发布) 并在保质期结束.

规格应根据在QOS-PD模板，包括测试表汇总, 验收标准和分析程序 (上市类型, 来源和版本的方法).

• 申请人申报的标准可能是官方认可的标准概略 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP) 或内部 (制造商) 标准.

• 本说明书参考号和版本 (e.g. 版本号和/或日期) 应提供版本控制的目的.

• 对于分析程序, 类型应指示使用的那种分析程序的 (e.g. 视觉, 与, UV或HPLC); 源指的是分析程序的原点 (e.g. BP, J.P, 硬脂酸. Ph.Int。, USP, 在内部) 和版本 (e.g. 码数/版本/日期) 应提供版本控制的目的.

ICH的指南Q6A概述了一些通用和专用测试和标准FPP的建议. 技术指标应包括, 最低限度, 测试外观, 鉴定, 化验, 纯度, 性能测试 (e.g. 解散), 物理测试 (e.g. 干燥失重, 硬度, 脆碎度和粒度), 剂量单位的均匀性, 和, 适用, 鉴定和抗菌剂或化学防腐剂的测定 (e.g. 抗氧化剂) 和微生物限度检查.

以下信息提供上不被ICH的指南Q6A解决的特定测试指导:

▪固定剂量组合的FPP (剂量复方制剂):

• 可在其他的API的存在区分每个API的分析方法(小号) 应开发和验证,

• 为降解产物的验收标准应参考它们衍生自的API来建立. 如果杂质从两个或更多个API之间的化学反应导致, 其可接受限度一般应参照最坏的情况下被计算 (与曲线下面积小的API). 或者这样的杂质含量可在关系计算自己的参考标准,

• 一种用于内容均匀性测试和限制是必需的用于每个API存在于FPP在小于 5 Mg或小于 5% 所述剂量单位的重量的,

• 对于API(小号) 存在于≥ 5 毫克和≥ 5% 所述剂量单位的重量的, 为重量的变化的测试和限制可以代替含量均匀度测试来建立;

• 缓释产品: 一个有意义的API释放方法;

• 吸入和鼻腔的产品: 输送剂量的一致性 (在整个产品的使用), 颗粒或液滴尺寸分布曲线 (可比的体内研究中使用的产品适用) 如果适用剂型, 水分含量, 泄漏率, 微生物限度, 防腐剂检测, 不育和减肥;

• 栓剂: 剂量单位的均匀性, 熔点;

• 透皮剂型: 剥离或剪切力, 意味着每单位面积和溶解重量. 除非有适当的理由, 用于FPP在释放规格API内容可接受的限度为± 5% 标签索赔 (即. 95.0-105.0％).

对于产品，如平板电脑, 其中需要对单剂量制剂的均匀性的试验胶囊和栓剂, 对于含量均匀度测试和限制是必需的，当API存在于FPP在小于 5 Mg或小于 5% 所述剂量单位的重量的. 除此以外, 测试为质量均匀性也可以应用于.

跳过测试为参数上可接受的，如着色材料和微生物限度的识别, 当被提交可接受的结果支持五个生产批次有道理. 当理由跳过测试已经接受了规范应包括一个脚注, 说明, 最低限度, 以下跳过测试要求: 至少每第十批和至少一个批次每年被测试. 此外, 稳定性指示参数如微生物限度, 测试将在释放和保质期的过程中的稳定性研究结束时进行.

释放和货架寿命试验和验收标准之间的任何差异，应清楚地表明和合理. 注意参数，如溶解，这样的差异通常不接受.

参考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2分析程序 (名称, 剂型)

应提供用于测试FPP的分析方法.

药物开发过程中使用的内部分析程序副本 (如果用于产生在PD提供的测试结果) 以及那些建议常规检测应提供. 除非修改了它是没有必要提供的官方认可的概略描述分析程序副本.

表用于概括一个数字的不同的分析过程和验证信息 (e.g. HPLC分析和杂质的方法) 可以在QOS-PD的2.3.R区域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 这些表应该用来概括用于确定所述测定的分析方法, 有关物质和FPP解散.

请参阅这些准则第3.2.S.4.2对分析过程的其他指导.

参考文献: ICH Q2 (16).

3.2. 分析程序P.5.3验证 (名称, 剂型)

分析验证信息, 包括实验数据, 对于用于测试FPP的分析方法, 应提供.

的药物开发过程中使用的内部分析方法的验证报告副本 (如果用来支持在PD提供的测试结果) 以及那些建议常规检测应提供.

表用于概括一个数的不同分析方法和验证信息 (e.g. HPLC分析和杂质的方法, 和GC方法) 可以在QOSPD的2.3.R区域信息部分找到 (即. 2.3.R.2). 这些表应该用来概括用于确定所述测定的分析方法的验证信息, 有关物质和FPP解散.

作为公认的监管当局和药典自己, 的概略方法验证可能是必要. 的概略方法公布根据API或来自特定制造商的FPP始发通常验证. 从不同的源获得的相同API或FPP可以含有杂质和/或该专着的发展过程中不被认为是降解产物或赋形剂. 因此, 专论和方法概略(小号) 应当证明适合于所提出的FPP的控制.

对于官方认可的概略FPP的测定方法, 验证应包括特异性的示范, 精度和可重复性 (方法的精密度). 如果官方认可的概略方法用于控制未在指定的专着有关物质, 该方法的全面验证预期相对于那些相关物质.

如果官方认可的概略标准要求和一个内部方法代替概略方法的使用 (e.g. 用于分析或用于相关化合物), 的室内和概略方法等价应当证明. 这可以通过从研究进行重复的两种方法一个样品的分析，并提供结果来完成. 用于相关化合物的测定方法, 分析应该是安慰剂样品与相关化合物掺入的浓度相当于其规格界限.

参考文献: ICH Q2.

3.2. P.5.4一批分析 (名称, 剂型)

应提供批次，批次分析的结果的说明.

在用于建立规范和评估生产一致性相关FPP批次应提供资料，并应包括强度和批号, 批量大小, 日期，生产和使用的网站 (e.g. 在相对生物利用度或生物豁免研究使用, 临床前和临床研究 (如果相关), 稳定性, 飞行员, 规模化和, 如果可供使用的话, 生产规模批次).

由公司负责FPP批签发产生的分析结果 (通常申请人或FPP制造商, 如果从申请人不同) 应提供不少于两个至少试规模的批次, 或以不复杂的情况下^[1] FPP (e.g. 速释固体的FPP (地注意到异常), 或者非无菌溶液), 至少试规模中的至少一个批量和第二批，其可以更小 (e.g. 用于固体口服剂型, 25 000 要么 50 000 片剂或胶囊) 的FPP的每个提议实力. 这些批次应由过程充分代表性的制造，并模拟在要被施加到一个完整的生产规模的批次.

结果应当包括对这些批次的检验 (这是) 在比较生物利用度或生物豁免研究使用. 分析这些批次的证书的副本应在PD和公司负责生成测试结果提供应确定.

结果应重点观察的讨论指出了各种测试, 而不是报告的意见，如“所有测试符合规格”. 讨论应包括的分析结果范围, 相关的. 对于定量测试 (e.g. 个人和总杂质测试和测定测试), 它应当确保实际数值结果提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合” (e.g. “降解产物A的水平从 0.2 至 0.4 %”). 溶出结果应表示, 最低限度, 作为平均和个别结果的范围都. 进行和评估比较溶出曲线建议可以在附录中找到 1.

应提供任何不完整的分析讨论和理由 (e.g. 对于任何参数根据所提出的规范未测试).

参考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 杂质P.5.5表征 (名称, 剂型)

应提供有关的杂质的特性信息, 如果在“3.2.S.3.2杂质”以前没有提供.

讨论应的是潜在的降解产物的所有杂质提供 (包括那些在3.2.S.3.2鉴定的杂质中以及潜在的降解产物从与其他API的API相互作用而产生的 (固定剂量复合剂), 赋形剂或容器封闭系统) 和FPP工艺相关的杂质 (e.g. 在用于FPP制造工艺的残留溶剂).

参考文件: 我Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 规范的P.5.6理由(小号) (名称, 剂型)

理由提出的FPP规范(小号) 应提供.

讨论应设置在省略或包括某些测试, 试验发展, 分析程序和验收标准, 从官方认可的概略标准的差异(小号). 如果官方认可的概略方法已被修改或替换, 讨论应包括.

对于某些测试的理由, 分析程序和验收标准 (e.g. 降解产物或溶解法发展) 可能在PD的其他部分进行了讨论，并就不需要在这里重复, 虽然交叉引用应提供.

ICH Q6A应该参考的规范发展的FPP.

3.2. P.6参考标准或材料 (名称, 剂型)

应提供用于FPP的测试参考标准或参考材料信息, 如果在“3.2.S.5参考标准或材料”不预先提供.

的信息请参见部3.2.S.5应该对参考标准或材料提供. 应提供对FPP降解产物的参考材料, 其中，不包括在3.2.S.5.

参考文件: 我Q6A (6), 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 943, 附件 3.

3.2. P.7容器密闭系统 (名称, 剂型)

应设置在容器闭合系统的描述, 包括的结构中，每个初级包装组件及其规范的材料的身份. 该标准应包括描述和识别 (和关键尺寸, 与附图酌情). 非概略方法 (与验证) 应包括, 在适当情况下.

对于非官能二级包装组件 (e.g. 那些既没有提供额外的保护，也有助于提供的产品), 只应提供简要说明. 对于功能二级包装组件, 应提供更多的信息.

适用性信息应位于3.2.P.2中.

世界卫生组织指引的药品包装。 (18) 与官方认可的药典中应征询对FPP的包装信息推荐.

说明, 建设和规格的材料 (该公司负责包装成品制剂, 一般FPP制造商) 应提供属于包装组件:

• 在与剂型直接接触 (e.g. 容器, 关闭, 衬垫, 干燥剂和填料);

• 用于药物输送 (包括设备(小号) 多剂量方案, 乳剂, 悬浮液和粉末或颗粒用于重建成溶液, 乳液或悬浮液;

• 作为保护屏障，以确保稳定性或不育; ▪有必要在存储和运输过程中确保FPP的质量.

初级包装组件是那些在与API或FPP直接接触.

用于主包装成分的规格应包括用于识别的特定的测试 (e.g. 与). 用于薄膜和金属箔材料的规范应包括厚度或面积的重量限制.

信息来建立的适用性 (e.g. 合格) 容器封闭系统的应该在第3.2.P.2地讨论. 比较研究可能有必要在包装组件的某些变化 (e.g. 比较交付研究 (液滴尺寸) 在滴管尖端的制造商改变).

3.2. P.8稳定性 (名称, 剂型)

3.2. P.8.1稳定性总结和结论 (名称, 剂型)

进行该类型的研究, 使用协议, 而研究的结果应总结. 摘要应包括：, 例如, 相对于储存条件和保质期的结论, 和, （如果适用）, 使用中的贮存条件和保质期.

活性药物成分和成品药物产品的稳定性WHO准则稳定性测试 (19) 应咨询的核心稳定性的建议

所需的数据包的API和的FPP资格预审.

正如世界卫生组织的稳定性测试概述, 稳定性测试的目的是要提供各种环境因素如温度的影响下的API或FPP的质量随时间变化的证据, 湿度和光照. 稳定计划还包括对影响API或FPP的产品质量相关因素研究, 例如, 与赋形剂的API相互作用, 容器封闭系统和包装材料.

压力测试

正如世界卫生组织的稳定性测试概述, 光稳定性测试应该在至少一个主批的FPP如果适当的情况下进行. 如果“避光”中的API或FPP官方认可的药典中的一个声明就足够了状态上标注“避光”, 代替光稳定性研究, 当容器封闭系统被示出为光保护. 特定类型的剂型的另外的压力测试可能是适当的 (e.g. 为半固体产品或冻融研究液体产品循环研究).

加速, 中间 (如果必要的话) 和长期测试

稳定性数据必须展示出医药产品的稳定性，在整个预期的保质期在目标国家盛行的气候条件下，. 仅仅将适用于其他市场，可能会导致不合格产品相同的要求，如果稳定性研究是在储存条件在气候带I / II，当产品在各国都在提供气候带III和IV国家开展. 请参考世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2, 附录 1 (7) 关于气候区信息. 有效截至9月 2011, 药品编程的WHO预认证所需要的长期储存条件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 在此日期后的PD提交的长期数据 (请参阅表 3) 应该是在这些条件下. 使用替代性的长期条件需要是合理的，并应适当的证据.

其它存储条件在WHO稳定性准则中概述用于包装在不透水和半渗透容器的FPP和那些用于存储在冰箱和冷冻机. 的FPP用于低于-20存储℃下应在逐案基础上处理.

表 3: 提交档案时所需的最低数据 (在一般情况下)

贮存温度 (ºC)	相对湿度 (%)	最小时间段 (个月)
加速 40 ± 2	75 ± 5	6
中间	N / A	N / A
长期 30 ± 2	75 ± 5	6

^一个凡长期条件 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 没有中间状态. 请参考世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2 (19) 对于有关储存条件的更多信息.

要建立保质期, 数据应该被提供在不小于两个至少试规模的批次, 或在不复杂的FPP的情况下 (e.g. 速释固体的FPP (地注意到异常) 或者非无菌溶液), 至少试规模中的至少一个批量和第二批，其可以更小 (e.g. 用于固体口服剂型, 25 000 要么 50 000 片剂或胶囊) 的FPP的每个提议实力. 这些批次应由过程充分代表性的制造，并模拟在要被施加到一个完整的生产规模的批次.

稳定性测试程序应该在QOS-PD总结和稳定性测试的结果应该在卷宗中报告，并在表中总结. 比例优势的包围和矩阵可如果科学依据可以应用.

对于无菌产品, 不育应该在开始和保质期结束时报告. 对于非肠道产品, 子可见颗粒物，应经常报道, 但不一定在每个测试的时间间隔. 细菌内毒素只需要在初始测试点报告. 从塑料容器减肥应在保质期报告.

任何在使用期间以及相关联的储存条件应与实验数据是合理的, 例如, 开盘后, 重组和/或任何无菌的和/或多剂量的产品或的FPP第一开口装在散装的多剂量容器后稀释 (e.g. 1000瓶). 如果适用, 的INUSE期间和储存条件应当在产品信息中说明.

在稳定性研究的信息应该包括诸如

• 储藏条件;

• 强度;

• 批号, 包括API批号(小号) 和制造商(小号);

• 批量大小;

• 包含方向的容器封闭系统 (e.g. 直立, 倒, 一边) 适用;

• 完成 (并提出) 测试时间间隔.

结果应重点观察的讨论指出了各种测试, 而不是报告的意见，如“所有测试符合规格”. 讨论应包括分析结果的范围和观察到的任何趋势. 对于定量测试 (e.g. 个人和总降解产物的测试和测定测试) 实际数值结果应提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”. 溶出结果应表示, 最低限度, 作为平均和单独的结果的范围都.

申请人应参考ICH的指南Q1E (23) 从稳定性数据对结果的评价和推断细节 (e.g. 如果显著变化没有观察到内 6 在加速条件个月的数据显示，很少或根本没有变化, 所提出的保质期可达到两次通过长期的数据所涵盖的时期, 但不应该超过超过长期数据 12 个月).

建议储存说明和保质期

建议的存储声明和保质期 (并且在使用的存储条件和使用期间, （如果适用）) 对于FPP应提供.

基于稳定性研究中使用的标签说明中建议, 在WHO的稳定性测试中提供.

参考文件: 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953, 附件 2, 我Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2后批准的稳定性方案和稳定性承诺 (名称, 剂型)

应提供批准后的稳定性方案和稳定性承诺.

初步稳定性研究承诺

当主要批次的长期稳定性现有的数据不包括在PD的评估时给予建议的保质期, 应作出承诺，继续进行稳定性研究，以牢固树立保质期. 的书面承诺 (签名并注明日期) 继续在保质期内长期测试应包括在卷宗.

承诺稳定性研究

为承诺批次的长期稳定性研究应在拟议的保质期上的每个强度的至少3个生产批次中的每个容器封闭系统中进行. 凡没有提供对每个强度的3个生产批次的稳定性数据, 书面承诺 (签名并注明日期) 应列入档案.

正在进行的稳定性研究

正如世界卫生组织的稳定性测试描述, 一个持续稳定程序，建立监测在其保质期的产品，并确定该产品依然存在，可以预期的贮存条件下，保持规范内的标签上. 除非另有理由, 每个产品的每年至少一个批次中的每个强度和每一个容器封闭系统制造, 如果相关, 应包括在稳定程序 (除非都不是在这一年产生的). 包围和矩阵可以适用. 的书面承诺 (签名并注明日期) 这方面应包括在卷宗.

用于主批次稳定性协议和这些拟议的承诺批次或正在进行批次之间的任何分歧应科学合理.

参考文献: 我Q1A.

3.2. P.8.3稳定性数据 (名称, 剂型)

稳定性研究的结果应以适当的形式呈现 (e.g. 表格式的, 图形, 和叙事). 用于生成这些程序的数据和验证分析程序的信息应包括.

有关杂质表征的信息位于 3.2. P.5.5.

用来支持所提出的保质期的实际稳定性结果和报告应在PD提供. 对于定量测试 (e.g. 个人和总降解产物的测试和测定测试), 实际数值结果应提供，而不是模糊的语句，如“限制范围内”或“符合”.

溶出结果应表示, 最低限度, 作为平均和单独的结果的范围都.

参考文件: 我Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. 附录

3.2. A.1设施和设备

不适用 (即. 不是生物技术产品).

3.2. A.2不定代理人的安全评估

3.2. A.3新型赋形剂

新颖的赋形剂是不能接受的.

3.2. R区域信息

3.2. R.1生产文件

3.2. R.1.1执行的生产文件

最小至少试规模的两批, 或在不复杂的FPP的情况下 (e.g. 速释固体的FPP (地注意到异常) 或者非无菌溶液), 至少一个批次的至少试规模 (在相对生物利用度或生物豁免研究使用的批次) 和第二批，其可以更小 (e.g. 用于固体口服剂型, 25 000 要么 50 000 片剂或胶囊), 应来制造每个强度. 这些批次应由过程充分代表性的制造，并模拟在要被施加到一个完整的生产规模的批次.

对于固体口服剂型, 中试规模通常是, 最低限度, 十分之一，全面的生产规模或 100 000 片剂或胶囊, 无论哪个较大.

执行的生产文件的副本应提供的相对生物利用度或生物豁免研究使用的批次. 运营商在执行生产文件所做的任何符号应清晰可辨.

如果不包含在测试过程中，通过充分完成的批记录, 数据应该被提供用于在演示此批次的均匀性比较生物利用度或生物豁免研究中使用的批次. 的数据以建立生物批次的均匀性应该涉及测试，以比常规质量控制需要更大的程度.

的执行记录的英文翻译应提供相关的地方.

3.2.R.1.2主生产文件

在FPP主生产文件的副本应提供每一所提出强度, 商业批量大小和生产基地.

在主生产文件的详细内容应包括, 但不限于, 下列:

■主式;

■配送, 与有关材料和操作细节的加工和包装部;

■相关计算 (e.g. 如果API的量是基于所述测定结果或无水基础上进行调节);

■所有设备通过鉴定, 最低限度, 类型和工作能力 (包括使, 模型和设备数量, 在可能的情况);

■工艺参数 (e.g. 混合时间, 混合速度, 铣削屏幕尺寸, 加工温度范围, 制粒终点和压片机的速度 ( 表示为目标和范围));

■在生产过程测试列表 (e.g. 出现, pH值, 化验, 混合均匀度, 粘性, 粒度分布, 干燥失重, 体重变化, 硬度, 崩解时间, 涂布期间的体重增加, 泄密者测试, 最小填充, 清晰度和过滤器的完整性检查) 和规格;

■抽样计划相对于:

–应进行抽样的步骤 (e.g. 烘干, 润滑和压缩),

–应测试的样品数量 (e.g. 对于低剂量的FPP共混物的均匀性测试, 使用从X位置的采样小偷在混合器中混合绘制),

–测试频率 (e.g. 重量的变化压缩或胶囊填充期间每隔x分钟);

■要保证产品质量的注意事项 (e.g. 温度和湿度控制和最大保持时间);

■为无菌产品, 参照标准操作程序 ( 标准操作程序) 在适当的部分，并在文件末尾的所有相关标准作业程序的列表;

■理论和实际产量;

■符合GMP要求.

参考文献: 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 961.

3.2. R.2分析方法和验证信息

在QOS-PD模板部分2.3.R.2提出的表格应该用来汇总来自部分3.2.S.4.2分析方法和验证信息, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2和3.2.P.5.3相关地方.

4.3 文献参考

引用有关API和FPP既科学文献应包括在PD的这一部分在适当的时候.

模 4: 非临床总结

通常不需要此模块的多源 (通用) 医药产品. 它与旨在证明该产品的稳定性和安全性的毒性测试交易. 该模块是出于完整性，以指示非临床数据的适当格式和布局.

参见ICH M4S (R2) 对模块的组织的附加细节 4 并研究设计和数据内容ICH引用.

4.1 目录 (模 4)

4.2 研究报告

该研究报告应按照下列顺序呈现:

4.2.1 药理

4.2.1.1 主要药效学

4.2.1.2 二级药效学

4.2.1.3 安全药理学

4.2.1.4 药效学药物相互作用

4.2.2 药代动力学

4.2.2.1 分析方法和验证报告 (如果单独报告可用)

4.2.2.2 吸收性

4.2.2.3 分配 4.2.2.4 代谢

4 2.2.5 排泄

4.2.2.6 药代动力学药物相互作用 (非临床)

4.2.2.7 其他的药代动力学研究

4.2.3 毒理学

4.2.3.1 单剂量毒性 (为了通过种, 按航线)

4.2.3.2 重复剂量毒性 (为了通过种, 按航线, 通过时间; 包括支持毒代动力学评价)

4.2.3.3 遗传毒性

4.2.3.3.1 体外

4.2.3.3.2 体内 (支持毒代动力学评价)

4.2.3.4 致癌性 (包括支持毒代动力学评价)

4.2.3.4.1 长期研究 (为了通过种; 包括范围寻找研究，不能适当地被包括在重复给药毒性或药代动力学)

4.2.3.4.2 短- 或中期研究 (包括范围寻找研究，不能适当地被包括在重复给药毒性或药代动力学)

4.2.3.4.3 其他研究

4.2.3.5 生殖发育毒性

4.2.3.5.1 生育力和早期胚胎发育

4.2.3.5.2 胚胎，胎儿发育

4.2.3.5.3 产前和产后的发展, 包括产妇功能

4.2.3.5.4 研究中，后代 (幼年动物) 进行给药和/或进一步评估.

4.2.3.6 局部耐受性

4.2.3.7 其他毒性研究 (如果可供使用的话)

4.2.3.7.1 抗原

4.2.3.7.2 免疫毒性

4.2.3.7.3 机理研究 (如果其他地方没有包括)

4.2.3.7.4 依赖

4.2.3.7.5 代谢产物

4.2.3.7.6 杂质

4.2.3.7.7 其他

4.3 参考文献

模 5: 临床总结

对于多源 (通用) 医药产品, 只有模块 5.3.1 通常需要生物制药研究报告. 然而, 模块的所有部件都包括为了完整性，以指示非临床数据的适当格式和布局.

ICH E3上的临床研究报告的组织提供指导, 其他临床资料, 和通用技术文件中引用 (CTD).

模 5 提供了推荐组织的临床研究报告及相关信息的安排，以简化档案的编制和审查，并确保完整性. 报告的位置应在研究的主要目标确定. 每个研究报告应该会出现在只有一节. 在有多个目标, 在各个部分的研究应该是交叉引用. 一种解释，如“不适用”或应提供“不进行研究”时，没有报告或信息可用于一个区域或子.

参见ICH M4E (R2) 对模块的组织的附加细节 5 并研究设计和数据内容的附加ICH引用.

5.1 目录 (模 5)

应提供的内容对研究报告的表.

5.2 临床研究的表格清单

5.3 临床研究报告

5.3.1 生物制药研究报告

生物利用度 (BA) 研究评估从药物产品率和活性物质的释放的程度. 比较BA或生物等效性 (是) 研究可以使用药代动力学 (PK), 药效学 (PD), 临床或体外溶出端点, 并且可以是单次剂量或多次剂量. 当研究的主要目的是评估药物的PK, 而且还包括BA信息, 该研究报告应科提交 5.3.1, 而在第引用 5.3.1.1 和/或 5.3.1.2.

5.3.1.1 生物利用度 (BA) 研究报告

在本节BA研究应包括

•比较药物从固体口服剂型的释放和全身利用率与静脉内或口服液体剂型的药物的全身利用率的比较

•剂型比例研究, 和

•食物影响研究.

5.3.1.2 相对生物利用度 (BA) 和生物等效性 (是) 研究报告

在本节的研究比较来自同类药品的速率和药物物质的释放程度 (例如, 平板电脑平板电脑, 片剂胶囊). 比较BA或BE研究可以包括之间的比较

•临床研究中用于支持疗效的药物和即将上市的药物,

•临床研究中使用的具有辅助功效的药品和稳定批次中使用的药品, 和

•来自不同制造商的相似药品.

5.3.1.3 在体内外的相关性研究报告

在体外溶出研究，提供BA信息, 包括寻求体外数据与体内的相关性关联用于研究, 应放置在该节. 的用于分批的质量控制和/或批次释放的体外溶出试验报告应该被放置在质量部 (模 3) 在CTD的.

5.3.1.4 人类研究生物分析和分析方法的报告

对于生物药剂学研究或体外溶出度研究生物分析和/或分析方法通常应在各研究报告中提供. 其中一个方法是在多项研究中使用, 方法及其验证应包括一次在节 5.3.1.4 并在适当的各研究报告中引用.

5.3.2 使用人类生物材料研究的相关报告，以药代动力学

5.3.2.1 血浆蛋白结合研究报告

5.3.2.2 肝脏代谢的报告和药物相互作用研究

5.3.2.3 使用其他人的生物材料研究的报告

5.3.3 人体药代动力学研究报告

5.3.3.1 健康个体PK和耐受性初步研究报告

5.3.3.2 患者PK和耐受性初步研究报告

5.3.3.3 内在因素PK研究报告

5.3.3.4 外因PK研究报告

5.3.3.5 群体PK研究报告

5.3.4 人类药效学研究的报告

5.3.4.1 健康者PD和PK / PD研究报告

5.3.4.2 患者PD和PK / PD研究报告

5.3.5 疗效和安全性研究报告

5.3.5.1 对照临床研究的研究报告的相关要求保护的指示

5.3.5.2 不受控制的临床研究文献的研究报告

5.3.5.3 从以上研究数据进行分析报告, 包括任何正式的综合分析, 荟萃分析, 和桥接分析

5.3.5.4 其他临床研究报告

5.3.6 后营销经验的报告

对于目前正在销售的产品, 该总结营销经验报告 (包括所有显著安全观察) 应包括.

5.3.7 病例报告表和个体患者人数 (提交时)

病例报告表和个别患者数据列表被描述为在ICH附录或WHO的临床研究报告准则应放置在相同的顺序临床研究报告提交，并通过研究建立索引时，本节.

5.4 参考文献

引用文件的副本, 包括重要的发表文章, 正式会议纪要, 或其他监管指导或建议，应该在这里提供. 这包括在临床综述中引用的所有文献的复印件, 并在模块中提供的在临床总结或在个别技术报告中引用的重要参考副本 5, 他应该提供的每个参考的只有一个副本. 这里没有列入参考文献的复印件应立即根据要求提供.

附录 1

进行和评估比较溶出曲线建议

这两个的FPP的溶解测量 (e.g. 测试和参考 (比较) 或两个不同的优势) 应在相同的测试条件下进行. 最小的三个时间点 (排除零) 应包括, 的时间点两者的参考 (比较) 和测试产品是相同的. 采样间隔应为短的配置文件的科学合理的比较 (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) 分钟). 在15分钟的时间点是关键的，以确定产品是否非常迅速溶解，并确定F是否₂ 必须计算. 对于缓释的FPP, 在时间点应设置以应付预计释放的整个持续时间, e.g. 1, 2, 3, 5 和 8 为12小时的释放时间和额外的测试间隔释放的更长的持续时间.

研究应在至少三个介质覆盖的生理范围内进行, 包括pH 1.2 盐酸, pH值 4.5 缓冲器和pH 6.8 缓冲. 国际药典缓冲区推荐; 用相同的pH和缓冲容量的其他药典缓冲液也被接受. 水可以被认为是附加的介质, 特别是当API中的缓冲介质的范围内是不稳定的，该数据是不可用的.

如果这两个测试和参考 (比较) 产品展示超过 85% 溶解在 15 分钟, 配置文件被认为是相似 (不需要计算). 除此以外:

▪的所得比较溶出曲线相似性应使用下列公式定义的相似性因子计算 (F₂):

F₂ = 50 LOG {[1+1/ñΣ^ñ_{t = 1时} ([R_Ť-T_Ť) ²] ^-0.5 × 100}

其中R_Ť 和T_Ť 是百分之API的平均溶解在参考 (比较) 和测试产品, 分别, 在每个时间点. 一个f₂ 之间的值 50 和 100 表明两种溶出曲线是相似的.

▪最大一个时间点后应考虑 85% 参考解散 (比较) 产品已达到. 在情况 85% 溶解不能达到由于API的溶解度差, 解散应该直到渐近进行 (高原) 已达到.

▪至少 12 单元应该用于确定每个轮廓的. 平均溶解值可用于估计相似性因子, F2. 要使用平均数据, 在第一时间点的变化的百分比系数应该不超过 20% 而在其他的时间点应不超过 10%.

▪当缓释产品 (e.g. 肠溶包衣) 被比较, 推荐的条件是酸性介质 (pH值 1.2) 对于 2 小时，缓冲液pH 6.8 介质.

▪当比较缓释胶囊串珠, 其中不同的强度可以通过调整的珠含有API的许多手段实现完全, 一个条件 (正常释放条件) 就足够了.

▪表面活性剂应在比较溶出度试验可避免. 该API是不溶于任何媒体的说法是不充分的，并应提供在不存在表面活性剂的轮廓. 应提供的选择和表面活性剂的浓度的理由. 表面活性剂的浓度应使得测试的区分能力不会受损.

参考:

ICH通用技术参考文件 (http://www.ich.org)

1. 我M4 – 通用技术文件的组织药品的人用注册 (2016)

2. 我M4E(R2) – 对于药品的人用注册通用技术文件: 功效 (2016)

3. 我M4Q(R1) – 对于药品的人用注册通用技术文件: 质量 (2002)

4. 我M4S(R2) – 对于药品的人力注册通用技术文件

使用: 安全 (2002)

ICH质量指南

1. 我Q1A(R2) – 新原料药和制剂的稳定性试验 (2003)

2. ICH Q1B稳定性测试: 新原料药和制剂的光稳定性测试 (1996)

3. 我Q1D – 包围和矩阵运算设计新原料药的稳定性测试和

制品 (2002)

4. 我第一季度 – 评价稳定性数据 (2003)

5. ICH Q2(R1) – 分析方法验证: 文本和方法论 (2005) [结合以前的Q2A和Q2B指南]

6. 我Q3A(R2) – 新原料药中的杂质 (2006)

7. 我Q3B(R2) – 在新制剂中的杂质 (2206)

8. 我Q3C(R6) – 杂质: 指南残留溶剂Q3C(2016)

9. 我Q5A, Q5B, Q5C, Q5D生物产品质量 [不需要多源 (通用) 医药产品]

10. 我Q6A – 产品规格: 试验程序和验收标准，进行新原料药和新药产品: 化学物质 (1999)

11. I Q6B规格: 试验程序和验收标准为生物技术/生物

制品 (1999) [不需要多源 (通用) 医药产品]

世界卫生组织的准则

1. 药品包装准则: 世卫组织专家委员会对药物制剂规格. 43次报告. 日内瓦, 世界卫生组织, 2002

( 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 902), 附件 9

2. 活性药物成分和制成品的稳定性测试: 世卫组织专家委员会对药物制剂规格. 43次报告. 日内瓦,

世界卫生组织, 2009 (世界卫生组织技术报告系列, 没有. 953), 附件 2. [和...一起

2015 更新表稳定性条件世卫组织会员国按地区]

3. 多源文档提交指南 (通用) 药物成品 (FPP): 部分质量, 在世卫组织专家委员会对药物制剂规格. 43次报告. 日内瓦, 世界卫生组织, 2012 (世界卫生组织技术报告系列, 没有. 970), 附件 4

4. 多源 (通用) 医药产品: 关于注册要求的指导方针，建立互换性, 在世卫组织专家委员会对药物制剂规格: 第四十九报告. . 世界卫生组织, 2015 (世界卫生组织技术报告系列, 没有. 992), 附件 7.

5. 选择可替代多来源等效性评估的比较药物产品指南 (通用) 产品在世卫组织专家委员会规格

药物制剂: 第四十九报告. 世界卫生组织, (世卫组织技术

系列报告, 没有. 992), 附件 8 2015

6. 进行体内生物等效性研究的组织指南 (调整), 在世卫组织专家委员会对药物制剂规格: 五十报告.

7. 世界卫生组织技术报告系列, 没有. 996, 附件 9, 2016

世界卫生组织模板

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

质量模板

1. 质量全面总结 – 规范 (QOS-PD)

2. 质量信息汇总 (QIS)

生物等效性模板

1. 生物等效性追踪信息表 (TIF)

2. 生物豁免申请表 (BAF)

3. 参考WHO的生物利用度和生物等效性研究指南以及WHO

模板上的生物豁免]

标签模板

1. 患者信息单张–模板

2. 摘要产品特点 (药品说明书) 模板

3. 标签模板

附录A: 产品标签指导

产品标签的指导和模板应基于对包装说明书的NAFDAC标签模板指导,

产品特点和标签内容，其可从NAFDAC网站 https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

模 1.3.1 产品特性概要 (药品说明书)

采用SMPC文件的格式必须与NAFDAC模板药品说明书一致. 应以英语语言提供的信息.

请参阅NAFDAC的SmPC指导

使用NAFDAC模板药品说明书

模 1.3.2 病人资料单张

PIL层的格式必须与NAFDAC PIL模板一致. 应在英语语言中提供的信息

请参阅NAFDAC PIL指导

使用NAFDAC PIL模板

模 1.3.3 集装箱标签 (内层和外层标签)

初级和次级包装必须包括以可阅读的以下信息, 可以理解的，不可磨灭的方式. 应以英文提供的信息.

容器标签是要与世界卫生组织模板一致.

请参阅NAFDAC标签指引

附件B: TEMPLATES

请参阅NAFDAC模板在发现

质量总体评价 - 产品档案 (QOS-PD)

质量信息综述 (QIS)

附件C: 应用程序管理和标准操作程序

对于已通过资格预审世界卫生组织医药产品, 注册将经由协作程序WHO资格预审的药物和疫苗的加速登记.

至于其他产品, 包括那些用于特定或忽视的热带病, 一个完整的应用程序将需要.

1.4 一般政策上的应用程序

单独的应用程序，需要对每个产品. 为明确起见, 一个应用程序可以提交含有相同的活性成分，由同一制造商在相同的生产基地由相同强度的产品, 相同的规格和剂型, 但不同之处仅在包装或包装规格. 另一方面, 单独的应用程序应提交包含相同的活性成分的产品(小号) 但不同的盐, 不同强度, 剂型和专有名称或品牌名称.

1.4.1 的应用程序的类

申请应分为三种 (3)

•新应用

•续展申请 (即, 注册)

•应用变化 ( 即, 注册产品 )

1.4.2 新应用

对于无论是提交给总干事NAFDAC和复制处处长登记和监管事务局市场批准时的药品的注册申请. 除了提交的卷宗, 申请人应当提供:

一世. 制造产品所在工厂的站点主文件. (在提交模块 3)

二. 对于NCE和创新产品，应提交药物警戒计划. (在提交模块 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 注册续期申请

注册续期申请应至少进行 3 现有注册期满前几个月，并应遵循“市场营销授权许可证的续期为准则

医药产品”

1.4.4 将注册制品的变化应用

对于变化，将其注册产品的应用领域，应当按照要求制作“NAFDAC

变异指引”

1.5 递交申请

对产品市场授权登记申请，应当作出NAFDAC总干事和复制董事登记和监管事务NAFDAC按照批准的格式. 对于在某一特定国家意味着销售授权产品, 申请须在该国被发送到NMRA元首.

1.6 申请费用

申请费应支付提交的每个应用程序. -这应按照批准的电价NAFDAC.

其他人可以通过各种互认协议的国家作为其立法需要充电.

1.8 时间线

加急注册完整的应用程序 (当地生产的药品优先仅), 登记批准后变异和重建将在被处理 90 收到申请的工作日. 完整的新申请将在 12 收到申请之月. 申请人将被要求提供内的任何请求的附加数据 6 个月.

如果需要额外的时间, 正式请求必须提交.

1.9 提款的应用程序

当申请人未能在提交查询的书面答复 6 从签发之日起个月, 将被视为申请人已取出的应用程序或者如果该查询已经被重新发出的第二次和申请人提供不令人满意的响应, 该产品将被取消资格，并申请将被拒绝. 申请人须重新申请.

1.10 有效期登记注册

医药产品的注册的有效期五年 (5) 年，除非另有中止或撤销NAFDAC, 或由申请人撤回.

1.11 上诉

任何人通过的决定中关系感到不满的任何申请可在两个医药产品的销售授权 (2) 从决定的通知之日起个月, 作出申述以书面形式向NAFDAC并提交其它数据来支持上诉.

在支持制造商的要求，呼吁监管决定的文件放在模块 1.1.5 在CTD的.

1.1.5 在CTD的.

NAFDAC模板

质量模板

1. 质量全面总结 – 规范 (QOS-PD)

2. 质量信息汇总 (QIS)

生物等效性模板

1. 生物等效性试验资料表格 (TIF)

2. 生物豁免申请表 ( BAF )

一个. NAFDAC BCS生物豁免模板

b. NAFDAC额外的强度生物豁免模板.

标签模板

1. 患者信息单张 (PIL) - 模板

2. 摘要产品特点 (药品说明书) 模板

3. NAFDAC标签模板

管理模板

1. 对于CEP访问的信

2. 对于APIMF访问的信

[1] 术语“复杂FPP”包括无菌产品, 定量吸入器产品, 干粉吸入器的产品和透皮递送系统. 下的“复杂FPP”其它具体产品包括利托那韦/洛匹那韦FDC片剂和固定剂量复合剂含有利福平或青蒿素.

 

关于LEX ARTIFEX LLP

莱克斯ARTIFEX LLP是厂家的窗口, 出口商, 和监管食品和药品寻求在尼日利亚许可和寻求进入尼日利亚市场经销商. 我们是一个一站式服务 在尼日利亚法律合规和尽职调查服务. 我们通过贸易过程中和以后的每一步提供法律指导客户.

要了解更多关于莱克斯ARTIFEX LLP的食品 & 药物 (F&d) 服务台以及我们如何可以帮助您与您的医药产品在尼日利亚注册, 请发邮件: lexartifexllp@lexartifexllp.com; 呼叫 +234.803.979.5959.